TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2011: 1 • 1 Dr. G. Hayri Özsan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı e-mail: hayri.ozsan@deu.edu.tr Tel: 0232 412 48 52 Anahtar Sözcükler Otolog kök hücre, transplantasyon, multipl myeloma, non hodgkin lenfoma, hodgkin lenfoma OTOLOG KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU’NUN HEMATOLOJİK MALİGNANSİLERİN TEDAVİSİNDEKİ YERİ ÖZET Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) multipl myeloma ve lenfoma gibi hematolojik malignansilerin tedavisinde önemli bir tedavi seçeneğidir. Multipl myelomada birinci basamak tedavisi içinde yer bulurken, diffuz büyük B hücreli lenfomalarda kemosensitif relaps hastalıkta çok önemli bir tedavi yaklaşımını oluşturmaktadır. Akut lösemilerde OKHT’nun yeri tartışmalı olup diğer tedavi seçeneklerine belirgin bir üstünlüğü gösterilememişitir. Bu bölümde özellikle multiple myeloma ve lenfomalarda OKHT’un yeri ayrıntıları ile tartışılacak, bu hastalıkların tedavisinde yakın zamanda devreye girmiş yeni ajanların döneminde transplantasyonun önemi gözden geçirilecektir. Otolog kök hücre transplantasyonunun (OKHT) en yaygın kullanım alanını hematolojik hastalıklar oluşturmaktadır. Özellikle multipl myeloma (MM) ve lenfomalar bu tedavi seçeneğinin en yoğun kullanıldığı hastalık gruplarıdır. Tedavi, hastalara çok daha yüksek doz kemoterapi uygulayabilmek ve bu arada oluşacak olan kemik iliği hasarının hastanın kendisinden elde edilmiş kök hücreleri aracılığı ile alt edilmesi esasına dayalıdır. Bu nedenle tedavinin başarısında, tümörün kemoterapiye duyarlılığı ve doz cevap ilişkisi büyük önem taşımaktadır. İlk uygulamalar 1950’li yıllarda başlamakla birlikte 217 218 HematoLog 2011: 1 • 1 kryoprezervasyon teknolojisinin gelişmesiyle, günümüzdeki uygulamalara benzer yaklaşımların başlaması 1970’lerin sonu 1980’lerin başı olmuştur. Başlangıçta kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kullanırlırken günümüzde en yoğun kullanılan kaynak periferik kana mobilize edilmiş kök hücrelerdir. OKHT’nun en sık kullanıldığı hematolojik hastalık MM olup ardından lenfomalar gelmektedir. Bu bölümde hematolojik hastalıklarda OKHT uygulamalarına hastalık bazında değinilecektir. MM VE OKHT 1980 başlarında standart oral melfalana dirençli MM’lı hastalarda parentreral yüksek doz melfalan uygulanmasına yanıt alınmış ancak ağır ve uzun myelosupresyon yan etkisi ile karşı karşıya kalınmıştır (1). 1988 yılında Barlogie ve ark. Yüksek doz melfalanın ardından uygulanan otolog kök hücreler ile myelosupresyonun süresini kısalttığını göstermişlerdir (2). İlk uygulamalar ilerlemiş refrakter hastalarda olup olaysız sağkalım ve toplam sağ kalım süreleri çok uzun olmamakla birlikte ileriye yönelik cesaretlendirici veriler elde edilmişitir (3). Sonuçları o kadar parlak olmasada bu çalışmalar ile işlemin uygulanabilirliği, yüksek doz tedavinin antimyeloma etkinliği ve bu kötü riskli populasyona ait hastaların neredeyse dörtte birinde uzun süreli tam yanıtların olabildiği ortaya konmuş ve diğer çalışmaların önü açılmıştır. Her ne kadar, sensitif relapslı hastalarda sonuçlar birinci sıra transplantasyon sonuçlarına yakınsa da uzun süre semptomsuz süreç ve toksisite göz önüne alındığında tedavinin ilk basamak tedavi döneminde uygulamasının avantajlı olduğu otörlerce belirtilmişitir (4).OKHT ile konvansiyonel kemoterapiyi kıyaslayan 5 randomize çalışma mevcuttur. Bu çalışmalardan ikisi OKHT ile belirgin artmış tam yanıt, olaysız sağkalım ve toplam sağkalım avantajı olduğunu göstermiştir (5,6). Buna karşın diğer 3 çalışmada OKHT ile olaysız sağkalım ve toplam sağkalım avantajı gösterilememiştir (7-9). Bu farklılığın çeşitli açıklamaları olabilir. İspanyol PETHEMA çalışmasında yalnızca kemosensitif hastalar randomize edilirken Fransız çalışmasında sadece 55-65 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmişitr. İkinci olarak PETHEMA çalışmasında ve Amerikan Intergroup çalışmasında randomizasyonda kıyaslamaya alınan KT kontrol kolunda doz intensitesi IFM ve MRC çalışmalarına göre daha fazladır. Randomize çalışmaların sistematik derlenmesi ve metaanalizi sonucunda 2411 hasta içeren OKHT ile konvansiyonel kemoterapinin incelenmesi sonucunda OKHT kolunda toplam sağkalım farkı olmamakla birlikte belirgin progresyonsuz sağkalım avantajı olduğu ortaya konmuştur (10). MM’da OKHT’nu konvansiyonel kemoterapi ile kıyaslayan randomize çalışmalar Tablo 1’de özetlenmişitr Tek transplantasyon ile ardışık transplantasyon sonuçlarını kıyaslayan iki randomize çalışma mevcuttur (11,12). IFM grubunun çalışmasında Tandem OTOLOG KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU’NUN HEMATOLOJİK MALİGNANSİLERİN TEDAVİSİNDEKİ YERİ Referans Tam Yanıt % Ortanca Progresyonsuz Sağkalım (ay) Ortanca Toplam Sağkalım (ay) Attal 1996 22/5 28/18 57/42 Child 2003 44/9 32/20 55/42 Blade 2005 30/11 42/34 67/65 Fernand 2005 8.5/7 25/19 47.8/47.6 Barlogie 2006 17/15 25/21 58 / 53 transplantasyon ile ortanca yaşam süresinin 10 ay uzadığı, 7. Yılda toplam sağ kalımın tandem transplantasyon için %42 tek transplantasyon için ise %21 olduğu rapor edilmiştir (11). Alt grup analizi sonucu ise ikinci transplantasyon işleminden yararlanan grubun birinci transplantasyon sonrasında çok iyi parsiyel yanıttan daha az yararlanım gösteren hasta gurubu olduğu ortaya konmuştur. Bu grup göz önüne alınarak kıyaslama yapıldığında 7. yılda toplam sağkalımın tandem grubunda %43 iken tek transplantasyon grubunda %11 olduğu gösterilmiştir. İtalyan Bologna 96 çalışmasında olaysız sağkalımda belirgin bir uzama gözlenirken toplam sağkalımda tandem lehine bir avantaj gözlenmemiştir (12). Tam yanıt ya da tama yakın yanıt elde edilemeyen hasta alt gruplarının analizinde de olaysız sağ kalım açısından belirgin bir avantaj gözlemlenirken toplam sağ kalımda büyük bir farklılık saptanmamıştır. Transplantasyon sonrası tam yanıt elde edebilmek, uzun erimli bir avantaj sağlayabilmek için kritik bir basamaktır (13,14). Başlangıç tedavisine duyarlılık transplantasyon sonrası tam yanıt elde edilmesinin önemli göstergelerinden biridir (14-16). Meta analiz sonucu indüksiyon tedavisine maksimal yanıt ile uzun süreli yaşam arasında önemli bir ilişki bulunmuştur (17). Transplantasyona ilişkin çalışmaların çoğu Talidomid, bortezomib, lenalidomid gibi ilaçların aktif kullanımından önceki döneme ait olmaları nedeni ile bu ilaçların devreye girmesi ile transplantasyonun yeri tartışma konusu oluşturmuştur. Transplantasyon öncesi dönemde bu ilaçların tedavilere entegrere edilmesinin yararı önemli bir araştırma konusunu oluşturmaktadır. Yeni ajanların kullanımı ile birlikte transplantasyon sonrası tam yanıt oranlarında belirgin düzelme gözlemlenmiştir (18). Bu çalışmalar tabloda 2’de özetlenmiştir. Artmış tam yanıt oranlarının uzun süreli sağkalım üzerine olumlu etkilerinden bahsedibilmek için uzun süreli takip sonuçlarına gereksinim vardır. Sonuç olarak yeni ajanların devreye girdiği bu dönemde soru; transplantasyonunu pabucunun dama atılıp atılmayacağından çok bu ajanlar sayesinde transplantasyon sonuçlarının daha iyiye gidip gitmeyeceği yönündedir. Yüksek doz kemoterapi ile yeni ajanların etki mekanizmalarının farklı olması bu tedavilerin bir arada kullanılmasının birbirini tamamlayıcı olacağı ve kanser kök hücresini alt etmeye yönelik daha mantıklı bir yakla- TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1 • OKHT’na Karşın Konvansiyonel Kemoterapi Sonuçları 219 220 HematoLog 2011: 1 • 1 şım olabileceği görüşü hakimdir. Bu soruya yanıt vermeyi hedefleyen büyük uluslar arası çalışma aktive edilmiştir. Bu çalışmada Bortezomib lenalidomid deksametazon (VRD) kolu ile indüksiyonu takiben hastalar OKHT ve VRD konsolidasyonuna randomize edilmektedirler. Yüksek doz rejimlerde halen en geçerli (altın standart) konsolidasyon tedavisini melfalan 200mg/m2 oluşturmaktadır (18) Transplantasyon alanındaki bir diğer soruyu transplantasyon sonrasında idame tedavisinin önemi oluşturmaktadır. 2 çalışmada Talidomid idame tedavisi ile toplam sağkalımda uzama bildirilmiştir (19,20). IFM çalışmasında talidomid kolu yanıt oranları, olaysız sağkalım ve toplam sağkalım yönünden üstün bulunmuştur. Palumbo ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın erken sonuçlarına bakıldığında PAD (Bortezomib adriamisin deksametazon) indüksiyonunu takiben tandem OKHT yapılan ve lenalidomid – prednizolon ile konsolide edilen ve lenalidomid idame tedavisi verilen hastalarda tam yanıt oranı %72 olarak verilmiştir (21). Sonuç olarak günümüzde konsolidasyon amaçlı OKHT 65 yaş altı myelomalı hastalarda standart bir yaklaşımdır. Transplantasyon sonrası değerlendirmede tama yakın kısmi yanıttan daha az yanıt elde edilen hastalarda tandem transplantasyon uygun bir yaklaşımdır. Yeni ajanların devreye girdiği dönemde transplantasyonun yeri tartışılmakla birlikte yeni ajanlarla transplantasyonun kombinasyonu birbirini tamamlayıcı bir yaklaşım gibi gözükmektedir. Bu konuyu daha iyi aydınlatmak için uzun erimli çalışmaların sonuçlarını görmek gereklidir. Transplantasyon sonrasında talidomid lenalidomid gibi ajanların idame olarak kullanılması (yeterli yanıt alınamayan hastalarda) uygun bir yaklaşım gibi gözükmekte olup bu konuda da uzun süreleri kapsayan yeni randomize çalışmaların sonuçlarını görmek büyük yarar sağlayacaktır. Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) ve OKHT Diffuz Büyük B Hücreli Lenfoma DBBHL 1995 yılında PARMA çalışmasında relaps hastalarda platin ve sitarabin bazlı kurtarma rejimi tek başına ya da OKHT ile kombine olarak kıyaslanmıştır Tablo 2 • Mantle Cell Lenfomada Otolog Transplantasyonu Deneyimleri Rejim Transplantasyon Öncesi CR Transplantasyon Sonrası CR T/D 6 23-34 B/D 12 33 PAD-1 24 43 VTD 21-30 43-49 TT III - 56 T/D: Talidomid deksametazon; B/D: Bortezomib dekasmetazon; PAD-1 Bortezomib, adriamisin deksametazon; VTD: Bortezomib, talidomid, deksametazon; TT: Total tedavi, CR: tam yanıt. OTOLOG KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU’NUN HEMATOLOJİK MALİGNANSİLERİN TEDAVİSİNDEKİ YERİ TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ (22). OKHT uygulanan gurupta standart guruba göre belirgin olaysız sağkalım ve toplam sağkalım avantajları elde edilmiştir (olaysız sağkalım %46’ya %12, toplam sağkalım %53’e karşı %32). Bu çalışma her nekadar sadece relaps hastaları içermekte ise de takip eden dönemde genç kemosensitif relaps veya refrakter vakalarda OKHT standart yaklaşım haline gelmiştir. Moscowitz ve ark yaptığı çalışmada çalışmaya hem relaps hem de refrakter hastalar dahil edilmiş ve kurtarma rejimine (ICE) iyi yanıt veren hastalarda OKHT yararlı bulunmuştur (23). Bu çalışmada refrakter hastalık olumsuz prognostik gösterge olarak bildirilmişitr. Güncel soru, özellikle rituximab gibi tedavi sonuçlarında önemli düzelmelerin elde edildiği dönemde transplantasyonun birinci basamak ve relaps hastalardaki yeridir (24). DBBHL her nekadar çok iyi tanımlanmış bir antite olsa da son WHO sınıflamasında birçok alt gurup içermesi, moleküler alt guruplar bu hastalık gurubunun çok homojen olmadığını ortaya koymaktadır. Prognostik alt grupların doğru belirlenmesi ve tedavilerin bu alt gruplara göre de bireyselleştirilmesi akılcı olabilir. Rituximab dönemi öncesi yapılan faz 3 çalışmaların değerlendirilmesinde yüksek riskli hastalarda (IPI skoruna göre) birinci sıra OKHT uygulaması ile olaysız sağkalımlarda düzelmeler olduğu bildirilmekle beraber birinci basamak tedavi döneminde konsalidasyon amaçlı OKHT standart bir yaklaşım değildir (25). GELA çalışmasında daha önceden Rituximab almamış hastalarda transplantasyon sonrası Rituximab idamesinin önemi araştırılmış, rituximab kolunda OKHT sonrası tam yanıt elde edilen hasta gurubunda 4. yılda olaysız sağkalımda anlamlı avantaj gözlemlenmiştir (26). Rituximabın transplantasyon öncesi rejimlerde kullanımının etkinliği devam etmekte olan bir çok çalışmada araştırılmaktadır. Öncül sonuçlar avantajlı olduğunu düşündürtmektedir (24). PET incelemesinin dahil edildiği bir çalışmada kemoterapi sonrası-transplantasyon öncesi PET negatif olan hastalarda yararlanımın belirgin avantajlı olduğu bildirilmiş ve uzun süreli sağ kalım için indüksiyon tedavisine alınan yanıtın önemi ortaya konmuştur (27). Kurtarıcı rejimlerde rituximabın etkinliğini araştıran çok merkezli CORAL çalışmasında kurtarıcı rejim olarak ICE ile DHAP arasında belirgin bir farklılık gözlenmez iken olaysız sağkalımı etkileyen 3 faktörün; ilk sıra tedavide rituximabın kullanılıp kullanılmadığı, relaps süresi (1 yıldan önce veya sonra) ve IPI skoru olduğu ortaya konmuştur (0–1 ve 2–3). EBMT gurubunun çalışmasında 2. Tam remisyonda OKHT uygulanan hastalarda yapılan çalışmada ilk remisyonun süresinin önemi ortaya konmuştur. 470 hastadan %74’ü nakil öncesi Rituximab kullanmamış iken %25’i kullanmıştır. Çalışmanın sonucunda transplantasyon öncesi kullanılan rituximabın progresyonsuz sağ kalım avantajı sağladığı doğrulanmıştır (24). Rituximabın OKHT sonrası idame etkinliği iki bağımsız çalışmada incelenmiş ve historik kontrollere göre hastalıksız ve toplam sağkalım avantajları bildirilmiştir (28,29). 221 222 HematoLog 2011: 1 • 1 Sonuç olarak DBBHL’da kemosensitif relaps hastalıkta OKHT standart bir yaklaşımdır. Daha önceden Rituximab tedavisi almamış hastalarda kurtarıcı rejimlere rituximab eklenmesi avantajlı gözükmektedir. Ancak unutmamalıdır ki günümüzde relaps ile karşımıza gelen hastaların büyük çoğunluğu birinci basamak tedavi döneminde rituximab tedavisi almış olacaktır. Rituksimab döneminde transplantasyonun önemine ilişkin bazı ayrıntalar, devam etmekte olan ve yeni dizayn edilecek çalışmaların sonuçlarının ortaya konması ile daha da aydınlanacaktır. DBBHL Dışındaki NHL’da OKHT Folliküler lenfoma, mantle hücreli lenfoma (MHL), perierik T hücreli lenfoma (PTHL) gibi DBBHL dışındaki lenfomalarda transplantasyonun yeri çok açık değildir. Folliküler lenfomalarda ilk basamak OKHT uygulanması hastalık düzelmesinde kısmi bir yarar sağlamakta buna karşın toplam sağkalım sürecine önemli bir etkide bulunmamaktadır. Dolayısı ile zaten uzun süreli sağkalımın beklendiği bu hastalık gurubunda OKHT ilk sıra tedavi olarak uygun durmamaktadır (30). Bununla beraber relaps hastalarda OKHT uygulamasının avantajlı olabileceğini düşündüren çalışmalar vardır (31,32). Transplantasyon işleminin hastalığın erken döneminde uygulandığı hasta gurubunda yararlanım daha ön planda olduğu bildirilmektedir. Rohatiner ve arkadaşlarının 121 relaps hastada yaptığı çalışmada 10 yıllık progresyonsuz sağkalım %48 toplam sağkalım %54 olarak bildirilmiştir (32). Freedman ve arkadaşlarının 153 relaps folliküler lenfomalı hastada gerçekleştirdiği çalışmada OKHT sonrası 8 yıllık hastalıksız sağkalım %42 ve toplam sağkalım %66 olarak bilidirlmişitir (31). Transplantasyon öncesi ve sonrası dönemde rituximab uygulamasının olumlu etkilerini gösteren çalışmalar olmakla birlikte bu alanda kapsamlı randomize çalışmalara gereksinim vardır (30). Avrupa MHL ağı gurubu birinci basamak OKHT’nun MHL daki yerini araştıran çalışmayı gerçekleştirmiştir. 230 hasta CHOP benzeri rejimi takiben OKHT ve interferon-alfa kollarına randomize edilmişlerdir. Transplantasyon kolunda bariz progresyonsuz sağkalım avantajı gözlenmiştir(29aya karşın 15 ay) buna karşın 3 yıllık toplam sağkalımlar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Birçok retrospektif faz II çalışmada progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım avantajları bildirilmiştir (30). (Tablo 3) Bulgular MHL’da birinci basamak olarak doz yoğun kemoterapi ardından OKHT ile konsolidasyonun tam yanıt alınmış hastalarda uzun remisyon süreleri açısından avantajlı bir yaklaşım olduğunu düşündürmektedir. Buna karşın daha iddialı konuşabilmek için randomize çalışmalara gereksinim vardır. Alt risk gruplarının tanımlanması ve yaklaşımların buna göre planlanması da oldukça önemlidir. Rituximabın kök hücre toplanması öncesi temiz bir ürün toplamaya yönelik kullanımının da yararlı olabileceğini düşündüren çalışmalar mevcuttur (30). OTOLOG KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU’NUN HEMATOLOJİK MALİGNANSİLERİN TEDAVİSİNDEKİ YERİ Hodgkin Lenfoma (HL) da OKHT HL OKHT’nun yaygın kullanıldığı hastalık guruplarından birini oluşturmaktadır. Primer refrakter veya relaps hastalıkta OKHT standart bir yaklaşım olarak ele alınmaktadır. Bu alandaki ilk randomize çalışma Linch ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiş olup standart kurtarma rejimleri OKHT ile kıyaslanmıştır (39). Hastalar kurtarma rejimini takiben BEAM + OKHN ile mini Beam kollarına randomize edilmiştir.3. yıl takipte olaysız sağkalım transplantasyon kolunda %53 iken Kemoterapi kolunda %10 bulunmuştur. Daha yeni zamanda gerçekleştirilen diğer bir randomize çalışmada 161 relaps Hodkin lenfomalı hasta 2 kür Dexa BEAM tedavisini takiben 2 kür daha Dexa-BEAM ve OKHT kollarına randomize edilmişlerdir. 3 yıl takip sonucunda tedavi başarısızlığında muaf olma oranı transplantasyon grubunda %55 iken kemoterapi kolunda %34 bulunmuştur (40). Relaps ve refrakter HL hastalarını kapsayan tek kollu çalışmalarda OKHT’nun avantajları araştırılmış refrakter hastalarda sonuçların daha olumsuz olduğu bildirilmiştir (41). Transplantasyon sonucunu etkileyen birçok prognostik faktör ortaya konmuştur. Multipl relaps, radyoterapi alanından relaps, ileri yaş, kötü performans, B semptomları, ileri evre, ekstranodal hastalık anemi ve relapsa kadar geçen sürenin kısa oluşu olumsuz prognostik faktörler olarak bildirilmiştir (41). Moskowitz ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği çalışmada B semptomlarının varlığı, ekstranodal hastalığın varlığı ve relapsa kadar geçen süre göz önüne alınmış (<12 ay), ve bu olumsuz faktörlerden hiç birinin olmadığı hastalarda 43. Ayda olaysız sağkalım%83 iken 2 olumsuz faktörü olan hastalarda bu oran %27 ve 3 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Bununla birlikte OKHT sonuçları Relaps refrakter MHL hastalarında yüz güldürücü değildir. Bu hasta grubunda olanak varsa non-myeloablatif allojenik transplantasyon seçeneği değerlendirilmelidir (34,36). PTHL’lar NHL’ların heterojen bir grubunu oluşturur. Çok merkezli prospektif çalışmada 83 PTHL olgusunda (primer kutanöz ve ALK+ anaplastik büyük hücreli lenfoma hariç) 6 kür CHOP ardından tam ve kısmi yanıt elde edilen hastalara OKHT uygulanmıştır. Hastaların %66’sı transplantasyon programına girebilmiştir. 3 yıllık progresyonsuz sağkalım %36 toplam sağkalım %48 olarak bulunmuştur (38). Daha objektif yanıtlar için randomize çalışmalar gereklidir. Relaps refrakter PTHL’larda OKHT yeri net değildir. Birçok retrospektif çalışmanın sonucuna göre toplam sağkalım süreleri 2-5 yılda %33 ile %69 olarak bildirilmiştir. Birinci basmakta transplantasyon yapılmış hastalarda relaps hastalıkta yeni ajanlar ve nonmyeloablatif allojenik transplantasyon seçenekleri gözden geçirilmelidir. Sonuç olarak DBBH NHL dışındaki lenfomalara bakıldığında Folliküler lenfomalarda relaps hastalıkta, MHL ve PTHL larda birinci basamak olarak OKHT uygulanabilir gözükmektedir. Bu alanlarda geniş hasta gruplarını içeren prospektif randomize çalışmalara gereksinim vardır. Hastalar mümkünse kıyaslamalı çalışmalara yönlendirilmelidir. 223 CHOP benzeri Değişken r-maxi-CHOP/R-HD-CYT Değişken RM-aug CHOP/EAR CHOP/DHAP Avrupa MCL gurubu (33) EBMT/ABMTR (34) Nordic lenfoma gurubu (35) MDACC (36) CALGB Lefrere ve ark (37) TBI, YD sitarabin ve melfalan CBV Değişken BEAM veya BEAC Değişken TBI/CY-ASCT vs IFN-a idame Kondüsyon Rejimi PFS: progresyonsuz sağkalım, EFS: olaysız sağkalım, CR1: birinci remisyon İndüksiyon/Mobilizasyon Çalışma Grubu 28 79 50 60 195 60 n 6 yıl EFS %32 3 yıl PFS %56 6 yıl PFS %39 4 yıl EFS %63 5 yıl PFS %33, %52 CR1 3 yıl PFS %54 / %25 Progresyonsuz-Olaysız Sağkalım Tablo 3 • Multipl Miyelom’da Yeni Ajanların Kullanımıyla Transplantasyon Sonrası Tam Yanıt Oranları 6 yıl %58 3 yıl %82 6 yıl %61 4 yıl %81 5 yıl %50, %60CR1 3 yıl %76/%68 Toplam Sağkalım 224 HematoLog 2011: 1 • 1 OTOLOG KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU’NUN HEMATOLOJİK MALİGNANSİLERİN TEDAVİSİNDEKİ YERİ Akut Lösemiler Başlangıçta allojenik donörü olmayan hastalarda YDKL amaçlı uygulanmıştır. Ürün kontaminasyonunu azaltmaya veya yok etmeye yönelik temizleme çabaları ile bir dönem yaygın uygulanmıştır. Ancak yapılan araştırmalar sonucunda gerek ALL gerekse de AML de OKHTnun belirgin bir avantajı gösterilememiş olup standart tedaviler arasında yer almamaktadır (46,47). Kaynaklar 1. McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet, 2(8354), 822-824 (1983). 2. Barlogie B, Alexanian R, Smallwood L et al. Prognostic factors with high-dose melphalan for refractory multiple myeloma. Blood, 72(6), 2015-2019 (1988). 3. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood, 67(5), 12981301 (1986). 4. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood, 92(9), 3131-3136 (1998). 5. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med, 335(2), 91-97 (1996). 6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med, 348(19), 1875-1883 (2003). 7. Blade J, Rosinol L, Sureda A et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood, 106(12), 3755-3759 (2005). 8. Fermand JP, Katsahian S, Divine M et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol, 23(36), 9227-9233 (2005). 9. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol, 24(6), 929-936 (2006). 10. Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant, 13(2), 183-196 (2007). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ olumsuz faktörü olan hastalarda %10 olarak bulunmuştur (42). Sonuç olarak olumsuz faktörlere sahip hastalarda non-myeloablatif allojenik transplant veya yeni ajanların denendiği diğer tedavi modalitelerinin de göz önünde tutulması uygun olacaktır. Bu tür hastalarda seçeneklerden birini tandem transplantasyon oluşturmaktadır (43-45). Primer refrakter ve kötü risk faktörlü hastalarda%54-78 toplam sağkalım oranları bildirilmiştir. 225 226 HematoLog 2011: 1 • 1 11. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med, 349(26), 2495-2502 (2003). 12. Cavo M, Tosi P, Zamagni E et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol, 25(17), 2434-2441 (2007). 13. Alexanian R, Weber D, Giralt S et al. Impact of complete remission with intensive therapy in patients with responsive multiple myeloma. Bone Marrow Transplant, 27(10), 1037-1043 (2001). 14. Blade J, Esteve J, Rives S et al. High-dose therapy autotransplantation/intensification vs continued standard chemotherapy in multiple myeloma in first remission. Results of a non-randomized study from a single institution. Bone Marrow Transplant, 26(8), 845-849 (2000). 15. Dingli D, Pacheco JM, Dispenzieri A et al. Serum M-spike and transplant outcome in patients with multiple myeloma. Cancer Sci, 98(7), 1035-1040 (2007). 16. Nadal E, Gine E, Blade J et al. High-dose therapy/autologous stem cell transplantation in patients with chemosensitive multiple myeloma: predictors of complete remission. Bone Marrow Transplant, 33(1), 61-64 (2004). 17. van de Velde HJ, Liu X, Chen G, Cakana A, Deraedt W, Bayssas M. Complete response correlates with long-term survival and progression-free survival in high-dose therapy in multiple myeloma. Haematologica, 92(10), 1399-1406 (2007). 18. Blade J, Rosinol L, Cibeira MT, Rovira M, Carreras E. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma beyond 2010. Blood, 115(18), 3655-3663). 19. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood, 108(10), 3289-3294 (2006). 20. Spencer A, Prince HM, Roberts AW et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol, 27(11), 1788-1793 (2009). 21. Palumbo A, Gay F, Falco P et al. Bortezomib as induction before autologous transplantation, followed by lenalidomide as consolidation-maintenance in untreated multiple myeloma patients. J Clin Oncol, 28(5), 800-807). 22. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med, 333(23), 1540-1545 (1995). 23. Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JR et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol, 17(12), 3776-3785 (1999). 24. Mounier N, Gisselbrecht C. Stem cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma patients in the rituximab era. Curr Opin Oncol, 23(2), 209-213). 25. Greb A, Bohlius J, Trelle S et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma - results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev, 33(4), 338-346 (2007). 26. Haioun C, Mounier N, Emile JF et al. Rituximab versus observation after high-dose consolidative first-line chemotherapy with autologous stem-cell transplantation in patients with poor-risk diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol, 20(12), 19851992 (2009). OTOLOG KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU’NUN HEMATOLOJİK MALİGNANSİLERİN TEDAVİSİNDEKİ YERİ TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 27. Filmont JE, Gisselbrecht C, Cuenca X et al. The impact of pre- and posttransplantation positron emission tomography using 18-fluorodeoxyglucose on poor-prognosis lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Cancer, 110(6), 1361-1369 (2007). 28. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive nonHodgkin lymphoma. Blood, 103(3), 777-783 (2004). 29. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C et al. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol, 23(10), 2240-2247 (2005). 30. Moskowitz AJ, Moskowitz CH. Controversies in the treatment of lymphoma with autologous transplantation. Oncologist, 14(9), 921-929 (2009). 31. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood, 94(10), 3325-3333 (1999). 32. Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol, 25(18), 2554-2559 (2007). 33. Dreyling M, Lenz G, Hoster E et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood, 105(7), 2677-2684 (2005). 34. Vandenberghe E, Ruiz de Elvira C, Loberiza FR et al. Outcome of autologous transplantation for mantle cell lymphoma: a study by the European Blood and Bone Marrow Transplant and Autologous Blood and Marrow Transplant Registries. Br J Haematol, 120(5), 793-800 (2003). 35. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivopurged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood, 112(7), 2687-2693 (2008). 36. Tam CS, Bassett R, Ledesma C et al. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood, 113(18), 4144-4152 (2009). 37. Lefrere F, Delmer A, Levy V, Delarue R, Varet B, Hermine O. Sequential chemotherapy regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update of a prospective study. Haematologica, 89(10), 1275-1276 (2004). 38. Reimer P, Rudiger T, Geissinger E et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol, 27(1), 106-113 (2009). 39. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet, 341(8852), 1051-1054 (1993). 40. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet, 359(9323), 2065-2071 (2002). 227 228 HematoLog 2011: 1 • 1 41. Mendler JH, Friedberg JW. Salvage therapy in Hodgkin’s lymphoma. Oncologist, 14(4), 425-432 (2009). 42. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood, 97(3), 616-623 (2001). 43. Brice P, Divine M, Simon D et al. Feasibility of tandem autologous stem-cell transplantation (ASCT) in induction failure or very unfavorable (UF) relapse from Hodgkin’s disease (HD). SFGM/GELA Study Group. Ann Oncol, 10(12), 1485-1488 (1999). 44. Fung HC, Stiff P, Schriber J et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant, 13(5), 594-600 (2007). 45. Josting A, Rudolph C, Mapara M et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann Oncol, 16(1), 116123 (2005). 46. Ashfaq K, Yahaya I, Hyde C et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of stem cell transplantation in the management of acute leukaemia: a systematic review. Health Technol Assess, 14(54), iii-iv, ix-xi, 1-141). 47. Hahn T, Wall D, Camitta B et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant, 12(1), 1-30 (2006).