infertil erkeklerde kromozomal anomali ve polimorfizm sonuçları

İzmir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi, 2015; 19(1): 33-40
ARAŞTIRMA MAKALESİ
İNFERTİL
ERKEKLERDE
KROMOZOMAL
ANOMALİ
POLİMORFİZM SONUÇLARI: RETROSPEKTİF BİR ÇALIŞMA
RESULTS
OF
POLIMORPHISMS
STUDY
VE
CHROMOSOMAL
ABNORMALITIES
AND
IN INFERTILE MEN: A RETROSPECTIVE
Işın KAYA1, Gülüzar Arzu TURAN2, Esra Bahar GÜR2, Fatma ESKİCİOĞLU3, Betül UĞUZ4, Işın SÖZER4
Şaban ADAKAN4, Musa SARAÇOĞLU5
1
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genetik Tanı Merkezi, İZMİR
2
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İZMİR
3
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İZMİR
4
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tüp Bebek Merkezi, İZMİR
5
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Kliniği, İZMİR
ÖZET
Reprodüktif çağdaki evli çiftlerin % 15’ inde infertilite çok önemli bir problemdir. İnfertilite %30-50
oranında erkek faktörüne bağlıdır. İnfertil erkek hastalarda kromozom anomalisi görülme oranı ortalama
%5’tir. Bu oran azospermisi ya da ciddi oligospermisi olan hastalarda %14’ün üzerindedir. Bu hastalarda
en sık seks kromozomlarının anomalilerine rastlanılmaktadır. Klinefelter sendromu en sık rastlanan seks
kromozom bozukluğudur. Kromozom analizlerinde saptanan kromozomal polimorfizmler normal
karyotipik varyasyonlar olarak kabul edilmektedir ve bu kromozomal polimorfizmlerin infertilite ile ilgisi
olabileceğine ilişkin çalışmalar mevcuttur. En sık 1, 9, 16, Y ayrıca 13, 14, 15, 21, 22 numaralı
kromozomlara ait polimorfizmlere rastlanılmaktadır. Çalışma grubumuz infertilite problemi olan 151
erkek hastadan oluşmuştur. Tüm olguların sitogenetik analizi sonucunda 105 olguda normal kromozom
kuruluşu, 33 olguda kromozomal anomali ve 13 olguda farklı kromozomal polimorfizmler saptanmıştır.
Anahtar sözcükler: İnfertilite, kromozomal anomali, polimorfizm
Yazının alınma tarihi:25.10.2014, Kabül tarihi:29.12.2014,Online basım:01.01.2015
--------------------------------------------------------------------------------------------Yazışma adresi:
Dr. Işın Kaya
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genetik Tanı Merkezi, İZMİR
E-mail: isintkaya@yahoo.com
Tel: 05052724747
33
ABSTRACT
Infertility is a significant problem, affecting up to 15% of married couples of reproductive age. 30–50%
of infertility is caused by a male factor. The incidence of chromosomal abnormalities in infertile men is
5% as average. This rate is higher than 14% for the patients with azoospermia or severe oligospermia.
The sex chromosome abnormalities are the most common abnormalities in these patients. Klinefelter
syndrome is the most frequent sex chromosome abnormality. Chromosomal polymorphisms that
determined in chromosomal analysis are considered as normal karyotypic variants and there are studies
on chromosomal polymorphisms might be associated with infertility. The most frequently, chromosomal
polymorphisms are belong to 1, 9, 16, Y and also 13, 14, 15, 21, chromosomes. Our study group has
consisted of 151 infertile male patients. Normal karyotype, chromosomal abnormality and different
chromosomal polymorphisms have been determined in 105, 33 and 13 cases respectively as the result
of cytogenetic analysis on all cases.
Key words: İnfertility, chrosomal abnormality, polymorphism
GİRİŞ
İnfertilite, 1 yıl süreyle korunmasız cinsel
ilişkiye rağmen gebeliğin olmaması olarak
tanımlanmaktadır (1). Reprodüktif çağdaki evli
çiftlerin %15’inde infertilite çok önemli bir
problemdir (2). 1957’de Ferguson-Smith ve ark.
erkek fertilite kliniğine başvuran hastalarda
kromozom anomalilerinin varlığından şüphelenmişler ve azospermi veya ciddi oligospermi
saptanan 91 olgunun 10’unda Barr cisimciği
tespit etmişlerdir. 1959’da Jacobs ve Strong bu
olgularda
47,XXY
kromozom
kuruluşunu
göstermişledir (3). Son yıllardaki araştırmalar
infertilitenin yaklaşık %30-50 nedeninin erkek
faktörü olduğunu göstermiştir (4). Erkek
infertilitesinin yaklaşık % 90’ında bozulmuş
spermatogenezis vardır. Erkek infertilitesinin
başlıca
nedenlerinden
biri
kromozomal
anomalilerdir (3-5).
İnfertil azospermik erkeklerde çoğunlukta
olarak sayısal seks komozom anomalilerine ve
translokasyon, dublikasyon, delesyon gibi
yapısal
kromozom
anomalilerine
de
rastlanılmaktadır (2,6). Erkek infertilitesinde
kromozomal faktörlerin oranı %2 ile %8
arasında değişmektedir. İnfertil erkeklerde
görülen en sık kromozom anomalisi Klinefelter
sendromudur. Klinefelter sendromu prevalansı
ciddi oligospermik olgularda %5, azospermik
olgularda %10-15 civarındadır. Mozaik olmayan
Klinefelter
sendromlu
olguların
%90’dan
fazlasında azospermi olduğu kabul edilmektedir.
Mozaik Klinefelter sendromu olan olgularda
değişik sayılarda sperm üretimi olmaktadır
(2,7).
Kromozomal polimorfizmler başlıca kromozomal
heterokromatin bölgesindeki varyasyonlardır.
Heterokromatik bölge DNA kodlamayan yüksek
oranda tekrar dizileri içerdiği için kromozomal
polimorfizmler normal karyotipik varyasyonlar
olarak düşünülmektedir. Ancak son zamanlarda
yapılan birçok çalışma kromozomal polimorfizmlerin infertilite veya spontan gebelik kaybı gibi
klinik etkilere neden olabileceğine işaret
etmektedir. Bu bölgelerin kromozomal lokalizas
yonu bazı metodlarla tanınabilmektedir. Herbir
method heterokromatindeki yapısal farklılıklar
anlamına gelen
tipik boyanma paternlerini
açığa çıkarmaktadır. Akrosentrik olmayan
kromozomlardaki polimorfik varyantlar genellik
le 1, 9 ve 16 numaralı kromozomların uzun
kollarındaki parasentrik heterokromatinde, D ve
G grubu kromozomların kısa kollarında ve Y
kromozomunda distal heterokromatinde gözlen
mektedir. Bu kromozomların uzun kollarındaki
heterokromatin bölgenin uzunluk artışı 1qh+,
9qh+, 16qh+ ve Yqh+ olarak tanımlanmaktadır. Bu kromozomlarda heterokromatin azalma
sı 1qh−, 9qh− and 16qh− olarak belirtilir. D ve
G grubu (13, 14, 15, 21 ve 22) akrosentrik
kromozomların satellit uzunluklarının artması
13ps+ gibi, satellit sap uzunluk artışları 13
pstk+ gibi belirtilmektedir (8).
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmayı oluşturan örnek grubu 2007-2012
yılları arasında Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi
Genetik Tanı Merkezi Sitogenetik Laboratuvarına azospermi veya ciddi oligospermisi nedeniyle başvuran tüm hastaları kapsamaktadır.
Çalışmanın amacı toplam 151 infertil erkek
hastaya
ait
periferik
kan
örneklerinden
kromozom analizi yaparak, infertilitenin etyoloji
sindeki kromozomal faktörleri kendi çalışma
grubumuzda
ortaya
koymaktır.
Çalışma
grubundaki tüm olgulardan bilgilendirilmiş
onam alınmıştır.
Çalışmada konvansiyonel sitogenetik yöntem
kullanıldı.
Hastalara
ait
periferik
kan
örneklerindeki lenfositler kullanılarak 37 oC lik
etüvde
72 saatlik hücre kültürü
yapıldı.
Harvest işleminden 2 saat önce 100 mikrolitre
kolsemid (colcemid solution) solüsyonu eklendi.
Hücreler bu süre sonunda santrifüj edildi,
süpernatant atıldıktan sonra 10 ml hipotonik
solüsyon (0.075 mol/l KCl) eklendi ve 30 dakika
37oC de bekletildi. Süre sonunda 1:3 oranında
asetik asit:metanol ile hazırlanan fiksatif
solüsyonu ile 3-4 kez muamele edildi. Lamların
üzerine hücrelerin damlatılarak yayılması ile
hazırlanan
preparatların
Giemsa-Tripsin
bantlama yöntemi ile boyanması gerçekleştiril
dikten sonra karyotipleme sistemi ile kromozom
analizi
gerçekleştirildi.
Analiz
sonuçları
International System For Human Cytogenetic
Nomenculature (ISCN) 1995 ve 2009’a göre
rapor edildi. Her örnek için kromozom
analizinde 20 metafaz plağı incelendi. Mozaik
olgularda
incelen
metafaz
sayısı
100’e
tamamlandı.
34
Karyotip
BULGULAR
İnfertilite endikasyonu ile toplam 151 erkek
hastaya ait periferik kandan elde edilen
kromozomların
analizini
gerçekleştirdik.
Sitogenetik değerlendirme ile normal kromozom
kuruluşunu,
kromozomlardaki sayısal ve
yapısal farklılıkları belirledik. Olguların 105’inde
(%69.5) normal kromozom kuruluşu (46,XY)
mevcut idi. Otuzüç olguda (%21.8) sayısal ya
da yapısal bir kromozom anomalisi, 13 olguda
(%8.6) ise kromozomal polimorfizm saptandı
(Tablo1).
Sitogenetik değerlendirme sonucunda kromozomal anomaliler olarak gonozomal anöploidi,
mozaik gonozomal anöploidi, marker kromozom
ve Y kromozom delesyonu saptandı (Tablo 1)
(Şekil 1,2,3,4,5,6).
Kromozomal
polimorfizmler
heterokromatin
artışı, heterokromatin kaybı ve inversiyon (9)
şeklindeydi. Heterokromatin artışı 1, 9, 15 ve
16
numaralı
kromozomlarda
gözlenirken,
heterokromatin azalması 15 numaralı kromozom ve Y kromozomunda gözlendi. İki olguda
birden fazla polimorfizm tespit edildi (Tablo1)
(Şekil7,8).
TARTIŞMA
Erkek infertilitesinin başlıca nedenlerinden biri
kromozomal anomalilerdir.
Literatürde yer alan infertil erkeklere ait sayısal
ve yapısal kromozom anomali oranları tablo
2’de verilmiştir.
Kromozomal
anomalileye
rastlanma oranı en az %2.02 iken kendi
çalışmamızda infertil erkek olgularda saptadığımız kromozomal anomali oranı %21.8 dir ve
tablo 2’de yer alan çalışma grupları içerisindeki
en yüksek orandır (9).
Literatürde yer alan çalışmalarda farklı oranlar
bildirilmekle birlikte genellikle en sık rastlanılan
kromozomal anomali seks kromozom anomalileridir (5-7,10-14).
Gonozomal
kromozomlara
ait
anomaliler
arasında genellikle sayısal anomalilere daha
fazla oranda rastlanılmaktadır. Tablo 2’de yer
alan çalışma grupları içerisinde gonozomal
sayısal anomaliye en fazla bizim çalışma
grubumuzda (%96.7) rastlanılmıştır.
Gonozomal sayısal kromozomal anomalileri
içinde en sık Klinefelter Sendromuna rastlanılmaktadır. Bizim çalışma grubumuzda da en sık
rastlanılan karyotip Klinefelter sendromuna ait
olmuştur (Tablo1). Tablo 2’de yer alan örnek
grupları içerisinde bir grupta gonozomal yapısal
anomaliye
daha
fazla
oranda
(%60)
rastlanılmıştır (14). Gonozomal yapısal anomali
en az (%3.03) bizim örnek grubumuzda tespit
edilmiştir (Tablo2).
Sayısal anomalilerin etyolojisinde rol alan
paternal faktörler içinde ileri paternal yaş, ilaç
kullanımı, sigara içimi ve hava kirliliği
sayılmaktadır (15). Çalışma grubumuzda tespit
edilen anöploidi oranı en yüksek oran olmuştur.
Bu oranın yüksek olmasında toplumumuzda ileri
yaşta baba olmak isteyen erkeklerin sayısındaki
artış bir neden olarak sayılabilir. Yine artan
hava kirliliği, özellikle de çok fazla sigara
içilmesi diğer etkenler olarak söylenebilir.
Olgu
Sayısı(%)
Normal kromozom kuruluşu
105 (69.5)
46,XY
Kromozomal anomaliler
33 (21.8)
Gonozomal anomaliler
47,XXY
14 (42)
48,XXYY
1 (3)
mos 46,XY[25] /47,XXY[75]
7 (21)*
mos 46,XY [98] /47,XXY[2]
mos 46,XY [4] /47,XXY[96]
mos 46,XY [6] /47,XXY[94]
mos 46,XY [3] /47,XXY[97]
mos 46,XY [4] /47,XXY[96]
mos 46,XY [8] /47,XXY[92]
mos 47,XXY [96] /46,XY[2] /48,XXXY[2]
4 (12)**
mos 47,XXY [96] /46,XY[3] /48,XXXY[1]
mos 47,XXY [96] /46,XY[3] /48,XXXY[1]
mos 47,XXY [97] /46,XY[2] /48,XXXY[1]
mos 47,XXY[82] /46,XY[10] /45,X[3] /
48,XXXY[3] /49,XXXXY[2]
1 (3)
mos 46,XY[98] /47,XXY [1] /47,XYY[1] 1 (3)
mos 46,XY[2] /46,XX[16] /47,XXY[82]
1 (3)
mos 46,XY[98] /45,X[2]
1 (3)
Diğer sayısal anomaliler
47,XY,+mar
1 (3)
mos 46,XY [99 ] /47,XY,+mar[1 ]
1 (3)
Yapısal anomaliler
46,X,del(Y)(q?)
1 (3)
Polimorfizmler
13 (8.6)
46, XY,9qh+
2 (15.3)
46,XY, inv(9)(p12q21)(?)
1(7.7)
Tablo 1: Çalışma grubumuzda saptanan kromozomal
anomali ve polimorfizm oranları
*:Takip eden toplam 7 olgunun yüzdesi
**: Takip eden toplam 4 olgunun yüzdesi
35
Toplam
Olgu
Sayısı
Kromozomal
Anomali
Gonozomal Anomali
Otozomal Anomali
Sayısal
Yapısal
Sayısal
Clementini
ve ark.
(2004)
2078
42 (%2.02)
10(%23.8)[6]
3(%7.14)
Tuerlings
ve ark.
(1998)
1792
72 (%4.01)
24(%33.2)[12]
6(%8.33)
Nakamura
ve ark.
(2001)
1790
225 (%12.5)
74(%32.8)[49]
Yoshida
ve ark.
(1997)
1007
62 (%6.15)
819
Mohamme
d ve ark.
(2007)
Çalışma
grupları
Yapısal
27(%64.3)
2(%4.76)
-
41(%56.9)
1(%1.4)
16(%7.11)
1(%0.44)
27(%12)
3(%1.33)
31 (%50)[18]
7(%11.3)
-
24(%38.7)
-
67 (%8.18)
43(%64.1)[34]
7(%10.4)
1(%1.5)
16(%23.9)
-
289
23 (%7.95)
19(%82.6)[16]
1(%4.34)
-
1(%4.43)
2(%8.7)
Etem ve
ark.
(2009)
214
24 (%11.2)
18 (%75)[16]
1(%4.16)
-
4(%16.66)
1(%4.16)
Sreenivas
a ve ark.
(2013)
200
15(%7.5)
4 (%26.6)[3]
9(%60)
-
2(%13.3)
-
Akgül ve
ark.
(2009)
179
21(%11.7)
15 (%15)[14]
1(%4.76)
-
4(%19.04)
1(%4.76)
Amol ve
ark.
(2013)
70
9 (%12.8)
3 (%33.3)[3]
2(%22.2)
-
2(%22.2)
2(%22.22)
Kendi
Çalışma
Grubumuz
151
33(%21.8)
30(%96.7)[90]
1(%3.03)
-
-
2(%6.06)
Şamlı ve
ark. (819)
-
Diğer
Tablo 2: İnfertil erkek hasta gruplarında kromozomal anomali oranları
[]: Gonozomal sayısal anomaliler içinde Klinefelter sendromuna ait kromozom kuruluşuna sahip olgu sayısı ( varyant
olgular da dahil olmak üzere)
36
Çalışma
grupları
Toplam Polimorfizm
olgu
saptanan
sayısı
olgu sayısı
İnv(9)
Hong ve
ark.
(2011)
1978
241
1
22
5
10
145
7
5
46
(%12.2)
(%0.41)
(%9.12)
(%2.07)
(%0.41)
(%60.16)
(%2.9)
(%2.07)
(%19.08)
Nakamura
ve ark.
(2001)
1790
80
21
30
5
17
5
2
-
-
(%0.44)
(%26.25)
(%3.75)
(%6.25)
(%21.25)
(%6.25)
(%2.5)
Şamlı ve
ark.(2005)
819
7
4
-
1
-
-
-
-
2
(%0.85)
(%57.14)
67
3
(%14.62)
(%4.47)
25
9
(%11.7)
(%36)
10
1
1
(%0.81)
(%10)
(%10)
7
2
-
(%7.77)
(%28.57)
33
1
(%37.5)
(%0.66)
13
1
2
2
2
(%9.27)
(%7.7)
(%15.3)
(%15.3)
(%15.3)
Madon ve
ark.
(2005)
458
Etem ve
ark.(2009)
214
Çağlayan
ve
ark.(2010)
123
Ceylan ve
ark.(2009)
90
Nagvenkar
ve ark.
(2004)
88
Kendi
çalışma
grubumuz
151
1qh+
9qh+
16qh+
Yqh+
Yqh-
Birden fazla
Diğer
polimorfizm
(%14.28)
-
28
(%28.57)
-
(%41.79)
-
36
-
-
-
-
-
-
(%53.73)
1
1
10
4
(%4)
(%4)
(%40)
(%16)
-
-
5
2
1
(%50)
(%20)
(%10)
5
-
-
-
2
24
-
3
(%6.06)
(%72.7)
-
3
2
1
(%23)
(%15.3)
(%7.7)
-
-
(%71.42)
-
3
-
(%9.09)
(%9.09)
Tablo 3: İnfertil erkek hasta gruplarında kromozomal polimorfizm oranları
37
Şekil 1: 47,XXY kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve
karyotip
Şekil 6: 47,XY,+mar kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip
Şekil 2: 47,XYY kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve
karyotip
Şekil 7: 46,XY,1qh+ kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip
Şekil 3: 48,XXXY kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve
karyotip
Şekil 8: 46,X,del(Y)(q?) kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve
karyotip
aa
Şekil 4: 48,XXYY kromozom
kuruluşuna ait metafaz plağı ve
karyotip
Şekil 5: 49,XXXXY kromozom kuruluşuna
ait metafaz plağı ve karyotip
38
İstatiksel veriler Türkiye’de erkeklerde sigara
içme sıklığının %27 ile %68 arasında değişen
oldukça
yüksek
oranlarda
olduğunu
göstermektedir (16). Bu faktörlerin erkeklerde
spermatogeneziste mayotik defekte neden
olarak anöploidi oranımızın artmasına katkısı
olabileceğini düşünüyoruz.
Bazı çalışma gruplarında otozomal kromozomlar
a ait anomaliler gonozomlara ait anomalilerden
daha fazla görülmüştür. Literatürde genellikle
yapısal
kromozom
anomalilerine
sayısal
kromozom anomalilerinden daha az oranda
rastlanılmaktadır. Az sayıda çalışmada otozomal
kromozomlara ait yapısal anomalilere sayısal
anomalilerden daha sık rastlanılmıştır (9,17).
Bizim çalışmamızda otozomal kromozom sayı ve
yapı anomalisi gözlenmemiştir (Tablo 2).
Diğer anomaliler grubunda kendi çalışma
grubumuzda
%6.06
oranında
marker
kromozom saptanmıştır (Tablo 2).
Farklı çalışma gruplarına ait kromozomal
polimorfizmler tablo’3 te özetlenmiştir (5, 11,
13, 18-22). En sık inv(9) (%57.14), 1qh+ (%
15.3), 9qh+ (% 41.79), 16qh+ (%21.25),
Yqh+
(%71.42)
ve
Yqh(%
72.7)
polimorfizmleri gözlenmiştir (5, 11, 18, 19, 22).
Aynı olguda birden fazla polimorfizm az sayıda
çalışmada gözlenmiş olup, en yüksek oranda
(%15.3) çalışma grubumuzda saptanmıştır.
Diğer kromozomlarda saptanan polimorfizmlerle
ilgili olarak en fazla %28.57 oranı saptanmıştır
(11) (Tablo 3).
Çalışma grubumuzda Yqh- (%23), 1qh+
(%15.3), 9qh+ (%15.3), 16qh+ (%15.3) ve
birden fazla polimorfizmlere (%15.3) daha sık
rastlanılmıştır.
İnv(9)
(%7.7)
ve
diğer
kromozomlardaki polimorfizmler (%7.7) daha
az sıklıkta tespit edilmiştir. Yqh+ polimorfizmine
çalışma grubumuzda rastlanılmamıştır.
(Tablo 3).
Birçok çalışmada kromozomal polimorfizmlerin
infertilite veya spontan gebelik kaybı gibi
sonuçları olabileceği öne sürülmüştür (8).
Üreme için gerekli olan cinsiyet hücrelerinin
oluşması özelleşmiş bir bölünme şekli olan
mayoz
bölünme
ile
olmaktadır.
Mayoz
bölünmenin Profaz I safhasında homolog
kromozomlar eşleşir, sinaps meydana gelir ve
rekombinasyon
gerçekleşir.
Bu
prosesin
gerçekleştiği spesifik yapı sinaptomenal komp
leks (SC) olarak adlandırılmaktadır.
SC
aralıkları, bölünmeler (sinaps olmayan bölgeler)
tamamen sinaps olmayışı gibi sinaps sürecinde
meydana gelen değişiklikler mayoz bölünmede
bozulmaya veya tamamen durmaya neden
olmaktadır ve sonuçta fertilitede azalma
meydana gelmektedir. Polimorfik heterokromatik bölgeler sinapsa son olarak katılıp bölün
menin zamanlamasını değiştirerek mayotik
defekte
neden
olmaktadırlar.
Bunların
sunucunda da infertilite meydana gelmektedir.
(23, 24).
Kromozomal anomaliler özellikle gonozomal
kromozom anomalileri ve bazı polimorfizmler
erkeklerde
infertilite
nedeni
olmaktadır.
İnfertilite problemi olan erkeklerde kromozomal
anomalileri
ve
polimorfizmleri
ortaya
koyabilmek için kromozom analizi yapılması
endikasyonu
vardır.
Kromozom
analizinin
yapılması nedene yönelik sağlıklı bir genetik
danışma için gereklidir. Saptanabilen bir
sitogenetik anomalinin sonuçlarının hastaya ve
ailesine anlatılması ailenin sağlıklı karar
vermesinde son derece önemlidir. Sonuç olarak,
sitogenetik değerlendirme infertilite olgularının
takibinde
ve
olguların
yardımcı
üreme
tekniklerinden faydalanabilmesi konusunda yol
gösterici olacaktır.
KAYNAKLAR
1) Shah K, Sivapalan G, Gibbons N, Tempest H,
Griffin DK. The genetic basis of infertility. Reproduction
2003; 126(1): 13–25.
2) Ferlin A, Arredi B, Foresta C. Genetic causes of
male infertility. Reproductive Toxicology 2006; 22(2):
133-41.
3) Assche EV, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H,
Verheyen G, Devroey P, et al. Cytogenetics of infertile
men. Human Reproduction Volume 1996;11 (Suppl 4):
1-24.
4)
Martin RH. Cytogenetic determinants of male
fertility. Human Reproduction Update 2008; 14(4):
379-90.
5) Nakamura Y, Kitamura M, Nishimura K, Koga M,
Kondoh N, Takeyama M, et al. Chrosomal variants
among 1790 infertile men. International Journal of
Urology 2001; 8(2): 49-52.
6) Drugkar AZ, Gangane SD, More RM, Drugkar SA.
Cytogenetic study in male infertility. IOSR Journal of
Dental and Medical Sciences 2013; 5(2): 5-11.
7) Akgul M, Ozkinay F, Ercal D, Cogulu O, Dogan O,
Altay B, et al. Cytogenetic abnormalities in 179 cases
with male infertility in Western Region of Turkey:
Report and review. J Assist Reprod Genet 2009; 26(23):119–22.
8) Mierla D, Stoian V. Chromosomal polymorphisms
involved in reproductive failure in the Romanian
population. BJMG 2012; 15(2): 23-8.
9) Clementini E, Palka C, Iezzi I, Stuppia L, GuancialiFranchi P, Tiboni GM. Prevalence of chromosomal
abnormalities in 2078 infertile couples referred for
assisted reproductive techniques. Human Reproduction
2005; 20(2): 437–42.
10) Yoshida A, Miura K, Shirai M. Cytogenetic survey
of 1,007 infertile males. Urol Int 1997; 58(3): 166-76.
11)
Şamlı H, Solak M, İmirzalioğlu N, Şamlı M.
Nonobstruktif azoospermik ve şiddetli oligozoospermik
erkeklerde saptanan kromozomal anomaliler. The
Medical Journal of Kocatepe 2005;(6): 7-11.
39
12) Mohammed F, Al-Yatama F, Al-Bader M, Tayel
SM, Gouda S, Naguib KK. Primary male infertility in
Kuwait: a cytogenetic and molecular study of 289
infertile Kuwaiti patients. Andrologia 2007; 39(3): 8792.
13) Etem EÖ, Yüce H, Erol D, Deveci ŞD, Ceylan GG,
Elyas H. Sperm anomolisi gösteren erkeklerde
sitogenetik analizler. Marmara Medical Journal 2009;
22(3); 217-24.
14)
Sreenivasa G, Malini SS, Kumari P, Dutta UR.
Cytogenetic abnormalities in 200 male infertile cases
in the southern region of India. Open Journal of
Genetics 2013; 3: 33-7.
15) Rubes J, Vozdova M, Robbins WA, Rezacova O,
Perreault SD, Wyrobek AJ. Stable Variants of Sperm
Aneuploidy among Healthy Men Show Associations
between Germinal and Somatic Aneuploidy. Am. J.
Hum. Genet 2002;70(6): 1507–19.
16) Doğanay S, Sözmen K, Kalaça S, Ünal B. Türkiye
Halk Sağlığı Dergisi 2012;10(2): 93-115.
17) Tuerlings JHAM, France HF, Hamers A, Hordijk R,
Hemel JOV, Hansson K, et al. Chromosome studies in
1792 males prior to intra-cytoplasmic sperm injection:
the Dutch experience. European Journal of Human
Genetics 1998; 6(3):194–200.
20) Caglayan AO, Isilay O, Demiryilmaz F, Dundar M.
Cytogenetic results of patients with infertility in middle
Anatolia, Turkey: Do heterochromatin polymorphisms
affect fertility?. J Reprod Infertil 2010; 11(3): 179-81.
21) Ceylan GG, Ceylan C, Elyas H. Genetic anomalies
in
patients
with
severe
oligozoospermia
and
azoospermia in eastern Turkey: a prospective study.
Genet Mol Res 2009; 8(3): 915-22.
22)
Nagvenkar P, Desai K, Hinduja I, Zaveri K.
Chromosomal
studies
in
infertile
men
with
oligozoospermia non-obstructive azoospermia. Indian J
Med Res 2005;12281): 34-42.
23) Codina-Pascual M, Navarro J, Oliver-Bonet M,
Kraus J, Speicher MR, Arango O, et al. Behaviour of
human heterochromatic regions during the synapsis of
homologous chromosomes. Human Reproduction
2006; 21(6): 1490-7.
24) Judis LA, Chan ER, Schwartz S, Seftel A, Hassold
T. Meiosis I arrest and azoospermia in an infertile male
explained by failure of formation of a component of
the synaptonemal complex. Fertility and Sterility
2004; 81(1): 205-9.
18) Hong Y, Zhou YW, Tao J, Wang SX, Zhao XM. Do
polymorphic variants of chromosomes affect the
outcome of in vitro fertilization and embryo transfer
treatment?. Human Reproduction 2011;26(4):1–8.
19) Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorphic
variants on chromosomes probably play a signifi cant
role in infertility. Reproductive BioMedicine Online
2005; 11(6): 726–32.
40