HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Dr. Zeynep Karakaş
Dr. Şule
ÜnalTıp Fakültesi,
İstanbul Üniversitesi
İstanbul
Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Hacettepe Üniversitesi
Tıp Fakültesi,
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim
e-posta:
zkarakas@istanbul.edu.tr
Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-posta: suleunal@hacettepe.edu.tr
Anahtar Sözcükler
Anahtar
Sözcükler
Alfa talasemi, Genetik, Klinik,
Sessiz alfa
talasemi taşıyıcı, Ağır alfa talasemi
taşıyıcı,
Hb H hastalığı,Talasemi,
Hb Barts,Prenatal
Hidrops tanı
fetalis
Hemoglobinopati,
HEMOGLOBİNOPATİLERDE PRENATAL TANI
ÖZET
Hemoglobinopatili çocuk doğumları, her iki eşin de taşıyıcı olduğu ailelerin
saptanması ve bu çiftlerin hamileliklerin erken devresinde prenatal tanı
yaptırmaları için belirli merkezlere başvurmalarının sağlanması ile önlenebilir.
Bu nedenle ülkemizde hemoglobinopati insidansının yüksek olduğu bölgeler
ve tüm büyük şehirler başta olmak üzere evlenecek çiftlerin talasemi ve
orak hücreli anemi için taranması önerilmektedir. Bu yazıda prenatal tanı
önerilebilecek hemoglobinopatili çiftlerin kimler olduğu ve prenatal tanı
yöntemleri özetlenmiştir.
GİRİŞ
Hemoglobinopatiler moleküler seviyede tanı konulabilen ilk genetik hastalık
grubudur. Ülkemizde beta talasemi taşıyıcılığı sıklığı %2,1 olup, bazı illerimizde
taşıyıcılık %10’un üzerine kadar çıkmaktadır. Alfa talasemiler ise Doğu Asya
ülkelerine göre daha az sıklıkla görülmekle birlikte, Adana bölgesinde sıklığı
%7,5 kadardır. Beta talasemi otozomal resesif kalıtılan bir hastalık olmakla
birlikte, nadir otozomal dominant kalıtılan β talasemiler de rapor edilmiştir.
Akraba evliliğinin sıklığı ve doğum hızının yüksekliği, Türkiye’de beklenenin de
üzerinde β talasemili çocuk doğmasının nedenidir. Orak hücreli anemi (OHA)
nedeni olan hemoglobin S (HbS) de dünyada ve ülkemizde anormal hemoglobinler
arasında en sık rastlanılanıdır ve otozomal resesif kalıtılmaktadır. Ülkemizde
HbS taşıyıcılığı sıklığı farklı bölgelerden yapılan çalışmalarda %3-47 olarak
bildirilmiştir. Mortalite ve morbiditesi yüksek olan bu iki hemoglobinopatinin
eradike edilmesinde dünyaca önerilen en yaygın yöntem her ikisi de taşıyıcı
olan çiftlerin belirlenmesi, bu çiftlere genetik danışmanlık verilerek prenatal
207
208
HematoLog
2014:4•1
tanı uygulanmasıdır (1-9). Fetusun hastalıklarına intrauterin dönemde tanı
konmasına prenatal tanı denir. Prenatal tanı yapılmasının amaçları çeşitlidir.
Fetusun hastalıklarının bu dönemde tanınmasını sağlayarak gebeliğin devam
etmesi ya da sonlandırılması konusunda aileye seçim yapma şansı verilmesine
olanak sağlar. Aynı zamanda belirli hastalıklar açısından yüksek risk grubundaki
ailelere doğum öncesinde bilgi verir. Fetusun sağlıklı olduğu durumda güven
sağlar ve anne ve babanın endişelerini azaltır, fetus etkilenmiş olduğunda bu
çiftleri bilgilendirerek hasta bebeğin doğumuna hazırlıklı olmalarını sağlar,
gebeliğin ve doğumun uygun şekilde izlenmesine ve yönlendirilmesine
olanak tanır, doğum sonrası bakım ve tedavi konularında plan yapma imkânı
oluşturur ve eğer mümkünse etkilenmiş fetusun prenatal dönemde tedavisine
olanak sağlar. Daha önceden hasta bebek sahibi olmuş çiftlerin, bu hastalığın
intrauterin dönemde tanınabileceği konusunda bilgilendirilmesi ve sağlıklı
çocuk sahibi olma şansı sağlanması yönünden cesaret verilerek yeni gebeliğe
başlama imkânı tanınması da prenatal tanının amacıdır.
Hemoglobinopatili çocuk doğumları, her iki eşin de taşıyıcı olduğu ailelerin
saptanması ve bu çiftlerin hamileliklerin erken devresinde prenatal tanı
yaptırmaları için belirli merkezlere başvurmalarının sağlanması ile önlenebilir.
Bu nedenle ülkemizde hemoglobinopati insidansının yüksek olduğu bölgeler
ve tüm büyük şehirler başta olmak üzere evlenecek çiftlerin talasemi ve orak
hücreli anemi için taranması önerilmektedir (1).
Prenatal Tanı
Hemoglobinopatilerde ilk prenatal tanı 1974 yılında yapılmış ve bu hastalıkların
sık görüldüğü ülkelerde süratle uygulamaya girmiştir (6,8). Prenatal tanıda
önceleri in-vitro hemoglobin sentezi kulanılmış, 1981 yılından itibaren DNA
incelemesi ile tanı konulmaya başlanmış ve 1986 yılından sonra otomatik
PCR tekniğinin devreye girmesi ile DNA yöntemleri ile prenatal tanı in-vitro
hemoglobin sentezinin yerini almıştır (5). Ünitemizde ilk kez 1983 yılında invitro hemoglobin sentezi yöntemi ile prenatal tanı işlemi yapılmaya başlanmış
ve 1989 yılında da DNA yöntemlerine geçilmiştir (10).
Her ikisi de taşıyıcı olduğu belirlenen çiftlere genetik danışmanlık, bu
hastalıkların moleküler genetiğine hakim ve tedavisi konusunda bilgili bir
hekim tarafından verilmelidir. Danışmanlık yönlendirici olmamalıdır ve çiftin
konu hakkında doğru bilgilendirilmesini ve kararın kendilerine bırakılmasını
hedeflemelidir.
Prenatal tanı (sahibi olmak yerine) isteyen ailelerde fötal örneklemenin
yapılabileceği metodlar: koryon villus örnekleme (KVÖ ya da CVS), amniyosentez
ve fötal kan alınmasıdır. Günümüzde hemoglobinopatiler için prenatal tanı
verilirken, gebeliğin birinci trimesterinde tanı verilebilmesi, güvenilir bir DNA
analiz metodu olması nedeniyle KVÖ tercih edilmelidir.
Koryon Villus Örnekleme (KVÖ ya da CVS)
Koryon villus örneklemede amaç fetus ile aynı genetik yapıya sahip olan,
gelişmekte olan plasentadan küçük bir örnek almaktır. Eskiden KVÖ transuterin
bir kateter ile yapılırken, günümüzde 11. haftadan itibaren transabdominal
olarak ve ultrasonografi eşliğinde gerçekleştirilmektedir. Koryon villus
biyopsisi sonrası DNA analizinde eğer fetus hasta ise düşüğe gidilmesinin,
gebeliğin erken döneminde sonuç vermesi nedeniyle gebeye yaratacağı stresin
daha az olması ve 24-48 saat gibi oldukça kısa sürede sonuç verilebilir olması
gibi avantajları bulunmaktadır. İşleme bağlı fötal kayıp riski işlemi yapan
hekimin tecrübesi ile paralel olarak %0,5-4,5 arasında değişmektedir. İşlem
HEMOGLOBİNOPATİLERDE
BASLİK PRENATAL TANI
Amniyosentez
Fetal DNA yalnız KVÖ ile değil aynı zamanda amniosentez ile elde edilen
fetal hücreler ve trofoblastlardan da elde edilebilmektedir. Ancak bu yolla
alınan doku örneğinden DNA gebeliğin 16-20 gibi daha geç haftalarında elde
edilebilmesi nedeniyle, KVÖ örneğinden elde edilen DNA’nın incelenmesi en
tercih edilen uygulamadır. İşlem sırasında 15-20 mL amniyon sıvısı ultrason
eşliğinde bir iğne yardımıyla alınır. İşleme bağlı risk daha tecrübeli ellerde
çok daha az olmakla birlikte %0,5-1 sıklıkta görülmektedir. İkinci trimesterde
yapılan amniyosentezlere göre birinci trimester amniyosentezlerinde düşük
riski daha yüksektir. Yine erken amniyosentez yapılan olgularda respiratuvar
distres sendromu ve ayak deformitesi sıklığında hafif düzeyde artış bildirilmiştir.
Amniyosentezin prenatal tanı amaçlı kullanımındaki en büyük dezavantaj tanının
geç verilmesidir. Ayrıca amniyosentezle elde edilen amniyon sıvısından yeterli
miktarda DNA elde etmede sorunlar da sonucun gecikmesine katkıda bulunur.
Fötal Kan Örneklemesi
Hemoglobinopatilerde doğum öncesi tanı koymada ilk yararlanılan,
günümüzde nadiren kullanılan, tarihi bir doğum öncesi tanı yöntemidir. Bu
yöntemde, in-vitro hemoglobin sentezi için fetal kan gebeliğin 20. haftasından
sonra ultrasonografi eşliğinde direk kordosentez yöntemi ile alınmaktadır.
Kordosentez transabdominal yolla ve ultrasonografi eşliğinde umbilikal
korddan kan alınması işlemidir. Bu yöntem ile 0,1-0,5 ml kadar fetal kan
örneği alınır. Amniyosentez, koryon villus örneklemesi veya ultrasonla tanıya
ulaşılamadığı bazı durumlarda, gebelik haftası ileri olduğunda tanının konması
için çok zaman kalmadığında kordosentez yapılabilir. Düşüğe neden olma
riski %1-2 oranındadır. Daha düşük olasılıkla göbek kordonundan kanama
ve enfeksiyon görülebilir. Fetal kan örneğinin, anne kanı ile karışık olup
olmadığının anlaşılabilmesi için tam kan sayımı, Kleihauer’s Betke tekniği
ile fetal boyama yapılarak ya da Channelyzer denilen bir cihazla incelenmesi
gerekir. Alınan fetal kan örneği H3-leucine içeren ortamda inkübe edilir.
Kolon kromatografisi ile hemoglobin, alfa, beta ve gamma globin zincirlerine
ayrılır. Bu bölgelerdeki radyoaktivite oranına bakılarak fetusun normal, taşıyıcı
veya hasta olup olmadığına karar verilir. Halen mutasyonu bilinmeyen beta
talasemi HbC, HbE, HbLepore, HbO Arap gibi hemoglobinopatilerde in-vitro
hemoglobin sentezi ile tanı konulabilmektedir. Günümüzde dizi analizi tercih
edilen yöntemdir. Gebeliğin geç devrelerinde başvuran hamilelerde fetal
kandan, in vitro hemoglobin sentezi yerine DNA elde edilerek prenatal tanı
konulabilmektedir (1,2,3). Ayrıca hamileliğin bu kadar geç döneminde prenatal
tanı vermenin gebeliği sonlandırma kararı ile ilgili hukuki ve psikolojik sorunlar
getirebileceği unutulmamalıdır ve bu nedenle hemoglobinopatili hastaların
prenatal tanısında hemoglobin sentezi tercih edilen bir yöntem değildir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
sonrası hemen görülebilecek en sık komplikasyon vajinal kanamadır (%1-4).
Bu komplikasyon transüterin KVÖ’de %20’lere çıkabilmektedir. İşleme bağlı
oligohidramnios, intrauterin enfeksiyonlar ve kronik amniyon sıvısı sızıntısı
da gelişebilecek diğer komplikasyonlardır. Koryon villus örneklemesi sonrası
intrauterin enfeksiyonlar çok nadir (<%0,1) olmakla birlikte, annede septik
şoka neden olabilir ve acil küretaj gerektirebilir. Koryon villus örneklemesi
sonrası kol bacak deformitesi sıklığının arttığına dair raporlar olmakla birlikte
bu durumun özellikle çok erken KVÖ yapılan olgularda daha sık olduğu
vurgulanmaktadır. Erken KVÖ’de kol bacak deformitesi sıklığı topluma göre
10 kat artmıştır. Bu nedenle KVÖ’nün 9. haftadan daha önce uygulanmaması,
tercihen gebeliğin 10,5 haftasından sonra yapılması önerilmektedir (2-8,10).
209
210
HematoLog
2014:4•1
İnvazif Olmayan Yöntemler
Bu yöntemlerin hepsi invazif yöntemler olduğundan invazif olmayan prenatal
tanı yöntemleri ile ilgili çalışmalar da son yıllarda hızlanmıştır. İlk kez 1997
yılında anne kanında serbest fetal DNA olduğu gösterilmiştir. Bu fetal DNA’nın
izole edilerek özellikle bileşik heterozigot fetuslerde babanın mutasyonunun
tespiti ile tanı konulan olgular bildirilmişse de bu yöntem henüz zor, pahalı ve
yaygın kullanım alanı olmadığından sınırlı sonuçlara sahiptir, ancak gelecekte
pek çok genetik hastalık için umut verici olacağı söylenebilir.
Fetal DNA Inceleme Yöntemleri
β-globin geni, 11. kromozomun kısa kolu üzerinde (11p15,5), β-globin
gen kümesi içinde yer almaktadır. Β-globin geni, β-globin zincirindeki
146 aminoasidi kodlamak için gerekli bilgiyi, 3 ekson, 2 intron ve 5’ ve 3’
düzenleyici bölgelerden oluşan yaklaşık 1,8 kb üzerinde taşımaktadır.
Bugüne kadar tanımlanan yaklaşık 700 anormal hemoglobin arasında
Türkiye’de en sık görüleni olan orak hücreli anemi (HbS), β-globin geninin
6. kodonundaki tek tip bir mutasyondan kaynaklanmaktadır. Buna göre
GAG’ın GTG’ye dönüşmesi sonucunda glutamik asit yerine valin aminoasitinin
kodlanması orak hücreli anemiye yol açmaktadır.
Öte yandan β-talasemiye yol açan mutasyonlar nokta mutasyonları olup,
günümüzde tanımlanan mutasyonların sayısı 200’ü geçmiştir. Genelde
toplumlarda 6-8 mutasyon çeşidi o toplumun mutasyonlarının %9095’ini oluştururken, bu kural Türkiye gibi oldukça heterojen toplumlarda
bozulmaktadır. Türk toplumunda 30’u aşkın mutasyon tanımlanmış
olup, bu geniş moleküler çeşitlilik hastalığın moleküler tanınabilirliğini
güçleştirmektedir. IVS-I-110 ülkemizde en sıklıkla rastlanılan β-talasemi
mutasyonudur (%38). IVS-I-110 mutasyonunu, IVS-I-6, IVS-I-1, IVS-II-1, FSC8, IVSII-745 mutasyonları takip etmektedir (11). Bu mutasyonların dağılımları
bölgesel farklılıklar gösterebilmektedir.
DNA’ya dayalı prenatal tanı için hemen her zaman fetal dokularda annebabanın taşıyıcı oldukları mutasyonlar aranır. Moleküler düzeyde prenatal
tanı, genetik mutasyonun bilinmediği durumlarda yapılamaz. Bu nedenle,
prenatal tanı isteyen aileler gebelikten önce genetik danışma almalı ve
ailedeki özgün hastalığın tanısı için gereken tetkikler yapılmalıdır. Hastalığa
neden olan mutasyonun varlığı indeks vakada ve mümkün olduğunda annebabada belirlenmelidir. DNA testlerinin çoğu bir sıra izleyerek yapılır ve önce
en sık görülen mutasyonlar aranır. Bir ailenin tanısal tetkikleri birkaç hafta
sürebileceği için bu incelemenin gebelik başlamadan önce tamamlanması
gerekir.
Hemoglobinopatilerin prenatal olarak tanımlanmasında kullanılan tüm
yöntemler başlıca üç aşamadan oluşmaktadır.
1. Kandan ya da fetal dokudan DNA izolasyonu
2. β-globin gen bölgesinin PCR ile çoğaltılması
3. PCR ürününün analizi
Bundan sonra izlenecek metod, ailede mutasyonun bilinip, bilinmemesine
göre değişkenlik gösterir.
a. Bilinen Mutasyonlar
1- Mutasyonun olduğu DNA’nın, mutasyonu tanıyan primerler kullanılarak
doğrudan incelenmesi (ARMS yöntemi)
HEMOGLOBİNOPATİLERDE
BASLİK PRENATAL TANI
3- Mutasyonun bulunduğu DNA bölgesinin çoğaltılması ve mutasyonun
bağlantılı olduğu özelliklerin incelenmesi, RFLP (Restriction fragment length
polymorphisim)
4- Heterodupleks analizi
5- Dot-blot analzi
6- Reverse dot-blot analizi (β globin strip assay)
b. Bilinmeyen Mutasyonlar
1- Single strand conformational polymorphism (SSCP)
2- Denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE)
3- DNA dizi analizi (4,11).
Tümü PCR’ye dayalı bu yöntemler, talasemi ve anormal hemoglobinlerin
taşıyıcı ve doğum öncesi tanısında hızlı ve kolay uygulanabilir olması
nedeniyle özelikle hastalıkların sık görüldüğü toplumlarda önem kazanmıştır.
Talasemi tanı ve prenatal tanısında kullanılan yöntemlerin herbirinin avantaj
ve dezavantajları vardır. Bu metodlardan en sık olarak kullanılan ASO-prob
metodları, reverse dot blot (RDB) metodu, ARMS metodu ve DNA dizi analizi
metodlarıdır. Ancak bazı olgularda tanı için birden fazla yöntemi seçmek
gerekebilir. β talasemi moleküler tanısında izlenen yol genellikle önce bir ASOprob yöntemi, RDB ile ya da ARMS metodu ile bilinen mutasyonları taramak,
eğer mutasyon bulunamaz ise mutasyonun lokusunu belirlemek için SSCP ya
da DGGE yöntemleri kullanılıp, bu saptanan bölgeye dizi analizi uygulamaktır.
Son yıllarda β talasemi moleküler tanısında yaygın olarak kullanılmaya
başlanan, güvenilir yöntemlerden biri de real time PCR’dir. Kısa sürede doğru
yanıt vermesi en büyük avantajıdır (12). β talasemide nadir görülen delesyonel
mutastonların tanısı genellikle Southern Blot analizi ile yapılmaktadır.
Laboratuvarın prenatal tanı verirken hatayı minimum indirebilmek için alması
gereken önlemler şunlardır:
1. Fötal örnekle birlikte anne ve babadan da taze kan örneklerinin alınarak
genotipin doğrulanması,
2. Koryon villus örneklemesinden alınan örneğin dikkatli bir mikroskopik
diseksiyonla maternal desidual hücre kontaminasyonundan temizlenmesinin
sağlanması,
3. Daima anne-baba ve uygun kontrol DNA ile beraber fötal DNA analizinin
yapılması ve fötal DNA analiz sonucunun 2 kez çalışıldıktan sonra rapor
edilmesi,
4. Eğer mümkün ise alternatif bir tanısal metod ile tanının doğrulanması,
5. Maternal kontaminasyon ve ko-amplifikasyon riski nedeniyle amplifikasyon
siklus sayısının sınırlı tutulması,
6. Raporda kullanılan DNA analiz metodunun belirtilmesi ve mevcut bilgiler
ışığında yanlış tanı olasılığının olası olduğunun vurgulanması.
Fakat özellikle doğum öncesi erken tanı söz konusu olan durumlarda Türk
toplumu gibi bir çok mutasyon olasılığı olan toplumlarda zaman sorunu
nedeniyle; bu moleküler çeşitlilik prenatal tanıda sorun oluşturabilmektedir.
Son yıllarda uygulamaya giren β globin strip assay adlı kit, Türkiye’de talasemi
tanısını büyük oranda kolaylaştırmıştır. Günümüzde sıklıkla uygulanan
yaklaşım β globin kiti ile mutasyon taraması yapılıp, mutasyon bulunursa ikinci
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
2- ASO (Allel spesifik oligonukleotid)-prob metodu
211
212
bir yöntemle (ARMS ya da restriksiyon enzim analizi) doğrulama yapmaktır. Eğer
β globin kiti ile mutasyon bulunamazsa, DNA dizi analizi yapılması önerilen
yöntemdir. β-globin strip assay ile prenatal tanı konulmaya çalışılırken,
öncelikle DNA izolasyonu yapılır ve β globin geni biyotin ile işaretlenmiş
primerlerle amplifiye edilir. PCR ürünününün normal ve mutant problar
bulunduran parallel bandlarla hibridizasyona sokulması ve renk reaksiyonu ile
görüntüleme yapılması esasına dayanır (13,14). Farklı β globin kitleri ile farklı
sayılarda mutasyon taranabilmektedir.
HbS hastalarında da aynı β strip assay kullanılmaktadır, ayrıca HbS tanısı için
restriksiyon enzim analizi de daha ekonomik olması nedeniyle tercih edilebilir.
Ddel restriksiyon enzimi ile yapılan analizde β-globin geninin 5.’de, 1. ekzonu
kapsayan bölge oraya özgün primer çifti ile çoğaltılır; elde edilen PCR ürünü
Ddel restriksiyon enzimi ile kesilir (13). %1,5’luk agoraz jelinde üç değişik
migrasyon şeması elde edilir (sağlıklı, taşıyıcı ve HbS hastası).
DNA dizi analizi diğer yöntemlerle mutasyon saptanamayan durumlarda
başvurulan bir yöntemdir. Özellikle nadir görülen mutasyonlara bağlı ve β
globin kitinin içermediği mutasyonların taranmasında kullanılabilir.
Hacettepe Üniversitesi Hastanesi’nde 25 yıllık izlemde toplam 947
gebeye hemoglobinoati nedeniyle prenatal tanı hizmeti verilmiştir. Bu
hemoglobinopatilerin dağılımı Tablo 1’de özetlenmiştir. Bu süre içinde
hastaların 217’sinde prenatal tanı için in-vitro hemoglobin sentezi, 730’unda
KVÖ ya da kordosentez ile alınan örneklerden DNA analizi metodları
kullanılmıştır. Bu testler sonucunda 261 (%27,5) fetus hasta tanısı almıştır.
Talasemi hastalarında 21 farklı mutasyonun 74 değişik kombinasyonu tespit
edilmiştir ve en sık mutasyon IVS-I-110 olarak bulunmuştur (%49) (15).
1998 yılında dünyada ilk kez talasemilerde preimplantasyon genetik tanı (PIGT)
uygulaması yapılmıştır. Gebelik oluşmadan in-vitro fertilizasyon (IVF) teknikleri
ile sağlıklı embriyo seçimi yapılarak PIGT uygulaması dünyada ve ülkemizde
2000’li yıllardan itibaren devreye girmiştir. PIGT yöntemi ile fertilize oositlerden
1. ve 2. polar cisimcikler alınarak veya blastosist (post-inseminasyon 5-6.
günde yaklaşık 100 hücreden oluşan evre) biyopsisi ile hücre alınarak PCR
teknikleri kullanılarak hastalıklı olmayan embriyo seçilmektedir. Günümüzde
hemoglobinopatilerin tedavisinde tek küratif tedavi yaklaşımı allojeneik
hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) olması ve PIGT’nin bu yaklaşıma olanak
Tablo 1. Hacettepe Üniversitesi deneyiminde hemoglobinopatiler için riskli
fetuslerin dağılımı (15)
Hastalık
n
%
β talasemi major
724
76,45
Orak hücreli anemi
S β talasemi
Hb-O-Arab/ β talasemi
HbD/ β talasemi
HbS/HbD
E- β talasemi
Hb Bart’s hidrops fetalis
HbG-Coushatta/ β talasemi
HbS-E
153
51
5
5
3
2
2
1
1
16,15
5,39
0,53
0,53
0,33
0,21
0,21
0,1
0,1
HEMOGLOBİNOPATİLERDE PRENATAL TANI
Kaynaklar
1 Altay Ç, Başak AN. Molecular basis and prenatal diagnosis of hemoglobinopathies.
Int J Pediatr Hematol/Oncol 1995;2:283.
2. Gürgey A. Fetal kan ve fetal DNA incelemesi ile prenatal tanı. Katkı Pediatri Dergisi
1988;9:543.
3. Altay Ç. Hematolojik Hastalıklarda prenatal tanı. Katkı Pediatri Dergisi 1988;9: 551.
4. Gürgey A, Mesci L, Beksaç S, Önderoğlu L, Altay Ç. Prenatal diagnosis in
hemoglobinopathies. Doğa Tr J Med Sci 1991;15:419-425.
5. Kazazian HH. The thalassemia syndromes: Molecular basis and prenatal diagnosis
in 1990. Semin Hematol 1990;27:209-228.
6. Alter B. Advances in the prenatal diagnosis of hematologic diseases. Blood
1984;64:329-340.
7. D’alton M, De Cherney A. Prenatal diagnosis. New Eng J Med 1993;328:114-120.
8. Orkin SH. Prenatal diagnosis of hemoglobin disorders by DNA analysis. Blood
1984;63:249-253.
9. Altay Ç, Yılgör E, Beksaç S, Gürgey A. Premarital screening of hemoglobinopathies:
a pilot study in Turkey. Hum Hered 1996;46:112-114.
10. Gürgey A, Beksaç S, Gümrük F, et al. Prenatal diagnosis of hemoglobinopathies in
Turkey. Hacettepe Experience. Pediatr Hematol Oncol 1996;13:163-166.
11.Tadmuri GO, Başak AN. β-thalassemia in Turkey: a review of the clinical,
epidemiological, molecular and evolutionary aspects. Hemoglobin 2001;25:227-239.
12.Özkınay F. Talasemide prenatal tanıda karşılaşılan güçlükler ve prenatal tanı
yöntemlerinde gelişmeler. 5. Uluslararası Talasemi Yazokulu: 53-60.
13.Başak AN. Moleküler tanı yöntemleri. Talasemi ve Hemoglobinopati Önlem-TanıTedavi, 2. Baskı: 47-59.
14. www.keydiagnostics.com.au
15. Beksac MS, Gumruk F, Gurgey A, Cakar N, Mumusoglu S, Ozyuncu O, Altay C.
Prenatal diagnosis of hemoglobinopathies in Hacettepe University, Turkey. Pediatr
Hematol Oncol 2011;28:51-55.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
sağlaması nedeniyle hasta çocuk sahibi olan ailelerde tercih edilen yöntem
olmuştur. PIGT ile aynı zamanda doku grubu tiplemesi yapılarak HLA uyumlu
ve sağlıklı oldugu tespit edilen embriyolar intrauterin transfer edilerek gebelik
oluşması sağlanmaktadır.
PIGT’nin prenatal tanıya göre daha kolay kabul edilebilen bir yöntem olması,
prenatal tanıda olduğu gibi fetusta hastalık tanısı konduğunda gebeliği
sonlandırma gibi olasılıklar olmaması ve ülkelerin etik, legal, sosyokültürel
değerleri ve inançlarına uygunluk sağlaması avantajları nedeniyle tercih
edilebilen bir yöntemdir.
PIGT her ne kadar HLA uygun sağlıklı kardeş seçeneğini talasemik hastalara
sunsa da, pahalı bir yöntem olması, HLA uygun ve sağlıklı kardeş olasılığının
in vitro fertilizasyon başarı yüzdesi ile ilgili olması, ailelere duygusal bir yük
getirebilmesi ve sıklıkla tek deneme ile değil birden fazla deneme sonrası
başarılı sonuç elde edilebilmesi gibi bazı dezavantajları da bulunmaktadır.
Ancak PIGT’nin maliyetinin azalması ve etkinliğinin artması ile daha çok
talasemik aile için daha büyük bir seçenek olacağı kuşkusuzdur.
PIGT yöntemi ileri teknolojik gerektirmesi nedeniyle ülkemizde henüz
ancak sınırlı sayıda birkaç merkezde uygulama alanı bulmuştur. Ülkemizde
hemoglobinopatilerin önlenmesi programları ile başlatılan evlilik öncesi
taramalar ile hemoglobinopati taşıyıcılığı saptanan çiftlere ile hemoglobinopatili
çocukları olan ailere bu yöntem kullanılarak sağlıklı çocuk sahibi olanağı sunan
etkin bir hemoglobinopati önleyici yöntemdir.
213

Download Report