Folik asit metabolizmasının biyokimyasal ve

Folik asit metabolizmasının … Parkinson, Alzheimer, bipolar ve Ģizofrenik bozukluklara …
378
_____________________________________________________________________________________________________
Derleme / Review
Folik asit metabolizmasının biyokimyasal ve moleküler açıdan
Parkinson, Alzheimer, bipolar ve Ģizofrenik bozukluklara etkisi
Korkut ULUCAN,1 Mesut KARAHAN,2 Esra SAĞLAM3
_____________________________________________________________________________________________________
ÖZET
Folatlar, hücre metabolizması için büyük öneme sahip B vitamini türevleridir. Hücrelerde bölünme, büyüme, amino
asit ve pürin bazlarının biyosentezinde görev alırlar. Metilentetrahidrofolat redüktaz enzimi folatların metabolizmasında önemlidir ve bu enzimi kodlayan gendeki bazı varyasyonlar, genin kodladığı enzimin çalıĢma hızına etki
ederek hücrelerde sorunlara neden olabilirler. Eksiklikleri noral tüp defektleri gibi embriyonel sorunlardan konjenital anomalilere kadar geniĢ yelpazede patolojilerin oluĢmasına neden olabilir. Son yıllarda metilentetrahidrofolat
redüktaz genindeki varyasyonlar ile Parkinson, Alzheimer, bipolar ve Ģizofrenik bozukluklar gibi nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar arasında iliĢkiler kurulmuĢ ve bu varyasyonarın bazı hastalıkların oluĢumundaki önemleri ortaya
çıkarılmıĢtır. Bu derlememizde folik asit hakkında kısa bir bilgi verildikten sonra folik asidin ve metabolizmasında
görev alan metilentetrahidrofolat geninin Parkinson, Alzheimer, bipolar ve Ģizofrenik bozukluklarla iliĢkisinin önemini belirtmeyi amaçladık. (Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:378-382)
Anahtar sözcükler: Folik asit, metilentetrahidrofolat redüktaz geni, C677T, Parkinson, Alzheimer, bipolar
bozukluk, Ģizofreni
Biochemical and molecular effects of folic acid metabolism to
Parkinson, Alzheimer, bipolar and schizophrenic diseases
ABSTRACT
Folates are the vitamin B derivatives that play important roles on cell metabolism. They function in cell proliferation, cell growth, amino acid and purine biosynthesis. Methylenetetrahydrofolate reductase enzyme is crucial for
folate metabolism and some variations in the gene that encode the enzyme may cause some problems affecting
enzyme kinetics. Absence of folates causes a range of pathologies from neural tube defects to congenital anomalies. Recently, variations in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are associated with neurological and
psychiatric diseases like Parkinson‟s, Alzheimer‟s and bipolar diseases and the role of these variations in these
diseases were better diagnosed and described. In this review, upon giving brief information about folates, we aim
to specify the association of methylenetetrahydrofolate reductase gene with Parkinson‟s, Alzheimer‟s, bipolar and
schizophrenic diseases. (Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:378-382)
Key words: folic acid, methylenetetrahydrofolate reductase gene, C677T, Parkinson, Alzheimer, bipolar disorder,
schizophrenia
_____________________________________________________________________________________________________
FOLĠK ASĠT
Folik asit (pteroil glutamik asit) suda çözünebi-
len B vitamini grubunun bir üyesidir ve folik asit
ve türevleri genel olarak folat olarak adlandırıl-
_____________________________________________________________________________________________________
1
Yrd.Doç., 3 Doç.Dr., Üsküdar Üniv., Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fak., Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Ġstanbul
Yrd.Doç., Üsküdar Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Biyomühendislik Bölümü, Ġstanbul
YazıĢma Adresi/Adress for correspondence:
Yrd.Doç.Dr. Korkut ULUCAN, Üsküdar Üniversitesi Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Haluk Türksoy Sok. No.14, 34662
Üsküdar/Ġstanbul, Türkiye
E-mails: korkut.ulucan@uskudar.edu.tr, korkutulucan@hotmail.com
GeliĢ tarihi: 29.03.2013, Kabul tarihi: 16.05.2013 doi: 10.5455/apd.40636
2
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:378-382
Ulucan ve ark.
379
_____________________________________________________________________________________________________
maktadır. Ġlk olarak 1941 yılında ıspanak yapraklarından izole edilmiĢ ve beĢ yıl sonra da in
vitro sentezi yapılmıĢtır. Folatlar hücre proliferasyonu, DNA sentezi ve regülasyonu, hücre
büyümesi, DNA hasar onarımı, monoamin sentezi ve merkezi sinir sisteminde transmitterlerin
sentezi gibi birçok nörolojik olayın gerçekleĢmesinde ve düzenlenmesinde rol alır. Aynı zamanda epigenetik düzenlemelerde sitozin metilasyonunda da metil kaynağı olarak kullanılmak1
tadır.
taĢımadır, ama küçük miktarlarda pasif diffüzyon da görülebilir. Folatların kullanımı ve depolanması insanlarda iç ve dıĢ birçok etkene bağlıdır. Örneğin, alkol bağımlılarında, bağırsaklarda folat emilimi engellenir veya çok azalır.
Sigara içenlerde serum folat konsantrasyonları
düĢüktür. Folatların emilimlerinde sorun yaĢayan bireylerde sindirim rahatsızlıkları ve bazı
2
ilaçlara karĢı duyarlılık oluĢur.
Folat eksikliği konjenital anomalilere, Alzheimer,
Parkinson, depresyon gibi sinir sistemi hastalıklarına, akciğer ve pankreas kanserlerine, anemiye ve bazı sindirim sistemi hastalıklarına yol
2
açabilir. Folat türevi bileĢikler organogenez ve
embriyogenez için de gereklidir. Hamile kadınların gebelikten bir ay önce baĢlayarak özellikle
hamileliğin 20 haftasına kadar düzenli folik asit
ve B kompleks vitaminlerini almaları gerekmek3
tedir. Bu dönemlerdeki folat eksiklikleri nöral
tüp defektleri (NTD), zihinsel sorunlara ve sakat
4
doğumlara neden olabilmektedir.
Gıdalar içinde doğal olarak bulunan poliglutamatlar ince bağırsakta konjugaz enzimi ile
monoglutamil formlarına hidroliz olur ve 5-metiltetrahidrofolat (5-metil THF) ya da 10-formiltetrahidrofolata (10-formil THF) metillenir. OluĢan
bu metabolitler karaciğer ve diğer dokulara kan
yolu ile taĢınır. Sentetik folik asit bağırsakta tetrahidrofolata indirgenir, ya değiĢtirilmeden enterohepatik dolaĢım ile taĢınır veya 5-metil THF‟ye metillenir. Aktif hücre içi folat taĢınması,
indirgenmiĢ folat taĢıyıcısı veya folat reseptörleri ile olur. Hücre içinde monoglutamiller yeniden poliglutamat türevlerine dönüĢür, birikir ve
5
metabolize olur.
Folatların emilimi ve taĢınması
Folatların kaynağı
Folatların emilimi ortamın pH‟sına, folat konsantrasyonuna ve taĢıyıcı proteinlerin iĢlevine
bağlıdır. Folat emiliminde asıl önemli yol aktif
Folatlar doğal olarak sebzelerden ve hayvansal
6,7
besinlerden elde edilebilir (Tablo 1).
Tablo 1. Bazı hayvansal ve bitkisel folat kaynakları ve içerdikleri folat oranları
_____________________________________________________________________________________________________
Ġçerdikleri folat
oranları
Besinler
_____________________________________________________________________________________________________
≤5.0
5.1-50.0
50.1-150.0
150.1-250.0
≥ 250.1
Tereyağ, erik, krema, Ģeftali, ringa balığı, hindi, süt, kayısı
Elma, mısır gevreği, tavuk, uskumru, morina, hindi, çilek, patates, muz, taze peynir, buğdayçavdar ekmeği, beyaz pirinç, portakal, buğday, havuç, kivi, domates
Kahverengi pirinç, buğday unu 500 tipi, karnabahar, avokado, yeĢil bezelye, tavuk yumurtası,
ceviz, fındık, marul, yulaf, brokoli, brüksel lahanası, bakla, kuĢkonmaz
KurutulmuĢ bezelye, soya fasulyesi filizi, zenginleĢtirilmiĢ mısır gevreği, maydanoz yaprağı,
kurutulmuĢ beyaz fasulye, ıspanak
Buğday kepeği, kurutulmuĢ soya fasulyesi, tavuk karaciğeri, ekmek mayası
_____________________________________________________________________________________________________
Folatların iĢlevi ve metabolizması
Ġnsanlarda folatlar, aminoasit ve nükleik asit
metabolizmalarında koenzim olarak kullanılır.
Bu aĢamadaki temel rolleri pürin bazlarının,
metiyonin gibi amino asitlerin biyosentezlerinde
rol almaktır. Eksiklikleri amino asit sentezinde,
özellikle methionin ve türevleri ile pürin sentezinde sorunlara neden olmaktadır.
Diyetle alınan folatlar yüksek sıcaklığa, ıĢığa
(özellikle UV‟ye), oksijen konsantrasyonuna,
bakır ve demir gibi iyonlara, alkali ortama karĢı
duyarlıdır. Vücutta depolanmaları sırasında
daha az sindirilebilen yapılara okside olurlar.
Ayrıca diyetle alınan folat türevlerinin %50-80‟lik
kısmı yemek hazırlanması iĢlemleri sırasında
5
(örneğin, yemeğin ısıtılması) bozulur.
Folik asitin NTD veya diğer konjenital anomalilerin engellenmesinde, tek baĢlarına kullanılmalarından çok, 0.4-0.8 mg folik asit içeren multivitaminler halinde alınmalarının daha etkili oldu8
ğu bildirilmiĢtir.
Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:378-382
380
Folik asit metabolizmasının … Parkinson, Alzheimer, bipolar ve Ģizofrenik bozukluklara …
_____________________________________________________________________________________________________
ġekil 1. Folik asit metabolizması [10]: MTHFR: metilentetrahidrofolat redüktaz, MS: Metiyonin sentetaz CS:
Sistatyonin-β sentetaz, CL: Sistatyonin-γliyaz, BHMT: Betain homosistein metil transferaz, MT: Metil transferaz
SAM: S-adenozilmetiyonin, SAH: S-adenozilhomosistein, THF: Tetrahidrofolat, DMG: Dimetilglisin.
Konjenital anomalilerin önlenmesinde folik
asit takviyesinin önemi
Folat eksikliği, biyosentez yolaklarının bozulmasına neden olarak temel iĢlem olan hücre
çeĢitliliği ve farklılaĢmayı (organogenezi-organlaĢma) engeller ve en önemli nedeni yetersiz
beslenmedir. Hamileliğin ilk dönemlerinde folik
asit takviyesi merkezi sinir sitemi (MSS), kardiyovasküler ve üriner sistem hastalıklarının oluĢma riskini ve NTD riskini azaltır. Polonya‟daki
Sağlık ve Yardım Departmanı (Department of
Health and Welfare) tarafından 1997‟de yapılan
çalıĢmalarda hamileliğin ilk haftalarında her gün
0.4 mg folik asit alımı ile bu riskin azaldığı
görülmüĢtür. NTD‟den etkilenen çocuğu olan
annelere, bir sonraki hamileliklerinde aynı hastalığın yineleme riskini azaltmak için hamileliklerinden en az dört hafta önce baĢlanmak üzere
daha yüksek dozda folik asit (4 mg/gün) baĢlaması önerilir.
Folik asitin insan organizması için toksik etkisi
yoktur, kaĢıntı ve ateĢ gibi bazı alerjik reaksiyonlar gösterebilir. Günlük olarak yüksek dozda
folik asit alımı, antiepilektik ilaçların aktivitesini
azaltabilir veya B12 vitamin eksikliği tanısını zorlaĢtırabilir. Yüksek dozda folik asit alımı, pernisiyöz anemi belirtilerini maskeleyerek tanıyı ve
tedaviyi yavaĢlatır. Bu yüzden folik asit alımı,
doktor kontrolündeki tedaviler dıĢında, günlük 1
2
mg‟ı geçmemelidir.
Alzheimer, bipolar bozukluklar, parkinsonizm ve Ģizofrenik hastalıklarda metilentetAnatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:378-382
rahidrofolat redüktaz (MTHFR) geninin rolü
Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geni,
kromozom 1p36.3‟e lokalizedir ve 656 aminoasitlik MTHFR enzimini kodlar. MTHFR enzimi,
5,10 metilentetrahidrofolatı (5,10-metilen THF)
5-metil tetrahidrofolata (5-metil THF) demetile
9,10
ederek dönüĢtürür (ġekil 1).
OluĢan 5-metil
THF, DNA regülasyonunda DNA‟nın metilasyonu ve methionin aminoasidi için metil grubu
sağlayıcısıdır, 5,10-metilen THF ise deoksiüridilatın timidilata dönüĢümünde rol alır ve aynı
zamanda pürin sentezi için 10-formil THF‟a
11
okside olmaktadır. MTHFR geninde yaygın iki
polimorfizm belirlenmiĢtir. Bu polimorfizmlerden
en sık olanı ve üzerinde en fazla çalıĢılanı
C677T varyasyonudur. Bu polimorfizm açısından CC ve CT genotipindeki bireyler normal
aktiviteye sahip enzim kodlarken TT genotipindeki bireyler, in vitro koĢullarda normal enzim
aktivitesine göre %35 daha yavaĢ çalıĢan
varyantını kodlamaktadır. Bu yavaĢ çalıĢmanın
sonucu olarak 5-metil THF düzeyinin azaldığı,
5,10-metilen THF miktarı ile plazma homosistein düzeyinin arttığı (hiperhomosisteinemi)
12
belirlenmiĢtir.
Günümüze kadar yapılan çalıĢmalarda, düĢük
plazma ve eritrosit folat düzeylerinin, düĢük
serum B12 düzeylerinin, folat ve B12‟den
yoksul beslenme ve yüksek serum homosistein
düzeylerinin Alzheimer, Parkinson, bipolar
bozukluklar ve depresyon oluĢum riskini artır13-15
dığı gösterilmiĢtir.
Bununla beraber, düĢük
Ulucan ve ark.
381
_____________________________________________________________________________________________________
folat düzeyine sahip kiĢilerde fluoksetin gibi
antidepresan ilaçlara karĢı zayıf yanıt olduğu
16
gözlenmiĢtir. Folat, B6 ve B12 takviyelerinin
yüksek bulunduğu olgularda bu suplementlerin
depresyon belirtilerine karĢı koruma sağladığı
14
gösterilmiĢtir. Bununla beraber yüksek folat
içerikli beslenen Hong Kong ve Taiwan popülasyonlarında da depresyon sürelerinin oldukça
17
kısa olduğu belirtilmiĢtir. Hamilelik sırasında
folat eksikliği veya MTHFR polimorfizmlerinin
etkisinde fetüste oluĢabilecek nöral tüp defektlerinin de beyin geliĢimine negatif etki yapabileceği gösterilmiĢtir. Azalan metilasyon etkisi de
hücre membranlarında bozulmalara ve miyelin
yapılarına zararlı etkilerde bulunarak sinir siste18
mi sorunlarına yol açtıkları gösterilmiĢtir.
Mansoori ve arkadaĢları, MTHFR C677T ve
A1298C polimorfizmlerinin Alzheimer ve vasküler demansın prognozundaki etkilerini araĢtırmıĢ, 677 T alelinin ve 1298 C alelinin Alzheimer
hastalığının oluĢmasında önemli bir etkisinin
olduğunu göstermiĢ ve Alzheimer hastalığında
tek bir genin değil, birçok genin etkisinin oldu15
ğunu vurgulamıĢtır. Hua ve arkadaĢları 3299
Alzheimer hastası ve 4363 kontrolü içeren
meta-analiz çalıĢmasında Asya kökenli popülasyonda 677 TT genotipinin istatistiksel olarak
anlamlı bir fark yaratarak hastalığın oluĢmasın19
daki önemini belirtmiĢtir. Zhang ve arkadaĢları
benzer bir meta-analiz çalıĢmasında, 19 farklı
olgu kontrol çalıĢmasını analiz etmiĢ ve doğu
Asya popülasyonunda 677 TT genotipinin
oldukça baskın olduğunu göstererek Alzheimer
hastalığının prognozunda bu gen bölgesinin
20
önemli role sahip olduğunu bildirmiĢtir. Ellingrod ve arkadaĢları Alzheimer ve bipolar bozukluk hastalarında metabolik sendrom ve kardiyovasküler sorunların geliĢmesinde MTHFR ve
21
COMT genlerinin öneminden söz etmiĢtir.
ġizofreni ve bipolar bozuklukların patogenezinde, günümüze kadar MTHFR genini de içine
alan birçok çalıĢma yapılmıĢtır. Bu çalıĢmalar
ortak ve net bir sonuç vermedikleri için MTHFR
geninin bu hastalıkların oluĢumundaki yerinin
belirlenmesi oldukça zordur. ġizofreni ve bipolar
bozuklukların oluĢumu multi-faktöriyel bir yapıya sahip olduğu için bu hastalıkları Mendelyen
kalıtım kalıpları ile açıklamak oldukça zordur.
Bipolar bozukluklar ve MTHFR C677T polimorfizminin iliĢkisinin araĢtırmasına yönelik bir
meta-analizde ise, 1457 bipolar ve 2169 sağlıklı
birey C677T gen polimorfizmi açısından analiz
edilmiĢ ve hastalık ile ilgili istatistiksel olarak
22
anlamlı bir iliĢki bulunmuĢtur. Ancak yapılan
baĢka bir meta-analiz çalıĢmasında aynı anlam23
lı sonuç bulunamamıĢtır.
Parkinson hastalığı ile MTHFR polimorfizmleri
arasındaki iliĢkiyi belirlemeye çalıĢan birçok
çalıĢma vardır. Bialecka ve arkadaĢları, 248
Parkinson hastası ve 254 kontrol üzerinde yaptığı çalıĢmada MTHFR C677T polimorfizminin
tek baĢına etkili olmadığını, ancak hasta grubunda homosistein plazma değerlerinin yüksek
olduğunu, bunun nedenlerinden birinin MTHFR
C677T polimorfizmi olduğu için Parkinson hastalığının erken tanısının konmasında C677T
polimorfizminin önemli role sahip olduğunu bil24
dirmiĢtir. Gorgone ve arkadaĢları, 60 Parkinson hastasında yaptıkları analizde MTHFR
geninin istatistiksel açıdan olmasa da, hasta
grubunda alelik dağılımının daha sık olduğunu,
artan plazma homosistein miktarları ile bağdaĢtırıldıklarında Parkinson hastalığının prognozunda önemli bir etkiye sahip olduğunu bildir25
miĢtir. Fong ve arkadaĢları, Tayvan‟da yaĢayan Çin kökenli 211 Parkinson hastası ve 218
kontrolün folik asit metabolizmasında rol alan
MTHFR, MTR ve MTRR gen polimorfizmleri ile
karĢılaĢtırdıklarında genlerin bireysel değil,
haplotip olarak hastalığın oluĢmasındaki rolünü
26
göstermiĢtir.
Lin ve arkadaĢları yaptıkları
çalıĢmada 677TT genotipinin yaĢ durumuna
bakmadan hastalığın oluĢması için önemli bir
27
belirteç olduğunu bildirmiĢtir.
Bir baĢka çalıĢmada, MTHFR C677T polimorfizminin „T‟ alelinin dikkat eksikliği/hiperaktivite
bozukluğu olan çocuklarda normal çocuklara
göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak yüksek
olduğu belirtmektedir. Bu kiĢilerde „TT‟ genotipinin hastalık ile bağlantılı ve hastalığın prognozunda öneme sahip olduğu, „C‟ allelinin de
koruyucu etkisi olabileceğinden söz edilmiĢtir.
Sonuç olarak, folik asit kullanımı veya metabolizmasındaki sorunların Parkinson, Alzheimer,
bipolar ve Ģizofrenik bozukluklardaki rolleri tam
olarak aydınlatılamasa da, büyük etkilerinin
olduğu bilinmektedir. Özellikle aile öyküsü olan
bireylerde tarayıcı ve koruyucu test panellerinin
geliĢtirilmesinde, biyokimyasal açıdan folik asit
metabolizmasının incelenmesi, moleküler açıdan da bu metabolizmadaki gen varyasyonlarının saptanması önem taĢımaktadır. Denek
sayılarının fazla olduğu bir pilot çalıĢma ile bu
hastalıklardaki folik asidin hem biyokimyasal
açıdan metabolizmasının izlenmesi, hem de
moleküler açıdan yapılacak olan genotipleme
ve alelik çalıĢmaların büyük önem taĢıyacağına
inanmaktayız.
Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:378-382
382
Folik asit metabolizmasının … Parkinson, Alzheimer, bipolar ve Ģizofrenik bozukluklara …
_____________________________________________________________________________________________________
KAYNAKLAR
1. Miller AL. The methylation, neurotransmitter, and
antioxidant connections between folate and depression. Altern Med Rev 2008; 13:216-226.
2. Wisniewska K, Wysocki J. The importance of
folic acid in the primary prevention of congenital
malformations. Arch Perinatal Med 2008; 14:3240.
3. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first ocurrence of neural-tube defects by periconceptional
vitamin supplementation. N Engl J Med 1992;
327:1832-1835.
4. Botto LD, Olney RS, Erickson JD. Vitamin
supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects. AmJ Med
Genet Part C 2004;125C:12-21.
5. Ziemlański Ś, Wartanowicz M. Rola folianów w
żywieniu kobiet i dzieci. Pediatr. Współcz. Gastroenterol Hepatol Żyw Dziec 2001; 3:119-125.
6. Kunachowicz H, Nadolna I, Stoś K. Produkty
wzbogacane w kwas foliowy i ich rola w promocji
zdrowia. Przegl Lek 2001; 61:30-34.
7. Mierzecki A, Bukowska H, Krzystolik A. Kwas
foliowy. Co lekarz rodzinny wiedzieć powinien.
Lek Rodz 2006; 11:1292-1295.
8. Czeizel AE. The primary prevention of birth
defects: Multivitamins or folic acid? Int J Med Sci
2004; 1:50-61.
9. Homberger G, Linnebank M, Winter C. Genomic
structure and transcript variants of the human
methylenetetrahydrofolate reductase gene. Eur J
Hum Genet 2000; 8:725-729.
10. Bailey LB, Duhaney RL, Maneval DR. Vitamin B12 status is inversely associated with plasma
homocysteine in young women with C677T and/
or A1298C methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphisms. J Nutr 2002; 132:24665-24709.
11. Kim Y. Methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphisms, folate, and cancer risk: A paradigm of gene-nutrient interactions in carcinogenesis. Nutr Rev 2000; 58:205-217.
12. Dikmen M. Molecular biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) enzyme and ıts
association with diseases. The Medical Journal
of Kocatepe 2004; 5:9-16.
13. Gilbody S, Lewis S, Lightfoot T. Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Genetic Polymorphisms and Psychiatric Disorders: A HuGE
Review. Am J Epidemiol 2007; 165:1-13.
14. Murakami K, Mizoue T, Sasaki S, Ohta M, Sato
M, Matsushita Y, et al. Dietary intake of folate,
other B vitamins, and omega-3 polyunsaturated
fatty acids in relation to depressive symptoms in
Japanese adults. Nutrition 2008; 24:140-147.
15. Mansoori N, Tripathi M, Luthra K, Alam R,
Lakshmy R, Sharma S, et al. MTHFR (677 and
1298) and IL-6-174 G/C genes in pathogenesis
of Alzheimer's and vascular dementia and their
epistatic interaction. Neurobiol Aging 2012;
33:845-1020.
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:378-382
16. Papakostas GI, Petersen T, Lebowitz BD, Mischoulon D, Ryan JL, Nierenberg AA, et al. The
relationship between serum folate, vitamin B12,
and homocysteine levels in major depressive disorder and the timing of improvement with fluoxetine. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8:523528.
17. Coppen A, Bolander-Gouaille C. Treatment of
depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J Psychopharmacol 2005; 19:59-65.
18. Bottiglieri T. Homocysteine and folate metabolism in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29:1103-1112.
19. Hua Y, Zhao H, Kong Y, Ye M. Association between the MTHFR gene and Alzheimer's disease: a meta-analysis. Int J Neurosci 2011;
121:462-741.
20. Zhang MY, Miao L, Li YS, Hu GY. Meta-analysis
of the methylenetetrahydrofolate reductase
C677T polymorphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Neurosci Res 2010; 68:142-150.
21. Ellingrod VL, Taylor SF, Dalack G, Grove TB, Bly
MJ, Brook RD, et al. Risk factors associated with
metabolic syndrome in bipolar and schizophrenia
subjects treated with antipsychotics: the role of
folate pharmacogenetics. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:261-265.
22. Rai V. Evaluation of methylenetetrahydrofolate
reductase gene variant (C677T) as risk factor for
bipolar disorder. 2011; 27; 57:558-1566.
23. Cohen-Woods S, Craig I, Gaysina D, Gray J,
Gunasinghe C, Craddock N, et al. The Bipolar
Association Case-Control Study (BACCS) and
meta-analysis: No association with the 5,10
Methylenetetrahydrofolate reductase gene and
bipolar disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010; 153B(7):1298-1304.
24. Białecka M, Kurzawski M, Roszmann A, Robowski P, Sitek EJ, Honczarenko K, et al. Association of COMT, MTHFR, and SLC19A1 (RFC1) polymorphisms with homocysteine blood
levels and cognitive impairment in Parkinson's
disease. Pharmacogenet Genomics 2012;
22:716-724.
25. Gorgone G, Currò M, Ferlazzo N, Parisi G, Parnetti L, Belcastro V, et al. Coenzyme Q10, hyperhomocysteinemia and MTHFR C677T polymorphism in levodopa-treated Parkinson's disease
patients. Neuromolecular Med 2012; 14:84-90.
26. Fong CS, Shyu HY, Shieh JC, Fu YP, Chin TY,
Wang HW, et al. Association of MTHFR, MTR,
and MTRR polymorphisms with Parkinson's disease among ethnic Chinese in Taiwan. Clin Chim
Acta 2011; 12:332-338.
27. Lin JJ, Yueh KC, Liu CS, Liu JT, Lin SZ. 5,10methylenetetrahydrofolate reductase C677T
gene polymorphism can influence age at onset of
Parkinson's disease. Acta Neurol Taiwan 2007;
16:150-157.

Download Report