HNL i rak dojke.pdf

Rak dojke i hormonsko nadomjesno liječenje
Velimir Šimunić
“Centar za klimakterij i postmenopauzu Klinike za ženske bolesti i porode
Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i KBC-a
Sažetak:
Više se desetljeća raspravlja o povezanosti raka dojke s endogenim i egzogenim
steroidima, estrogenima i progesteronom. Posebno su zbunjujući i kontroverzni podaci o
povezanosti hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) i raka dojke. Brojne epidemiološke
analize i istraživanja koje su analizirale utjecaj HNL na učestalost raka dojke nisu do sada
razjasnile da li je uopće prisutan. One su samo utvrdile da povišeni egzogeni, ali i
endogeni estrogeni blago povisuju relativni rizik za rak dojke – RR 1.1 – 2.0. Kod
sadašnjih korisnica on ovisi o trajanju HNL-a, sastavu hormona te dozi hormona u HNL.
Također kod nekadašnjih korisnica RR 1,14, bez obzira na trajanje ranijeg korištenja HNL,
se gubi za 5 godina. Treba naglasiti da RR ispod 2 najčešće nema statističke značajnosti,
te je i njegova klinička vrijednost upitna. Brojne analize upravo to i pokazuju da se rizik za
rak dojke blago povisuje nakon 5 godina korištenja HNL, međutim taj rizik je gotovo isti i
nakon 10 godina HNL.
Korištenje HNL u žena koje su liječene zbog raka dojke svakako je
najkontroverznije pitanje ovog područja. Za njega još uvijek nema jedinstvenog odgovora
niti konsenzusa. Sadašnje spoznaje idu u smjeru neškodljivosti HNL-a za liječeni rak
dojke. Ukoliko se neškodljivost dokaže, olakšao bi se izbor liječenja i hormonske
nadoknade za te pacijentice što bi poboljšavalo kvalitetu života i smanjilo rizike za
urogenitalnu atrofiju i osteoporozu.
Može se zaključiti da je činjenica da do danas niti jedna studija nije dala definitivan
odgovor o stupnju rizika za rak dojke uz korištenje HNL-a što govori u prilog tome da je
povezanost očito mala, studije heterogene, različite vrste HNL-a i doze hormona te
različita istraživana populacija. Metaanalize opservacijskih studija nisu uvijek istinite i
limitirane su u statističkom zaključivanju. Niti prospektivne randomizirane kliničke studije
nisu dale definitivan odgovor.
Uvod
Rak dojke je najčešća zloćudna bolest u žena i predstavlja veliki zdravstveni
problem i u Hrvatskoj. Učestalost raste sa dobi, a incidencija je najveća iza 60 godina
života. Nakon 50. godine života kumulativni rizik da žena oboli od raka dojke je otprilike
10%, a da umre od njega 2-3%. Samo 5 do 10% žena oboli od te bolesti zbog genetskih
preduvjeta, dok se za ostale smatra da rak induciraju ostali, uglavnom nepoznati
1
onkogeni.(1) Različite studije ukazuju na povezanost alkohola i učestalosti raka dojke.
Relativni rizik je dvostruko viši u žena koje suvišno koriste alkohol.(2)
Više se desetljeća raspravlja o povezanosti raka dojke s endogenim i egzogenim
steroidima, estrogenima i progesteronom, odnosno gestagenima. Razvoj karcinoma dojke
očito je na neki način povezan sa estrogenima (3) jer je gotovo ekskluzivan za žene, češći
u adipoznih žena zbog povišenog estrona i niskog SHBG-a (sex hormone binding
globulina) što povisuje slobodne estrogene . Češći je i u žena koje nisu rađale, koje su
imale manje trudnoća ili su kasno zanijele. Češći je u žena koje imaju višu gustoću kostiju.
U kastriranih žena i onih s prijevremenom menopauzom je rijedak. Antiestrogeni kao što
su tamoxifen, raloxifen i inhibitori aromataze snizuju učestalost raka dojke (1). Unatoč
ovim činjenicama o povezanosti, rezultati brojnih studija o onkogenosti estrogena su
zbunjujući i kontroverzni. Trudnoća čini se djeluje zaštitno na karcinom dojke i pridonosi
boljoj prognozi nego u žena koje su razvile karcinom, a nisu trudne. Poznato je da
operativno liječenje raka dojke u fazi žutog tijela ima najbolje izlječenje. Povišeni endogeni
estrogeni u klimakteriju donose relativni rizik - RR = 1,4, a PCOS (polycistic ovary
syndrome) u perimenopauzi stvara RR=2,8 za razvoj karcinoma dojke. Najveće zanimanje
i raspravu potiče pitanje o utjecaju egzogenih hormona, kao OHK (oralne hormonske
kontracepcije), ali posebno ono o povezanosti hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) i
raka dojke.
Relativni rizik za rak dojke povisuju mnogi vanjski i unutarnji čimbenici, kao što su
debljina, korištenje alkohola, što pokazuje tablica 1.
Tablica 1. Relativni rizik za rak dojke
Relativni rizik za rak dojke
čimbenik
rizika
7
1,5 alkohol
6
1,8 debljina
5
1,7 nuliparitet
4
1,8 obiteljska anamneza
3
1,4 kasna menopauza
2
2,2 PCOS
1
5,8 dob > 65g
0
1
2
3
4
5
6
7
2
Odnos estrogena i progesterona prema nastanku raka dojke u središnjem je
interesu zbog njihovog inače sinergističkog proliferacijskog djelovanja. Da razina
cirkulacijskog estradiola i udruženo djelovanje sa P4 nisu uvijek induktori onkogeneze
pokazuju i spoznaje da u trudnoći, u menstruacijskom ciklusu, te uz OHK razina E2 je
najviša, a sinergizam s visokim P4 je najizraženiji. Ipak ta stanja djeluju zaštitno za rak
dojke. Nasuprot tome prikazana stanja s niskim estradiolom i često bez progesterona
povisuju rizik za rak. Očito je da starenje i dob uz neke druge biološke onkogene primarno
induciraju karcinogenezu.
Ove se činjenice uklapaju u spoznaje o učinku estrogena i progesterona na dojku.
Nedvojbeno je da normalne stanice dojke proliferiraju uz sinergizam hormona – estradiola,
progesterona, prolaktina i inzulina. Taj se sinergizam nadopunjuje parakrinom sekrecijom
čimbenika rasta epidermal growth factor, insulin like growth factor i transforming growth
factor (EGF, IGF i TGFα). Stoga ne začuđuje činjenica da je stupanj proliferacije stanica
dojke najjači u trudnoći i fazi žutog tijela (5). Sličan učinak imaju steroidni hormoni na
tumorske stanice dojke, ali čini se da oni mogu biti samo akceleratori njihovog rasta, a ne i
induktori (3,5). Poznata je činjenica da rak dojke najčešće započinje svoj rast uz vrlo niske
estrogene i bez progesterona, dakle u postmenopauzi.
Ovisnost raka dojke o estrogenima i progesteronu
Tumačenje ovisnosti raka dojke o estrogenima i progesteronu nije jednostavno i
uvijek vjerodostojno. Nedvojbena je povezanost raka dojke s razinom i aktivnošću
sistemskih estrogena, kao i onima koji se lokalno sintetiziraju, ali kakvi su ti odnosi, kao i
kakav je odnos prema aktivnosti drugih hormona, te parakrinoj aktivnosti stanica raka
dojke, treba još dokazati i utvrditi. Poznato je da rak dojke udružen s visokom razinom
estrogena (endogenih ili egzogenih) ima puno bolju prognozu od onog što se ostvaruje u
hipoestrogenim uvjetima.
Postoje prospektivne studije koje pokazuju kako su endogeni estrogeni za 10 %
povišeni u cirkulaciji, tri do osam godina prije dijagnoze raka dojke (6,7,8). Razina
estradiola blago je povišena u perimenopauzi, tzv. endogena hiperstimulacija jajnika (4).
Nedvojbeno je ipak da je razina estradiola najviša u reprodukcijskoj dobi, kada tijekom
urednih menstruacijskih ciklusa prosječna dnevna razina estradiola iznosi oko 120 pg/ml
(4), a samo pet dana unutar ciklusa ona je ispod 50 pg/mL.
Ako raku dojke treba 10 godina da naraste do 1 cm (9), tada visoki estradiol
reprodukcijske dobi nije promotor raka. Razine estradiola i progesterona najviše su u
trudnoći, a poznati su nalazi o zaštitnoj ulozi trudnoće i ranog porođaja za rak dojke (3).
Trudnoća nakon liječenog raka dojke ne pogoršava, već poboljšava prognozu te
bolesti (10). Teško je stoga protumačiti zašto izrazito visoke razine estrogena i
progesterona u trudnoći ne djeluju onkogeno, već nasuprot tome imaju zaštitnu ulogu.
3
Dvije trećine žena koje obole od raka dojke starije su od 50 godina, a ta je bolest
najčešća nakon 65. godine života. Tada je razina estrogena vrlo niska, a progesteron se
gotovo i ne proizvodi. Velika većina žena s rakom dojke nikada nije koristila OHK niti HNL.
Te činjenice svakako se suprotstavljaju teoriji o izravnom učinku steroidnih hormona na
rak dojke.
Povezanost estrogena i rak dojke ne možemo dokazati niti gustoćom receptora.
Receptore za estrogene ima samo 10-15% tumorskih stanica dojke, a za progesteron 1525% stanica. Postoje i nereceptorski putevi za aktivacijski učinak estrogena.
Aktivnost estrogena
Aktivnost estrogena vrlo je složena. Ona ovisi o ravnoteži produkcije (razini u
cirkulaciji) i lokalnih tkivnih samoregulacijskih mehanizama (slika 3). Očito je da steroidni
hormoni za svoju aktivnost i za indukciju proliferacije dojke koriste i druge puteve mimo
genomskih receptora. Jedan od tih putova je i aktiviranje negenomskih, membranskih
steroidnih receptora. Genomske i negenomske aktivnosti mogu djelovati sinergistički, ali i
antagonistički (12).
Postreceptorska transkripcija ne ovisi samo o razini estrogena i receptora, već i o
finoj ravnoteži u djelovanju koaktivatora i korepresora (13). Različiti estrogeni imaju različiti
afinitet za vezanje na ERα i ERβ što pridonosi selektivnoj akciji estrogena u tkivima. Vežući
se za dva receptora nastaju dva ligand-receptor kompleksa, i tvori se dimer, koji može biti
homodimer i heterodimer. To ovisi o tome da li su se estrogene molekule vezale na iste
(α/α) ili različite receptore (α/β). Ciljna stanica (tkivo) ima autokrinu samoregulaciju jer
utječe na distribuciju receptorskih izomera i različitost ekspresije koregulacijskih proteina.
Citokini i faktori rasta utječu i na fosforilaciju receptora pa i time moduliraju gensku
transkripciju. Dimer se veže na estrogen response element (ERE) koji se nalazi na
genomu, što rezultira transkripcijom gena. Iz ovog pojednostavljenog opisa intranuklearne
aktivnosti estrogena, vidljivo je kako samo na razini receptora, odnosno transkripcije
možemo imati različitosti.(3)
Složenost tih zbivanja mogu samo djelomično protumačiti različite endogene ili
egzogene razine steroidnih hormona. Djelovanje steroidnih hormona ovisi i o metabolizmu
u jetri, te o trajnoj interkonverziji, što posebno vrijedi za estrogene.
4
pro dukcija, konverz ija
ESTROGENI
interkonve rzija, me tabolizam
PRENOSIOCI: globulini
SHBG - albumini
Drugi
hormoni- up i
down
regulacija
GENOMSKA AKTIVNOST
Rece ptori-ERα i ERβ
Agoniz am – antagonizam
Produkcija-jetra utje caj
drugih ho rmona
NEGENOMS KA AKTIVNOST
ME MBRANS KI RECEPTORI
IONI Ca; NO
Raz ličiti odgovo r
-koaktivatori – TAF-2
Brz i učinak
-korepresori – TAF-1
Aktiviranje gena – sinteza
5000-6000 ge na
- prolife racija
Drugi hormo ni
sine rgistički-inhibicijski
Parakrina aktivnost
lokalna-autonomna
CITO KINI
TAF-transkripcijska aktivacijska funkcija; NO-dušikov monoksid;
Slika 3. Estrogeni – aktivnost hormona
Trajno visoke doze estrogena mogu imati istu učinkovitost u supresiji raka dojke
kao i tamoxifen. Konzumiranje alkohola snižava estrogene u cirkulaciji, a istovremeno je
alkohol rizičan čimbenik za rak dojke (1, 3, 14) jer potencira unutarstanične promjene
estrogena.
Kod djelovanja steroidnih hormona moramo istaknuti da se njihova aktivnost
ostvaruje izravno, ali i preko različitih metabolita. Glavni je metabolit estrogena, estron
sulfat (E1S), najviši ali i inaktivni estrogen koji služi kao trajni rezervoar estrogena.
Konjugirani estrogeni (Premarin) djeluje preko 10-tak konjskih estrogena i metabolita koji
nisu u potpunosti istraženi.
Lokalna aktivnost hormona u normalnim i abnormalnim stanicama dojke također je
od važnosti, a ona se može razlikovati. Stanice raka dojke imaju pojačanu aktivnost
sulfataze i 17 beta hidroksisteroiddehidrogenaze (17βHSD), a u masnom tkivu dojke
pojačano djeluje aromataza. Zato su lokalno povišeni estron, estradiol i estron sulfat (slika
4.) Alkohol i pušenje dodatno stimuliraju sulfatazu i aromatazu. Lokalni, tkivni estrogeni
tada su i 20 puta viši nego u krvi. Intrakrina produkcija 16 α OH estradiola,
kateholestrogena (4 OH estron) i IGF –I (insulin growth factor) dodatni su mogući
čimbenici karcinogeneze. Estrogeni djeluju na bcl-2 i telomeraze i tako potiču ili inhibiraju
apoptozu.
5
E1
alkoh ol
E2
p ušen je
su lfataza
17β H S D
↑ E1
↑ E2
20 x
viši
cito kini
E 1S
h id ro ksilacija
kateh o lestro g en i
4 – O H estro n
16 alfa O H
E2
estro g en i
20x ↑
n eg o u
cirku laciji
karcino gen eza
FR
IG F - I
O R AL N I
E STR O G E N I
IG F BP
IN T R AK R IN A
AK T IV N O S T
R E D U C IR AJU
E1-estron,; E2-estradiol, E1S- estron sulfat; FR- faktor rasta; IGF – inzulinu sličan faktor
rasta; IGF- BP-IGF vezajući protein; 17βHSD- 17 beta hidroksisteroiddehidrogenaza
Slika 4. Rak dojke – lokalna produkcija i metabolizam estrogena
Aktivnost progesterona
Progesteron je samo u endometriju potpuni oponent estrogenima. U ostalim tkivima
on je promjenjive aktivnosti. U endometriju reducira estrogene receptore (ER), inducira
enzime (sulfotransferazu) i reducira enzime (17β HSD 1 i 2, sulfatazu i aromatazu) te
održava ravnotežu matrix metalloproteinaze (MMP) i lizosome.
Zanimljivo je da progesteron, odnosno gestageni, u niskoj dozi imaju početno
proliferacijsko djelovanje. Tada oni senzibiliziraju stanice dojke za učinak epidermalnog
faktora rasta - EGF-a. Ponavljana i viša doza progesterona, te trajnije djelovanje, imaju
posve obrnuti učinak. Tada se blokira proliferacija (15,16). Niske doze gestagena
povećavaju mikrovaskularnu gustoću i inhibiraju apoptozu, dok visoke doze reduciraju
mikrovaskularnu gustoću, a potiču apoptozu (16). Također, različiti gestageni, ovisno o
svom porijeklu, imaju različitu učinkovitost u pojedinim tkivima. (slika 5.)
6
P4
niska
doza
povećava
mikrovask.
gustoću
nizak
inhibira
apoptozu
visoka
doza
reducira
mikrovask.
gustoću
visok
trajno
potiče
apoptozu
senzibil. za EGF,
početna PRL, inzulin
doza
PROLIFERACIJA
trajna
ili viša
doza
blokira
proliferaciju
Gestageni
različito – tip, jakost, metaboliti
Slika 5. Progesteron – proliferacijsko ili inhibicijsko djelovanje
Gestageni se različito metaboliziraju, pa time i različito zadržavaju u cirkulaciji.
Glavni metaboliti su sulfati i glukuronidi. Sulfati su trajniji u aktivnosti.
Steroidni hormoni utječu i na smrtnost stanica. Estradiol snižava, a progesteron
povisuje ekspresiju gena bcl-2, uključuju se i u aktivnost proapoptotičkog p53. Ipak i ta je
aktivnost steroidnih hormona ovisno o dozi, razini i trajnosti djelovanja hormona.
Steroidni hormoni različito djeluju u in vivo i in vitro uvjetima.Također treba istaknuti
da aktivnost metabolita steroidnih hormona ne mora biti jednaka roditeljskom steroidu (16).
Tibolone djeluje samo preko svojih metabolita, a Premarin preko metabolita kobiljih
estrogena.
Od tuda proizlazi različitost nalaza brojnih istraživanja o ovisnosti raka dojke o
steroidnim hormonima. Svakako treba ponoviti, da ako rak dojke do 1 cm veličine raste 10
godina, a najveća učestalost te bolesti je s 65 godina starosti žena, tada je početak
karcinogeneze u vrijeme vrlo niskih estrogena (slika 6.).
7
•najčešći s 65 godina
•raste 10 godina
•počinje rasti u hipoestrogenom stanju
Slika 6. Rast raka dojke – klinička i MMG prepoznatljivost
Oralna hormonska kontracepcija (OHK) i rak dojke
Čini se da uz dugotrajnu primjenu oralne hormonske kontracepcije (OHK) rizik za
rak dojke nije uopće povišen, ili je tek minimalno viši. To pokazuje reanaliza 54
epidemiološke studije (54 tisuće žena) koja ukazuje na RR 1,07-1,24 uz hormonsku
kontracepciju (17). Treba istaknuti da sintetski hormoni u OHK stvaraju značajno višu
razinu steroida u cirkulaciji nego što su oni u prirodnom ciklusu ili uz HNL. Uz
kontracepciju je razina cirkulirajućih estrogena dvostruko viša nego uz HNL.
Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) i rak dojke
Hormonsko nadomjesno liječenje je najčešće kombinacija estradiola ili konjugiranih
estrogena s različitim gestagenima. Dva mg E2 dnevno ili 0,625 mg Premarina ostvaruje
dnevnu razinu estradiola u krvi od oko 60-80 pg/ml. Danas sve više koristimo
niskodozažnu HNL koja ima pola gore navedene doze, tako da je i razina E2 u cirkulaciji
niža za 15-20% (slika 7.) Razina serumskog estradiola najviša je uz niskodozažnu
hormonsku kontracepciju. Ta je razina gotovo 3 puta viša od one uz niskodozažno HNL.
8
E2/pg/mL
160
160
160
140
140
140
120
120
120
155
HNL (2 mg E2 p.o.)
100
100
100
80
80
80
60
60
60
40
40
40
20
20
20
000
122,5
HNL (1 mg E2
p.o.)
80,0
OHK
NORM. C.
62,0
BEZ HNL
14,3
POSTMENOPAUZA
• samo 5 dana u menstr. c. E2<50 pg/mL
OHK-oralna hormonska kontracepcija; Norm.c-normalan ciklus; HNL-hormonsko
nadomjesno liječenje
Slika 7. Prosjek dnevne razine estradiola u reprodukcijsko doba i
postmenopauzi uspoređen sa OHK i HNL
Dnevne razine estrogena u krvi žene u postmenopauzi značajno su niže od onih u
reprodukcijsko doba. Smatra se da su ipak dovoljne da potaknu proliferaciju u dojci, te
vjerojatno ubrzavaju i rast stanica raka dojke. Za takvo djelovanje očito je potrebna
nepoznata onkogenetska predigra.
Brojne epidemiološke analize i istraživanja nisu do sada razjasnile utječe li HNL na
učestalost raka dojke. One su samo utvrdile da povišeni egzogeni, ali i endogeni estrogeni
blago povisuju relativni rizik za rak dojke – RR 1,1-2,0. Tim studijama je neobično teško
izdvojiti samo jedan čimbenik koji nosi rizik kao što je to npr. HNL. Tek su naknadno
utvrđeni kofaktori rizika kao što su alkohol, pušenje i slično. Pretpostavlja se da će se
naknadno pojaviti i drugi, danas nepoznati dopunski nosioci rizika za onkogenezu u dojci.
Šarolikost nalaza tih studija pokazuje i slika 8., na kojoj su uspoređeni rezultati tih
metaanaliza (3). Treba naglasiti da RR ispod 2 najčešće nema statističke značajnosti, te je
i njegova klinička vrijednost upitna. Takva razina RR može lako nastati i zbog preklapanja
više mogućih uzroka neke bolesti (biasa).
9
Ranije metaanalize (od 1988.g. do 1997.godine) obuhvaćaju 47 najznačajnijih
istraživanja (slika 8.). One zajednički ukazuju da HNL ne povisuje rizik za rak dojke.
Ranije m etaanalize
Autor
Arm strong,1988
Bates,1990
Sillero,1992
Dupont,1991
Steiberg,1991
Colditz ,1995
Collins,1995
Beral,1997
broj studija
23
11
28
27
16
31
37
47
relativni rizik
1,01
1,03
1,08
1,06
1,30
1,02
1,05
1,14
RR= 1,08
Slika 8. Ranije metaanalize o povezanosti HNL i raka dojke
Speroff je u analizi 50 radova samo u 3 našao da povišeni RR ima i statističku
značajnost (5). Podsjetit ćemo da RR oko 2 za nastanak raka dojke, nastaje uz adipozitet i
konzumiranje alkohola (1,3,5).
Nekadašnje korisnice HNL (ever users) imaju RR 1,14 za rak dojke, što znači da
one nisu u bitno povišenom riziku. Bez obzira na trajanje ranijeg korištenja HNL, taj
nekadašnji rizik se izgubi za 5 godina (3,5,18,19).
U jednoj prospektivnoj studiji (20) od 168 ispitanica pola ih je koristilo HNL, a 84
placebo. Nakon 22 godine dijagnosticirano je 6 slučaja raka dojke i to svi u kontrolnoj
skupini. Zamjerka joj je da je istraživana skupina premala. Da bivše korisnice HNL nemaju
povišeni rizik za rak dojke, pokazalo je i Nurses Health Study na 69 tisuća žena (21).
Sadašnje korisnice HNL (current users) imaju blago povišenje RR za rak dojke,
ovisno o trajanju HNL, sastavu hormona, te o dozi hormona u HNL. Da HNL uopće ne
povisuje rizik za rak dojke pokazala su istraživanja (22,23,24):
- Kaufman i sur. 1991
- Toronto BCS 1991
10
- Washington Study 1995
Iowa Women′s Health Study (25) je utvrdila da je povišeni rizik za rak dojke samo u
onih žena koje uz HNL konzumiraju alkohol. Samo HNL niti nakon 8 godina korištenja ne
povisuje statistički značajno rizik za rak. Prema toj studiji rizik za rak dojke nije statistički
značajno povišen niti u korisnica HNL koje imaju obiteljski rizik za rak dojke.
Newcomb i sur. (26) su velikim kontroliranim istraživanjima utvrdili da niti jedna
vrsta HNL, niti nakon 15 godina ne povisuje rizik za rak dojke.
Najcjelovitije studije i istraživanja s najvećim brojem ispitanica su one Beral i sur.
(27,28) i Colditz i sur. (21). Beralina grupa epidemiologa je analizirala 51 studiju o
povezanosti HNL i raka dojke (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast
Cancer), a Colditz je analizirao Nurses Health Study. Metaanaliza Valeri Barel je obradila
gotovo 53 tisuće žena s rakom dojke, a Colditz je analizirao 69 tisuća žena u
postmenopauzi kroz 16, odnosno 20 godina. Zamjerka je toj studiji da su istraživane mlađe
i zdravije žene.Zaključci tih studija su da samo sadašnje korisnice HNL imaju blago
povišeni rizik za rak dojke:
Nurses Health Study
Collaborative Group
RR za rak dojke
5-9 g. HNL
1,46
1,35
>10 g. HNL
1,46
Upadljivo je da se nakon 5 godina HNL taj rizik ne povećava značajno.
U žena s HNL rak dojke je najčešće lokaliziran. Obiteljska anamneza ne povisuje
rizik. Rizik za rak dojke najviši je u mršavih žena koje dugotrajno koriste HNL (27,28).
Perrson i sur. (29) su u nedavnoj švedskoj studiji našli da HNL kraće od 6 godina stvara
RR 1,4, a duže od 6 godina RR 1,7.
Najznačajnija svjetska istraživanja o odnosu HNL i raka dojke prikazati ćemo prema
rezultatima u dvije tablice:
Tablica 2. Studije prema kojima dugotrajna HNL povisuje RR za rak dojke
Studija
1
Nurses Health Study,
Uppsala study
3
Kaiser cohort study
4
BCDDP Estrogen-Progestin Study
5
Los Angeles Case-Control Study
6
Washington Case-Control Study
7
Švedska studija
2
RR
1.46
1.7
2.0*
1.4
1,38*
2,6*
1,35
11
8
Hutchinson Cancer RC
Oxford study Collaborative group
1,6*
1,35
9
UKUPNO
1
69 000 žena
2
23244 žena
3
454 žena
1,65
4
46 355 žena
5
3534 žena
6
1029 žena
7
8
23 244 žena
705 žena
Ukupni broj žena uključnih u studije:167 565
U te studije bilo je uključeno gotovo 170 tisuća žena i više od 60 tisuća slučajeva
raka dojke. Ipak 4 istraživanja *(3, 5, 6 i 8) nemaju nikakve statističke značajnosti jer su
naišle na tek desetak oboljelih od raka dojke.
Tablica 3. Studije prema kojima dugotrajna HNL ne povisuje RR za rak dojke
Studija
RR
1
Washington Case-control study
Iowa Women's Health Study
3
NHANES Follow-up Study
4
Los Angeles Case-Control Study
5
Carolina Breast Cancer Study
0,8
1,17
0,8
1,09
0,8
UKUPNO
0,93
2
1
1029 žena
2
41 837 žena
3
5761 žena
4
3534 žena
5
822 žena
Ukupni broj žena uključenih u studije: 52 983, s više od 2000 slučajeva raka dojke
I ove studije koje ukazuju na negativan (zaštitan) odnos HNL i raka dojke imaju
zamjerku da neke stvaraju zaključke na malom broju slučajeva raka dojke.
Najveća metaanaliza 100 radova iz razdoblja 1975. – 2000. g. pokazuje da HNL,
odnosno kombinirana (estrogeni+gestageni) ne povisuju rizik za karcinom dojke. (30) Bush
je analizirajući radove s gotovo 100 tisuća ispitanica našla da je RR za rak dojke uz HNL u
20% radova manji od 0,9%, u 47% radova RR je između 0,9 i 1,1, a samo 33% radova
navodi rizik veći od 1,1. Nedvojbena je činjenica koja proizlazi iz analize svjetske literature
, da što je manji broj žena oboljelih od raka dojke uz HNL, to je skretanje relativnog rizika –
12
RR veće ili u pozitivnom ili u negativnom smjeru (slika 9.). Nasuprot tome u, radovima s
velikim brojem ispitanica, pa tako i slučajeva s rakom (> 500 slučajeva raka dojke) relativni
rizik je blizu 1, uz sasvim mala odstupanja prema povećanju ili sniženju. Takvo zapažanje
potvrđuje Švedska studija koja je kod prve objave utvrdila RR od 4,4, a imala je samo 10
slučajeva raka dojke. Deset godina kasnije, nastavkom istraživanja i povećanjem brojeva,
RR bio je 1,7, ali još uvijek statistički beznačajan.
Iz navedenog mogli bi zaključiti da sadašnje korištenje HNL, koje je duže od 5
godina, blago povisuje rizik za rak dojke. Taj učinak potencira konzumiranje alkohola. Rizik
se dodatno ne povisuje u žena s ranijim benignim bolestima dojki ili zbog obiteljskog rizika
pacijentice.
RR
2
+
1
0,2
C a do jke uz H N L
200
400
600
800
broj
Slika 9. Utjecaj broja oboljelih od raka dojke na RR u epidemiološkim analizama
Treba još jednom istaknuti da je RR<2.0 je slab pokazatelj i njegova je klinička
vrijednost upitna. Također i pouzdanost epidemioloških studija ovisi o više čimbenika (1):
• odnosu doze i trajanja HNL
• udruženosti različitih čimbenika rizika
• značajnosti povezanosti i rizika (statističkoj obradi)
• vremenu ekspozicije za bolesti-uniformnosti istraživanja
• ponavljanju preračunavanja, jer može povećati grešku
• upotrebi postotaka što prenaglašava efekt
• kada je apsolutni rizik mali (mala incidencija) tada ni RR ne treba izražavati u
postocima
13
Dosadašnje analize pokazuju da se rizik za rak dojke blago povisuje nakon 5
godina korištenja HNL, međutim taj rizik je isti i nakon 10 godina HNL. Prema navodima iz
literature rizik se povisuje za 10-46% u odnosu na apsolutni, opći rizik, ili 2,3% porasta RR
godišnje. Da bi upotpunili ovo tumačenje treba istaknuti da svaka godina zakašnjele
menopauze također povisuje rizik za 2,8% (5). To znači da endogeni i egzogeni estrogeni
jednako povisuju rizik.
Rizik za rak dojke uz dodatak gestagena u HNL
Dodatak gestagena u HNL neophodan je zbog njihove zaštitne uloge na endometrij.
Danas su to standardni protokoli za sve žene koje imaju maternicu. Oprez se stvorio kada
se utvrdilo sinergističko proliferacijsko djelovanje progesterona (i gestagena) na stanice
dojke. U sredini luteinske faze ciklusa, kada su estrogeni i progesteron najviši, maksimalna
je i mitotička aktivnost. Zato se mislilo da i sam progesteron može biti promotor raka dojke
[3,19]. Strah od gestagena pojačale su i neke in vitro studije koje su utvrdile njihovu
proliferacijsku aktivnost. Tu bojazan poduprle su neke analize koje su našle da samo
estrogeni u ENL stvaraju RR 1,1 za rak dojke. Taj rizik uz HNL (estrogen+gestagen) raste
na 1,38 [3,5,19]. Podrobne reanalize utvrdile su da samo sekvencijsko davanje gestagena
(kombinirana HNL) stvara povišeni RR. Relativni rizik je 1,09 kada se svakodnevno daju i
gestageni [5,19]. Povremeni gestageni povisuju RR samo za lobularni, a ne za duktalni
karcinom dojke. Danas se smatra da svakodnevno i trajno dodavanje gestagena uz
estrogene povoljno utječe na dojku jer:
• snižavaju ER
• induciraju apoptozu
• snižavaju P4R
• reduciraju lokalnu (u dojci) aromatazu i sulfatazu
Derivati 19-nortestosterona najbolje induciraju gornje aktivnosti. Zaključno možemo reći,
da gestageni kada se daju kontinuirano ne povisuju rizik za rak dojke, već su inertni. Tako
se naime mislilo do nedavno. Ipak, treba ponovno istaći da nema uniformnog tumačenja
djelovanja gestagena.
Denzitet mamografija se mijenja uz HNL
Hormonsko nadomjesno liječenje, posebno gestagena komponenta, povečava
MMG denzitet dojki u 20-70% žena. Gustoća dojki se povećava već za 4 mjeseca korištenja HNL, a najviša je nakon 12 mjeseci HNL. Te promjene za 20% smanjuju
osjetljivost MMG i time pouzdanost te dijagnostičke metode. [36]. Zato se preporučuje da
žene s povišenim rizikom i nejasnim nalazima prekinu na 2-3 tjedna HNL prije MMG.
Naravno da je u tim slučajevima preporučljivo koristiti UZV i druge dijagnostičke metode.
14
Osobine raka dojke u korisnica HNL
Dugo se mislilo da je rak dojke koji se otkrije u korisnica HNL manje agresivan i ima
bolju prognozu. Razlog je čini se, da HNL akcelerira rast postojećeg tumora koji se otkriva
u nižem stadiju. Burch i sur. [21] prvi su ukazali da HNL donosi bolju prognozu za rak
dojke. Kasnije je to potvrdila većina autora (32,33,34,35,36), te ćemo zbirno prikazati
rezultate (tablica 3.)
Dupont je u metaanalizi 5 studija utvrdio da ranije benigne bolesti dojke ne povisuju
rizik za rak dojke kod korisnica HNL. Tu je rizik čak nešto niži, pa zato HNL nije
kontraindicirano [27].
Magnusson [25] je našao da najbolje osobine i prognozu ima rak dojke u korisnica
HNL sa trajnom E+P kombinacijom.
Tim nalazima pridružuju se analize koje ukazuju da rak dojke u premenopauzi
(kada su estrogeni povišeni) ima bolju prognozu od raka u postmenopauzi [10]. O'Connor
je utvrdila drugačiju ekspresiju imunohistokemijskih markera - bcl-2 i p53 izmedju HNL
korisnica i onih žena koje ne koriste HNL. Samo su dva rada utvrdila nešto viši mortalitet u
korisnica HNL, ali oni su obrađivali manji broj pacijentica [19].
Tablica 4.
Osobine raka dojke u korisnica HNL
Tumor je manji i ima bolju prognozu
Niža učestalost pazušnih metastaza (za 50%)
Stadij I i IIA u 72% bolesnica
Povoljniji histološki tip tumora (zreliji)
Slična učestalost pozitivnih receptora
Snižen rizik za fatalni ishod (pad za 16-19%)
ACS Cohort Study je 12 godina pratila 290 tisuća žena i utvrdila da ENL ne
povećava rizik za smrt od raka dojke.
Poznato je da žene koje uzimaju HNL značajno češće (za 15-20%) koriste
mamografiju, od žena koje ne uzimaju HNL. To znači da se rak dojke ranije i češće otkriva
u korisnica HNL (3,5). Možda hormonsko nadomjesno liječenje samo akcelerira rast već
postojećeg tumora i otkriva se manje agresivan rak. Moguće je da je tada u povoljnijem
stadiju.
Modulatori estrogenih receptora – tamoxifen i raloxifen smanjuju učestalost raka
dojke (5). Oni se danas sve češće koriste za prevenciju raka dojke kada postoji povišen
rizik za tu bolest. Isto vrijedi za inhibitore aromataze.
15
HNL
ta m o x ife n
OHK
ra lo x ife n
ili
ili
a k c e le ra c ija
in d u k c ija
?
d e c e le ra c ija
T u m o r je u
m a n je
a g re s iv n o m
s ta d iju
p re v e n c ija
?
ra k d o j k e
Slika 11. HNL –indukcija ili akceleracija rasta raka dojke (modificirano
prema Speroffu (5)
Na slici 11. prikazana je današnja hipoteza kojom HNL ne inducira rak dojke, niti ga
SERM preveniraju. Oni su samo mogući akceleratori, odnosno deceleratori rasta već
postojećeg (preegzistentnog) raka dojke.
Zašto dosadašnja istraživanja nisu dala odgovor?
Zašto 60 velikih studija nije dalo odgovor? Sigurno zato jer povezanost HNL i raka
dojke nije visoka i jer nije utvrđeno da estrogeni induciraju, a SERM preveniraju rak dojke.
Pitanje je da li možda mi samo mijenjamo vrijeme dijagnoze?
Želimo li protumačiti što znači to povišenje relativnog rizika, moramo znati što je
apsolutni rizik za rak dojke. Za sve dobne skupine žena taj rizik je 80-110 oboljelih na 100
tisuća žena. Kako starenjem učestalost raka dojke značajno raste, apsolutni rizik u žena
nakon 60. godine je 420/100 tisuća žena. To znači da ovisno o dobi 0,1 odnosno 0,42%
žena oboli od raka dojke.
Možemo zaključiti da od 60 svjetskih studija (i metaanaliza) u zadnjih 35 godina,
samo u 3 su rezultati RR statistički značajni. U 9 najvećih dosadašnjih analiza oko 150
tisuća pacijentica, izračunati rizik uz dugotrajnu HNL je 1,18 (od 0,7 – 1,7). Dvije studijeNurses Health Study and Oxford study zajedno daju RR - 1.40. Dosadašnja je svjetska
literatura pokazala da 10 godina korištenja HNL povisuje relativni rizik –RR= 1,23 što bi
bilo 23% (18-40%) povečanja relativnog rizika ali samo 0,1% povečanja apsolutnog rizika.
16
Ove analize još je bolje postavila Collaborativna grupa:
Tablica 5.
Rizik za rak dojke – kumulativno od 50.-70. godine života
* bez HNL
* 5 god HNL
* 10 god HNL
* 15 god HNL
45/1000
47/1000
51/1000
57/1000
To znači da 15 godišnje korištenje HNL povisuje rizik za 12‰ (5).
Brojne studije koje su većim dijelom i ovdje prikazane, nisu dale definitivan odgovor o
stupnju rizika kojeg stvara HNL. Razlozi za još uvijek prisutne dileme su [5]:
• povezanost HNL i raka dojke očito je mala, jer bi u protivnom sve studije imale
jedinstvene nalaze
• studije su heterogene
• različite su vrste HNL i doze hormona
• različita je istraživana populacija
• teško je isključiti druge rizične čimbenike
Metaanalize nisu uvijek potpuno pouzdane i limitirane su u statističkom zaključivanju.
Novija istraživanja o HNL i raku dojke a posebno prospektivne i kontrolirane studije,
smatraju se najvišim stupnjem medicine temeljene na dokazima (evidence based
medicine). To posebno vrijedi za Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study
(HERS) te Women Health Initiative studiju (WHI) (39,40). To su randomizirane, placebo,
kontrolirane, prospektivne studije o utjecaju jednog specifičnog visokodozažnog HNL
(Premarin+Provera) u postmenopauzalnih žena prosječne starosti 67 odnosno 63 godine.
Zbog svojih nalaza i statističke snage te su studije privremeno poljuljale naše povjerenje u
HNL, iako su pokazale isto što su već ranije bili nalazi opservacijskih istraživanja.
Povezanost raka dojke I HNL u HERS I WHI studiji prikazujemo u tablici 6.
Studija
relativni rizik
Confidence intervali
HERS
HERS II
WHI
WHI (bez ranijeg HNL)
WHI (ranije HNL 5g)
1,30
1,08
1,24
1,09
1,70
0,77 - 2,19
0,52 – 2,24
1,01 – 1,54 *
0,86 – 1,39
0,99 – 2,91
* samo WHI u produženom istraživanju ima slabu statističku značajnost
17
Zanimljivo je da je RR za rak dojke uz HNL u WHI studiji najviši u 5. godini
istraživanja zbog naglog pada broja oboljelih u placebo grupi žena. Već u 6. godini ovog
istraživanja taj je rizik dvostruko manji. Taj statistički nalaz do danas nije razjašnjen.
Objektivne zamjerke navedenim istraživanjima su visoke doze HNL davane starijim
ženama, debelim ženama (BMI 28,5 kg/m2), koje puše i često konzumiraju alkohol. Jedna
trećina žena ranije je dugotrajno koristila isti HNL. Utvrđeno je da statističku snagu ovih
istraživanja umanjuje i moguće preklapanje (bias) brojnih poznatih uzročnih čimbenika.
Otvoreno je stoga pitanje da li su zdravstvene osobine istraživanih žena bile veći hendikep
za HNL nego za placebo. Mora se ipak prihvatiti činjenice koje su pokazane u WHI studiji.
To je blago povišenje relativnog rizika (RR 1,24) za invazivni rak dojke uz HNL, uz RR
1,18 za ca in situ. Povečanje rizika od 1,24 donosi u WHI studiji apsolutni učinak od 8
oboljelih žena više ali na 10 000 žena/godišnje. To znači da je povišenje rizika za rak
dojke nisko, te će 5 godina HNL stvoriti rizik za 0,4% žena. To je rizik kojeg donose i dvije
čaše vina dnevno. Suprotno našem dosadašnjem znanju, WHI studija je pokazala da rak
dojke uz HNL ima iste histološke osobine i stadij (41).Tumor u HNL grupi je nešto veći (1,7
cm prema 1,5 cm) nego u placebo grupi, a pozitivni limfni čvorovi su češći (25,9% prema
15,8%).
Slične rezultate dala je i nedavno objavljena velika opservacijska studija Million
Women Study (42). Ona je pokazala da HNL bez obzira na vrstu povisuje RR za rak dojke
na oko 1,60. Po tom istraživanju i tibolon stvara isti rizik. Rizik se povećava već nakon
prve godine korištenja HNL, što je poznavajući onkogenezu raka dojke, velika zamjerka
zaključcima MWS. Rezultati proizlaze vjerojatno iz opservacijskih biasa, a nisu inducirani s
HNL.
Epidemiološka studija iz Francuske (43) na više od 4000 žena koje su koristile
drugu vrstu HNL (transdermalna), utvrdila je da ona ne povisuje rizik za rak dojke – RR
0,93.
Našu zdvojnost o povezanosti HNL, steroidnih hormona i raka dojke još je više
pojačalo nedavno objavljeno WHI istraživanje o utjecaju samo estrogena u žena u
postmenopauzi (44). U 16 tisuća žena koje su uzimale samo estrogene (ENL) utvrđen je
smanjeni rizik za rak dojke RR 0,77. To bi značilo da estrogeni djeluju zaštitno, a rizik
povisuje dodatak gestagena.
Analizom dosadašnjih nalaza o HNL i riziku za rak dojke, neki autori [3,5,19] logikom
nastoje nadoknaditi nepreciznost rezultata. Poznato je da rak dojke treba 10 godina rasta
do 1 cm veličine. Nelogično je stoga i nemoguće da HNL u 2 do 5 godina inducira
nastanak raka. Isto tako je nelogično da se već za 5 godina nakon prestanka HNL, rizik za
rak izgubi.
18
Slika 12. Trajanje studije i rizik za rak dojke
broj stanica
108
1 cm
0.5 cm
1 mm
0
1
2
3
4
5
6
7
8
MWS
HERS
WHIE+P
WHI E
RR 1.6
RR 1.27
RR 1.26
RR 0.77
9
10
godina
Hormonsko nadomjesno 1iječenje u žena s liječenim rakom dojke
Korištenje HNL u žena koje su liječene zbog raka dojke svakako je
najkontroverznije pitanje ovog područja. Godišnje od karcinoma dojke u Hrvatskoj oboli
1700-1800 žena, od kojih je 20% mlađe od 50 godina i čije je preživljenje 80-90%. Od
liječenih bolesnica 90% ih ulazi u prijevremenu menopauzu, što rezultira padom kvalitete
života, porastom rizika za KVB, osteoporozu i UGA. Postavlja se pitanje da li je HNL u tom
slučaju dolijevanje ulja na vatru? Na njega nema jedinstvenog odgovora niti konsenzusa.
Verheul je sabrao i proučio svu svjetsku relevantnu literaturu o tom problemu. Izdvojio je
15 najvažnijih studija i utvrdio da niti jedna nije pokazala progresiju bolesti uz HNL.
Recidivi su se pojavili u 88 od 600 pacijentica koje su bile bez HNL (29,3%), a u 59 od 953
(6,2%) pacijentica koje su nakon liječenja raka dojke uzimale HNL. Takva bi analiza
ukazala da HNL u preživjelih od raka dojke, reducira recidive i poboljšava prognozu [32].
Smrtni ishod češći je u pacijentica bez HNL [32].
DiSaia [32] je našao za 20% bolje preživljavanje u žena s rakom dojke koje su
kasnije koristile HNL.
Većina autora koji se zalažu za HNL u žena s rakom dojke u anamnezi, koriste
trajnu kombinaciju E+P koju započinju 5 (rjeđe 3) godina nakon liječenja. Neki uz HNL
dodaju i SERM-ove (Tamoxifen).
19
Tablica 7. HNL u žena s rakom dojke
Praćenje
Recidiv
Smrt
Druga dojka
HNL
RR=0,58
RR=0,31
HNL
1221 pacijentica
Bez HNL
2650 pacijentica
1-30 godina, 7 godina
1-30 godina
7,6%
2,8%
4,1%
11,7%
6,8%
4,0%
za recidiv
za preživljenje
Prema dosadašnjim istraživanjima HNL ne povisuje smrtnost niti rizik za recidiv i
kontralateralnu bolest, no ipak za taj odabir se preporučuje oprez i individualni pristup uz
potpuno razumijevanje pacijentice. Preporuča se sa terapijom početi 3-5 godina nakon
liječenja i to niskodozažnom kontinuiranom kombiniranom HNL. Uz pozitivne ER
preporuča se kombinacija sa SERM-om, što ima potencirani tromboembolijski učinak
Ukoliko se definitivno dokaže neškodljivost HNL za liječeni rak dojke, a sadašnje spoznaje
su takve, olakšao bi se izbor liječenja i hormonske nadoknade za te pacijentice. Brojnim
mladim i izliječenim pacijenticama poboljšala bi se kvaliteta života i smanjili rizici KVB i
osteoporoze.
Zaključci:
• HNL duže od 5 godina blago povisuje RR-1,2 – 1,4 za rak dojke. To je rizik od oko
0,5% ili kumulativno za 15 godina korištenja HNL iznosi 12‰ više, nego u općoj
populaciji žena. Čini se da HNL akcelerira rast postojećeg tumora, a ne inducira
njihov nastanak. Taj RR je niži od onog što ga stvara alkoholizam i adipoznost
• HNL kraće od 5 godina i bivše korisnice HNL nemaju povišeni rizik za rak dojke
Svaki rizik se izgubi 5 godina nakon prekida HNL
• Niskodozažna HNL nosi još niži rizik za rak dojke
• Pozitivna obiteljska anamneza raka dojke ne povisuje dodatno rizik i to nije
kontraindikacija za HNL
• Ranije benigne bolesti dojke niska kontraindikacija za HNL
• Nakon liječenja raka dojke s posebnim se oprezom može preporučiti HNL. Kada su
pozitivni ER uz HNL se dodaje tamoxifen ili raloxifen. Potpuna sigurnost tu nije
definitivno potvrđena
• Dosadašnja svjetska literatura ukazuje čak na zaštitnu ulogu HNL u žena s
liječenim rakom dojke
• HNL povisuje denzitet MMG za 20 %
20
Literatura:
1. Šimunić V. Hormonsko nadomjesno liječenje i dojka-osvrt na mišljenje pristaša i argumente
protivnika. U Bolesti dojke, HAZU, Zagreb, 2001..
2. LaVecchia C, Decarli A, Franceschi S et al: Alcohol comsumption and risk of breast cancer in
women. J Natl Cancer Inst 75:61, 1985
3. Thorneycroft H. I Breast cancer and estrogen replacement therapy; The Menopause,
Comprehensive Menagement, Fourth Edition; Parthenon London, 2000.
4. Šimunić V. Klimakterij i postmenopauza; Ginekologija, Ljevak, Zagreb, 2001.
5. Speroff L. Postmenopausal hormone therapy and the risk of breast cancer; Maturitas, 1999.
6. Thomas H. T. J. Key T.J., Allen D. S., Moore J. W., Dowsett M., Fentiman I. S., Wang D. Y. A
Prospective study of endogenous serum hormone concentrations and breast cancer risk in
postmenopausal women on the island of Guernsey. Brit J Cancer 1997; 76:401-5
7. Tonolio P. G., Levitz Z., Zeleniuch -Jacquotte A., Baner Jee S., Koenig KL, Shore Re., Strax P.,
Pasternak B. S. A Prospective study of endogenous estrogens and breast cancer in postmenopausal
women. J Nat Cancer Inst 1995; 87:190-7.
8. Cauley J. A., Lucas F., Kuller L. H., Stone K., Browner W., Cummings S. R., et al. Elevated serum
estradiol and testosterone concentrations are associated with a high risk for breast cancer. Ann
Intern Med 1999; 130:270-7
9. Marsden J., Sacks N. P. M. Hormone replacement therapy and breast cancer. Endocr related
Cancer 1996; 3:81-97
10. Beral T.J. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer: Breast cancer and hormonal
contraceptives: collaborative reanalysis on individual data on 53 297 women with breast. cancer and
100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347:1713-27
11. Collaborative group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone
replacement therapy: collaborative analysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705
women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer: Lancet 1997; 350: 1047-59.
12. Jerheul H. A. M. I., Coelingh-Bennink H. J. T, Kenemans P., Atsma WJ., Burger C. W, Eden J. A,
Hammar M, Marsden J., Purdie D. W.. Effect of estrogens and hormone replacement therapy on
breast cancer risk and on efficiency of breast cancer therapies; Maturitas (2000) 26 1-17.
13. Nachtigall M. J, Smilen S. W, Nachtigall R. D, Nachtigall R. H, Nachtigall L. E. Incidence of breast
cancer- in a 22 year study of women receiving estrogen replacement therapy. Obstet Gynecol 1992;
80:827-30.
14. Colditz G. A, Hankinson S. E, Hunter D. J, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of
breast cancer in postmenopausal women. New Engl,j Med 1995; 332:1589.
15. Kaufman D. W., Palmer J. R., De Mouzon J., et al. Estrogen replacement therapy and the risk of
breast cancer: results from the case-control surveillance study: Am J Epidemiol 1991; 134:1379-85.
16. Palmer J. R., Rosenberg L., Clarke E. A., Miller D. R., Shapiro S. Breast cancer risk after estrogen
replacement therapy: results from the Toronto Breast Cancer Study. Am J Epidemiol 1991;
134:1386-95.
17. Stanford J.L., Weiss N. S., Voigt L. F., Daling J. R., Habel L. A., Rossing MA. Combined estrogen
and progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer- in middleaged
women. J Am Med Assoc 1995; 274:137.
18. Gapstur Sin, P -biter. D., Sellers T, A., Folsoin A. R. Increased risk of breast cancer with alcohol
consumption in postmenopausal women. Am J epidemiol 1992; 136:1221-31.
19. Newcomb P A., Longnecker M. P., Storer B. E., et al. Longterm hormone replacement therapy and
risk of breast cancer in postmenopausal women. Am J Epidemiol 1995; 142:788-95.
20. Persson i, Weierpass E, Bergkvist L, Bergstrom R, Schaiter C. Risks of breast and endometrial
cancer after estrogen and estrogen/progestin replacement. Cancer Causes Control 1999;
21. Burch J. C., Byrd B. F., Vaughn W, K. results of estrogen treatment in one thousand
hysterectomized women for 14318 years. In: Ilan Keep PA, Greenblatt RB, Albeauxfernet m, editors.
Consensus on menopause research. Lancaster: MTP press, 1976: 164-9.
21
22. Rafael C., Daniel M.1 .. L. Prognosis of breast cancers detected in women receiving hormone
replacement therapy; Maturitas, 2001;38/2,.
23. Bonnier P., Romain S., Glacalone PL.,et al. Clinical and biological prognostic factors in breast
cancer diagnosed during postmenopausal hormone replacement therapy. Obstet gynecol 1995;
85:11-7.
24. Harding C., Knox W. F., Faragher E. B., et al. Hormone replacement therapy and tumour grade in
breast cancer: prospective study in screening unit. Brit Med J 1996; 312:1646-7.
25. Magnusson C., Holmberg L., Norten T., et al. Prognostic characteristic in breast cancer after
hormone-replacement therapy. Breast cancer Res treat 1996; 38:325-34.
26. Bonnier P., Bessenay F. Sasco A. J., et al. Impact of menopausal hormone-replacement therapy on
clinical and laboratory characteristic of breast cancer. Int J Cancer 1998; 79(3): 278-82.
27. Duponl W. D., Page D. L., Parl E F,1'luinmer W, D., Schuylerr P. A., Kasani M., Jensen R. A.
Estrogen replacernetrt therapy in women with a history of proliferative breast disease. Cancer 1999;
85:1277-83.
28. Disaia P. I, Grosen E. A., Kurosaki L. et al Homone replacement therapy in breast cancer survivors:
a cohort study. Am j Obstet Gynecol 1996;174:1494-8.
29. Hulka B.S., Moorman P.G.. Breast cancer: hormones and other risk factors; Maturitas 38;2001:103116.
30. Bush TL., Whiteman M., Flaws JD. Hormone Replacement Therapy and Breast Cancer: A qualitative
Review. Obstet Gynecol 2001;98:498-508.
31. Genazzanni et al Maturitas 2001, 38/2:100-3.
32. Disaia P. I., Grosen E. A., Kurosaki T., Gildea M., Cowan B., Anton Culver H. Hormone replacement
therapy in breast cancer survivors: a cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996;17:1494-9.
33. Dew J., Eden J., Beller E., Margarey C., Schwartz P., Crea P., Wiren B. A cohort study of hormone
replacement. therapy given to women previously treated for breast cancer. Climacteric 1998; 1:13742.
34. Becknzann M. W., Mohrmann T., Kuschel B., Dadze A., Mohrrmann S., Dall P. et. al. Hormone
replacement therapy (HRT) after breast cancer treatment: results from an observational study.
Geburtsh U Frauenheilk 1998;58:193-6.
35. Ross RK, Paganini-Hilla, Wan P. C., Pike M. C. Effect of hormone replacement therapy on breast
cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin.J. Natl Cancer Inst 2000;4:328-32.
36. Matkovic V. Mamografske promjene u žena tijekom hormonskog nadomjesnog liječenja; Magistarski
rad, Zagreb, 2000.
37. Šimunic, V., Grizelj V. Hormonska kontracepcija i rak dojke: Šesti znanstveni sastanak bolesti dojkeZbornik radova; Zagreb, 1996.
38. Šimunić V., Ciglar S, Pavičić Baldani D.: Klimakterij i postmenopauza: hormonsko nadomjesno
liječenje. FotoSoft,.2002.
39. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus
progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and
Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group, JAMA 1998;280:605-13.
40. Writing Group for the Women΄s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women΄s health initiative
randomized controlled trial. JAMA, 2002;288-321-33.
41. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen
plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: The Women΄s
Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243-53.
42. Beral V and Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in
the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
43. Ligneres et al.: French-cohort Study.
44. The Womeǹs Health Initiative Steering Committe: Effects of Conjugated Equine Estrogen in
Postmenopausal Women With Hysterectomy: the Womeǹ̀s Health Initiative Randomized Controlled
Trial. JAMA, 2004;291:1701-1712.
22

Download Report