E CCO EuropeanCrohn’s&ColitisOrganization ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΟΜΟΦΩΝΙΑΒΑΣΙΣΜΕΝΗ ΣΕΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣΓΙΑΤΗΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙΤΗΝΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣΕΛΚΩΔΟΥΣΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Αθήνα 2009 Τίτλος πρωτοτύπου European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Επιμέλεια Έκδοσης Ι. Α. Καραγιάννης Δ. Γ. Καραμανώλης Γ. Ι. Μάντζαρης Ι. Κ. Τριανταφυλλίδης Η μετάφραση του εντύπου έγινε με τη σύμφωνη γνώμη του European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) Μετάφραση από τα αγγλικά Μιχάλης Οικoνόμου (Γαστρεντερολόγος) Αγγελική Χρηστίδου (Γαστρεντερολόγος) Σταυρούλα Κοιλάκου (Γαστρεντερολόγος) Το παρόν έργο πνευματικής ιδιοκτησίας προστατεύεται κατά τις διατάξεις της ελληνικής νομοθεσίας (Ν. 2121/1993 όπως έχει τροποποιηθεί και ισχύει σήμερα) και τις διεθνείς συμβάσεις περί πνευματικής ιδιοκτησίας. Απαγορεύεται απολύτως άνευ γραπτής αδείας του εκδότη η κατά οποιονδήποτε τρόπο ή οποιοδήποτε μέσο (ηλεκτρονικό, μηχανικό ή άλλο) αντιγραφή, φωτοανατύπωση και εν γένει αναπαραγωγή, εκμίσθωση ή δανεισμός, μετάφραση, διασκευή, αναμετάδοση στο κοινό σε οποιαδήποτε μορφή και η εν γένει εκμετάλλευση του συνόλου ή μέρους του έργου χωρίς την ταυτόχρονη άδεια του European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) και του εκδότη. Συμβούλια και Επιτροπές του ECCO Διοικητικό Συμβούλιο του ECCO Πρόεδρος: Εκλεγείς Πρόεδρος: Πρώην Πρόεδρος και Αξιωματικός Σύνδεσμος: Γραμματέας: Ταμίας: Πρόεδρος Επιτροπής Εκπαίδευσης: Πρόεδρος Επιστημονικής Επιτροπής: Jean-Frédéric Colombel (Γαλλία) Daan Hommes (Ολλανδία) Miquel Gassull (Ισπανία) Walter Reinisch (Αυστρία) Herbert Tilg (Αυστρία) Pierre Michetti (Ελβετία) Simon Travis (Ηνωμένο Βασίλειο) Επιτροπή Εκπαίδευσης του ECCO Πρόεδρος Επιτροπής Εκπαίδευσης: Pierre Michetti (Ελβετία) Μέλη: Axel Dignass (Γερμανία) Paolo Gionchetti (Ιταλία) Charlie Lees (Ηνωμένος Βασίλειο) Philippe Marteau (Γαλλία) Gerassimos Mantzaris (Ελλάδα) Janneke van der Woude (Ολλανδία) Ομάδα Ομοφωνίας Πρόεδρος: Gert van Assche (Βέλγιο) Επιστημονική Επιτροπή του ECCO Πρόεδρος: Simon Travis (Ηνωμένο Βασίλειο) Μέλη: Matthieu Allez (Γαλλία) Silvio Danese (Ιταλία) Andreas Sturm (Γερμανία) Séverine Vermeire (Βέλγιο) Προεδρία του EpiCom: Pia Munkholm (Δανία) Γραμματεία του ECCO Hollandstrasse 14 1020 Vienna, Austria tel.: +43-(0)1-212 74 17 fax: +43-(0)1-212 74 17-49 e-mail: ecco@vereint.com www.ecco-ibd.eu Περιεχόμενα 1. Ορισμοί 1.1. Εισαγωγή 1.2. Ορισμοί 1.2.1. Κατανομή της νόσου 1.2.2. Ενεργός νόσος 1.2.3. Ύφεση 1.2.4. Θεραπευτική ανταπόκριση 1.2.5. Υποτροπή 1.2.6. Πρώιμη υποτροπή 1.2.7. Τύπος υποτροπής 1.2.8. Κορτικοανθεκτική κολίτιδα 1.2.9. Κορτικοεξαρτώμενη κολίτιδα 1.2.10. Κολίτιδα ανθεκτική σε ανοσοτροποποιητικά 1.2.11. Ανθεκτική περιφερική κολίτιδα 1.2.12. Νέος ασθενής 1.2.13. Εναλλακτική αγωγή 1.2.14. Συμπληρωματικές θεραπείες 1.2.15. Γνώμη ειδικών 2. Ταξινόμηση 2.1. Ταξινόμηση ανάλογα με την έκταση της νόσου 2.2. Ταξινόμηση ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου 2.2.1. Ενεργότητα και τύπος νόσου 2.2.2. Επιλογή δεικτών βαρύτητας 2.2.3. Κλινικοί και εργαστηριακοί δείκτες βαρύτητας 2.2.4. Ύφεση 2.3. Ταξινόμηση με βάση την ηλικία εμφάνισης της νόσου και τη συνύπαρξη ή μη πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (PSC) 2.4. Χρήση μοριακών δεικτών 2.4.1. Ορολογικοί δείκτες 2.4.2. Γονότυποι 3. Διάγνωση και απεικόνιση 3.1. Εισαγωγή 3.2. Κλινικά χαρακτηριστικά και παράγοντες κινδύνου 5 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 3.2.1. Κλινικά χαρακτηριστικά της ελκώδους κολίτιδας 3.2.2. Παράγοντες κινδύνου για ελκώδη κολίτιδα 3.3. Ιστορικό, εξέταση, και διάγνωση 3.3.1. Ιατρικό ιστορικό 3.3.2. Κλινική εξέταση 3.3.3. Διάγνωση 3.4. Διερεύνηση και μέθοδοι τεκμηρίωσης της διάγνωσης 3.4.1. Αρχική διερεύνηση 3.4.2. Μικροβιολογικός έλεγχος 3.4.3. Βιολογικοί δείκτες 3.4.4. Συνιστώμενος έλεγχος τεκμηρίωσης διάγνωσης 3.5. Εκτίμηση της έκτασης, της βαρύτητας και της ενεργότητας 3.5.1. Σημεία ασυνεχούς φλεγμονής στην ελκώδη κολίτιδα 3.5.2. Δείκτες ενεργότητας στην ελκώδη κολίτιδα 3.5.3. Διερεύνηση για οξεία βαριά κολίτιδα κατά την εισαγωγή 3.5.4. Επανεκτίμηση της έκτασης και της βαρύτητας της ελκώδους κολίτιδας 3.6. Ενδοσκόπηση, υπερηχογράφημα και κολονογραφία 3.6.1. Ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά της ελκώδους κολίτιδας 3.6.2. Υπερηχογράφημα κοιλίας και σπινθηρογράφημα στην ελκώδη κολίτιδα 3.6.3. Virtual colonography (εικονική κολονογραφία) στην ελκώδη κολίτιδα 3.7. Στένωση του παχέος εντέρου στην ελκώδη κολίτιδα 4. Ιστοπαθολογία 4.1. Γενικά 4.1.1. Αρχές 4.1.2. Εκτίμηση της βιβλιογραφίας 4.2. Μικροσκοπικά χαρακτηριστικά - Ορισμοί 4.2.1. Διαταραχές αρχιτεκτονικής των κρυπτών 4.2.2. Διαταραχές των επιθηλιακών κυττάρων 4.2.3. Φλεγμονώδη χαρακτηριστικά 4.3. Μικροσκοπικά χαρακτηριστικά - Εκτίμηση της διάγνωσης 4.3.1. Νόσος πρώιμου σταδίου 4.3.2. Εγκατεστημένη νόσος 4.4. Μικροσκοπικά χαρακτηριστικά - Ενεργότητα νόσου 4.5. Συμπεράσματα 6 5. Φαρμακευτική θεραπεία ενεργού ελκώδους κολίτιδας 5.1. Γενικά 5.1.1. Δραστηριότητα νόσου 5.1.2. Θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα 5.2. Θεραπεία με βάση την έκταση και τη δραστηριότητα της νόσου 5.2.1. Ορθίτιδα 5.2.2. Αριστερόπλευρη κολίτιδα 5.2.3. Εκτεταμένη ελκώδης κολίτιδα 5.2.4. Βαριά ελκώδης κολίτιδα ανεξαρτήτως της έκτασης της νόσου 5.2.5. Ανθεκτική στα ενδοφλέβια στεροειδή ελκώδης κολίτιδα ανεξαρτήτως της έκτασης της νόσου 5.2.6. Τοξική διάταση παχέος εντέρου και άλλες επιπλοκές της βαριάς ελκώδους κολίτιδας 5.2.7. Ανθεκτική ορθίτιδα και περιφερική κολίτιδα 5.3. Θεραπεία ανάλογα με την πορεία και τη συμπεριφορά της νόσου 5.3.1. Θεραπεία υποτροπών σε σύγκριση με θεραπεία της πρώτης προσβολής 5.3.2. Πρώιμη υποτροπή 5.3.3. Κορτικοεξαρτώμενη ενεργός ελκώδης κολίτιδα 5.3.4. Ανθεκτική στα από το στόμα χορηγούμενα στεροειδή ελκώδης κολίτιδα 5.3.5. Ανθεκτική στα ανοσοτροποποιητικά ελκώδης κολίτιδα 5.4. Επισημάνσεις σχετιζόμενες με τη φαρμακευτική θεραπεία 5.4.1. Αμινοσαλικυλικά (ASA) 5.4.2. Κορτικοστεροειδή 5.4.3. Infliximab (IFX) 5.4.4. Άλλες βιολογικές θεραπείες 5.4.5. Θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη/μερκαπτοπουρίνη) 5.4.6. Μεθοτρεξάτη (MTΞ) 5.4.7. Αναστολείς καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη και tacrolimus) 5.4.8. Εναλλακτικές θεραπείες που ο ρόλος τους δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί 5.5. Προετοιμασία για την περίοδο μετά τη θεραπεία της ενεργού νόσου 6. Φαρμακευτική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης 6.1. Γενικά 6.1.1. Σχεδιασμός μελετών θεραπείας διατήρησης της ύφεσης 6.1.2. Τύπος της νόσου 6.1.3. Παράγοντες κινδύνου για υποτροπή 6.2. Φάρμακα για τη διατήρηση της ύφεσης 6.2.1. Αμινοσαλικυλικά 7 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 6.2.2. Θειοπουρίνες 6.2.3. Infliximab 6.2.4. Ευβιοτικά 6.2.5. Άλλες θεραπείες 6.3. Διάρκεια της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης 7. Χειρουργική θεραπεία ελκώδους κολίτιδας 7.1. Γενικά 7.2. Τεχνικές παράμετροι σχετιζόμενες με τη χειρουργική επέμβαση 7.2.1. Χειρουργική θεραπεία οξείας βαριάς ελκώδους κολίτιδας 7.2.2. Χειρισμός του κολοβώματος του ορθού 7.2.3. Θέση της αναστόμωσης κατά την επανορθωτική ολική κολεκτομή 7.2.4. Αναστομωτική τεχνική της επανορθωτικής ολικής κολεκτομής 7.2.5. Θέση της αναστόμωσης όταν η κολίτιδα επιπλέκεται από νεοπλασία 7.2.6. Ο ρόλος της προφυλακτικής ειλεοστομίας στην επανορθωτική ολική κολεκτομή 7.2.7. Αριθμός επεμβάσεων που απαιτούνται για τη διατήρηση επάρκειας του χειρουργού 7.2.8. Χειρουργική θεραπεία διάσωσης της νεοληκύθου 7.3. Παρακολούθηση μετά τη χειρουργική επέμβαση 7.3.1. Παρακολούθηση των ασθενών με νεολήκυθο 7.3.2. Επιτήρηση της νεοληκύθου 7.4. Γονιμότητα και τοκετός σε ασθενείς με επανορθωτική ολική κολεκτομή 7.4.1. Επίδραση της χειρουργικής επέμβασης στη γονιμότητα 7.4.2. Τοκετός σε ασθενείς με επανορθωτική ολική κολεκτομή 7.5. Χειρουργικές επιλογές εκτός της επανορθωτικής ολικής κολεκτομής 7.5.1. Ηλικία 7.5.2. Εγκρατής ειλεοστομία 7.5.3. Ειλεοορθική αναστόμωση 7.5.4. Επιτήρηση του κολοβώματος του ορθού για καρκίνο μετά την κολεκτομή 7.5.5. Αφαίρεση της νεοληκύθου μετά από αποτυχία της 7.5.6. Λαπαροσκοπική χειρουργική 7.5.7. Επανορθωτική ολική κολεκτομή σε ασθενείς με ακαθόριστη ή αταξινόμητη κολίτιδα 7.6. Χειρουργική επέμβαση και φαρμακευτική αγωγή 7.6.1. Περιεγχειρητική χορήγηση κορτικοειδών 7.6.2. Περιεγχειρητική χορήγηση αζαθειοπρίνης 7.6.3. Περιεγχειρητική χορήγηση αντι-TNF παραγόντων 7.7. Η κολεκτομή στην κλινική πράξη 8 8. Ληκυθίτιδα 8.1. Γενικά 8.1.1. Συμπτώματα 8.1.2. Ενδοσκόπηση (ληκυθοσκόπηση) 8.1.3. Ιστοπαθολογία της ληκυθίτιδας 8.1.4. Διαφορική διάγνωση 8.1.5. Παράγοντες κινδύνου για ληκυθίτιδα και δυσλειτουργία της ληκύθου 8.2. Τύποι ληκυθίτιδας 8.2.1. Οξεία και χρόνια ληκυθίτιδα 8.2.2. Διαβάθμιση λυκηθίτιδας 8.2.3. Υποτροπιάζουσα ληκυθίτιδα και επιπλοκές 8.3. Φαρμακευτική θεραπεία 8.3.1. Οξεία ληκυθίτιδα: Αντιβιοτικά 8.3.2. Χρόνια ληκυθίτιδα: Συνδυασμένη αντιβιοτική θεραπεία ή βουδεσονίδη 8.3.3. Οξεία και χρόνια ανθεκτική ληκυθίτιδα: Άλλοι φαρμακευτικοί παράγοντες 8.3.4. Διατήρηση της ύφεσης: Ευβιοτικά 8.3.5. Πρόληψη της λυκηθίτιδας: Ευβιοτικά 8.4. Φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος (cuffitis) 9. Επιτήρηση για καρκίνο του παχέος εντέρου 9.1. Παράγοντες κινδύνου για καρκίνο 9.1.1. Υπολογισμός κινδύνου 9.1.2. Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου 9.2. Προγράμματα κολονοσκοπήσεων επιτήρησης 9.2.1. Έλεγχος και επιτήρηση 9.2.2. Αποτελεσματικότητα 9.2.3. Αρχική κολονοσκόπηση ελέγχου 9.2.4. Προγράμματα επιτήρησης 9.3. Κολονοσκοπικές πράξεις 9.3.1. Αριθμός και περιοχή βιοψιών 9.3.2. Χρωμοενδοσκόπηση 9.4. Δυσπλασία 9.4.1. Κίνδυνος εξέλιξης σε καρκίνο 9.4.2. Δυσπλασία και κολεκτομή 9.4.3. Δυσπλασία και επηρμένες βλάβες 9 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 9.5. Χημειοπροφύλαξη 9.6. Πρόγνωση 10. Παιδιά και έφηβοι 10.1. Εισαγωγή 10.2. Διάγνωση 10.2.1. Ουδός διάγνωσης 10.2.2. Καταγραφή 10.2.3. Διαγνωστικές εξετάσεις 10.3. Θεραπεία επίτευξης ύφεσης στα παιδιά 10.3.1. Περιφερική κολίτιδα 10.3.2. Εκτεταμένη κολίτιδα 10.3.3. Βαριά κολίτιδα 10.4. Θεραπεία διατήρησης της ύφεσης στα παιδιά 10.4.1. Αμινοσαλικυλικά 10.4.2. Θειοπουρίνες 10.5. Εγχείρηση στα παιδιά 10.5.1. Ενδείξεις 10.5.2. Διαδικασίες 10.6. Θρεπτική υποστήριξη 10.7. Ψυχοκοινωνική υποστήριξη 10.8. Μετάβαση της φροντίδας στις κλινικές ενηλίκων 11. Εγκυμοσύνη 12. Ψυχοσωματική προσέγγιση 12.1. Εισαγωγή 12.2. Επίδραση των ψυχολογικών παραγόντων στη νόσο 12.2.1. Αιτιολογία 12.2.2. Τύπος νόσου 12.3. Ψυχολογικές διαταραχές στην ελκώδη κολίτιδα 12.4. Προσέγγιση των ψυχολογικών διαταραχών 12.4.1. Επικοινωνία με ασθενείς 12.4.2. Ψυχολογική υποστήριξη 12.4.3. Θεραπευτική παρέμβαση 12.4.4. Θεραπευτική επιλογή 10 13. Εξωεντερικές εκδηλώσεις 13.1. Εισαγωγή 13.2. Αρθροπάθειες 13.2.1. Ολιγοαρθρική περιφερική αρθροπάθεια 13.2.2. Πολυαρθρική περιφερική αρθροπάθεια 13.2.3. Κεντρική αρθροπάθεια 13.2.4. Θεραπεία των αρθροπαθειών 13.3. Δερματικές εκδηλώσεις 13.3.1. Οζώδες ερύθημα 13.3.2. Γαγγραινώδες πυόδερμα (ΓΠ) 13.3.3. Σύνδρομο Sweet 13.4. Οφθαλμικές εκδηλώσεις 13.4.1. Επισκληρίτιδα 13.4.2. Ραγοειδίτιδα 13.4.3. Καταρράκτης 13.5. Νόσος ήπατος-χοληφόρων 13.5.1. Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα 13.6. Μεταβολική οστική νόσος 13.6.1. Διάγνωση και κίνδυνος κατάγματος 13.6.2. Αντιμετώπιση 13.7. Άλλα συστήματα 13.8. Οργάνωση των υπηρεσιών για εξωεντερικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με την ελκώδη κολίτιδα 14. Συμπληρωματικά και εναλλακτικά φάρμακα 14.1. Εισαγωγή 14.2. Ορισμοί 14.3. Χρήση των ΣΕΦ 11 Ορισμοί και διάγνωση Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας: Ορισμοί και διάγνωση E.F. Stange*,1, S.P.L. Travis *,1, S. Vermeire, W. Reinisch, K. Geboes, A. Barakauskiene, R. Feakins, J.F. Fléjou, H. Herfarth, D.W. Hommes, L. Kupcinskas, P.L. Lakatos, G.J. Mantzaris, S. Schreiber, V. Villanacci, B. F. Warren for the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) 13 Ορισμοί και διάγνωση 1. Ορισμοί 1.1. Εισαγωγή Η ελκώδης κολίτιδα αποτελεί δια βίου νόσημα που οφείλεται στην αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, και παρατηρείται κατά κύριο λόγο σε χώρες του ανεπτυγμένου κόσμου. Η ακριβής αιτιολογία είναι άγνωστη και συνεπώς, φαρμακευτική αγωγή που να οδηγεί σε ίαση δεν είναι ακόμη διαθέσιμη. Εντός των ευρωπαϊκών ορίων παρατηρείται μία κλιμάκωση της επίπτωσης από τον Βορρά προς το Νότο, αν και φαίνεται ότι η επίπτωση έχει αυξηθεί τα τελευταία έτη στο Νότο και τις αναπτυσσόμενες χώρες.1,2 Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν σημαντικό φορτίο νοσηρότητας παρά τη θεραπευτική αγωγή (66% αναφέρουν περιορισμό στη δουλειά και 73% σε δραστηριότητες ελεύθερου χρόνου),3 ελπίζοντας ότι η αιτιολογία της ελκώδους κολίτιδας θα αποκαλυφθεί σύντομα ώστε να ακολουθήσει και θεραπείας ίασης. Αν και αυτό είναι πιθανό να συμβεί εντός της επόμενης δεκαετίας, οι θεράποντες ιατροί οφείλουν να συμβουλεύουν τους ασθενείς με βάση τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα σήμερα. Παρά την ύπαρξη τυχαιοποιημένων μελετών, θα υπάρχουν πάντα και ερωτήματα που μπορούν να απαντηθούν μόνο με κριτική σκέψη και προσωπική άποψη. Αυτό οδηγεί σε διαφορετικές πρακτικές μεταξύ των θεραπόντων, που μπορεί να εξομαλυνθούν σημαντικά αν λάβει κανείς υπόψη τη διαφορετική έμφαση που δίνεται στη νόσο μεταξύ διαφορετικών χωρών. Η Ομοφωνία σκοπεύει να αντιμετωπίσει αυτές τις διαφορές. Η Ομοφωνία δεν σκοπεύει να υποσκελίσει τις κατευθυντήριες οδηγίες των διαφόρων χωρών (όπως η Βρετανία ή η Γερμανία),4,5 οι οποίες σε γενικές γραμμές καταλήγουν στα ίδια συμπεράσματα μιας και βασίζονται στα ίδια αποδεικτικά στοιχεία. Αντίθετα, ο σκοπός της Ομοφωνίας είναι να προωθήσει μια ευρωπαϊκή προοπτική στην αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας (ΕΚ) και τα διλήμματά της. Καθώς η ανάπτυξη κατευθυντήριων οδηγιών είναι μια διαδικασία που κοστίζει σημαντικά σε χρήμα και χρόνο, μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή επανάληψης τέτοιων προσπαθειών στο μέλλον. Μια Ευρωπαϊκή Ομοφωνία επίσης θεωρείται σημαντική καθώς αυξανόμενος αριθμός κλινικών δοκιμών συλλέγει ασθενείς από χώρες της Κεντρικής και Ανατολικής Ευρώπης, όπου δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί κατευθυντήριες οδηγίες. Το παρόν κείμενο παρουσιάζει την τρέχουσα Ευρωπαϊκή Ομοφωνία στη διάγνωση και θεραπεία της ΕΚ, όπως επιτεύχθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Crohn και Κολίτιδας (ECCO) σε ειδική συνάντηση στις 20 Οκτωβρίου 2006 στο Βερολίνο. Ο Οργανισμός αποτελεί ένα φόρουμ ειδικών στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου από 23 ευρωπαϊκές χώρες. Όπως και η αρχική Ομοφωνία που σχετιζόταν με τη νόσο Crohn (6), η τρέχουσα Ομοφωνία διακρίνεται σε τρία μέρη: ορισμοί και διάγνωση, τρέχουσα αντιμετώπιση, και αντιμετώπιση ειδικών καταστάσεων. Το πρώτο μέρος αναφέρεται στους στόχους, τις μεθόδους και τον ορισμό της Ομοφωνίας, καθώς και στην ταξινόμηση, διάγνωση, απεικόνιση και ιστοπαθολογία της ΕΚ. Το δεύτερο μέρος σχετικά με την τρέχουσα αντιμετώπιση αναφέρεται στην αντιμετώπιση της ενεργού νόσου, τη φαρμακευτική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης και τη χειρουργική θεραπεία της ΕΚ. Το τρίτο μέρος σχετικά με ειδικές καταστάσεις αναφέρεται σε διαταραχές της νεο-ληκύθου, στην επιτήρηση του καρκίνου στην ΕΚ, παιδιατρική νόσο, νόσο σε κύηση, ψυχοσωματικές εκδηλώσεις, εξωεντερικές εκδηλώσεις και εναλλακτικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η στρατηγική επίτευξης της Ομοφωνίας περιελάμβανε πέντε βήματα: 1. Σχετικά ερωτήματα για καθένα από τα 14 θέματα που αφορούν τη διάγνωση και θεραπεία της ΕΚ αναπτύχθηκαν από τους προεδρεύοντες και τις ομάδες εργασίας. Τα ερωτήματα εστίαζαν στην τρέχουσα κλινική πρακτική και σε αμφισβητούμενα ζητήματα, ανακυκλώθηκαν μεταξύ 15 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας των προεδρευόντων για την αποφυγή παρόμοιων ερωτημάτων, και στη συνέχεια στάλθηκαν στους 59 συμμετέχοντες στη συνάντηση της Ομοφωνίας. Από τους συμμετέχοντες ζητήθηκε να απαντηθούν τα ερωτήματα με βάση την εμπειρία τους αλλά και τα δεδομένα της βιβλιογραφίας (μέθοδος Delphi).7 2. Παράλληλα, οι ομάδες εργασίες διερεύνησαν διεξοδικά τη βιβλιογραφία τη σχετική με το θέμα τους χρησιμοποιώντας τις κατάλληλες λέξεις-κλειδιά και τις βάσεις δεδομένων PubMed/ Medline και Cochrane, καθώς και δικά τους στοιχεία. Η ποιότητα της απόδειξης (evidence level EL) ταξινομήθηκε με βάση το Κέντρο της Οξφόρδης για την Ιατρική Βάσει Αποδείξεων,8 (Πίνακας 1.1). 3. Ακολούθως, κάθε προεδρεύων συνέταξε προσωρινές κατευθυντήριες θέσεις με βάση τις απαντήσεις στα ερωτήματα και τα αποδεικτικά στοιχεία από τη βιβλιογραφία και οι θέσεις δόθηκαν αρχικά στα μέλη της κάθε ομάδας εργασίας και ακολούθως σε όλους τους συμμετέχοντες. 4. Ακολούθως, οι ομάδες εργασίας συναντήθηκαν στο Βερολίνο τις 20 Οκτωβρίου 2006 για να συμφωνήσουν στις θέσεις. Οι συμμετέχοντες, υπό την προεδρία των EF Strange και SPL Travis, κλήθηκαν να συμφωνήσουν στο περιεχόμενο κάθε κατευθυντήριας θέσης. Τεχνικά αυτό επιτεύχθηκε με προβολή στην οθόνη των θέσεων και τροποποίησή τους έως την επίτευξη ομοφωνίας. Ως ομοφωνία ορίστηκε η σύμφωνη γνώμη ποσοστού άνω του 80% των συμμετεχόντων, δόθηκε η ονομασία Ομόφωνη Θέση και αριθμήθηκε για πρακτικούς λόγους. Κάθε κατευθυντήρια θέση βαθμολογήθηκε (recommendation grade - RG) σύμφωνα με το Κέντρο της Οξφόρδης για την Ιατρική Βάσει Αποδείξεων,8 (Πίνακας 1). 5. Το τελικό κείμενο για κάθε θέμα γράφηκε από τους προεδρεύοντες σε συνεργασία με την 16 ομάδα εργασίας τους. Οι κατευθυντήριες θέσεις ομοφωνίας συνοδεύονται από σχόλια περί των σχετικών αποδείξεων και προσωπικών απόψεων. Οι θέσεις εννοείται πως διαβάζονται όχι μεμονωμένα αλλά σε συνδυασμό με τα σχετικά σχόλια. Το τελικό κείμενο διαμορφώθηκε από τους EF Strange και SPL Travis όσον αφορά την ομοιομορφία του ύφους και στη συνέχεια διανεμήθηκε στους συμμετέχοντες, από τους οποίους και εγκρίθηκε. Σε κάποιες περιπτώσεις η ποιότητα των αποδείξεων είναι σχετικά χαμηλή, αντανακλώντας την απουσία τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών. Συνεπώς, όπου κρίθηκε σκόπιμο περιελήφθη η γνώμη των ειδικών. 1.2. Ορισμοί Ο ECCO πέτυχε την κοινή χρήση συχνά χρησιμοποιούμενων όρων. Αν και η σημασία ορισμένων όρων (όπως η πρώιμη υποτροπή ή ο τύπος της υποτροπής) είναι ακαθόριστη, αυτοί οι όροι είναι σημαντικοί στη λήψη κλινικών αποφάσεων (για παράδειγμα, στην έναρξη ανοσοτροποποιητικής αγωγής), και συνεπώς θεωρούνται χρήσιμοι. Αναγνωρίζεται το αυθαίρετο κάποιων από τους ορισμούς, αλλά η Ομοφωνία θεωρεί σημαντική τη χρήση κοινής ορολογίας. Η Ελκώδης Κολίτιδα (ΕΚ) είναι χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή που προκαλεί φλεγμονή του βλεννογόνου του παχέος εντέρου κατά συνέχεια χωρίς την παρουσία κοκκιωμάτων στη βιοψία, προσβάλλει το ορθό και ποικίλη έκταση του παχέος εντέρου και χαρακτηρίζεται από πορεία με εξάρσεις και υφέσεις.9 Η Αταξινόμητη Κολίτιδα (colitis yet to be classified) είναι ο πλέον κατάλληλος όρος για τις λίγες περιπτώσεις όπου μια σαφής διάκριση μεταξύ ΕΚ, νόσου Crohn, ή άλλων μορφών κολίτιδας δεν μπορεί να επιτευχθεί μετά την κατάλληλη εκτίμηση του ιστορικού, της ενδοσκοπικής εικόνας, της ιστοπαθολογικής εξέτασης πολλαπλών δειγμάτων βιοψίας βλεννογόνου, και του κατάλληλου ακτινολογικού ελέγχου.9,10 Ορισμοί και διάγνωση Πίνακας 1.1. Ποιότητα αποδείξεων (Levels of evidence) και βαθμοί σύστασης με βάση το Κέντρο της Οξφόρδης για την Ιατρική Βάσει Αποδείξεων (για λεπτομέρειες βλέπε http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#refs). Ποιότητα απόδειξης (EL) Διαγνωστική μελέτη Θεραπευτική μελέτη 1a Συστηματική ανασκόπηση με ομοιογένεια επιπέδου 1 διαγνωστικών μελετών Συστηματική ανασκόπηση με ομοιογένεια τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCT) 1b Μελέτη εκτίμησης κοόρτης με ικανοποιητικά επίπεδα αναφοράς Μεμονωμένη RCT με στενό (διάστημα αξιοπιστίας) confidence interval 1c Η ειδικότητα είναι τόσο υψηλή ώστε θετικό αποτέλεσμα είναι παθογνωμονικό (SpPin) ή η ευαισθησία είναι τόσο υψηλή ώστε ένα αρνητικό αποτέλεσμα αποκλείει τη διάγνωση (SnNout) Όλα ή κανένα 2a Συστηματική ανασκόπηση με ομοιογένεια επιπέδου >2 διαγνωστικών μελετών Συστηματική ανασκόπηση (με ομοιογένεια) μελετών κοόρτης 2b Μελέτη ερευνητική κοόρτης με ικανοποιητικά επίπεδα αναφοράς Μεμονωμένη μελέτη κοόρτης (περιλαμβανόμενης χαμηλής ποιότητας RCT, π.χ. με παρακολούθηση σε κάτω του 80%) 2c Μελέτες έκβασης, οικολογικές μελέτες 3a Συστηματική ανασκόπηση με ομοιογένεια επιπέδου 3b και καλύτερων μελετών Συστηματική ανασκόπηση με ομοιογένεια μελετών casecontrol (περίπτωσης-μάρτυρα) 3b Ασυνεχής μελέτη ή άνευ συνεπώς εφαρμοζόμενων επιπέδων αναφοράς. Μεμονωμένη μελέτη case-control (περίπτωσης-μάρτυρα) 4 Μελέτες case-control (περίπτωσης-μάρτυρα), πτωχά ή μη ανεξάρτητα επίπεδα αναφοράς Σειρά ασθενών (περιλαμβάνονται πτωχής ποιότητας μελέτες κοόρτης και case-control (περίπτωσης-μάρτυρα) 5 Γνώμη ειδικού άνευ ιδιαίτερης κριτικής εκτίμησης, ή με βάση τη φυσιολογία, πειραματική έρευνα, ή «κανόνων και αρχών» Γνώμη ειδικού άνευ ιδιαίτερης κριτικής εκτίμησης, ή με βάση τη φυσιολογία, πειραματική έρευνα, ή «κανόνων και αρχών» Βαθμολόγηση θέσης A Συμβατές μελέτες επιπέδου 1 B Συμβατές μελέτες επιπέδου 2 ή 3 ή συμπέρασμα προερχόμενο από μελέτες επιπέδου 1 C Συμβατές μελέτες επιπέδου 4 ή συμπέρασμα προερχόμενο από μελέτες επιπέδου 2 ή 3 D Στοιχεία επιπέδου 5 ή δυσχερώς ανακόλουθες ή μη συμπερασματικές μελέτες κάθε επιπέδου Η Ακαθόριστη Κολίτιδα (indeterminate colitis) είναι παθολογοανατομικός όρος για την περιγραφή του δείγματος κολεκτομής το οποίο εμφανίζει επικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά τόσο ΕΚ όσο και νόσου Crohn.10,11 Έχει διαφορετική προγνωστική σημασία που σχετίζεται με περαιτέρω χειρουργική αντιμετώπιση (βλέπε Κεφ. 7.5.7.). 1.2.1. Κατανομή της νόσου (βλέπε Κεφ. 2.1) Η ταξινόμηση του Μόντρεαλ (Πίνακας 1.2)9 για τον ορισμό της κατανομής της νόσου προτιμήθηκε από 52/59 συμμετέχοντες. Λαμβάνει υπόψη τη μέγιστη μακροσκοπικά έκταση της νόσου στην ενδοσκόπηση, ενώ στο παρελθόν η μακροπρόθεσμη πρόγνωση 17 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Πίνακας 1.2. Κατανομή ελκώδους κολίτιδας (9). Όρος Κατανομή Περιγραφή Ε1 Ορθίτιδα Προσβολή περιορισμένη στο ορθό (δηλαδή το εγγύς όριο της φλεγμονής είναι περιφερικά της ορθοσιγμοειδικής συμβολής) Ε2 Αριστερόπλευρη κολίτιδα Προσβολή περιορισμένη στο τμήμα του παχέος περιφερικά της σπληνικής καμπής (ανάλογο της «περιφερικής» κολίτιδας) Ε3 Εκτεταμένη Η προσβολή επεκτείνεται και κεντρικότερα της σπληνικής καμπής (περιλαμβανομένης της παν-κολίτιδας) βασιζόταν στην έκταση της νόσου με βάση τον βαριούχο υποκλυσμό. Η σημασία της ύπαρξης περισσότερο εκτεταμένης μικροσκοπικής νόσου δεν είναι γνωστή. Αναγνωρίζεται, όμως, η πτωχή συσχέτιση μεταξύ μακροσκοπικής και μικροσκοπικής νόσου (κ=0,39).10 Αναγνωρίζεται επίσης ο περιορισμός που εμπεριέχεται σε μια ταξινόμηση με βάση την έκταση της νόσου, έκταση η οποία μεταβάλλεται στον χρόνο υπογραμμίζοντας τη δυναμική φύση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου.12 1.2.2. Ενεργός νόσος Για τους σκοπούς αυτής της Ομοφωνίας η κλινική ενεργότητα της νόσου διακρίνεται σε νόσο σε ύφεση, νόσο ήπιας βαρύτητας, μέτριας βαρύτητας, και βαριά. Είναι απαραίτητοι οι σαφείς ορισμοί της ενεργότητας της νόσου, καθώς αν οι όροι χρησιμοποιηθούν μόνο για να περιγράψουν το ήπιο, μέτριο, και μείζονος βαρύτητας ένα τρίτο ασθενών που ανακαλεί η κλινική εμπειρία του ειδικού, δημιουργείται σύγχυση. Από τους συμμετέχοντες, 31/59 θεώρησαν ως χρήσιμα στην κλινική πράξη για την επιβεβαίωση ενεργού κολίτιδας, τα κριτήρια των Truelove και Witts13 (περιληπτικά Πίνακας 1.3) σε συνδυασμό με σιγμοειδοσκόπηση. 16/59 συμμετέχοντες προτίμησαν την κλίμακα Mayo (Πίνακας 1.4)14 και τις τροποποιήσεις της.15 Η σημασία των διαφορετικών δεικτών στην εφαρμογή κλι18 νικών μελετών βρίσκεται πέρα από τους σκοπούς της παρούσας Ομοφωνίας, έχει όμως επανεκτιμηθεί πρόσφατα15 και η ECCO αναγνωρίζει την ανάγκη εκτίμησης των διαφορετικών κλινικών και ενδοσκοπικών συστημάτων βαθμολόγησης της ενεργότητας της νόσου. Η ταξινόμηση του Μόντρεαλ (Πίνακας 1.5)9,10 βασίζεται κατά πολύ στα κριτήρια των Truelove και Witts, καθώς αυτά αντανακλούν την κλινική πράξη. Ο όρος «βαριά κολίτιδα» (ή «οξεία βαριά κολίτιδα») προτιμάται του όρου «κεραυνοβόλος κολίτιδα», καθώς η έννοια του κεραυνοβόλου είναι ασαφώς καθορισμένη. Χρησιμοποιήθηκε τη δεκαετία του 1950 για να ορίσει μεμονωμένο επεισόδιο που οδηγεί στον θάνατο εντός έτους,16 κάτι που δεν εμπίπτει στην κλινική πράξη του σήμερα. Η βαριά κολίτιδα όπως καθορίζεται από τα κριτήρια των Truelove και Witts (Πίνακας 1.3 και Κεφάλαιο 5.1 στο επόμενο άρθρο στο ίδιο τεύχος) αποτελεί όρο που μπορεί ευχερώς να χρησιμοποιηθεί σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς, να καθορίσει την πορεία της αγωγής (ανάγκη εισαγωγής στο νοσοκομείο για εντατική θεραπεία ή όχι), αλλά και την έκβαση (μόνο 70% απαντά σε εντατική αγωγή). Τα κριτήρια αυτά συστήνονται ως κατάλληλα για την ταυτοποίηση της οξείας βαριάς κολίτιδας από το Αμερικανικό Κολλέγιο Γαστρεντερολογίας (ACG)17 και την Εταιρεία Κολοπρωκτολογίας της Βρετανίας και της Ιρλανδίας (ACPGBI),18 καθώς και τον ECCO. Ορισμοί και διάγνωση Πίνακας 1.3. Ενεργότητα νόσου στην ελκώδη κολίτιδα, προσαρμογή από Truelove και Witts.13 Ήπια Μέτρια (μεταξύ ήπιας και βαριάς) Βαριά <4 4 ή περισσότερες, αν ≥6, και… Αιματηρές κενώσεις ημερησίως Καρδιακός ρυθμός <90/λεπτό ≤90/λεπτό >90/λεπτό ή Θερμοκρασία <37,5ºC ≤37,8ºC >37,8ºC ή Αιμοσφαιρίνη >11,5 g/dl ≥10,5 g/dl < 10,5 g/dl ή <20 mm/h ≤30 mm/h >30 mm/h ή Φυσιολογική ≤30 mg/lt >30 mg/lt ΤΚΕ ή CRP Πίνακας 1.4. Σύστημα Βαθμολόγησης Mayo (για λεπτομέρειες βλέπε αναφορές 14, 15 και www.gastrojournal.org). Mayo δείκτης 0 1 2 3 Φυσιολογική 1-2 φορές ημερησίως πάνω από το φυσιολογικό 3-4 φορές ημερησίως πάνω από το φυσιολογικό 5 φορές ημερησίως πάνω από το φυσιολογικό Όχι Ίχνη Εμφανής Κυρίως αίμα Βλεννογόνος Φυσιολογικός Ήπια ευθρυπτότητα Μέτρια ευθρυπτότητα Αυτόματη αιμορραγία Γενική εκτίμηση θεράποντα Φυσιολογική Ήπια Μέτρια Βαριά Συχνότητα κενώσεων Αιμορραγία από το ορθό Πίνακας 1.5. Ταξινόμηση Μόντρεαλ της ενεργότητας νόσου στην ελκώδη κολίτιδα.9 Κενώσεις ημερησίως Αίμα Καρδιακός ρυθμός S0 S1 S2 S3 Ύφεση Ήπια Μέτριας βαρύτητας Βαριά Ασυμπτωματικός ασθενής ≤4 >4 ≥6 και Μπορεί να παρατηρείται Παρατηρείται Παρατηρείται Φυσιολογικά Ελάχιστα ή απόντα σημεία συστηματικής τοξικότητας >90 ανά λεπτό ή Θερμοκρασία >37,5ºC ή Αιμοσφαιρίνη <10,5 g/dl ή ΤΚΕ >30 mm/h Η μέτριας βαρύτητας νόσος είναι πλέον απαραίτητο να διακρίνεται από την ήπια ενεργό νόσο, καθώς μπορεί να διαφέρει η αποτελεσματικότητα ορισμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων (βλέπε Κεφ. 5). Το απλούστερο κλινικό μέτρο που μπορεί να δια- κρίνει μεταξύ μέτριας και ήπιας βαρύτητας νόσου είναι η παρουσία ευθρυπτότητας του βλεννογόνου (αιμορραγία σε ήπια επαφή με τον βλεννογόνο του ορθού στη διάρκεια της σιγμοειδοσκόπησης). Δεν έχει ακόμη οριστικοποιηθεί η τεχνική εκτίμησης της 19 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας ευθρυπτότητας του βλεννογόνου κατά τη διάρκεια της σιγμοειδοσκόπησης με εύκαμπτο ενδοσκόπιο. Μία προσέγγιση είναι η εφαρμογή επαρκούς πίεσης στον βλεννογόνο με τη λαβίδα βιοψίας κλειστή ώστε να δημιουργηθεί μικρό εντύπωμα, διατήρηση της πίεσης για 3 δευτερόλεπτα. Ακολούθως ορίζεται ως ευθρυπτότητα η εμφάνιση αιμορραγίας από το σημείο εφαρμογής της πίεσης. Η μέθοδος αυτή δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί. 1.2.3. Ύφεση Ως ύφεση ορίζεται η πλήρης λύση των συμπτωμάτων και η ενδοσκοπική επούλωση του βλεννογόνου (Κεφ. 2.2.4). Στις κλινικές μελέτες είναι πλέον κατάλληλος ο συνδυασμός κλινικών και ενδοσκοπικών ευρημάτων,15,19 αλλά τα ποσοστά ύφεσης μπορεί να διαφέρουν έως και δύο φορές ανάλογα με τον ορισμό της ύφεσης που χρησιμοποιείται σε κάθε κλινική μελέτη.20 Στην κλινική πράξη, 33/59 συμμετέχοντες συμφώνησαν ότι η ύφεση ισοδυναμεί με τρεις ή λιγότερες κενώσεις ημερησίως και απουσία αιμορραγίας ή έπειξης. Η ύφεση όταν ορίζεται από τον ασθενή εξατομικευμένα εμφανίζει 86% ευαισθησία και 76% ειδικότητα σε σχέση με ύφεση βάσει ορισμού (απουσία μακροσκοπικού αίματος και απουσία ενδοσκοπικά ευθρυπτότητα βλεννογόνου), υποδηλώνοντας ότι γενικά στην κλινική πράξη η σιγμοειδοσκόπηση είναι σπάνια απαραίτητη για την επιβεβαίωση της επούλωσης του βλεννογόνου.21 1.2.4. Θεραπευτική ανταπόκριση Ως ανταπόκριση ορίζεται η κλινική και ενδοσκοπική βελτίωση, ανάλογα (σε περιπτώσεις κλινικών μελετών) με το δείκτη ενεργότητας που χρησιμοποιείται. Γενικά, αναλογεί σε ελάττωση του δείκτη ενεργότητας κατά περισσότερο από 30% και επιπρόσθετα ελάττωση των υπο-δεικτών ενδοσκοπικής ενεργότητας και αιμορραγίας από το ορθό, αν προφανώς εδώ υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί. 20 1.2.5. Υποτροπή Ο όρος υποτροπή χρησιμοποιείται για τον καθορισμό έξαρσης των συμπτωμάτων σε ασθενή με τεκμηριωμένη ΕΚ που βρισκόταν σε κλινική ύφεση, είτε αυτόματη, είτε απότοκη θεραπευτικής αντιμετώπισης. Στην Ομοφωνία, 47/59 θεώρησαν την αιμορραγία από το ορθό ως ουσιαστικό χαρακτηριστικό της υποτροπής και 29/59 υποστήριξαν ότι για τον ορισμό της υποτροπής ήταν απαραίτητος ο συνδυασμός αιμορραγίας από το ορθό με αύξηση της συχνότητας των κενώσεων και βλάβες του βλεννογόνου σε σιγμοειδοσκόπηση. Σε κλινικές μελέτες, τα κριτήρια της υποτροπής πρέπει να είναι προκαθορισμένα με βάση την κλίμακα διαβάθμισης που χρησιμοποιεί κάθε μελέτη.15 1.2.6. Πρώιμη υποτροπή Μια αυθαίρετα καθορισμένη, αλλά κλινικά ουσιώδης χρονική περίοδος κάτω των 3 μηνών μετά την επίτευξη ύφεσης με προηγηθείσα θεραπεία, καθορίζει την πρώιμη υποτροπή. Η θεραπευτική σημασία, όμως, δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί. 1.2.7. Τύπος υποτροπής Η υποτροπή μπορεί να είναι σπάνια (μία ή καμία εντός έτους), συχνή (δύο ή περισσότερες εντός έτους), ή συνεχής (επίμονα συμπτώματα ενεργού ΕΚ άνευ περιόδου ύφεσης).22 Έχει προταθεί και μια εναλλακτική προσέγγιση που εκτιμά την ενεργότητα της νόσου σε διάστημα 5 ετών (βλέπε Κεφ. 6.1.2.), αλλά αυτή η προσέγγιση φαίνεται περισσότερο ουσιώδης σε επιδημιολογικές μελέτες, καθώς αυτό που έχει σημασία στην καθημερινή κλινική πράξη είναι το τι περιμένει κανείς να συμβεί εντός του επόμενου έτους. Η προγνωστική σημασία αυτής της προσέγγισης δεν έχει καθοριστεί ακόμη. Απαιτείται όμως προσοχή για τη διάκριση μεταξύ όρων που περιγράφουν την ενεργότητα της νόσου σε συγκεκριμένη χρονική στιγμή και όρων που περιγράφουν τους μακροπρόθεσμους χαρακτήρες Ορισμοί και διάγνωση (τη συμπεριφορά) της νόσου (βλέπε Κεφάλαια 1.2.2 και 2.2.1). Ο όρος «χρόνια ενεργός νόσος» έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για να ορίσει ασθενείς που είτε εξαρτώνται, ή δεν απαντούν, ή δεν μπορούν να ανεχθούν αγωγή με κορτικοστεροειδή, ή ασθενείς με ενεργότητα νόσου παρά την αγωγή με ανοσοτροποποιητικά. Καθώς ο όρος αυτός είναι ασαφής, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται. Στη θέση του προτιμώνται αυθαίρετοι μεν, ακριβέστεροι δε, ορισμοί, όπως η ανθεκτική στα στεροειδή (κορτικοανθεκτική) ή η εξαρτώμενη από στεροειδή νόσος (κορτικοεξαρτώμενη). Ο ορισμός του ECCO για την εξαρτώμενη από στεροειδή νόσο απαιτεί η ολική διάρκεια χρήσης των κορτικοστεροειδών να μην υπερβαίνει τους τρεις μήνες πριν επιτευχθεί ένα όριο δόσης 10 mg πρεδνιζολόνης -ή ισοδύναμου- ημερησίως. Οι ασθενείς εξακολουθούν να θεωρούνται εξαρτώμενοι από στεροειδή αν υποτροπιάσουν εντός τριών μηνών από τη διακοπή των στεροειδών. Αν και τα χρονικά όρια αυτά είναι αυθαίρετα, είναι χρήσιμα ως οδηγοί στην κλινική πράξη και μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την επίτευξη ομοιογένειας σε κλινικές μελέτες. Ο στόχος πρέπει να είναι η πλήρης διακοπή των στεροειδών. 1.2.8. Κορτικοανθεκτική κολίτιδα Ασθενείς που εμφανίζουν ενεργό νόσο παρά τη χρήση έως και 0,75 mg/kg ΒΣ/ημ. πρεδνιζολόνης για διάστημα 4 εβδομάδων. Ο ορισμός αυτός έγινε αποδεκτός από 45/58 συμμετέχοντες και είναι συμβατός με τον ορισμό της ανθεκτικής στα στεροειδή νόσου του Crohn6 και άλλες.15 Ο ορισμός αυτός, όμως, είναι πιθανό να εξελιχθεί με ελάττωση του διαστήματος αγωγής με στεροειδή που περιγράφεται, καθώς μεταβάλλεται και ο ουδός έναρξης βιολογικής θεραπείας. 1.2.10. Κολίτιδα ανθεκτική σε ανοσοτροποποιητικά Ασθενείς με ενεργό νόσο ή υποτροπή παρά την αγωγή με θειοπουρίνες σε κατάλληλη δόση για τρεις τουλάχιστον μήνες (για παράδειγμα, αζαθειοπρίνη 2-2,5 mg/kg ημερησίως ή μερκαπτοπουρίνη 0,75-1 mg/ kg ημερησίως επί απουσίας λευκοπενίας). Ο ορισμός είναι αυθαίρετος, αλλά έχει αυξανόμενη κλινική σημασία όταν αποφασίζεται ο ρόλος βιολογικής θεραπείας ή χειρουργικής επέμβασης. 1.2.9. Κορτικοεξαρτώμενη κολίτιδα 1.2.11. Ανθεκτική περιφερική κολίτιδα Ασθενείς που είτε 1) ελαττώνοντας τη δόση κορτικοστεροειδών κάτω του 10 mg πρεδνιζολόνης ημερησίως -ή ισοδύναμης δόσης- εντός τριών μηνών από την έναρξη της αγωγής με στεροειδή εμφανίζουν υποτροπή, είτε 2) εμφανίζουν υποτροπή εντός 3 μηνών από τη διακοπή των στεροειδών. Αυτό έγινε αποδεκτό από 52/58 συμμετέχοντες και είναι συμβατό με τον ορισμό της εξαρτώμενης από στεροειδή νόσου του Crohn,6 αν και έχει προταθεί και εναλλακτικός ορισμός, υποτροπής εντός 30 ημερών από την ολοκλήρωση κύκλου αγωγής με στεροειδή ή χρήσης στεροειδών σε δόση 15-25 mg ημερησίως πρεδνιζολόνης για 6 μήνες τουλάχιστον.15 Όπως και με την ανθεκτικότητα στα στεροειδή, ο ορισμός είναι πιθανό να εξελιχθεί καθώς μεταβάλλεται και ο ουδός έναρξης βιολογικής θεραπείας. Ορίζεται ως επιμονή συμπτωμάτων από φλεγμονή του παχέος εντέρου που περιορίζεται στο ορθό (ορθίτιδα) ή το αριστερό κόλον (συχνότερα στο ορθοσιγμοειδές) παρά τη θεραπεία για 6-8 εβδομάδες από του στόματος και τοπικά στεροειδή. Αποτελεί συχνό κλινικό δίλημμα, αν και είναι ασαφές το κατά πόσο αποτελεί διακριτή κλινική οντότητα. 1.2.12. Νέος ασθενής Ασθενής με ενεργό ΕΚ που εμφανίζεται κατά τη διάγνωση ή αμέσως μετά, χωρίς να έχει λάβει κάποια μορφή θεραπείας. 21 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 1.2.13. Εναλλακτική αγωγή Αγωγή που χρησιμοποιείται αντί των συμβατικών φαρμάκων. του στόματος θεραπεία [EL 1b, RG B]. Η έκταση της νόσου τροποποιεί την έναρξη και τη συχνότητα της επιτήρησης [EL 2, RG B]. Συνεπώς, συνιστάται ταξινόμηση της νόσου ανάλογα με την έκτασή της [EL 5, RG D]. 1.2.14. Συμπληρωματικές θεραπείες Παρόμοιες αγωγές που χρησιμοποιούνται παράλληλα με αυτές της συμβατικής ιατρικής (βλέπε Κεφάλαιο περί εναλλακτικών αγωγών για σχόλια). 1.2.15. Γνώμη ειδικών Ο όρος «ειδικός» χρησιμοποιείται εδώ ως αναφορά στη γνώμη εξειδικευμένων στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου επιστημόνων από διάφορα επιστημονικά πεδία από τις 23 ευρωπαϊκές χώρες που συμμετείχαν στην Ομοφωνία της ECCO. Σε ορισμένα κεφάλαια χρησιμοποιήθηκε η γνώμη από άτομα άλλων ειδικών σωμάτων, όπως άτομα από την ομάδα εργασίας για τα νοσήματα του πεπτικού της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολογικής Ανατομίας, την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ακτινολογίας του Γαστρεντερικού και της Κοιλίας (ESGAR) και την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (ESPGHAN). 2. Ταξινόμηση 2.1. Ταξινόμηση ανάλογα με την έκταση της νόσου Θέση ECCO 2Α Η έκταση της ελκώδους κολίτιδας επηρεάζει τη θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς. Η έκταση της νόσου τροποποιεί το θεραπευτικό σχήμα και καθορίζει αν θα χρησιμοποιηθεί τοπική ή από 22 Η προτιμητέα ταξινόμηση είναι ενδοσκοπική, όπως καθορίζεται από την ταξινόμηση του Μόντρεαλ, σε ελκώδη ορθίτιδα (περιοριζόμενη στο ορθό), αριστερόπλευρη κολίτιδα (έως τη σπληνική καμπή), και εκτεταμένη κολίτιδα, και με βάση τη μέγιστη έκταση όπως αυτή παρατηρείται κατά την παρακολούθηση του ασθενούς [EL 5, RG D]. Υπάρχουν αρκετοί λόγοι για τους οποίους οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα πρέπει να ταξινομούνται ανάλογα με την έκταση της νόσου. Πρώτον, η έκταση της φλεγμονής θα επηρεάσει τη θεραπεία του ασθενούς και θα καθορίσει την οδό χορήγησης αυτής της θεραπείας: πράγματι, η έκταση και η εντόπιση της κολίτιδας θα καθορίσει μεταξύ χορήγησης τοπικής και από του στόματος αγωγής. Για παράδειγμα, τοπική θεραπεία με μορφή υποθέτων (σε περιπτώσεις ορθίτιδας) ή υποκλυσμών (σε περιπτώσεις αριστερόπλευρης κολίτιδας) αποτελεί συχνά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, αλλά από του στόματος αγωγή -συχνά σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία, είναι απαραίτητη σε εκτεταμένη, πέραν της σπληνικής καμπής, κολίτιδα [EL 1b, RG B]. Δεύτερον, η έκταση της κολίτιδας καθορίζει την έναρξη και τη συχνότητα της επιτήρησης [ΠΑ 2, RG B]. Σε Σουηδική μελέτη γενικού πληθυσμό,23 η έκταση της νόσου ήταν ένας από τους παράγοντες κινδύνου που σχετιζόταν με την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου σε 3.117 ασθενείς με ΕΚ που παρακολουθήθηκαν για διάστημα 1-60 έτη μετά τη διάγνωση. Ενώ σε νόσο περιορισμένη στο ορθό δεν υπήρχε αυξημένος σχετικός κίνδυνος (relative risk - RR), ο RR για αριστερόπλευρη κολίτιδα και για εκτεταμένη κολίτιδα (την παλαιότερα αποκαλούμενη πανκολίτιδα) ήταν αντίστοιχα 2,8 (95% CI: 1,6-4,4) και 14,8 (95% CI: Ορισμοί και διάγνωση 11,4-18,9). Συνεπώς, σε ασθενείς με αριστερή ή εκτεταμένη κολίτιδα συνιστάται η επιτήρηση με κολονοσκόπηση 8-10 έτη μετά την έναρξη της νόσου, αλλά αυτή η επιτήρηση δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ορθίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 9.2). Η επίδραση της έκτασης της νόσου κατά τη διάγνωση στον κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας τεκμηριώθηκε πρόσφατα από τη σχετική ομάδα εργασίας του EC-IBD.24 Αφού συμφωνήθηκε ότι η ταξινόμηση ανάλογα με την έκταση της νόσου είναι σημαντική, το επόμενο ερώτημα είναι ποιο σύστημα ταξινόμησης είναι το πλέον κατάλληλο. Η ομάδα Ομοφωνίας συμφώνησε ότι η προτιμώμενη ταξινόμηση είναι ενδοσκοπική, σε ορθίτιδα, αριστερόπλευρη κολίτιδα, και εκτεταμένη (πέραν της σπληνικής καμπής) κολίτιδα, όπως καθορίζονται από την ομάδα εργασίας του Μόντρεαλ για τη μοριακή ταξινόμηση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου9,10 (βλέπε Κεφάλαιο 1.2, Πίνακα 1.2). Μια τέταρτη ομάδα ταξινόμησης ανάλογα με την έκταση, αυτή της ορθοσιγμοειδίτιδας, εγκαταλείφθηκε γιατί δεν υπάρχει σχετικό επιστημονικό υπόβαθρο, ούτε άμεσες θεραπευτικές συνέπειες. 2.2. Ταξινόμηση ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου Θέση ECCO 2Β Η ταξινόμηση της ελκώδους κολίτιδας με βάση τη βαρύτητα της νόσου είναι χρήσιμη στην κλινική πράξη και καθοδηγεί την αντιμετώπιση του ασθενούς [EL 1b, RG B]. Η βαρύτητα της νόσου επηρεάζει το θεραπευτικό σχήμα και καθορίζει αν χρειάζεται έναρξη από του στόματος, ενδοφλέβιας, ή χειρουργικής θεραπείας, ή μη θεραπεία. Δεν έχουν εκτιμηθεί επαρκώς οι δείκτες βαρύτητας της νόσου. Κλινικές, εργαστηριακές, απεικονιστικές και ενδοσκοπικές παράμετροι, καθώς και η ιστοπαθολογία, βοηθούν τον κλινικό στις θεραπευτικές αποφάσεις [EL 2, RG B]. Δεν έχει αξιολογηθεί ολοκληρωμένα ο ορισμός της ύφεσης. Η πλέον πρόσφορη οδός ορισμού της ύφεσης είναι συνδυασμός κλινικών παραμέτρων (π.χ. τρεις ή λιγότερες κενώσεις ημερησίως και απουσία αιμορραγίας) και φυσιολογικού ενδοσκοπικά βλεννογόνου [ EL 5, RG D], (θέση πλειοψηφεί). 2.2.1. Ενεργότητα και τύπος νόσου Σε μελέτη βασισμένη στον γενικό πληθυσμό από την περιοχή της Κοπεγχάγης, οι Langholz και συν. έδειξαν ότι περίπου 50% των ασθενών θα βρίσκονται σε κλινική ύφεση, σε οποιοδήποτε χρονική στιγμή κάθ’ έτος.25 Όμως, η αθροιστική πιθανότητα υποτροπιάζουσας πορείας μετά από 25 έτη παρακολούθησης πλησιάζει το 90%. Η ενεργότητα της νόσου εντός των 2 πρώτων ετών μετά τη διάγνωση κατέδειξε (με πιθανότητα 70-80%) αυξημένη πιθανότητα ενεργού νόσου για πέντε διαδοχικά έτη και συνεπώς, κρίθηκε ως επαρκής παράμετρος προγνωστική για τον μελλοντικό τύπο της νόσου. Αυτό είναι ένα χρήσιμο πρακτικό σημείο που μπορεί να λαμβάνεται υπόψη από τους θεράποντες όταν αποφασίζουν σχετικά με την αγωγή και όταν συμβουλεύουν τους ασθενείς. Θα πρέπει να γίνεται διάκριση μεταξύ της ενεργότητας της νόσου σε συγκεκριμένο χρονικό σημείο (ύφεση, ήπια, μέτρια βαρύτητα, βαριά νόσος) και την ανταπόκριση της νόσου στην αγωγή (με τη χρήση όρων όπως νόσος ανταποκρινόμενη σε στεροειδή ή 5-ASA, ανθεκτική σε στεροειδή, εξαρτώμενη από βιολογικούς παράγοντες, κ.τ.λ.). Οι δύο αυτές παράμετροι δεν πρέπει να συγχέονται με τη χρήση ασαφών ορισμών που μπορεί να οδηγήσουν στην περιγραφή μιας ήπια ενεργής νόσου που είναι κορτικοεξαρτώμενη ως βαριάς νόσου. Τα επακόλουθα (βιολογικές θεραπείες, κολεκτομή) μπορεί πράγματι να είναι «βαριά», ενώ η νόσος παραμένει ήπια ενεργή (βλέπε επίσης και Κεφάλαιο 3.5.). 23 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 2.2.2. Επιλογή δεικτών βαρύτητας Η ταξινόμηση της ΕΚ με βάση την ενεργότητα και τη βαρύτητα της νόσου είναι σημαντική γιατί επηρεάζει την αντιμετώπιση του ασθενούς. Η βαρύτητα της φλεγμονής καθορίζει αν θα αποφασισθεί από του στόματος, ενδοφλέβια, ή χειρουργική αντιμετώπιση του ασθενούς, ή και καθόλου αγωγή. Στη διάρκεια του χρόνου, πολλά κριτήρια και δείκτες ενεργότητας νόσου έχουν προταθεί (για ανασκόπηση βλέπε Κεφάλαιο 1.2.2. και την αναφορά 15), κανένα όμως δεν έχει εκτιμηθεί επαρκώς. Η Ομοφωνία αναγνωρίζει την ανάγκη ύπαρξης κλινικών και ενδοσκοπικών δεικτών ενεργότητας που έχουν εκτιμηθεί και συσχετίζονται είτε με την πρόγνωση ή με την έκβαση. Αν και στην καθημερινή κλινική πράξη χρησιμοποιείται η τροποποιημένη μορφή των αρχικών κριτηρίων των Truelove και Witts (Κεφάλαιο 1.2.1., Πίνακας 1.3), σε τρέχουσες κλινικές μελέτες χρησιμοποιείται συχνότερα το τροποποιημένο σύστημα βαθμολόγησης Mayo (Κεφάλαιο 1.2.1., Πίνακας 1.4).15 Για την κλινική πράξη, η ομάδα Ομοφωνίας κατέληξε ότι συνδυασμός κλινικών χαρακτηριστικών, εργαστηριακών ευρημάτων, απεικονιστικών μεθόδων και ενδοσκοπικών παραμέτρων, συνπεριλαμβανόμενης της ιστοπαθολογίας, μπορεί να βοηθήσει τους θεράποντες στην αντιμετώπιση του ασθενούς. Η ενδοσκοπική βαθμολόγηση απεικονίζεται στο Κεφάλαιο 3.5. και τον Πίνακα 2.1. Πρόκειται για πεδίο που χρήζει συστηματικής μελέτης. 2.2.3. Κλινικοί και εργαστηριακοί δείκτες βαρύτητας Μεταξύ των αντικειμενικά εκτιμώμενων κλινικών σημείων, η συχνότητα των κενώσεων, η θερμοκρασία Πίνακας 2.1. Ενδοσκοπικά συστήματα βαθμολόγησης ελκώδους κολίτιδας που χρησιμοποιούνται συχνά σε κλινικές μελέτες. Σύστημα βαθμολόγησης 0 1 2 3 Baron και συν.156 Φυσιολογική εικόνα βλεννογόνου, ευκρίνεια αγγειακού δικτύου, απουσία αυτόματης αιμορραγίας, ή αιμορραγίας μετά από ήπια επαφή Παθολογική αλλά όχι αιμορραγική εικόνα, εικόνα μεταξύ 0 και 2 Μέτρια αιμορραγική εικόνα: αιμορραγία σε ήπια επαφή, αλλά δεν παρατηρείται αυτόματη αιμορραγία έμπροσθεν του ενδοσκοπικού οργάνου κατά την αρχική επισκόπηση Βαριά αιμορραγική εικόνα: αυτόματη αιμορραγία έμπροσθεν του ενδοσκοπικού οργάνου κατά την αρχική επισκόπηση, αιμορραγία με την ήπια επαφή Schroeder158 Φυσιολογική εικόνα ή ανενεργός νόσος Ήπια εικόνα (ερύθημα, ασαφοποίηση αγγειακού δικτύου, ήπια ευθρυπτότητα) Μέτρια εικόνα (έντονο ερύθημα, απουσία αγγειακού δικτύου, μέτρια ευθρυπτότητα, διαβρώσεις) Βαριά (αυτόματη αιμορραγία, εξέλκωση) Feagan159 Φυσιολογικός, λείος, στίλβων βλεννογόνος με ορατό αγγειακό δίκτυο και απουσία ευθρυπτότητας Κοκκιώδης βλεννογόνος, μη ορατό αγγειακό δίκτυο, υπεραιμία, απουσία ευθρυπτότηταςς Όπως 1, αλλά με εύθρυπτο βλεννογόνο χωρίς αυτόματη αιμορραγία Όπως 2, αλλά με αυτόματη αιμορραγία βλεννογόνου 24 Ορισμοί και διάγνωση και η καρδιακή συχνότητα αποτελούν καλούς προγνωστικούς παράγοντες. Εργαστηριακές παράμετροι έχουν μελετηθεί εκτεταμένα, με ποικίλο βαθμό επιτυχίας. Η ευρύτατα χρησιμοποιούμενη πρωτεΐνη οξείας φάσεως C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), στην ΕΚ είναι λιγότερο αξιόπιστος δείκτης εκτίμησης ενεργότητας της νόσου σε σχέση με ό,τι συμβαίνει στη νόσο του Crohn, με εξαίρεση την οξεία βαριά κολίτιδα όπου τόσο σε ενηλίκους όσο και παιδιά εμφανίζει τεκμηριωμένη αξία.26-28 Αυξημένη τιμή CRP πάνω από 45 mg/lt την 3η ημέρα νοσηλείας για βαριά κολίτιδα σε συνδυασμό με περισσότερες από 8 κενώσεις ημερησίως αποτελούν μείζονα προγνωστικό δείκτη για ανάγκη κολεκτομής (βλέπε Κεφάλαιο 5.2.5.). Άλλες, θετικές (ταχύτητα καθίζησης ερυθρών, προκαλσιτονίνη ορού29) ή αρνητικές (αλβουμίνη) πρωτεΐνες οξείας φάσεως έχουν μελετηθεί, αλλά καμία δεν έχει αναδειχθεί ως σαφώς ανώτερη (για ανασκόπηση βλέπε αναφορά 30). Υποσχόμενα αποτελέσματα έχουν προκύψει πρόσφατα από δείκτες στα κόπρανα. Οι περισσότερο μελετημένοι δείκτες είναι η καλπροτεκτίνη και η λακτοφερρίνη κοπράνων, αλλά ειδικότητα στην ανίχνευση φλεγμονής του παχέος εντέρου έχουν δείξει και η ελαστάση και, λίαν προσφάτως, ο δείκτης S100Α12.31-35 Πρέπει να τονισθεί όμως ότι κανείς από τους δείκτες αυτούς δεν είναι ειδικός για την ΕΚ, καθώς απλά αντανακλούν τη φλεγμονή του παχέος εντέρου με εισροή ουδετερόφιλων στον βλεννογόνο του εντέρου και επακόλουθη αποκοκκίωσή τους στον εντερικό αυλό. 2.2.4. Ύφεση Όπως και με τον ορισμό της ενεργότητας της νόσου, δεν υπάρχει αναλυτικά εκτιμηθείς ορισμός και για την ύφεση. Η ομάδα Ομοφωνίας συμφώνησε ότι ο καλύτερος τρόπος ορισμού της ύφεσης είναι με συνδυασμό κλινικών παραμέτρων (τρεις ή λιγότερες κενώσεις ημερησίως άνευ αιμορραγίας) και βλεννογόνος ενδοσκοπικά φυσιολογικός ή «ήρεμος» (απόφαση πλειοψηφεί, βλέπε Κεφάλαιο 1.2.3).20 2.3. Ταξινόμηση με βάση την ηλικία εμφάνισης της νόσου και τη συνύπαρξη ή μη πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (PSC) Θέση ECCO 2C Η ταξινόμηση της ΕΚ ανάλογα με την ηλικία έναρξης δεν είναι χρήσιμη [EL 2, RG C]. Η ταξινόμηση της ΕΚ ανάλογα με τη συνύπαρξη ή όχι PSC είναι σημαντική γιατί επηρεάζει την αντιμετώπιση (επιτήρηση) του ασθενούς [EL 2, RG C]. Η ταξινόμηση ανάλογα με την ηλικία έναρξης δεν είναι χρήσιμη γιατί δεν επηρεάζει τη θεραπευτική προσέγγιση. Όλες οι τρέχουσες διαθέσιμες θεραπείες για την ΕΚ έχουν δείξει ισοδύναμη αποτελεσματικότητα σε παιδιά με μικρή ηλικία έναρξης όσο και σε ενηλίκους. Ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου σε ασθενείς με έναρξη της ΕΚ στην παιδική ηλικία προφανώς αντανακλά τη διάρκεια της νόσου (βλέπε Κεφάλαιο 9.1.2.). Η συνύπαρξη όμως πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (PSC) αποτελεί σημαντικό χαρακτηριστικό που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στον σχεδιασμό αγωγής και επιτήρησης ασθενών με ΕΚ λόγω του αυξημένου σχετικού κίνδυνου της PSC για εμφάνιση καρκίνου του παχέος εντέρου.23,36 Αυτό επηρεάζει τις αποφάσεις σχετικά με την ενδοσκοπική επιτήρηση (βλέπε Κεφάλαια 9.1.2. και 9.2.4. στο δεύτερο ακόλουθο άρθρο αυτού του τεύχους). 2.4. Χρήση μοριακών δεικτών Θέση ECCO 2D Δεν είναι δυνατή η έκδοση κατευθυντήριων οδηγιών βασιζόμενων σε αποδείξεις που να προάγουν 25 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας τη χρήση στην καθημερινή κλινική πράξη μοριακών δεικτών (ορολογικών, γενετικών) για την ταξινόμηση των ασθενών με ΕΚ [EL 2, RG C]. λάξεις σε αυτά τα γονίδια δεν θα είναι επαρκείς για να προκαλέσουν νόσο, ούτε η απουσία των μεταλλάξεων θα εγγυάται την απουσία νόσου. Συνεπώς, ο έλεγχος για αυτές τις γενετικές μεταλλάξεις δεν συνιστάται στην κλινική πράξη. 2.4.1. Ορολογικοί δείκτες Αριθμός (αυτο)αντισωμάτων έχει περιγραφεί σε ασθενείς με ΕΚ με περισσότερο γνωστά τα άτυπα περιπυρηνικά αντι-ουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα (p-ANCA). Θετικός ορολογικός έλεγχος για pANCA παρατηρείται σε 50-60% των ασθενών με ΕΚ, αν και τα ποσοστά ποικίλουν εξαιτίας διαφορών στη μεθοδολογία.37,38 Γενικά, τα pANCA εμφανίζουν μεγάλη ακρίβεια στη διαφοροποίηση της νόσου του Crohn από την ΕΚ,39-41 αλλά η ευαισθησία τους απέχει πολύ από το να είναι αρκετά υψηλή ώστε να δικαιολογείται η διαγνωστική χρήση τους. Τα αντισώματα αυτά δεν εμφανίζουν επίσης ακρίβεια σε ασθενείς με αταξινόμητη κολίτιδα, ομάδα ασθενών όπου οι δείκτες αυτοί θα εμφάνιζαν τη μέγιστη κλινική αξία.42 Αριθμός άλλων αντιμικροβιακών αντισωμάτων όπως ASCA, OmpC, l2, c-bir αντιφλαγγελίνης, ALCA, και ACCA, ανευρίσκονται κυρίως σε ασθενείς με νόσο Crohn.43-46 2.4.2. Γονότυποι Το λίαν ενεργό πεδίο της γενετικής στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου έχει οδηγήσει στην ταυτοποίηση πολλών γονιδίων, τα περισσότερα από τα οποία σχετίζονται με αυξημένη προδιάθεση για νόσο Crohn, ορισμένα όμως και για ΕΚ. Η περιοχή HLA είναι χωρίς αμφιβολία η περισσότερο σχετιζόμενη με την ΕΚ,47 αλλά και το γονίδιο του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-23 (IL23R) στο χρωμόσωμα 1,48 το γονίδιο DLG5 στο χρωμόσωμα 10,49 το γονίδιο πολυανθεκτικότητας (MDR)-1 και τα γονίδια των υποδοχέων Toll-like (TLR) εμφανίζουν συσχέτιση με την ΕΚ.50-58 Καθώς η ΕΚ είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική νόσος, οι σχετιζόμενες με τη νόσο μεταλ26 3. Διάγνωση και απεικόνιση 3.1. Εισαγωγή Η ελκώδης κολίτιδα (ΕΚ) κατά κύριο λόγο εμφανίζεται στο τέλος της εφηβείας και την πρώιμη ενήλικο ζωή, αν και η διάγνωση μπορεί να τεθεί σε κάθε ηλικία. Σε ορισμένους πληθυσμούς έχει παρατηρηθεί μια μικρή όξυνση της επίπτωσης μετά την πέμπτη δεκαετία της ζωής.59 Η ελκώδης κολίτιδα φαίνεται ότι προσβάλλει εξίσου τα δύο φύλα. Η φλεγμονή χαρακτηριστικά ξεκινά από το ορθό και επεκτείνεται κεντρικά σε συνεχή, συρρέοντα και συγκεντρικό τρόπο, ώστε να προσβάλλει άλλοτε άλλη έκταση του παχέος εντέρου ή και ολόκληρη τη βλεννογονική επιφάνειά του. Οι ορισμοί και η ταξινόμηση της έκτασης της ΕΚ περιγράφονται στα Κεφάλαια 1.2 και 2.1 (Πίνακας 1.2).9 Το εγγύς όριο της φλεγμονής μπορεί να προχωρεί ή να υποχωρεί στη διάρκεια του χρόνου, αλλά μετά την επίτευξη ύφεσης η κατανομή της φλεγμονής σε περίπτωση υποτροπής τείνει να μιμείται την έκταση των αρχικών επεισοδίων. Η θεώρηση πάντως ότι η ΕΚ αποτελεί μια συνεχή φλεγμονή του παχέος εντέρου έχει αμφισβητηθεί από αναφορές νόσου που δεν προσβάλλει το ορθό ή νόσου με τοπική περισκωληκοειδική φλεγμονή.60 Τα συμπτώματα εξαρτώνται από την έκταση και τη βαρύτητα της νόσου, την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων και τη χορηγούμενη αγωγή. Η κλινική εικόνα μπορεί να μεταβληθεί σε περιπτώσεις εντερικών λοιμώξεων. Ορισμοί και διάγνωση 3.2. Κ λινικά χαρακτηριστικά και παράγοντες κινδύνου 3.2.1. Κλινικά χαρακτηριστικά της ελκώδους κολίτιδας Θέση ECCO 3Α Τα συμπτώματα εξαρτώνται από την έκταση και τη βαρύτητα της νόσου και συχνότερα περιλαμβάνουν αιματηρή διάρροια, αιμορραγία από το ορθό και/ή αίσθημα έπειξης για αφόδευση. Συχνά αναφέρονται επίσης κενώσεις κατά τη διάρκεια της νύχτας. Συστηματικά συμπτώματα καταβολής, ανορεξίας και πυρετού, είναι χαρακτηριστικά βαριάς προσβολής [EL 5, RG D]. Το κύριο σύμπτωμα εκδήλωσης ελκώδους κολίτιδας είναι ορατό αίμα στις κενώσεις σε περισσότερο του 90% των ασθενών. Τα σχετιζόμενα συμπτώματα γενικά αντανακλούν την ενδοσκοπική βαρύτητα της νόσου ως δείκτες της βλεννογονικής βλάβης και μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με την έκταση της νόσου.61-71 Υδαρείς κενώσεις (ή γενικά μειωμένη σύσταση κοπράνων) με διάρκεια μεγαλύτερη των 6 εβδομάδων διαφοροποιούν την ΕΚ από τις περισσότερες λοιμώδεις διάρροιες.72 Οι ασθενείς με εκτεταμένη ενεργό ΕΚ εμφανίζονται με χρόνια διάρροια που σχεδόν πάντα σχετίζεται με αιμορραγία από το ορθό ή τουλάχιστον παρουσία αίματος στα κόπρανα. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί επίσης να αναφέρουν αίσθημα έπειξης, τεινεσμό, απέκκριση βλεννοπυώδους εξιδρώματος, κενώσεις στη διάρκεια της νύχτας, κωλικοειδή κοιλιακά άλγη, ή άλγος άνωθεν της αριστερό λαγόνιο βόθρο πριν την κένωση, το οποίο ανακουφίζεται μετά την κένωση. Αντίθετα, ασθενείς με ορθό συνήθως εμφανίζονται με αιμορραγία από το ορθό, αίσθημα έπειξης, τεινεσμό και ενίοτε με βαριά δυσκοιλιότητα.64,66 Η βαριά διάρροια μπορεί να επιπλέκεται από πρωκτικές και ελάσσονες περιπτωκτικές βλάβες, αλλά αν και απλά συρίγγια μπορεί ενίοτε να παρατηρούνται στην ΕΚ, υποτροπιάζοντα ή σύνθετα περιπτωκτικά συρίγγια πρέπει πάντα να εγείρουν την υποψία κολίτιδας Crohn. Η έναρξη της ΕΚ είναι συνήθως ύπουλη και τα συμπτώματα συχνά είναι παρόντα για εβδομάδες ή μήνες πριν αναζητηθεί ιατρική συμβουλή. Η νόσος μπορεί να εμφανίζεται με διαλείποντα συμπτωματικά επεισόδια ή ως βαριά προσβολή (περίπου 15% των περιπτώσεων) με συστηματικά συμπτώματα που περιλαμβάνουν απώλεια βάρους, πυρετό και ταχυκαρδία, ή ακόμη και ναυτία και εμέτους.73 Εξωεντερικές εκδηλώσεις, ιδιαίτερα κεντρική ή περιφερική αρθροπάθεια, επισκληρίτιδα και οζώδες ερύθημα, μπορεί να συνοδεύουν την εμφάνιση της νόσου σε 10% περίπου των ασθενών και σπάνια να προηγούνται των εντερικών συμπτωμάτων.74 Θρομβοεμβολικά επεισόδια παρατηρούνται συχνότερα σε ασθενείς με ΕΚ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά κατά βάση σχετίζονται με ενεργό νόσο και παν-κολίτιδα.75 3.2.2. Παράγοντες κινδύνου για ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 3Β Το κάπνισμα επάγει καθολικό προστατευτικό αποτέλεσμα έναντι της ανάπτυξης ΕΚ και σχετίζεται με ηπιότερη πορεία της νόσου [EL 2b, RG Β]. Η σκωληκοειδεκτομή έχει δειχθεί ως προσφέρουσα κάποια προστασία έναντι της επακόλουθης εμφάνισης ΕΚ και ελάττωση της βαρύτητας της νόσου, αν διενεργηθεί σε μικρή ηλικία και για «αληθή» σκωληκοειδίτιδα [EL 2b, RG Β]. Η χρήση μη εκλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων πιθανότατα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο έξαρσης της ΕΚ [EL 2b, RG Β]. Η βραχυχρόνια θεραπεία με αναστολείς της COX-2 είναι πιθανότατα ασφαλής [ΠΑ 1b, RG Β]. Οικογενειακό ιστορικό νόσου Crohn ή ΕΚ αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΕΚ σε άλλο μέλος της οικογένειας [EL 2b, RG Β]. 27 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Το ενεργό κάπνισμα ασκεί προστατευτική δράση στην εμφάνιση και τη βαρύτητα της ΕΚ.76,77 Σε αντίθεση, πρώην καπνιστές εμφανίζουν περίπου 70% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, που είναι συχνά περισσότερο εκτεταμένη και ανθεκτική σε σχέση με τη νόσο ατόμων που δεν έχουν καπνίσει ποτέ. Τα ποσοστά εισαγωγών στο νοσοκομείο και κολεκτομών είναι επίσης υψηλότερα σε πρώην καπνιστές παρά σε άτομα που δεν κάπνισαν ποτέ.78,79 Βελτίωση των συμπτωμάτων και ηπιότερη πορεία της νόσου έχει αναφερθεί σε πρώην καπνιστές που ξαναρχίζουν το κάπνισμα,79,80 αλλά το αποτέλεσμα δεν είναι σταθερό. Το κάπνισμα μπορεί επίσης να προλάβει την εμφάνιση πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (PSC), ή ληκυθίτιδας μετά από κολεκτομή και ειλεοληκυθοπρωκτική αναστόμωση, αλλά και αυτό έχει αμφισβητηθεί.81-83 Μελέτες κοόρτης και μετα-αναλύσεις δείχνουν ότι η σκωληκοειδεκτομή όταν διενεργείται για αληθή σκωληκοειδίτιδα σε πρώιμη ηλικία μπορεί να είναι προστατευτική για εμφάνιση και επακόλουθη βαρύτητα ΕΚ. Ελάττωση του κινδύνου κατά 69% έχει περιγραφεί για τη σκωληκοειδεκτομή, αν και μια Δανική μελέτη κοόρτης δεν επιβεβαίωσε το εύρημα.59,84-88 Ο προστατευτικός ρόλος της σκωληκοειδεκτομής είναι αθροιστικός σε αυτόν του καπνίσματος, αλλά δεν φαίνεται να επεκτείνεται και στην εμφάνιση της PSC.89 Όταν η σκωληκοειδεκτομή διενεργείται μετά την εμφάνιση της ελκώδους κολίτιδας, η επίδραση (αν υπάρχει) στην πορεία της νόσου είναι κατά πολύ ασαφέστερη. Τα μη εκλεκτικά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) φαίνεται ότι εμπεριέχουν σημαντικό κίνδυνο έξαρσης στην ελκώδη κολίτιδα. Το εύρος αυτού του κινδύνου δεν έχει εκτιμηθεί ποτέ επαρκώς και δεν είναι σαφές το κατά πόσο η επίδραση είναι του ίδιου βαθμού για όλους τους ασθενείς.90-93 Σε αντίθεση, προκαταρτικά στοιχεία από ανοιχτές μελέτες και μια διπλή τυφλή ελεγχόμενη δοκιμή υποδηλώνουν ότι η βραχύχρονη αγωγή με εκλεκτικούς αναστολείς COX-2 είναι ασφαλέστερη.93,94 Η παρατε28 ταμένη χορήγησή τους, όμως, πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας των δυνητικών ανεπιθύμητων επιδράσεων σε άλλα συστήματα. Οι συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με ΕΚ εμφανίζουν δεκαπλάσιο έως δεκαπενταπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου.95 Σε Δανική μελέτη κοόρτης στον γενικό πληθυσμό, ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΕΚ ήταν 10 για συγγενείς ασθενών με ΕΚ.96 Ο εφ’ όρου ζωής κίνδυνος για ΕΚ σε συγγενή πρώτου βαθμού είναι περίπου 5%, με άλλα λόγια η πιθανότητα μη εμφάνισης της νόσου είναι 95%, κάτι που μπορεί να βοηθήσει στο να καθησυχασθεί ασθενής με ΕΚ ο οποίος ανησυχεί για τον επακόλουθο κίνδυνο των παιδιών του να εμφανίσουν τη νόσο. Σε οικογενείς περιπτώσεις ΕΚ παρατηρείται μια ελαφρά υπεροχή των γυναικών και μικρότερη ηλικία έναρξης της νόσου σε σχέση με σποραδικές περιπτώσεις.95,97 3.3. Ιστορικό, εξέταση και διάγνωση 3.3.1. Ιατρικό ιστορικό Θέση ECCO 3C Το πλήρες ιατρικό ιστορικό πρέπει να περιλαμβάνει αναλυτικές ερωτήσεις σχετικά με την έναρξη των συμπτωμάτων, ιδιαίτερα για υποτροπιάζοντα επεισόδια αιμορραγίας από το ορθό ή αιματηρής διάρροιας, έπειξης, τεινεσμού, κοιλιακού άλγους, ακράτειας, νυχτερινής διάρροιας και εξωεντερικών εκδηλώσεων. Πρέπει επίσης να διερευνώνται τυχόν πρόσφατα ταξίδια, δυσανεξία σε τροφές, επαφή με λοιμώδη εντερικά νοσήματα, φαρμακευτική αγωγή (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών), κάπνισμα, σεξουαλικές πρακτικές, οικογενειακό ιστορικό φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και το ιστορικό σκωληκοειδεκτομής [EL 5, RG D]. Ορισμοί και διάγνωση Η υποψία της διάγνωσης της ΕΚ τίθεται από τα κλινικά συμπτώματα (βλέπε Κεφάλαιο 3.2.1). Θα πρέπει να αποκλεισθούν λοιμώδεις και φαρμακευτικές μορφές κολίτιδας. Η απουσία αιμορραγίας από το ορθό ή γενικά συμπτωμάτων σε ενεργό καπνιστή πρέπει να εγείρει ερωτήματα σχετικά με τη διάγνωση της ΕΚ, καθώς η κολίτιδα Crohn είναι πιθανότερη. Θα πρέπει να ερευνάται το οικογενειακό ιστορικό και οι ασθενείς να ερωτώνται για οφθαλμικές, στοματικές, δερματικές και αρθρικές εκδηλώσεις.4,98-102 3.3.2. Κλινική εξέταση 3.3.3. Διάγνωση Θέση ECCO 3Ε Δεν υπάρχει διαθέσιμος χρυσός κανόνας για τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας. Η διάγνωση πρέπει να επιτευχθεί με συνδυασμό του ιστορικού, της κλινικής εκτίμησης και των τυπικών ενδοσκοπικών και ιστοπαθολογικών ευρημάτων. Πρέπει να αποκλείονται λοιμώδη αίτια. Όταν υπάρχει αμφιβολία σχετικά με τη διάγνωση, είναι απαραίτητη η ενδοσκοπική και ιστοπαθολογική επιβεβαίωση μετά από κάποιο χρονικό διάστημα [EL 5, RG D]. Θέση ECCO 3D Σε ασθενείς με ΕΚ η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαμβάνει τη γενική ευεξία, τον καρδιακό ρυθμό, τη θερμοκρασία του σώματος, την αρτηριακή πίεση, το σωματικό βάρος και ύψος, εξέταση της κοιλίας για διάταση ή ευαισθησία, επισκόπηση του περινέου, δακτυλική εξέταση του ορθού, επισκόπηση της στοματικής κοιλότητας και έλεγχο για οφθαλμική, δερματική, ή αρθρική προσβολή. Σε ασθενείς με νόσο ήπιας ή μέτριας βαρύτητας η κλινική εξέταση μπορεί να μην αναδεικνύει σημαντικά κλινικά ευρήματα [EL 5, RG D]. Τα ευρήματα της κλινικής εξέτασης εξαρτώνται από την έκταση και την ενεργότητα της νόσου. Η εξέταση σε ασθενείς με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας νόσο είναι συνήθως χωρίς παθολογικά ευρήματα, πέραν της παρουσίας αίματος στη δακτυλική εξέταση. Ασθενείς με βαριά προσβολή εμφανίζουν πυρετό, ταχυκαρδία, απώλεια βάρους, ευαισθησία του παχέος εντέρου, κοιλιακή διάταση, ή ελαττωμένους εντερικούς ήχους (βλέπε Κεφάλαιο 1.1.2).103 Η φυσική ιστορία της ΕΚ χαρακτηρίζεται από επεισόδια υποτροπών και περιόδους ύφεσης και σπανιότερα από συνεχή μη υφέσιμη πορεία (περίπου 5% των ασθενών). Σε ένα άλλο 5% των ασθενών μπορεί επίσης να παρατηρηθεί μεμονωμένο οξύ επεισόδιο που ακολουθείται από παρατεταμένη ύφεση.25 Η συχνότητα των υποτροπών (ο τύπος της νόσου) συνήθως καθορίζεται εντός των πρώτων τριών ετών και μπορεί οι υποτροπές να είναι συχνές (δύο ή περισσότερες ετησίως) ή σπάνιες (μία ή καμία ετησίως) (βλέπε Κεφάλαια 1.2.7. και 2.2.1).22 Είναι χρήσιμο για τους ασθενείς να τεκμηριώνονται άμεσα η διάγνωση, η έκταση και η βαρύτητα της νόσου, γιατί αυτές οι παράμετροι επηρεάζουν τις θεραπευτικές αποφάσεις και δυνητικά την εξέλιξη της νόσου.71 Καθώς δεν υπάρχει μεμονωμένος παθογενετικός δείκτης, η διάγνωση βασίζεται σε συνδυασμό στοιχείων από το ιστορικό, ενδοσκοπικών ευρημάτων, ιστοπαθολογικών στοιχείων από πολλαπλές βιοψίες του παχέος εντέρου και αρνητικών καλλιεργειών κοπράνων για λοιμώδη αίτια. Δεν είναι λογικό να περιμένει κανείς να τεθεί η διάγνωση μόνο από την ιστοπαθολογία (Κεφάλαιο 4), αλλά οι φυσιολογικές βιοψίες του βλεννογόνου πρακτικά αποκλείουν την ενεργό ΕΚ ως αίτιο της συμπτωματολογίας. Σε 10% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της πρώτης πενταετίας μετά την 29 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας έναρξη των συμπτωμάτων η διάγνωση θα αλλάξει σε νόσο Crohn ή θα αμφισβητηθεί η ίδια η διάγνωση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Η ενδοσκοπική και ιστοπαθολογική επιβεβαίωση της διάγνωσης θεωρείται ουσιαστική.104 Σε μια μικρή μειοψηφία ασθενών δεν είναι δυνατό να χαρακτηρισθεί το αίτιο της κολίτιδας: βλέπε Κεφάλαιο 1.1. για τη σωστή χρήση των όρων «αταξινόμητη κολίτιδα» και «ακαθόριστη κολίτιδα».9,11 3.4. Δ ιερεύνηση και μέθοδοι τεκμηρίωσης της διάγνωσης 3.4.1. Αρχική διερεύνηση Θέση ECCO 3F Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει γενική αίματος, ουρία κρεατινίνη και ηλεκτρολύτες ορού, ηπατικά ένζυμα, παραμέτρους σιδήρου και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) [EL 5, RG D]. Η CRP και η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) αποτελούν χρήσιμους δείκτες για την παρακολούθηση της απάντησης στη θεραπεία σε περιπτώσεις βαριάς κολίτιδας [EL 2b, RG B]. Συνιστάται μικροβιολογικός έλεγχος για λοιμώδη αίτια διάρροιας, συμπεριλαμβανομένης της τοξίνης του Clostridium difficile [EL 2b, RG B]. Σε ασθενείς που αναφέρουν πρόσφατο ταξίδι στο εξωτερικό μπορεί να είναι απαραίτητος περαιτέρω έλεγχος κοπράνων για λοιμώδη αίτια [EL 5, RG D]. Σε κάθε ασθενή με ενεργό νόσο, πρέπει να διενεργείται έλεγχος με γενική αίματος, φλεγμονώδεις δείκτες (CRP ή ΤΚΕ), ηλεκτρολύτες και ηπατική βιοχημεία, καθώς και δείγμα κοπράνων για μικροβιολογικό έλεγχο.103 Τα εργαστηριακά ευρήματα χρόνιας φλεγμονής μπορεί να είναι φυσιολογικά σε ήπιας ή μέτριας βαρύτητας περιφερική νόσο. Η γενική αίματος μπορεί να αναδείξει θρομβοκυττάρωση ως αποτέλεσμα 30 χρόνιας φλεγμονώδους απάντησης, αναιμία που συσχετίζεται με τη βαρύτητα ή τη διάρκεια της νόσου και λευκοκυττάρωση, η οποία εγείρει την πιθανότητα λοιμώδους επιπλοκής. Με εξαίρεση την ορθίτιδα, στην ΕΚ η CRP αδρά αντανακλά την κλινική ενεργότητα.105-107 Σε ασθενείς με βαριά κλινική ενεργότητα, η αυξημένη CRP γενικά συνοδεύεται από αυξημένη ΤΚΕ, αναιμία και υπολευκωματιναιμία. Οι παράμετροι αυτές έχουν χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικοί βιολογικοί δείκτες για την εκτίμηση της ανάγκης κολεκτομής σε οξεία βαριά κολίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 5.2.5. στο πρώτο ακόλουθο άρθρο αυτού του τεύχους).28,108,109 Ούτε η CRP ούτε η ΤΚΕ είναι επαρκώς ειδικές ώστε να διακρίνουν μεταξύ ΕΚ και λοιμώδη ή άλλα αίτια κολίτιδας. Η αρχική διάγνωση της ΕΚ απαιτεί τον αποκλεισμό λοιμωδών αιτίων συμπτωματικής κολίτιδας. Δείγματα κοπράνων πρέπει να καλλιεργούνται για κοινά παθογόνα, συμπεριλαμβανομένων ειδικών εξετάσεων για τις τοξίνες Α και Β του Clostridium difficile, για στελέχη Campylobacter και για το στέλεχος Escherichia coli Ο157:Η7. Επιπρόσθετος έλεγχος, ανάλογα με το ιατρικό ιστορικό, μπορεί να απαιτηθεί, όπως για παράδειγμα το άμεσο παρασκεύασμα κοπράνων για έλεγχο για αμοιβάδες ή άλλα παράσιτα. 3.4.2. Μικροβιολογικός έλεγχος Θέση ECCO 3G Σε ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση ΕΚ, μικροβιολογικός έλεγχος συνιστάται σε περιπτώσεις βαριάς ή ανθεκτικής υποτροπής. Ο έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει το Clostridium difficile αλλά και λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) [EL 4, RG C]. Δεν συνιστάται ο τακτικός έλεγχος για παθογόνα όπως το C. difficile σε κάθε έξαρση της νόσου, καθώς τα θετικά αποτελέσματα δεν είναι συχνά.110-112 Αντίθετα, Ορισμοί και διάγνωση πρέπει να διενεργείται μικροβιολογικός έλεγχος κοπράνων σε περιπτώσεις βαριάς ή ανθεκτικής υποτροπής, και σε ιστορικό λήψης αντιβιοτικών εντός των (αυθαίρετα καθορισμένων) προηγούμενων τριών μηνών, καθώς το C. difficile είναι συχνότερο σε αυτά τα πλαίσια και συσχετίζεται με πτωχή κλινική πρόγνωση.113,114 Η σιγμοειδοσκόπηση με εύκαμπτο ενδοσκόπιο μπορεί να είναι ανώτερη της μελέτης ελέγχου κοπράνων για την κυτοτοξίνη του C. difficile σε ασθενείς με ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα και είναι κατάλληλη για ασθενείς με διάρροια όταν η δοκιμασία στα κόπρανα είναι αρνητική.115 Επανενεργοποίηση του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) είναι συχνή στην ελκώδη κολίτιδα, ιδιαίτερα (αλλά όχι απαραίτητα) σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με βαριά κολίτιδα.116-118 Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος παραμένει ασαφής, αλλά η λοίμωξη από CMV μπορεί να προκαλέσει βαριά ή ανθεκτική υποτροπή. Η μέθοδος προτίμησης για την ανίχνευση κλινικά σημαντικής λοίμωξης από CMV σε ασθενείς με κολίτιδα δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Η ανεύρεση στην ιστοπαθολογία σπάνιων ενδοπυρηνικών έγκλειστων σωματίων συμβατών με CMV δεν υποδηλώνουν απαραίτητα κλινικά σημαντική λοίμωξη, πολλαπλά όμως ενδοπυρηνικά έγκλειστα είναι συνήθως σημαντικά.119,120 Η περίπτωση CMV πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με ανθεκτική ή βαριά κολίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 3.5.3), και επί ανιχνεύσεώς του απαιτείται συμβουλή από ιολόγους σχετικά με τη σημασία του και την κατάλληλη αντιμετώπισή του. 3.4.3. Βιολογικοί δείκτες Θέση ECCO 3Η Αν και οι φλεγμονώδεις δείκτες κοπράνων δεν θεωρούνται γενικά επαρκείς για να περιλαμβάνονται στον συνήθη παρακλινικό έλεγχο της ΕΚ, η καλπροτεκτίνη, πρωτεΐνη προερχόμενη από τα ουδετερόφιλα, χρήζει περαιτέρω προσοχής [EL 2b, RG B]. Οι ευρύτερα μελετημένοι βιολογικοί δείκτες είναι τα περιπυρηνικά αντι-ουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα (pANCA) και τα αντισώματα κατά Saccharomyces ceervisiae (ASCA). Στις περισσότερες σειρές, τα pANCA ανευρίσκονται σε ποσοστό έως και 65% ασθενών με ΕΚ, αλλά σε λιγότερο από 10% ασθενών με νόσο Crohn. Πρέπει να σημειωθεί ότι η επίπτωση των pANCA στην ΕΚ μπορεί να ποικίλει ανάλογα με την εμπειρία του εργαστηρίου αλλά και το γεωγραφικό πλάτος.121,122 Με βάση την τρέχουσα περιορισμένη ευαισθησία αυτών των δεικτών, η τακτική χρήση τους για τη διάγνωση της ΕΚ και για θεραπευτικές αποφάσεις δεν δικαιολογείται κλινικά.123 Από τους δείκτες εντερικής φλεγμονής στα κόπρανα, πρωτεΐνες προερχόμενες από τα ουδετερόφιλα όπως η καλπροτεκτίνη, η ελαστάση, η λυσοζύμη και η λακτοφερρίνη έχουν εκτιμηθεί στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.124-126 Η καλπροτεκτίνη κοπράνων φαίνεται να είναι ο περισσότερο ευαίσθητος, μη επεμβατικός βιολογικός δείκτης που αντανακλά την εντερική φλεγμονή σε τεκμηριωμένη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.127 Όπως όμως και με όλες τις δοκιμασίες κοπράνων, η καλπροτεκτίνη δεν έχει την ειδικότητα να διακρίνει μεταξύ διαφορετικών τύπων φλεγμονών. Συνεπώς, η χρήση της ως διαγνωστικό εργαλείο στην ΕΚ είναι περιορισμένη. 3.4.4. Συνιστώμενος έλεγχος τεκμηρίωσης διάγνωσης Θέση ECCO 3Ι Σε υποψία ΕΚ, η προτιμώμενη διαδικασία τεκμηρίωσης της διάγνωσης και της έκτασης της νόσου είναι η κολονοσκόπηση, κατά προτίμηση με ειλεοσκόπηση και η λήψη τμηματικά βιοψιών, συμπεριλαμβανομένων και από το ορθό [EL 5, RG D]. Ασθενείς με βαριά προσβολή πρέπει να υποβάλλονται σε ακτινογραφία κοιλίας και η ενεργός νόσος πρέπει να τεκμηριώνεται με μέθοδο πρώτης γραμμής τη σιγμοειδοσκόπηση [EL 5, RG D]. 31 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Σε ασθενείς με υποψία ΕΚ, η κολονοσκόπηση με είσοδο και στον τελικό ειλεό και λήψη τμηματικά βιοψιών από τον βλεννογόνο, προτιμάται της σιγμοειδοσκόπησης. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, βέβαια, τα κλινικά δεδομένα και οι δυνατότητες: η κολονοσκόπηση και η προετοιμασία του εντέρου πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με οξεία βαριά κολίτιδα για την αποφυγή καθυστέρησης στην εξέταση και εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου για διάτρηση. Στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων η κολονοσκόπηση τεκμηριώνει τη διάγνωση και την έκταση της νόσου. Η σχέση κόστουςαποτελεσματικότητας φαίνεται να είναι καλύτερη για την κολονοσκόπηση σε σχέση με τη σιγμοειδοσκόπηση.60,128 Η απλή ακτινογραφία κοιλίας δεν αποτελεί διαγνωστική μέθοδο στην ΕΚ, αλλά είναι χρήσιμη στην αρχική εκτίμηση ασθενών με υποψία βαριάς ΕΚ (βλέπε Κεφάλαιο 3.5.3). Ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού με λήψη βιοψιών από τον βλεννογόνο συνιστάται σε ασθενείς με συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό. Η ενδοσκόπηση με ασύρματη κάψουλα (WCE) αποτελεί μια μείζονα πρόοδο στην απεικόνιση του εντέρου, αλλά απαιτούνται μεγάλες προοπτικές μελέτες για να τεκμηριωθεί η διαγνωστική σημασία της στην ελκώδη κολίτιδα. Η WCE είναι μια δυνητικά χρήσιμη τεχνική στην κατηγοριοποίηση ασθενών με αταξινόμητη κολίτιδα, αν και μια φυσιολογική WCE δεν αποκλείει τη νόσο του Crohn.129 3.5. Ε κτίμηση της έκτασης, της βαρύτητας και της ενεργότητας 3.5.1. Σημεία ασυνεχούς φλεγμονής στην ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 3J Όταν παρατηρείται μακροσκοπικά και ιστολογικά υγιές ορθό, ή παρουσία κατά τόπους βλάβης 32 στο τυφλό σε πρόσφατα διαγνωσθείσα κολίτιδα, ενδείκνυται ο έλεγχος και του λεπτού εντέρου [EL 5, RG D]. Προσβολή μόνο της σκωληκοειδούς σε αριστερόπλευρη ή εκτεταμένη κολίτιδα είναι συχνό χαρακτηριστικό της ΕΚ και δεν απαιτεί περαιτέρω διαγνωστικό έλεγχο για τον αποκλεισμό της νόσου του Crohn [EL 3a, RG C]. 3.5.1.1. Απουσία προσβολής του ορθού και κατά τόπους βλάβη στο τυφλό. Η μακροσκοπική και μικροσκοπική απουσία προσβολής του ορθού έχει περιγραφεί σε παιδιά που παρουσιάζονται με ΕΚ, πριν την έναρξη θεραπείας.130-133 Σε ενηλίκους, φυσιολογικό ορθό ή κατά τόπους ορθική φλεγμονή είναι περισσότερο πιθανό να οφείλεται σε τοπική ή συστηματική θεραπεία για ΕΚ.134,135 Κατά τόπους φλεγμονή στο τυφλό (επονομαζόμενη και “caecal patch”) παρατηρείται σε ασθενείς με αριστερόπλευρη κολίτιδα. Η φυσική ιστορία της νόσου σε ασθενείς με εντοπισμένη δεξιά κατά τόπους φλεγμονή του παχέος εντέρου φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτή της μεμονωμένης αριστερόπλευρης ΕΚ.136,137 Όταν παρατηρείται τύπος ασυνέχειας της φλεγμονής σε κολίτιδα, συνιστάται διαγνωστικός έλεγχος του λεπτού εντέρου για αποκλεισμό της νόσου του Crohn. 3.5.1.2. Ανεξάρτητες βλάβες της σκωληκοειδούς. Προσβολή της σκωληκοειδούς ως ανεξάρτητη βλάβη έχει περιγραφεί σε ποσοστό έως και 75% των ασθενών με ΕΚ.93-95 Η σκωληκοειδική φλεγμονή έχει συσχετισθεί με περισσότερο ανταποκρινόμενη στην αγωγή πορεία νόσου και υψηλότερο κίνδυνο ληκυθίτιδας μετά από ειλεοληκυθικής αναστόμωση.138-141 Και τα δύο αυτά ευρήματα όμως απαιτούν επιβεβαίωση. 3.5.1.3. Ειλεΐτιδα εκ παλινδρομήσεως. Κατά συνέχεια επέκταση της μακροσκοπικής ή ιστολογικής φλεγμονής από το τυφλό στο άπω τμήμα του ειλεού ονομάζεται «ειλεΐτιδα εκ παλινδρομήσεως» και παρατηρείται στο 20% των ασθενών με παν-κολίτιδα. Ορισμοί και διάγνωση Σπάνια μπορεί να παρατηρηθούν διαβρώσεις στον ειλεό σε ασθενείς χωρίς προσβολή του τυφλού, και αυτό θέτει εν αμφιβόλω την παθογενετική θεωρία της «Ειλεΐτιδα εκ παλινδρομήσεως», σύμφωνα με την οποία προκαλείται απλά από την παλινδρόμηση περιεχομένου του τυφλού εντός του τελικού ειλεού.142-144 Έχει αναφερθεί ανθεκτικότερη στην αγωγή πορεία της ελκώδους κολίτιδας σε ασθενείς με «ειλεΐτιδα εκ παλινδρομήσεως».143 Σε περιπτώσεις μακροσκοπικής «ειλεΐτιδας εκ παλινδρομήσεως» συνιστάται η διενέργεια ελέγχου του λεπτού εντέρου για διαφοροποίηση της ΕΚ από τη νόσο του Crohn. 3.5.1.4. Λεπτό έντερο. Δεν συνιστάται ο τακτικός απεικονιστικός έλεγχος του λεπτού εντέρου (με εντερόκλυση, διάβαση, αξονική εντερόκλυση, μαγνητική εντερόκλυση, ή WCE -όπως ανασκοπούνται στην Ομοφωνία της ECCO για τη διάγνωση και απεικόνιση της νόσου Crohn).145 Επί διαγνωστικής δυσχέρειας (απουσία προσβολής του ορθού, άτυπα συμπτώματα, μακροσκοπική «ειλεΐτιδα εκ παλινδομήσεως»), οι θεράποντες θα πρέπει να συζητούν την πιθανότητα διενέργειας διαγνωστικού ελέγχου με ειδικό ακτινολόγο, και τα αποτελέσματα να εκτιμώνται με βάση τα κλινικά δεδομένα.146 3.5.2. Δείκτες ενεργότητας στην ελκώδη κολίτιδα δημιουργία ενός σταθμισμένου συστήματος για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου γενικά. Συνιστάται άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο για κάθε ασθενή που πληροί τα κριτήρια των Truelove και Witts για βαριά κολίτιδα για την αποφυγή της καθυστέρησης στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνησιμότητα [EL 4, RG D]. Οι κλινικοί, ενδοσκοπικοί και συνδυαστικοί δείκτες ενεργότητας της ελκώδους κολίτιδας έχουν ήδη ανασκοπηθεί (βλέπε Κεφάλαια 1.1.2 και 2.2.2).15 Επί του παρόντος, το σύστημα βαθμολόγησης της ενεργότητας νόσου στην ελκώδη κολίτιδα αποτελεί θέμα των κλινικών μελετών. Με βάση όμως την ανάγκη ομοιόμορφης καταγραφής των ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου σε ευρωπαϊκό επίπεδο, είναι επιθυμητή η εφαρμογή ενός απλού δοκιμασμένου κλινικού και/ή ενδοσκοπικού συστήματος βαθμολόγησης σε ηλεκτρονικούς φακέλους των ασθενών. Η αρχική ταξινόμηση της βαριάς κολίτιδας είχε προταθεί από τους Truelove και Witts το 195513 και έχει διαρκέσει στον χρόνο γιατί είναι απλά ανακαλούμενη και εφαρμοζόμενη. Η ταξινόμηση αυτή θεωρείται ακόμη εργαλείο εκλογής για την άμεση ταυτοποίηση των εξωνοσοκομειακών ασθενών αυτών που χρήζουν άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο και εντατική αντιμετώπιση.146 Θέση ECCO 3Κ Υπάρχουν διαθέσιμα εργαλεία μέτρησης της κλινικής και/ή ενδοσκοπικής ενεργότητας της νόσου, κανένα όμως από αυτά δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς. Τέτοιοι δείκτες σπάνια χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη. Είναι επιθυμητή η εφαρμογή ενός απλού κλινικού και/ή ενδοσκοπικού συστήματος βαθμολόγησης που θα στοχεύει στη βελτίωση της παροχής φροντίδας σε ασθενείς με ΕΚ, όπως επιθυμητή είναι και η 3.5.3. Διερεύνηση για οξεία βαριά κολίτιδα κατά την εισαγωγή Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται με γενική αίματος, φλεγμονώδεις δείκτες (CRP ή ΤΚΕ), μέτρηση ηλεκτρολυτών και ηπατικής βιοχημείας, καθώς και καλλιέργεια δείγματος κοπράνων και έλεγχο για τοξίνη C. difficile.146 Πρέπει να διενεργείται απλή ακτινογραφία κοιλίας, όχι μόνο για να αποκλείσει διάταση του παχέος 33 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας εντέρου (6 εκατοστά ή περισσότερο), αλλά και για να εκτιμηθεί η έκταση της νόσου και να αναζητηθούν χαρακτηριστικά που μπορούν να προβλέψουν ανταπόκριση στην αγωγή. Το εγγύς όριο της νόσου αδρά συσχετίζεται με την άπω κατανομή των περιεχομένων κοπράνων: σε 51 επεισόδια βαριάς κολίτιδας η πρακτική αυτή υπερεκτίμησε την έκταση της νόσου στο 18% και υποτίμησε την έκταση στο 8%.108 Η παρουσία βλεννογόνιων νησίδων (μικρές κυκλικές σκιάσεις που αντιστοιχούν σε υπολειμματικό βλεννογόνο με περιβάλλουσα εξέλκωση), ή περισσότερων από δύο ελίκων του λεπτού εντέρου γεμάτων με αέρα στην ακτινογραφία, αποτελούν στοιχεία που σχετίζονται με πτωχή ανταπόκριση στην αγωγή.147,148 Η σιγμοειδοσκόπηση με εύκαμπτο όργανο πρέπει να τεκμηριώσει τη διάγνωση της βαριάς κολίτιδας και να βοηθήσει στον αποκλεισμό λοιμωδών αιτίων και ιδιαίτερα του κυτταρομεγαλοϊού.116,117,149 Αν υπάρχει έντονη υποψία ότι ο κυτταρομεγαλοϊός είναι υπεύθυνος για την παρατηρούμενη επιδείνωση (όπως για παράδειγμα σε ασθενή υπό ανοσοτροποποιητικά με συνυπάρχοντα υψηλό πυρετό), θα πρέπει να ζητείται επειγόντως ιστοπαθολογία, καθώς απάντηση μπορεί να είναι διαθέσιμη εντός 4 ωρών. Η προετοιμασία του εντέρου με φωσφορικά πριν τη σιγμοειδοσκόπηση με εύκαμπτο όργανο μπορεί να θεωρηθεί ασφαλής, αλλά είναι μάλλον προτιμότερο να αποφεύγεται σε ασθενείς με διάταση του παχέος εντέρου. Δεν συνιστάται η πλήρης κολονοσκόπηση σε ασθενείς με οξεία βαριά κολίτιδα. Η προετοιμασία με καθαρτικά μπορεί να προκαλέσει διάταση και η διάτρηση του παχέος αποτελεί υπαρκτό κίνδυνο στην κολονοσκόπηση επί ενεργού νόσου. Τα ενδοσκοπικά κριτήρια της βαριάς κολίτιδας περιλαμβάνουν εκτεταμένες βλεννογόνιες βλάβες, βαθιές εξελκώσεις, αποκόλληση του βλεννογόνου στο άκρο αυτών των εξελκώσεων και εξελκώσεις δίκην πηγαδιού:150,151 όλα αυτά τα στοιχεία μπορεί να εκτιμηθούν και με τη σιγμοειδοσκόπηση με εύκαμπτο όργανο. 34 3.5.4. Επανεκτίμηση της έκτασης και της βαρύτητας της ελκώδους κολίτιδας Θέση ECCO 3L Δεν απαιτείται τακτικός έλεγχος με κολονοσκόπηση σε ασθενείς που βρίσκονται σε ύφεση έως την έναρξη προγράμματος επιτήρησης [EL 5, RG D]. Η ενδοσκοπική επανεκτίμηση συνιστάται σε υποτροπή, ή σε εξαρτώμενη από ή ανθεκτική σε στεροειδή ΕΚ, ή όταν υπάρχει πιθανότητα κολεκτομής [EL 5, RG D]. Παρά τη σημασία που έχει η εντόπιση της νόσου για τον καθορισμό της πρόγνωσης, του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου και για την επιλογή θεραπείας, δεν έχει μελετηθεί ποτέ η καταλληλότητα της περιοδικής επανασταδιοποίησης μετά την αρχική κολονοσκόπηση. Η αξία της ενδοσκοπικής επανεκτίμησης της έκτασης της νόσου πριν την έναρξη προγράμματος επιτήρησης είναι αμφισβητούμενη. Συνεπώς, και η θέση ECCO 3L αποτελεί απλά γνώμη ειδικών. Η κολονοσκόπηση είναι περισσότερο ευαίσθητη από απεικονίσεις με βάριο για την εκτίμηση της έκτασης της νόσου, αλλά ιστορικά ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας έχει μελετηθεί με σκιαγράφηση αντίθεσης, ενώ επίσης η κολονοσκόπηση μπορεί να καθορίζει διαφορετικά την έκταση της νόσου σε σχέση με την ιστοπαθολογία.60,152-154 Η χρωμοενδοσκόπηση αντιστοιχεί σε μεγαλύτερο βαθμό στην έκταση της νόσου όπως καθορίζεται ιστοπαθολογικά, αλλά πρόκειται για διαδικασία χρονοβόρα που απαιτεί εξειδίκευση που δεν είναι διαθέσιμη ευρέως.155 Η φαρμακευτικά επιτευχθείσα κλινική ύφεση μπορεί να μην αντιστοιχεί σε ενδοσκοπική ή ιστοπαθολογική ύφεση, αλλά οι προγνωστικές προεκτάσεις της ενδοσκοπικής επανεκτίμησης σε νόσο σε ύφεση δεν έχουν προσδιορισθεί:60 το πεδίο αυτό χρήζει συστηματικής μελέτης. Ορισμοί και διάγνωση 3.6. Ε νδοσκόπηση, υπερηχογράφημα και κολονογραφία 3.6.2. Υπερηχογράφημα κοιλίας και σπινθηρογράφημα στην ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 3Ν 3.6.1. Ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά της ελκώδους κολίτιδας Θέση ECCO 3Μ Δεν υπάρχουν ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά ειδικά για την ΕΚ. Ως πλέον χρήσιμα ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά της ΕΚ θεωρούνται η συνεχής και συρρέουσα προσβολή του παχέος εντέρου με σαφή όρια της φλεγμονής και προσβολή του ορθού [EL 2b, RG Β]. Η ενδοσκοπική βαρύτητα της ΕΚ αντανακλάται καλύτερα στην ευθρυπτότητα του βλεννογόνου, την αυτόματη αιμορραγία και τις εν τω βάθει εξελκώσεις [EL 2b, RG Β]. Οι ενδοσκοπικές αλλοιώσεις χαρακτηριστικά ξεκινούν κοντά στον πρωκτικό δακτύλιο και επεκτείνονται κεντρικά σε συνεχή, συρρέουσα και συγκεντρική μορφή. Η διάκριση μεταξύ εξελκωμένων και υγιών περιοχών είναι συνήθως σαφής και μπορεί να παρατηρείται απότομα, εντός χιλιοστών, ιδιαίτερα σε περιφερική νόσο. Τα ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά της ήπιας νόσου είναι ερύθημα, αγγειακή συμφόρηση στον βλεννογόνο και απώλεια της ορατής αγγείωσης. Η μέτριας ενεργότητας κολίτιδα χαρακτηρίζεται από αδρή κοκκιώδη εμφάνιση, βλεννογόνιες διαβρώσεις και ευθρυπτότητα του βλεννογόνου (αιμορραγία σε ήπια επαφή). Η βαριά κολίτιδα χαρακτηρίζεται από αυτόματη αιμορραγία και εξελκώσεις (Πίνακας 1.3.).60,154,156 Η επιλογή ενδοσκοπικού συστήματος βαθμολόγησης είναι σύνθετη και έχει ήδη ανασκοπηθεί.15,157 Σε αντίθεση με τη νόσο του Crohn, τα έλκη σε βαριά ΕΚ ανευρίσκονται πάντα εντός φλεγμαίνοντα βλεννογόνου. Η παρουσία βαθιών εξελκώσεων αποτελεί πτωχό προγνωστικό σημείο.154 Σε μακροχρόνια νόσο, η ατροφία του βλεννογόνου μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των πτυχών, στένωση του αυλού και ψευδοπολύποδες. Το κοιλιακό και το υδροκολονικό υπερηχογράφημα είναι δευτερευούσης αξίας για τον καθορισμό της έκτασης της ΕΚ [EL 3, RG C]. Το υπερηχογράφημα Doppler αποτελεί συμπληρωματική τεχνική για την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου όταν διενεργείται από ειδικό [EL 2b, RG D]. Το κοιλιακό υπερηχογράφημα ελέγχει τη φλεγμονή του λεπτού ή του παχέος εντέρου με ευαισθησία 80-90%. Το υπερηχογράφημα έχει το πλεονέκτημα του χαμηλού κόστους και της μη επεμβατικότητας, αλλά η ακρίβεια εξαρτάται κατά πολύ από την ικανότητα του διενεργούντα την εξέταση, ενώ η ειδικότητα είναι χαμηλή για τη διάκριση μεταξύ ΕΚ και άλλων αιτίων φλεγμονής του παχέος εντέρου.160-162 Το υδροκολονικό υπερηχογράφημα (κοιλιακό υπερηχογράφημα σε συνδυασμό με παλίνδρομη έγχυση νερού στο παχύ έντερο) εμφανίζει υψηλή ευαισθησία στην ανίχνευση ενεργού κολίτιδας, αλλά η μέθοδος είναι πολύ κοπιαστική για εφαρμογή στην καθημερινή κλινική πράξη.163 Το υπερηχογράφημα Doppler των άνω και κάτω μεσεντέριων αρτηριών έχει χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου και τον κίνδυνο υποτροπής. Δεν μπορεί όμως να θεωρείται μια εξέταση ρουτίνας.164,165 Για να θεωρηθεί σημαντική αυτή η μέθοδος, απαιτούνται επιπρόσθετες, προοπτικές πολυκεντρικές μελέτες. Το σπινθηρογράφημα λευκών είναι ασφαλές, μη επεμβατικό και δυνητικά επιτρέπει την εκτίμηση της παρουσίας, έκτασης και ενεργότητας φλεγμονής, αλλά η μέθοδος δεν έχει ειδικότητα.166,167 Επίσης, δεν είναι αξιόπιστο σε ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή. Υπό ανάπτυξη βρίσκονται νέοι δείκτες ανίχνευσης της εντερικής φλεγμονής που να μην σχετίζονται με έκθεση σε ακτινοβολία. 35 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 3.6.3. Virtual colonography (εικονική κολονογραφία) στην ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 3Ο Η virtual colonography αποτελεί τεχνική υπό εξέλιξη. Τα περιορισμένα δεδομένα που είναι επί του παρόντος διαθέσιμα δεν αναδεικνύουν διαγνωστική αξία για την εκτίμηση της έκτασης της νόσου σε ασθενείς με υποψία ή τεκμηριωμένη ΕΚ [EL 4, RG C]. καρκίνο του παχέος και απαιτεί ιστολογική και χειρουργική εμπειρία.171 Αν δεν μπορεί να ολοκληρωθεί η κολονοσκόπηση εξαιτίας της στένωσης, τότε ο βαριούχος υποκλυσμός διπλής αντίθεσης, ή ακόμη και απλής, αποτελεί τη μέθοδο εκλογής.172 Η αξονική κολονογραφία μπορεί να αναδείξει τους χαρακτήρες του βλεννογόνου και της κολίτιδας κεντρικά της στένωσης αλλά μπορεί να μην αναδείξει όλες τις βλάβες που γίνονται ορατές με την κλασική κολονοσκόπηση.173 4. Ιστοπαθολογία Λίγες μελέτες περιορισμένου αριθμού ασθενών έχουν μελετήσει τη μαγνητική και την αξονική κολονογραφία στην ΕΚ. Τα αποτελέσματα είναι αλληλοσυγκρουόμενα και ήπιες αλλοιώσεις του βλεννογόνου όπως διαβρώσεις ή επίπεδοι πολύποδες δεν απεικονίζονται επαρκώς.168-170 Εξαιτίας αυτών των περιορισμών, η virtual colonoscopy δεν μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική μέθοδο της κλασικής κολονοσκόπησης σε ασθενείς με ΕΚ επί του παρόντος. 3.7. Σ τένωση του παχέος εντέρου στην ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 3Ρ Κάθε στένωση του παχέος εντέρου σε ΕΚ πρέπει να εγείρει την υποψία καρκινώματος του παχέος. Πρέπει να λαμβάνονται πολλαπλές βιοψίες και να αναζητείται χειρουργική γνώμη. Αν δεν είναι δυνατή η ενδοσκοπική εκτίμηση του παχέος, μπορεί να χρησιμοποιηθούν απεικονιστικές τεχνικές όπως ο βαριούχος υποκλυσμός διπλής αντίθεσης και η αξονική ή μαγνητική κολονογραφία [EL 5, RG D]. Σε μακροχρόνια ελκώδη κολίτιδα, μια στένωση του παχέος εντέρου υποδηλώνει αυξημένο κίνδυνο για 36 4.1. Γενικά Στην ελκώδη κολίτιδα η ιστοπαθολογία συνεισφέρει στη διάγνωση, την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου και την ανίχνευση ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (δυσπλασία). Η τελευταία παράμετρος θα συζητηθεί ξεχωριστά. 4.1.1. Αρχές Πολλοί παράγοντες επηρεάζουν την ακρίβεια της ιστοπαθολογικής διάγνωσης της ελκώδους κολίτιδας, όπως συμβαίνει και στη νόσο Crohn. Η χρήση της κολονοσκόπησης ως διαγνωστικής μεθόδου εκλογής είχε τα επακόλουθά της: επέτρεψε την ανάλυση πολλαπλών βιοψιών από διαφορετικά τμήματα του εντέρου, με αποτέλεσμα να λαμβάνονται περισσότερες βιοψίες, συχνά πρώιμα στην εξέλιξη της νόσου. Επιπρόσθετα, μπορούν να ληφθούν πλέον βιοψίες από νέα παιδιά που εμφανίζουν αιματηρές διάρροιες. Επιπλέον, η εισαγωγή νέων θεραπειών που επάγουν επούλωση του βλεννογόνου, έχει οδηγήσει τους παθολογοανατόμους στην κατανόηση της επίδρασης της θεραπείας στα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά της νόσου, και αυτό έχει μεταβάλλει την προσέγγιση στην ιστοπαθολογική διάγνωση τα τελευταία χρόνια. Ορισμοί και διάγνωση 4.1.2. Εκτίμηση της βιβλιογραφίας Αναζητήθηκαν από τη βιβλιογραφία, με τη χρήση του PubMed/Medline άρθρα που να αναφέρουν πρωτογενή έρευνα σχετικά με την αναπαραγωγιμότητα, ειδικότητα, ευαισθησία και προγνωστική αξία ανεξάρτητων χαρακτηριστικών χρήσιμων στην ιστοπαθολογική διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας. Ως κριτήριο επιλογής, ελήφθησαν υπόψη μόνο χαρακτηριστικά που να έχουν εκτιμηθεί σε πολλαπλές μελέτες ή χαρακτηριστικά που να έχουν επιτύχει βαθμό αναπαραγωγιμότητας, όπως κρίθηκε με βάση τον στατιστικό δείκτη Κάππα. Επιπλέον, ανασκοπήθηκαν μελέτες που περιγράφουν και καθορίζουν διαγνωστικά μικροσκοπικά χαρακτηριστικά.174-193 Η βιβλιογραφία μπορεί να διακριθεί σε ομάδες, ανάλογα με τον αριθμό (μία ή περισσότερες) των βιοψιών που εξετάσθηκαν, ή τη διάρκεια της νόσου. Σε δέκα μελέτες εξετάσθηκαν πολλαπλές βιοψίες (περιλαμβάνονται δύο μελέτες που συνέκριναν τη διαγνωστική αξία των μεμονωμένων βιοψιών σε σύγκριση με τις πολλαπλές).184-193 Η βιβλιογραφία μπορεί επίσης να διακριθεί με βάση τη διάρκεια της νόσου. Η πρώτη ομάδα αποτελείται από μελέτες σε βιοψίες που ελήφθησαν από ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση ελκώδους κολίτιδας βάσει εκτεταμένης παρακολούθησης. Η διάρκεια της νόσου ποικίλει μεταξύ 6±3 εβδομάδων και 12 ετών.186189 Στις μελέτες αυτές, ασθενείς με αμφίβολα κριτήρια γενικά αποκλείονται.177,178,186 Η δεύτερη ομάδα αποτελείται από αναδρομικές μελέτες χωρίς ακριβή στοιχεία για τη διάρκεια της νόσου. Τα άρθρα αυτά είναι μεν αναδρομικές μελέτες αλλά μπορούν να συμπτυχθούν με την πρώτη ομάδα, καθώς η διάγνωση της ΕΚ είναι οριστική βάσει εκτεταμένης παρακολούθησης. Μια τρίτη ομάδα περιλαμβάνει μελέτες βιοψιών που ελήφθησαν πρώιμα μετά την έναρξη της νόσου χωρίς να έχει χορηγηθεί κάποια αγωγή.181,183,190,191,193 Σε νόσο πρώιμης έναρξης, η διάρκεια της νόσου ποικίλει μεταξύ 4 και 14 ημερών (3,69±0,52 ημέρες μετά την εμφάνιση αιμορραγίας από το ορθό, ή 10 ημέρες μετά τα αρχικά συμπτώματα).179,181,185 Στις μελέτες αυτές, που είναι προοπτικές, η διάγνωση ακολούθως τεκμηριώ- θηκε μέσω της παρακολούθησης των ασθενών. Στην τρίτη ομάδα περιλαμβάνονται κυρίως παιδιά. 4.2. Μικροσκοπικά χαρακτηριστικά - Ορισμοί Έχει εκτιμηθεί μεγάλος αριθμός μικροσκοπικών χαρακτηριστικών. Αυτά μπορούν αδρά να ταξινομηθούν σε: ■■ Χαρακτηριστικά αρχιτεκτονικής ■■ Διαταραχές του επιθηλίου και ■■ Φλεγμονώδη χαρακτηριστικά. Τα χαρακτηριστικά αρχιτεκτονικής περιλαμβάνουν τη διακλάδωση των κρυπτών, διαταραχή των κρυπτών, ατροφία κρυπτών και ακανόνιστη επιφάνεια. Οι διαταραχές του επιθηλίου είναι η έλλειψη βλέννας και η μεταπλασία των κυττάρων Paneth. Τα φλεγμονώδη χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν κυτταροβρίθεια του χορίου, βασική πλασματοκυττάρωση, βασικές λεμφοκυτταρικές συσσωρεύσεις και ηωσινόφιλα στο χόριο. 4.2.1. Διαταραχές αρχιτεκτονικής των κρυπτών Διακλάδωση κρυπτών: Δύο ή περισσότερες διακλαδούμενες (διχασμένες) κρύπτες, με καλό προσανατολισμό, είτε η διακλάδωση είναι σε οριζόντιο ή κάθετο άξονα.178,181,182,190,194 Το χαρακτηριστικό είναι λιγότερο ειδικό αν αναφέρεται σε μεμονωμένη κρύπτη.182 Ως παθογενετικός μηχανισμός μπορεί να θεωρηθεί η αναγέννηση των κρυπτών μετά από προηγηθείσα βλάβη ή καταστροφή (κρυπτόλυση). Διαταραχή (distortion) (κρυπτών) βλεννογόνου: Ακανόνιστο μέγεθος κρυπτών (δηλαδή ποικίλουσα διάμετρος), ή ακανόνιστη χωροθέτηση, προσανατολισμός (δηλαδή απώλεια του παραλληλισμού τους) ή μέγεθος (συμπεριλαμβανομένης της διακλάδωσης με κυστική μορφή).185-187,190,191,181,182,193,194 Σε μερικές μελέτες εδώ 37 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας περιλαμβάνεται και η αποκόλληση από την υποκείμενη βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα.181,185 Δείγματα από τη μεταβατική ζώνη του πρωκτού ή από το ορθικό κολόβωμα (columnar cuff) (ορισμένες φορές εσφαλμένα αποκαλούμενα χαμηλές βιοψίες ορθού) δεν είναι κατάλληλα για την εκτίμηση της διακλάδωσης των κρυπτών και της βλεννογόνιας διαταραχής. Βλεννογόνια ατροφία (κρυπτών) και πυκνότητα κρυπτών: Συνδυασμός απώλειας κρυπτών (απολεπτυσμένες κρύπτες, γενικά αναγνωρίζονται με βάση την αυξημένη απόσταση μεταξύ των κρυπτών σε μέγεθος μεγαλύτερο της διαμέτρου μιας κρύπτης) και αύξησης στην απόσταση μεταξύ της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας και της βάσης των κρυπτών.177,181,194 Κάποιοι συγγραφείς δίνουν μεγαλύτερη έμφαση στην απώλεια των κρυπτών185 και άλλοι στην αυξημένη απόσταση μεταξύ της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας και της βάσης των κρυπτών190 παρά στον συνδυασμό των χαρακτηριστικών. Αυξημένο διάστημα μεταξύ των κρυπτών και αυξημένη απόστασή τους από τη βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα μπορεί να είναι φυσιολογικά ευρήματα στο τυφλό και το άπω ορθό.194 Η απόσταση μεταξύ της βάσης των κρυπτών και της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας δεν πρέπει να εκτιμάται εγγύς των λεμφοειδών θυλακίων (λεμφοζιδίων). Ως παθογενετικός μηχανισμός μπορεί να θεωρηθεί ο θάνατος των κρυπτών εξαιτίας της νόσου. Αν όλα τα κύτταρα μιας κρύπτης πεθάνουν, η κρύπτη δεν μπορεί να αναγεννηθεί και εξαφανίζεται εντός 48 ωρών σε πειραματικά μοντέλα σε ζώα. Αν όμως ένα ή περισσότερα κλωνογόνα κύτταρα επιβιώσουν της προσβολής, η κρύπτη αναπαράγεται με ταχεία αναγέννηση εντός 72-96 ωρών σε πειραματικά μοντέλα σε ζώα. Ακολούθως, ο βλεννογόνος επουλώνεται με κλωνική επέκταση και ο αριθμός των κρυπτών που επιζούν και αναγεννώνται μετά από κυτταροτοξική επίθεση συσχετίζεται με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων σε πειραματικά μοντέλα σε ζώα. Σε ζωικά μοντέλα επίμυων η αναγέννηση των κρυπτών επηρεάζεται από αριθμό αυξητικών παραγόντων.195 Παραμένει, πάντως, ασαφές τι μέγεθος μη επεξεργασμένου δείγματος βιοψίας είναι απαραίτητο για την κατάλλη38 λη εκτίμηση και πόσα επίπεδα βιοψίας πρέπει να εκτιμηθούν για να τεκμηριωθεί η ατροφία. Ακανόνιστη επιφάνεια: Η ακανόνιστη επιφάνεια (τα συνώνυμά της περιλαμβάνουν τη λαχνωτή επιφάνεια, λαχνόμορφη επιφάνεια, λαχνωτό βλεννογόνο)182,185 αναφέρεται σε ευρέα στόμια των κρυπτών, που δίνουν στη βλεννογόνια επιφάνεια εικόνα δίκην δακτύλων.181 Η εντύπωση αυτή οφείλεται στην αποκόλληση των κρυπτών177 και έχει προταθεί μια σημειολογική διάκριση μεταξύ «ακανόνιστης επιφάνειας» και «λαχνωτής επιφάνειας», ανάλογα με την αναλογία λαχνών και κρυπτών.186 4.2.2. Διαταραχές των επιθηλιακών κυττάρων Μεταπλασία των κυττάρων Paneth: Υπό φυσιολογικές συνθήκες τα κύτταρα Paneth είναι εξαιρετικά σπάνια στο παχύ έντερο περιφερικά της σπληνικής καμπής και παρατηρούνται σε ποσοστό μόνο 0-1,9% φυσιολογικών, άνευ φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, ατόμων.196 Η παρουσία κυττάρων Paneth στο άπω παχύ έντερο ονομάζεται μεταπλασία των κυττάρων Paneth και η παθογένεση σχετίζεται με την επιθηλιακή αναγέννηση και διόρθωση.196 Απώλεια βλέννας: Ορίζεται είτε ως ελάττωση των καλυκοειδών κυττάρων είτε ως ελάττωση της βλέννας εντός των κυττάρων.194 4.2.3. Φλεγμονώδη χαρακτηριστικά Βασική πλασματοκυττάρωση: Ορίζεται είτε ως παρουσία πλασματοκυττάρων γύρω (εν τω βάθει 1/5 του χορίου) ή κάτω από τις κρύπτες, κατά μήκος ή διηθώντας τη βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα. Η βασική πλασματοκυττάρωση καλείται επίσης και «πλασματοκύτταρα υπό την κρύπτη»,185 «πλασματοκυττάρωση με επέκταση στη βάση του βλεννογόνου»,193 ή «συσσώρευση πλασματοκυττάρων μεταξύ της βάσης των Ορισμοί και διάγνωση κρυπτών και της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας».190 Η διαταραχή μπορεί να είναι εστιακή ή διάχυτη και η εντόπιση των κυττάρων υπό τις κρύπτες δεν παρατηρείται πάντα.181,185 Κυτταροβρίθεια του χορίου: Εκτιμάται ανάλογα με τη σύνθεση, την πυκνότητα και την κατανομή. Αύξηση στον ολικό αριθμό πλασματοκυττάρων, λεμφοκυττάρων, ιστιοκυττάρων και ηωσινοφίλων είναι κοινό χαρακτηριστικό όλων των τύπων φλεγμονής του παχέος εντέρου194 και περιορισμένης διαφοροδιαγνωστικής αξίας. Στην ελκώδη κολίτιδα το κυτταρικό διήθημα είναι διάχυτο και σε όλο το πάχος του βλεννογόνου. Η αυξημένη πυκνότητα έχει περιγραφεί ως «υποκειμενικά παθολογικό» διήθημα,182 ως «σαφής» αύξηση (εκτιμώμενη από τη διεύρυνση του διαστήματος μεταξύ των κρυπτών από το φλεγμονώδες διήθημα),177 ή απλώς ως «κυτταροβρίθεια».185 Η αύξηση αυτή είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ποσοτικά. Η κυτταροβρίθεια του χορίου μπορεί να μην παρατηρείται σε νόσο σε ύφεση, μετά από θεραπεία, ή ακόμη και στη φυσική πορεία της νόσου.178,24 Επιπλέον, η κυτταροβρίθεια του χορίου μπορεί να είναι επιμένουσα σε περιπτώσεις λοιμώδους κολίτιδας,197 ενώ είναι φυσιολογικό χαρακτηριστικό σε βιοψίες τυφλού. Η σύνθεση έχει εκτιμηθεί για να επιλυθούν αυτά τα διλήμματα. Ορισμένοι συγγραφείς διακρίνουν μεταξύ αύξησης μόνο των ουδετερόφιλων και αύξησης των ουδετερόφιλων και άλλων τύπων κυττάρων. Τα ουδετερόφιλα μπορεί να παρατηρούνται στο χόριο ή μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων, αναγνωρίζονται εύκολα και αποτελούν αναπαραγώγιμο χαρακτηριστικό της φλεγμονής.177 Περισσότερα από τρία εξωτριχοειδικά ουδετερόφιλα στο χόριο μπορεί να είναι παθολογικό εύρημα,186 αλλά δεν υπάρχει ομοφωνία για τον ακριβή αριθμό. Τα ουδετερόφιλα αποτελούν χαρακτηριστικό της κρυπτίτιδας με μετανάστευση των ουδετερόφιλων μέσω του επιθηλίου των κρυπτών και επαγωγή ρήξης της συνέχειας των κρυπτών και κρυπτικών αποστημάτων, που μπορεί να είναι υπόλογα για τη βλάβη ή διάσπασης της κυτταρικής επιφάνειας. Η διαγνωστική αξία των ουδετερόφιλων, όμως, στην ελκώδη κολίτιδα είναι περιορισμένη καθώς ανευρίσκονται και στη λοιμώδη κολίτιδα αλλά και σε άλλες μορφές κολίτιδας.177,185 Αντίθετα, τα ηωσινόφιλα στο χόριο ποικίλουν ιδιαίτερα. Αύξησή τους έχει παρατηρηθεί στην ελκώδη κολίτιδα και πιθανός διαγνωστικός τους ρόλος έχει προταθεί, αλλά τα στοιχεία προέρχονταν από ασθενείς με μακροχρόνια νόσο.178,187 Η κατανομή του κυτταρικού φλεγμονώδους διηθήματος στο χόριο έχει διακριθεί σε εστιακή (φυσιολογική υποκείμενη κυτταρικότητα με εστίες κυτταροβρίθειας), κατά τόπους (παθολογική υποκείμενη κυτταρικότητα με διαφορετική ένταση διήθησης) και διάχυτη (παθολογική υποκείμενη κυτταρικότητα με γενική αύξηση της πυκνότητας). Αυτοί είναι οι προτιμώμενοι όροι. Η χρήση του όρου «ασυνεχής» έχει προκαλέσει σύγχυση σχετικά με το κατά πόσο χρησιμοποιείται για να περιγράψει τόσο την εστιακή όσο και την κατά τόπους κατανομή σε κάποιες μελέτες,194 ή χρησιμοποιείται ως συνώνυμο της εστιακής, όπως σε άλλες μελέτες.187 Μια διάχυτη αύξηση της κατανομής μπορεί να είναι είτε επιφανειακή (περιορισμένη στο άνω και μέσο τρίτο του χορίου) ή διαβλεννογόνια (συνήθως μέγιστη στο κάτω τρίτο). Η κατανομή μπορεί να εκτιμηθεί σε μεμονωμένο δείγμα ή μεταξύ πολλαπλών δειγμάτων από την ίδια περιοχή. Για την αποφυγή διαγνωστικού λάθους, τα κριτήρια διάχυτης διαβλεννογόνιας φλεγμονής στη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά με πρώιμη έναρξη της νόσου193 ή μετά από θεραπεία ή όταν η νόσος βελτιώνεται ή είναι σε ύφεση. Σε αυτές τις περιπτώσεις η βιοψία μπορεί να είναι φυσιολογική ή να δείχνει εστιακές αλλοιώσεις.189,198,199 Βασικές λεμφοκυτταρικές συσσωρεύσεις: Οζώδεις συλλογές λεμφοκυττάρων μεταξύ της βάσης της κρύπτης και της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας,182 χωρίς βλαστικά κέντρα.177,182,186,194 Τουλάχιστον δύο συσσωρεύσεις απαιτούνται για να θεωρηθεί αυτό το χαρακτηριστικό παθολογικό.177,186,194 39 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Στρωματικές αλλοιώσεις: Διάχυτη πάχυνση της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας ή διπλή βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα (η οποία είναι σπάνια αλλά η παρουσία της χαρακτηριστική) έχουν παρατηρηθεί σε μακροχρόνια ενεργό ή επί ύφεσης ελκώδη κολίτιδα.200 Ειλεΐτιδα εκ παλινδρομήσεως: Η φλεγμονή του ειλεού στην ελκώδη κολίτιδα ονομάζεται παλίνδρομη ειλεΐτιδα, παρά το γεγονός ότι δεν έχει ποτέ τεκμηριωθεί μηχανισμός παλινδρόμησης. Η παλίνδρομη ειλεΐτιδα πρέπει να είναι σε συνέχεια της φλεγμονής του παχέος (βλέπε επίσης Κεφάλαιο 3.5.1) και οι βλάβες του τυφλού πρέπει να εμφανίζουν παρόμοιο ή μεγαλύτερο βαθμό ενεργού φλεγμονής. Οι βλάβες του ειλεού στην παλίνδρομη ειλεΐτιδα χαρακτηρίζονται από ενεργό φλεγμονή των λαχνών και του χορίου, παράλληλα με άμβλυνση και βράχυνση των λαχνών. Χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν αντίθετα νόσο του Crohn είναι μεμονωμένες εστιακές διαβρώσεις του ειλεού, μεταπλασία των βλεννωδών αδένων, ή κατά τόπους οίδημα με ήπια ενεργό φλεγμονή.201,202 Θέση ECCO 4Α Για αξιόπιστη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας πρέπει να λαμβάνονται πολλαπλές βιοψίες από πέντε περιοχές του παχέος εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του ορθού) και από τον ειλεό. Με τη λέξη «πολλαπλές» υποδηλώνονται τουλάχιστον δύο δείγματα [EL 1b, RG B]. Θέση ECCO 4Β Οι βιοψίες πρέπει να συνοδεύονται από κλινικές πληροφορίες που περιλαμβάνουν την ηλικία του ασθενούς, τη διάρκεια της νόσου και τη διάρκεια και τον τύπο της θεραπείας [EL 1b, RG B]. Η διαχείριση των βιοψιών από διαφορετικές θέσεις πρέπει να γίνονται έτσι ώστε η περιοχή προέλευσής τους να αναγνωρίζεται [EL 1c, RG A]. 40 Αυτό μπορεί να γίνει με τη χρήση διαφορετικών φιαλιδίων, πλακίδια πολλαπλών φρεατίων, ή ταινίες οξικού οξέος [EL 5, RG D]. Όλα τα δείγματα ιστών πρέπει να μονιμοποιούνται άμεσα με καταβύθισή τους σε τιτλοποιημένη φορμαλίνη ή ισοδύναμο διάλυμα, πριν τη μεταφορά τους. Συνιστάται να εξετάζονται πολλαπλά επίπεδα από κάθε δείγμα [EL 5, RG D]. 4.3. Μικροσκοπικά χαρακτηριστικά - Εκτίμηση της διάγνωσης 4.3.1. Νόσος πρώιμου σταδίου Έχει προταθεί ότι μια μη ειδική αύξηση στο φλεγμονώδες διήθημα του χορίου σε συνδυασμό με απουσία αρχιτεκτονικής διαταραχής των κρυπτών, υποδηλώνει τη διάγνωση οξείας λοιμώδους κολίτιδας παρά ελκώδους κολίτιδας.177,185 Το εύρημα αυτό, όμως, δεν έχει επιβεβαιωθεί σε μελέτες ασθενών με κολίτιδα πρόσφατης έναρξης (εντός 10 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, βλέπε Κεφάλαιο 4.1.2).179,203 Θέση ECCO 4C Η βασική πλασματοκυττάρωση στην έναρξη των συμπτωμάτων έχει υψηλή προγνωστική αξία για τη διάγνωση φλεγμονώδους νόσου του εντέρου [EL 3, RG C]. Επαναληπτικές βιοψίες μετά από κάποιο διάστημα μπορεί να βοηθήσουν στην επίλυση προβλημάτων διαφορικής διάγνωσης και να τεκμηριώσουν οριστική διάγνωση, ιδιαίτερα σε ενηλίκους, αναδεικνύοντας επιπρόσθετα χαρακτηριστικά [EL 5, RG D]. Βασική πλασματοκυττάρωση παρατηρείται σε βιοψίες που λαμβάνονται σε νόσο πρόσφατης έναρξης Ορισμοί και διάγνωση στο 38-100% των ενηλίκων ασθενών181,185 και 58% των παιδιών με ελκώδη κολίτιδα.17 Είναι κυρίως χαρακτηριστικό σε νέα παιδιά και στις περιπτώσεις αυτές διακρίνεται κυρίως στις βιοψίες από το ορθό και παρατηρείται σταδιακά λιγότερο στις κεντρικότερες βιοψίες. Είναι πρώιμο χαρακτηριστικό, και ορισμένες φορές η πρώτη βλάβη που παρατηρείται181,185,190,191,193 είναι και καλός προγνωστικός δείκτης. σε μικρά παιδιά, ή ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα). Η συνήθης χρήση τεχνικών όπως η ανοσοϊστοχημεία δεν συνιστάται επί του παρόντος. Αδενικές διαταραχές μπορούν να βρεθούν, με υψηλό ποσοστό συμφωνίας από περισσότερους του ενός παθολογοανατόμους.176,186,204 Με βάση τις περισσότερες μελέτες, διάχυτη διαταραχή της αρχιτεκτονικής των κρυπτών και ελαττωμένος αριθμός ή ατροφία των κρυπτών υποδηλώνουν ελκώδη κολίτιδα.178,194 Τα χαρακτηριστικά αυτά, όμως, μπορεί να μην είναι παρόντα σε βιοψίες που λαμβάνονται από ασθενείς πρώιμου σταδίου.181 Αλλοιώσεις στην αρχιτεκτονική των κρυπτών παρατηρήθηκαν σε βιοψίες που ελήφθησαν από ασθενείς 16-30 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων,181 αλλά όχι σε πρωιμότερες βιοψίες. Σε μια άλλη μελέτη,185 διαταραχή της αρχιτεκτονικής ανευρέθηκε σε όλες τις βιοψίες που ελήφθησαν εντός ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, αλλά στη μελέτη αυτή η έναρξη των συμπτωμάτων καθοριζόταν από την απώλεια αίματος και όχι άλλα συμπτώματα. Η διαταραχή των κρυπτών και η βλεννογόνια ατροφία μπορεί να επιστρέψουν στο φυσιολογικό ή να παραμείνουν αμετάβλητες μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων.198,199 Η διάγνωση εγκατεστημένης ελκώδους κολίτιδας βασίζεται στον συνδυασμό βασικής πλασματοκυττάρωσης (που ορίζεται ως παρουσία πλασματοκυττάρων γύρω [εν τω βάθει τμήμα του χορίου] ή κάτω από τις κρύπτες [υποκρυπτικά]), έντονης διάχυτης διαβλεννογόνιας αύξησης της κυτταροβρίθειας του χορίου και διάχυτης διαταραχής της αρχιτεκτονικής των κρυπτών ή του βλεννογόνου [EL 1a, RG A]. Θέση ECCO 4D Σε νεαρά παιδιά ή ενηλίκους με μη τυπική κλινική εκδήλωση κολίτιδας, η ΕΚ πρέπει πάντα να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ακόμη και αν η παθολογοανατομική εικόνα δεν είναι τυπική [EL 1b, RG B]. Αξιόπιστα διαγνωστικά χαρακτηριστικά μπορεί να μην παρατηρούνται σε βιοψίες που λαμβάνονται σε νόσο πρόσφατης έναρξης, σε οξεία βαριά κολίτιδα, ή σε ασθενείς με άτυπη ανοσολογική απάντηση (όπως 4.3.2. Εγκατεστημένη νόσος Θέση ECCO 4Ε Ο ακριβής αριθμός των χαρακτηριστικών που απαιτούνται για την επίτευξη διάγνωσης δεν έχει τεκμηριωθεί. Ορθή διάγνωση ελκώδους κολίτιδας επιτυγχάνεται σε περίπου 75% των περιπτώσεων όταν δύο ή τρία από τα τέσσερα χαρακτηριστικά (βαριά διαταραχή της αρχιτεκτονικής των κρυπτών, βαριά ελάττωση της πυκνότητας των κρυπτών, ακανόνιστη επιφάνεια και βαριά διάχυτη διαβλεννογόνια φλεγμονή) είναι παρόντα, επί απουσίας αληθών κοκκιωμάτων.186,191 Θέση ECCO 4F Εκτεταμένη διαταραχή της αρχιτεκτονικής του βλεννογόνου ή των κρυπτών, βλεννογόνια ατροφία και λαχνωτή ή ακανόνιστη βλεννογόνια επιφάνεια εμφανίζονται αργότερα κατά την εξέλιξη της νόσου (4 εβδομάδες και περισσότερο). Υποδηλώνουν τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας σε εγκατεστημένη νόσο [EL 2, RG Β]. Σε εγκατεστημένη ελκώδη κολίτιδα, λαχνωτή επιφάνεια παρατηρείται σε 17-63% των περιπτώσεων (σε 41 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας σύγκριση με το 0-24% σε νόσο Crohn και το 0-7% σε λοιμώδη κολίτιδα).194 Η αλλοίωση παρατηρείται στο ένα τρίτο περίπου των αρχικών βιοψιών παιδιών με ελκώδη κολίτιδα.190 Σε ενηλίκους το χαρακτηριστικό αυτό παρατηρήθηκε στο 23% περίπου των ασθενών που ενδοσκοπήθηκαν 16-30 ημέρες μετά τα αρχικά συμπτώματα, αλλά όχι σε πρωιμότερες βιοψίες.181 Θέση ECCO 4G Η βασική πλασματοκυττάρωση αποτελεί καλό διαγνωστικό χαρακτηριστικό σε εγκατεστημένη ελκώδη κολίτιδα [EL 2, RG Β]. Η βαριά, διάχυτη, διαβλεννογόνια αύξηση της κυτταροβρίθειας του χορίου αποτελεί καλό διαγνωστικό χαρακτηριστικό σε εγκατεστημένη ενεργό νόσο [EL 2, RG Β]. Η κατανομή της φλεγμονής κατά μήκος του παχέος εντέρου, με φθίνουσα κλίση της φλεγμονής από το άπω προς το κεντρικότερο παχύ έντερο ευνοεί τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας σε ασθενή που δεν έχει λάβει θεραπεία [EL 5, RG D]. Η διαγνωστική αξία της βασικής πλασματοκυττάρωσης έχει επιβεβαιωθεί από μελέτες σε βιοψίες που ελήφθησαν επί εγκατεστημένης νόσου, παρατηρούμενη σε ποσοστό έως και 63% των ασθενών.186 Το χαρακτηριστικό αυτό είναι σπάνιο σε κολίτιδα εκτός του πλαισίου της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου,182 αλλά είναι συχνό και στη νόσο Crohn. Στη διάρκεια της θεραπείας η βασική πλασματοκυττάρωση ελαττώνεται και μπορεί να εξαφανισθεί. Έντονη διάχυτη διαβλεννογόνια κυτταρική διήθηση του χορίου υποστηρίζει τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας,194 αλλά ενίοτε στην ελκώδη κολίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί κατά τόπους φλεγμονή,178 ή σε εξέταση πολλαπλών βιοψιών, ένα μόνο δείγμα μπορεί να εμφανίζει στοιχεία χρόνιας φλεγμονής, ενώ τα υπόλοιπα να έχουν φυσιολογικό βλεννογόνο.190,198,205 Η έντονη διάχυτη διαβλεννογόνια κυτταρική διήθηση του χορίου μπορεί να μην παρατηρείται σε μικρά παιδιά ηλικίας 42 κάτω των 12 ετών. Η έντασή της μπορεί να ελαττωθεί και να γίνει κατά τόπους στη διάρκεια της φυσικής ιστορίας της νόσου ή ως επακόλουθο θεραπείας. Το χαρακτηριστικό αυτό είναι, συνεπώς, κυρίως χρήσιμο για τη διάγνωση εγκατεστημένης νόσου και η απουσία του δεν αποκλείει τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας. Θέση ECCO 4Η Η γενικευμένη ή εκτεταμένη παρουσία ουδετερόφιλων στις επιθηλιακές κρύπτες (κρυπτίτιδα και κρυπτικά αποστήματα) υποστηρίζει τη διάγνωση ελκώδους κολίτιδας. Οι βλάβες αυτές όμως μπορεί να παρατηρηθούν και σε λοιμώξεις και άλλους τύπους κολίτιδας [EL 2b, RG Β]. Ουδετερόφιλα εντός του επιθηλίου και του χορίου δεν παρατηρούνται σε ανενεργό ή νόσο σε ύφεση [EL 2b, RG Β]. Η γενικευμένη ή εκτεταμένη παρουσία ουδετερόφιλων στις επιθηλιακές κρύπτες υποστηρίζει τη διάγνωση ελκώδους κολίτιδας, αλλά κρυπτίτιδα και κρυπτικά αποστήματα μπορεί να παρατηρηθούν και σε λοιμώδη κολίτιδα, αν και με λιγότερη ένταση.18 Ουδετερόφιλα δεν παρατηρούνται σε ανενεργό ή νόσο σε ύφεση. Οι βασικές λεμφοκυτταρικές συσσωρεύσεις υποστηρίζουν τη διάγνωση εγκατεστημένης ελκώδους κολίτιδας, μπορεί όμως να παρατηρηθούν και σε κολίτιδα Crohn177,182 και η παρουσία τους δεν είναι χρήσιμη σε νόσο πρόσφατης έναρξης. Θέση ECCO 4Ι Η μεταπλασία των κυττάρων Paneth περιφερικά της σπληνικής καμπής αποτελεί μη ειδικό χαρακτηριστικό. Υποδηλώνει τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας σε εγκατεστημένη νόσο [EL 3, RG C]. Η έντονη γενικευμένη έλλειψη βλέννας είναι χρήσιμη στη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας επί ενεργού νόσου [EL 3, RG C]. Ορισμοί και διάγνωση Η μεταπλασία των κυττάρων Paneth υποστηρίζει τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας.187 Η προγνωστική αξία είναι υψηλή αλλά η ευαισθησία χαμηλή.182 Δεν παρατηρείται σε βιοψίες που λαμβάνονται σε πρώιμη νόσο177,181 και φαίνεται να σχετίζεται με εγκατεστημένη νόσο.196 Η έλλειψη βλέννας φαίνεται επίσης να υποστηρίζει τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας. Σχετίζεται με την ενεργότητα της νόσου, συνεπώς είναι ένα χρήσιμο, αλλά όχι μείζον διαγνωστικό κριτήριο.193 Η διατήρηση, όμως, της βλέννας σε συνδυασμό με ενεργό νόσο μπορεί να ευνοεί τη διάγνωση της νόσου Crohn σε σύγκριση με ελκώδη κολίτιδα.188 4.4. Μ ικροσκοπικά χαρακτηριστικά Ενεργότητα νόσου Θέση ECCO 4J Η παθολογοανατομική έκθεση πρέπει να περιέχει στοιχεία σχετικά με την ενεργότητα της νόσου [EL 5, RG D]. Έχει παρατηρηθεί εξαφάνιση της βλεννογόνιας φλεγμονής μετά από θεραπεία,199 συνεπώς οι βιοψίες μπορεί να χρησιμοποιηθούν και για διάκριση μεταξύ ενεργού και νόσου σε ύφεση, καθώς και για την κατάταξη σε διάφορους βαθμούς ενεργότητας. Έχουν προταθεί συστήματα βαθμολόγησης για την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου, ιδιαίτερα για χρήση σε θεραπευτικές δοκιμές. Η δυνητική αξία της ιστοπαθολογίας στην πρόβλεψη υποτροπής και στην εκτίμηση του επαρκούς ελέγχου της φλεγμονής, έχει περαιτέρω προεκτάσεις για τη θεραπευτική αντιμετώπιση και τον έλεγχο του κινδύνου ανάπτυξης νεοπλασίας. Τόσο η επιθηλιακή βλάβη με παρουσία ουδετερόφιλων όσο και η βασική πλασματοκυττάρωση έχουν προταθεί ως δείκτες ενεργότητας νόσου και προγνωστικά χαρακτηριστικά υποτροπής.206-209 Οι στόχοι του παρόντος κειμένου δεν επιτρέπουν περαιτέρω ανάλυση αυτών των συστημάτων βαθμολόγησης. 4.5. Συμπεράσματα Η εκτίμηση των μικροσκοπικών χαρακτηριστικών που είναι χρήσιμα στη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας είναι μια διαδικασία εξαρτώμενη από τον χρόνο και την ενεργότητα της νόσου και πειραματικές μελέτες επιβεβαιώνουν αυτή τη θεώρηση. Σε πρόσφατης έναρξης νόσο, μπορεί να παρατηρούνται λίγα ή και καθόλου χαρακτηριστικά. Σε εγκατεστημένη νόσο, η διάγνωση μπορεί να βασιστεί σε συνδυασμό βασικής πλασματοκυττάρωσης, διαταραχών της αρχιτεκτονικής των κρυπτών, διάχυτης διαβλεννογόνιας φλεγμονώδους διήθησης και ακανόνιστης επιθηλιακής επιφάνειας. Επίδραση στα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά έχουν επίσης η φυσική εξέλιξη από ενεργότητα σε ύφεση αλλά και η θεραπεία. Σε νόσο σε ύφεση λίγα χαρακτηριστικά μπορεί να επιμένουν, τα ουδετερόφιλα είναι ενδεικτικά απόντα και οι βιοψίες μπορεί να είναι φυσιολογικές. Φαίνεται ότι είναι σημαντικό να διακρίνουμε μεταξύ διαφορετικών καταστάσεων για τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας: ■■ Βιοψίες που λαμβάνονται κατά την αρχική φάση της νόσου (εντός δύο εβδομάδων από την έναρξη της νόσου, συμπεριλαμβανομένων νέων παιδιών και περιπτώσεων άνευ θεραπείας) ■■ Βιοψίες που λαμβάνονται από ασθενείς με εγκατεστημένη νόσο που δεν έχουν λάβει θεραπεία (διάρκεια συμπτωμάτων μεγαλύτερη από 4-6 εβδομάδες) ■■ Βιοψίες που λαμβάνονται από ασθενείς με εγκατεστημένη νόσο που έχουν λάβει θεραπεία (είναι επιθυμητή η συνεκτίμηση πρότερων βιοψιών). Σε κάθε ασθενή, συμπεριλαμβανόμενων των παιδιών, το διαγνωστικό εύρος μπορεί να επεκταθεί όταν εξετάζονται πολλαπλές βιοψίες από διαφορετικά τμήματα του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του ορθού, αλλά και δείγματα από τον ειλεό, αν και όλα τα δείγματα πρέπει να σημαίνονται κατάλληλα για την ορθή εκτίμησή τους.191,192,210,211 43 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Συνεργάτες Α. Barakauskiene, National Centre of Pathology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania RM. Feakins, Department of Histopathology, The Royal London Hospital, London, United Kingdom JF. Fléjou, Service d’ Anatomie Pathologique, Hôpital Saint Antoine, Paris, France K. Geboes, Department of Pathology, University Hospital KULeuven, Belgium H. Herfarth, Division of Gastroenterology & Hepatology, Department of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, USA DW. Hommes, Department of GastroenterologyHepatology. Leiden University Medical Centre LUMC, Leiden, The Netherlands L. Kupcinskas, Department of Gastroenterology, Kaunas University of Medicine, Kaunas, Lithuania PL. Lakatos, First Department of Medicine, Semmelweis University, Budapest, Hungary GJ. Mantzaris, A’ Gastroenterology Clinic, Evangelismos Hospital, 45-47 Ypsilantou Street, 10675-Athens, Greece W. Reinisch, Univ.-Klinik Innere Medizin IV, Abt. Gastroenterol & Hepatol. Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Vienna, Austria S. Schreiber, Department of General Internal Medicine – University Hospital Schleswig Holstein, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany EF. Stange, Chefarzt, Abteilung für Innere Medizin 1 Schwerpunkte Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Robert Bosch Krankenhaus, Postfach 501120, Auerbachstr. 110, 70341 Stuttgart SLP. Travis, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK 44 S. Vermeire, Department of Gastroenterology, University Hospital Leuven Belgium V. Villanacci, Second Department of Pathology, Spedali Civili, University of Brescia, Brescia, Italy BF. Warren, Department of Cellular Pathology, John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford, United Kingdom Στη συνάντηση ομοφωνίας συνέβαλλαν οι: Αυστρία Moser, Reinisch, Tilg Βέλγιο De Vos, D’Haens, Geboes, Penninckx, Vermeire Γαλλία Colombel, Cortot, Fléjou, Lémann, Marteau, Panis, Γερμανία Dignass, Herfarth, Hoffman, Jantschek, Kiesslich, Kruis, Kucharzik, Schölmerich, Schreiber, Stange, Zeitz Δανία Lebech, Munkholm, Wewer Ελβετία Mitchetti, Seibold Ελλάδα Mantzaris, Tsianos Ηνωμένο Βασίλειο Feakins, Forbes, Ghosh, Hamilton, Hawkey, Mitchell, Mortensen, Rhodes, Travis, Warren Ισπανία Gassull, Panes Ισραήλ Chowers, Eliakim Ιταλία Biancone, Caprilli, Cottone, Gionchetti, Pallone, Prantera, Vecchi, Villanacci Κροατία Kolacek, Vucelic Λετονία Pokrotnieks Λιθουανία Barakauskiene, Kupcinskas Νορβηγία Moum Ολλανδία Bemelman, Escher, Hommes, Van der Woude Ουγγαρία Lakatos Πορτογαλία Freitas Σερβία Jojic Σλοβακία Gregus Σουηδία Øresland, Soderholm, Tysk Τσεχία Republik Lukas Ορισμοί και διάγνωση Βιβλιογραφία 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between the north and the south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut 1996; 39:690-7. Lakatos PL. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: up or down? World J Gastroenterol 2006;12:6102-8. Ghosh S, Mitchell R. Results of the European Federation of Crohn’s and Colitis Associations (EFCCA) patient survey: prevalence and impact on quality of life. Gut 2006;55(Suppl V):A72. Carter MJ, Lobo AJ, travis SP, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004;53(Suppl 5):V1-V16. Hoffmann JC, Zeitz M, Bischoff SC, et al. Diagnosis and therapy of ulcerative colitis: results of an evidence based consensus conference by the German society of Digestive and Metabolic Diseases and the competence network on inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol 2004;42:979-83. ECCO. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. Gut 2006;55(Suppl 1):11-158. Fink A. Consensus methods: characteristics and guidelines for use. Am J Public Health 1984;74:979-83. Anonymous, Centre for Evidence Based Medicine, Oxford. Levels of evidence and grades of recommendation. http:// www.cebm.net/levels_of_evidence.asp Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A):5-36. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut 2006;55:749-53. Price AB, Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease- ‘colitis indeterminate’. J. Clin Pathol 1978;31:567-77. Picco MF, Krishna M. Cangemi JR, Shelton D. Oral mesalamine and clinical remission are associated with a decrease in the extent of long-standing ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2006;12:537-42. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J 1995;ii:1041-8. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 1987;317:1625-9. D’Haens G, Sanborn WJ, Feagan BG, et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:763-86. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Rice-Oxley JM, Truelove SC. Ulcerative colitis: course and prognosis. Lancet 1950;i:663-6. Kombluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology Practice and Parameters committee. Am J Gastroenterol 2004;99:1371-85. Brown S, George B, Blakeborough A, Haboubi N, Travil SPL. ACPGBI Position statement on the management of acute severe colitis. Colorectal Dis 2008; in press. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: impossible ideal or therapeutic target? Gut 2007;56:453-5. Travis SPL, Dinesen L. Remission in trials of ulcerative colitiswhat does it mean? Pract Gastroenterol 2006;30;17-20. Higgins PDR, Schwartz M, Mapili J, et al. Patient-defined dichotomous end points for remission and clinical improvement in ulcerative colitis. Gut 2005;54;782-8. Edwards FC, truelove SC. The course and prognosis of ulcerative colitis. Gut 1963;4:299-315. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative Colitis and colorectal cancer. A population-based study. N. Engl J Med 1990;323 1228-33. Katsanos KH, Vermeire S, Christodoulou DK, et al. Dysplasias and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European collaborative follow-up study. Digestion 2007;75:113-21. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology 1994;107:3-11. Fagan EA, Dyck RF, Maton PN, et al. Serum levels of C-reactive protein in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest 1982;12:351-9. Solem CA, Loftus Jr EV, Tremaine WJ, et al. Correlation of C-reactive protein with clinical, endoscopic, histologic, and radiographic activity in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:707-12. Tumer D, Otley AR, Mack D, et al. Development, validation, and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: a prospective multicenter study. Gastroenterology 2007;133:423-32. Herlinger KR, Dittmann R, Weitz G, et al. Serum procalcitonin differentiates inflammatory bowel disease and self-limited colitis. Inflamm Bowel Dis 2004;10:229-33. Vermeire S. Van Assche G, Rutgeerts P. The role of C-reactive protein as an inflammatory marker in gastrointestinal diseases. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005;2:580-6. Costa F, Mumolo MG, Bellini M, et al. Role of faecal calprotectin as non-invasive marker of intestinal inflammation. Dig Liver Dis 2003;35:642-7. Kane SV, Sandborn WJ, Rufo PA, et al. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation. Am J Gastroenterol 2003;98:1309-14. Angriman I, Scarpa M, D’Inca R, et al. Enzymes in feces: useful markers of chronic inflammatory bowel disease. Clin Chim Acta 2007;381:63-8. Adeyemi EO, Hodgson HJ. Faecal elastase reflects disease activity in active ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1992;27:139-42. 45 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 46 Kaiser T, Langhorst J, Wittkowski H, et al. Faecal S100A12 as non-invasive marker distinguishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome. Gut 2007;56:1706-13. Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA, Young HS, Blackstone MO. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2002;56:48-54. Duerr RH, Targan SR, Landers CJ, Sutherland LR, Shanahan F. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis: comparison with other colitides/diarrhoeal illnesses. Gastroenterology 1992;100:1590-6. Sandborn WJ. Serologic markers in inflammatory bowel disease: state of the art. Rev Gastroenterol Disord 200;4:167-74. Quinton JF, Sendid B, Reumaux D, et al. AntiSaccharomyces cereviasiae mannan antibodies combined with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 1998;42:788-91. Ruemmele FM, Targan SR, Levy G, et al. Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1998;115:822-9. Peeters M, Joossens S, Vermeire S, et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cereviasiae and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:730-4. Joossens S, Reinisch W, Vermeire S, et al. The value of serologic markers in indeterminate colitis: a prospective follow-up study. Gastroenterology 200;122:1242-7. Mow Ws, Landers CJ, Steinhart AH, et al. High-level serum antibodies to bacterial antigens are associated with antibiotic-induced clinical remission in Crohn’s disease: a pilot study. Dig Dis Sci 2004;49:1280-6. Targan SR, Landers CJ, Yang H, et al. Antibodies to CBir1 flagellin define a unique response that is associated independently with complicated Crohn’s disease. Gastroenterology 2005;128:2020-8. Dotan I, Fishman S, Dgani Y, et al. Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel serologic markers in Crohn’s disease. Gastroenterology 2006;131:366-78. Papadakis KA, Yang H, Ippoliti A, et al. Anti-flagellin (CBir1) phenotypic and genetic Crohn’s disease associations. Inflamm Bowel Dis 2007;13:524-30. Cho JH, Weaver CT. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007;133:1327-39. Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science 2006;314:1461-3. Stoll M, Comeliussen B, Costello CM, et al. Genetic variation in DLGS is associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet 2004;36:476-80. Brant SR, Panhuysen CI, Nicolae D, et al. MDR1 Ala893 polymorphism is associated with inflammatory bowel disease. Am J Genet 2003;73:1282-92. Farell RJ, Murphy A, Long A, et al. High multidrug resistance (P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy. Gastroenterology 2000:118:279-88. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. Croucher PJ, Mascheretti S, Foelsch UR, Hampe J, Schreiber S. Lack of association between the C3435T MDR1 gene polymorphism and inflammatory bowel disease in two independent Northern European populations. Gastroenterology 2003;125:1919-20 author reply 1920-1. Potocnik U, Frkojl I, Glavac D, Dean M. Polymorphisms in multidrug resistance 1 (MDR1) gene are associated with refractory Crohn’s disease and ulcerative colitis. Genes Immun 2004;5:530-9. Ho GT, Nimmo ER, Tenesa A, et al. Alletic variations of the multidrug resistance gene determine susceptibility and disease behavior in ulcerative colitis. Gastroenterology 2005;128:288-96Franchimont D, Vermeire S, El Housni H, et al. Deficient host-bacteria interactions in inflammatory bowel disease? The Toll-like receptor (TLR)-4 Asp299gly polymorphism is associated with Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut 2004;53:987-92. Torok HP, Glas J, Tonenchi L, et al. Polymorphisms of the lipopolisaccharide-signaling complex in inflammatory bowel disease: association of a mutation in the Toll-like receptor 4 gene with ulcerative colitis. Clin Immunol 2004;112;85-91. Roussomoustakaki M, Satsangi J, welsh K, et al. Genetic markers may predict disease behaviour in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:1845-53. Giallourakis C, Stoll M, Miller K, et al. IBD% is a general risk factor for inflammatory bowel disease: replication of association with Crohn’s disease and identification of a novel association with ulcerative colitis? Am J Genet 2003;73:205-11. Loftus Jr EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004;126:1504-17. Fefferman DS, Farrell RJ. Endoscopy in inflammatory bowel disease: indications, surveillance, and use in clinical practice. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:11-24. Powell-Tuck J, Day DW, Buckwell NA, Wadsworth J, LennardJones JE. Correlations between defined sigmoidoscopic appearances and other measures of disease activity in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1982;27:533-7. Both H, Torp-Pedersen K, Kreiner S, Hendriksen C, Binder V. Clinical appearance at diagnosis of ulcerative colitis and Crohn’s disease in a regional patient group. Scand J Gastroenterol 1983;18:987-91. Gomes P, du Boulay C, Smith CL, Holdstock G. relationship between disease activity indices and colonoscopic findings in patients with colonic inflammatory bowel disease. Gut 1986;27:92-5. Rao SS, Holdsworth CD, Read NW. Symptoms and stool patterns in patients with ulcerative colitis. Gut 1988;29:342-5. Drossman DA, Leserman J, Mitchell CM, et al. Ulcerative colitis and Crohn’s disease health status scales for research and clinical practice. J Clin Gastroenterol 1992;15:104-12. Lennard-Jones JE, Shivananda S, the Ec-IBD Study Group. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease at presentation and during the first year of disease in the north and south of Europe. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:353-9. Ορισμοί και διάγνωση 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. Rath HC, Andus T, Caesar I, Scholmerich J. Initial symptom, extra-intestinal manifestations and course of pregnancy in chronic inflammatory bowel diseases. Med Klin (Munich) 1998;93:6-10. Seo M, Okada M, Maeda K, Oh K. Correlation between endoscopic severity and the clinical activity index in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1998;93:2124-9. Illescas L, Garcia L, Faggioni F, Velasco L. Ulcerative colitis: a 52 year retrospective study. Rev Gastroenterol Peru 1999;19:116-23. Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation. Gastroenterology 2004;126:1518-32. Collins P, Rhodes J. Ulcerative colitis: diagnosis and management. BMJ 2006;333(7563):340-3. Fine KD, Schiller LR. AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116:1464-86. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007;369:1641-57. Danese S, Semeraro S, Papa A, et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2005;11:7227-36. Danese S, Papa A, Saibeni S, et al. Inflammation and coagulations in inflammatory bowel disease: the clot thickens. Am J Gastroenterol 2007;102:174-86. Mahid SS, Minor KS, Soto Re, Homung CA, Galandluk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc 2006;81(11):1462-71. Höle O, Wolters F, Riis L, et al. On behalf of the European Collaborative Study Group of Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population based cohort. Am J Gastroenterol 2007;102(8):1692-701. Beaugerie L, Massot N, Carbonnel F, et al. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2133-6. Birrenbach T, Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis 2004;10:848-59. Rudra T, Motley R, Rhodes J. Does smoking improve colitis? Scand J Gastroenterol 1989;170:61-3. Loftus Jr EV, Sandborn WJ, Tremaine WJ, et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with non-smoking-a case-control study. Gastroenterology 1996;110:1496-502. Merret MN, Mortensen N, Kettlewell M, Jewell DP. Smoking may prevent pouchit in patients with restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Gut 1996;38:361-4. Joelsson M, Benoni C, Oresland T. Does smoking influence the risk of pouchits following ileal pouch and anastomosis for ulcerative colitis? Scand J Gastroenterol 2006;41:929-33. Rutgeerts P, d’Haens G, Hiele M, Geboes K, Vantrappen G. Appendectomy protects against ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;106:1251-3. Frisch M, Johanssen C, Mellemkjaer L, et al. Appendectomy and subsequent risk of inflammatory bowel diseases. Surgery 2001;130:36-43. 85. Koutroubakis IE, Vlachonikolis IG, Kouroumalis IE. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis: a critical review. Inflamm Bowel Dis 2002;8:277-86. 86. Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L, et al. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis. Gut 2002;51:803-7. 87. Radford-SmithGL, Edwards JE, Purdle DM, et al. Protective role of appendicectomy on onset and severity of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2002;51:808-13. 88. Florin TH, Pandeya N, Radford-Smith GL. Epidemiology of appendicectomy in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: its influence on the clinical behaviour of these diseases. Gut 2004;53:973-9. 89. Forrest K, Symmons D, Foster P. Systemic review: is ingestion of paracetamol or non-steroidal antiinflammatory drugs associated with exacerbations of inflammatory bowel disease? Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1035-43. 90. Takeuchi K, Smale S, Premchand P, et al. Prevalence and mechanisms of nonsteroidal anti-inflammatory druginduced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:196-202. 91. Korzenik JR, Podoslsky DK. Selective use of selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:157-9. 92. Sandborn WJ, Stenson WF, Brysnkov J, et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: placebo-controlled pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:203-11. 93. Reinisch W, Liehsler W, Dejaco C, et al. an open-label trial of the selective cyclo-oxygenase 2 inhibitor, rofecoxib, in inflammatory bowel disease-associated peripheral arthritis and arthralgia. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1371-80. 94. Vermeire S. Review article: genetic susceptibility and application of genetic testing in clinical management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(Suppl 3):2-10. 95. Orholm M, Munkholm P, Langholz E, et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1991;324:84-8. 96. Van Kruiningen HJ, Joossens M, Vermeire S, et al. Familial Crohn’s disease in Belgium: pedigrees, temporal relationships among cases, and family histories. J Clin Gastroenterol 2007;41:583-90. 97. Hanauer SB. Update on the etiology, pathogenesis and diagnosis of ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004;1:26-31. 98. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007;448:427-34. 99. Bernstein CN, Rawsthorne P, Cheang M, Blanchard JF. A population-based case control study of potential risk factors for IBD. Am J Gastroenterol 2006;101:993-1002. 100. Garcia Rodriguez LA, Gonzalez-Perez A, Johansson S, Wallander MA. Risk factors for inflammatory bowel disease in the general population. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:309-15. 101. Hendriksen M, Jahnssen J, Lygren I, Vatn MH, Moum B, the IBSEN Study group. Are there any differences in phenotype 47 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 48 or disease course between familial and sporadic cases of inflammatory bowel disease? Results of a population-based follow-up study. Am J Gastroenterol 2007;102:1955-63. Travis SPL, Jewell DP. Ulcerative Colitis: clinical presentation and diagnosis in: Satsangi J, Sutherland LR, editors. Inflammatory bowel disease. London: Churchill Livingstone; 2003. p169-81. Hendrikssen M, Jahnssen J, Lygren I, et al. Change of diagnosis during the first five years after onset of inflammatory bowel disease: results of a prospective follow-up study (the IBSEN Study). Scand j Gastroenterol 2006;41:1037-43. Rodgens AD, Cummins AG, CRP correlates with clinical score in ulcerative colitis but not in Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2007;52:2063-8. Prantera C, Davoli M, Lorrenzetti R, et al. Clinical and laboratory indicators of ulcerative colitis. Serum c-reactive protein helps the most. J clin Gastroenterol 1988;10:41-5. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. C-reactive protein as a marker for inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:661-5. Travis SPL, Farrant JM, Rickets C, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996;38:905-10. Lindgren SC, Flood LM, Kilander AF, et al. Early predictors of glucocorticosteroid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:831-5. Brown WJ, Hudson MJ, Patrick S, et al. Search for enteric microbial pathogens in patients with ulcerative colitis. Digestion 1992;53:121-8. Weber P, Koch M, Heizmann WR, et al. Microbic superinfection in relapse of inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1992;14:302-8. Rolny P, Jamerot G, Mollby R. Occurrence of Clostridium difficile toxin in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1983;18:61-4. Issa M, Vijayapal A, Graham MB, et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:345-51. Rodemann JF, Dubberke Er, Reske KA, Seo da H, stone CD. Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5;339-44. Johal SS, Hammond J, Solomon K, James PD, Mahida YR. Clostridium difficile associated diarrhoea in hospitalised patients: onset in the community and hospital and role of flexible sigmoidoscopy. Gut 2004;53:673-7. Minami M, Ohta M, Ohkura T, et al. Cytomegalovirus infection in severe ulcerative colitis patients undergoing continuous intravenous cyclosporine treatment in Japan. World J Gastroenterol 2007;13:754-60. Matsuola K, Iwao Y, Mori T, et al. Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without antiviral agents in ulcerative colitis patients. Am j Gastroenterol 2007;102:331-7. Dimitroulia E, Spanakis N, Konstantinisou AE, Legakis NJ, Tsakris A. Frequent detection of Cytomegalovirus in the intestine of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:879-84. 118. Hommes DW, Sterringa G, Van Deventer SJH, Tytgat GNJ, Weel J. The pathogenicity of Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:245-50. 119. Kojima T, Watanabe T, Hata K, et al. Cytomegalovirus infection in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2006;41:706-11. 120. Riis L, Vind I, Vermeire S, et al. The prevalence of genetic and serologic markers in an unselected European population-based cohort of IBD patients. R, Langholz E; European Collaborative Study Group on Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13:24-32. 121. Joossens S, Daperno M, Shums Z, et al. Interassay and interobserver variability in the detection of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in patients with ulcerative colitis. Clin Chem 2004;50:1422-5. 122. Plevy S.Do serological markers and cytokines determine the indeterminate? J Clin Gastroenterol 2004;38:S51-6. 123. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys? Gut 2006;55:426-31. 124. Poullis A, Foster K, Northfield TC, Mendall MA. Faecal markers in the assessment of activity in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:675-81. 125. Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T, et al. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:1085-91. 126. Kornikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:524-34. 127. Deutsch DE, Olson AD. Colonoscopy or sigmoidoscopy as the initial evaluation of pediatric patients with colitis: a survey of physician behaviour and a cost analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25:26-31. 128. Maunoury V, Savoye G, Boureille A, et al. Value of wireless capsule endoscopy in patients with indeterminate colitis (inflammatory bowel disease type unclassified). Inflamm Bowel Dis 2007;13:152-5. 129. Markowitz J, Kahn E, Grancher k, et al. Atypical rectosigmoid histology in children with newly diagnosed ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993;88:2034-7. 130. Robert ME, Skacel M, Ullman T, et al. Patterns of colonic involvement at initial presentation in ulcerative colitis: a retrospective study of 46 newly diagnosed cases. Am J Clin Pathol 2004;122:94-9. 131. Robert Me, tang L, Hao LM, Reyes-Mugica M. patterns of inflammation in mucosal biopsies of ulcerative colitis: perceived differences in pediatric populations are limited to children younger than 10 years. Am J Surg Pathol 2004;28:183-9. 132. Rajwal SR, Puntis JW, McClean P, et al. Endoscopic rectal sparing in children with untreated ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:66-9. 133. Odze R, Antonioli D, Peppercorn M, Goldman H. Effect of topical 5-amynosalicylic acid (5-ASA) therapy on rectal mucosal biopsy morphology in schronic ulcerative colitis. Am J Surg Pathol 1993;17:869-75. Ορισμοί και διάγνωση 134. Kim B, Barnett JL, Kleer CG, Appelman HD. Endoscopic and histological patchiness in treated ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1999;94:3258-62. 135. D’Haens G, Geboes K, Peeters M, et al. Patchy cecal inflammation associated with distal ulcerative colitis: a prospective endoscopic study. Am J Gastroenterol 1997;92:1275-9. 136. Mutinga ML, Odze RD, Wang HH, Hornick JL, Farraye FA. The clinical significance of right-sided colonic inflammation in patients with left-sided chronic ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2004;10:215-9. 137. Byeon JS, Yang SK, Myung SJ, et al. Clinical course of distal ulcerative colitis in relation to appendiceal orifice inflammation status. Inflamm Bowel Dis 2005;11:366-71. 138. Lagefoged K, Munck LK, Jorgensen F, Engel P. Skip inflammation of the pendiceal orifice: a prospective endoscopic study. Scand J Gastroenterol 2005;40:1192-6. 139. Yang SK, Jung HY, Kang GH, et al. Appendiceal orifice inflammation as a skip lesion in ulcerative colitis: an analysis in relation to medical therapy and disease extent. Gastrointest Endosc 1999;49:743-7. 140. Matsumoto T, Nakamura S, Shimizu M, Iida M. Significance of appendiceal involvement in patients with ulcerative colitis. Gastrointest Endosc 2002;55:180-5. 141. Haskell H, Andrews Jr CW, Reddy SI, et al. Pathologic features and clinical significance of “backwash” ileitis in ulcerative colitis. Am J Surg Pathol 2005;29:1472-81. 142. Abdelrazeq AS, Wilson TR, Leitch DL, Lund JN, Leveson SH. Ileitis in ulcerative colitis: is it backwash? Dis Colon Rectum 2005;48:2038-46. 143. Goldstein N, Dulai M. Contemporary morphologic definition of backwash ileitis in ulcerative colitis and features that distinguish it from Crohn’s disease. Am J Clin Pathol 2006;126:365-76. 144. Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al. European Crohn’s and Colitis Organisation. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut 2006;55(Suppl1):i1-i15. 145. Jakobovits SL, Travis SPL. Management of acute severe colitis. Br Med Bull 2006;75-76:131-44. 146. Lennard-Jones JE, Ritchie JK, Hilder W, Spicer CC. Assessment of severity in colitis: a preliminary study. Gut 1975;16:579-84. 147. Chew CN, Nolan DJ, Jewell DP. Small bowel gas in severe ulcerative colitis. Gut 1991;32:1535-7. 148. Criscuoli V, Casa A, et al. Severe acute colitis associated with CMV: a prevalence study. Dig Liver Dis 2004;36:818-20. 149. Carbonnel F, Lavergne A, Lemann M, et al. Colonoscopy of acute colitis. A safe and reliable tool for assessment of severity. Dig Dis Sci 1994;39:1550-7. 150. Orlandi F, Brunelli E, Feliciangeli G, et al. Observer agreement in endoscopic assessment of ulcerative colitis. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998;30;539-41. 151. Waye JD. The role of colonoscopy in the differential diagnosis of inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1977;23;150-4. 152. Floren CH, Benoni C, Willen R. Histologic and colonoscopic assessment of disease extension in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1987;22:459-62. 153. Pera A, Bellando P, Caldera D, et al. Colonoscopy in inflammatory bowel disease. Diagnostic accuracy and proposal of an endoscopic score. Gastroenterology 1987;92:181-5. 154. Kiesslich R, Fritsch J, Holtmann M, et al. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;124:880-8. 155. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE. Variation between observers in describing mucosal appearances in proctocolitis. Br Med J 1964;1:89-92. 156. Cooney R, Warren BF, Altman DG, Abreu MT, Travis SPL. Outcome measurement in clinical trials for ulcerative colitis: toward standardization. Trials 2007;8:17-25 http:// www.trialsjournal.com/content/8/1/17. 157. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalcylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. N Engl J Med 1987;317:1625-8819. 158. Feagan B, Greenberg G, Wild G, Fedorak R, et al. treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the α4β7 integrin. N Engl J Med 2005;352:2499-507. 159. Parente F, Greco S, Molteni M, et al. Role of early ultrasound in detecting inflammatory intestinal disorders and identifying their anatomical location within the bowel. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1009-16. 160. Hollerbach S, Geissier A, Schiegi H, et al. The accuracy of abdominal ultrasound in the assessment of bowel disorders. Scand J Gastroenterol 1998;33:1201-8. 161. Maconi G, Ardizzone S, Parente F, Bianchi Porro G. Ultrasonography in the evaluation of extension, activity, and follow-up of ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1999;34:1103-7. 162. Dixit R, Chowdhury V, Kumar N. Hydrocolonic sonography in the evaluation of colonic lesions. Abdom Imaging 1999;24:497-505. 163. Ludwig D, Wiener S, Bruning A, et al. Mesenteric blood flow is related to disease activity and risk of relapse in ulcerative colitis: a prospective follow up study. Gut 1999;45:546-52. 164. Homann N, Klarmann U, Fellermann K, et al. Mesenteric Pulsatility index analysis predicts response to azathioprine in patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2005;1:126-32. 165. Koutroubakis IE, Koukouraki SI, Dimoulios PD, et al. Active inflammatory bowel disease: evaluation with 99mTc (V) DMSA scintigraphy. Radiology 2003;229:70-4. 166. Charron M, Di LC, Kocoshis S, CT and 99mTc-WBW vs colonoscopy in the evaluation of inflammation and complications of inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol 2002;37:23-8. 167. Ajaj WM, Lauenstein TC, Pelster G, et al. Magnetic resonance colonography for the detection of inflammatory diseases of the large bowel: quantifying the inflammatory activity. Gut 2005;54:257-63. 168. Schreyer AG, Scheibl K, Heiss P, et al. MR colonography in inflammatory bowel disease. Abdom Imaging 2006;31:302-7. 169. Triester SL, Leighton JA, Leontiadis GI, et al. A meta-analysis of the yield of capsule endoscopy compared to other diagnostic modalities in patients with non-stricturing small bowel Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2006;101:954-64. 49 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 170. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut 2004;53:1813-6. 171. Bartram CI. Radiology in the current assessment of ulcerative colitis. Gastrointest Radiol 1977;1:383-92. 172. Andersen K, Vogt C, Blondin D, et al. Multi detector CTcolonography in inflammatory bowel disease: prospective analysis of CT-findings to high-resolution video colonoscopy. Eur J Radiol 2006;58:140-6. 173. Rubio CA, Johansson C, Uribe A, Kock J. A quantitative method of estimating inflammation in the rectal mucosa. IV. Ulcerative colitis in remission. Scand J Gastroenterol 1982;17:1087-91. 174. Rubio CA, Johansson C, Kock Y. A quantitative method of estimating inflammation in the rectal mucosa. II. Normal limits in symptomatic patients. Scand J Gastroenterol 1982;17:1077-81. 175. Rubio CA, Johansson CA, Kock Y. A quantitative method of estimating inflammation in the rectal mucosa. III. Chronic ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1982;17:1083-7. 176. Surawicz CM, Belic L. Rectal biopsy helps to distinguish acute self-limited colitis from idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1984;86:104-13. 177. Schmitz-Moormann P, Himmelmann GW. Does quantitative histology of rectal biopsy improve the differential diagnosis of Crohn’s disease and ulcerative colitis in adults? Pathol Res Pract 1988;183:481-8. 178. Therkildsen MH, Jensen Bn, Rasmussen TS. The final outcome of patients presenting with their first episode of acute diarrhea and an inflamed mucosa with preserved crypt architecture. A clinicopathologic study. Scand J Gastroenterol 1989;24:158-64. 179. Lessels AM, Swanson Beck J, Burnett RA, et al. Observer variability in the histopathological reporting of abnormal rectal biopsy specimens. J Clin Pathol 1994;47:48-52. 180. Schumacher G, kollberg B, Sandstedt B. A prospective study of first attacks of inflammatory bowel disease and infectious colitis. Histologic course during the first year after presentation. Scand j Gastroenterol 1994;29:318-32. 181. Dundas SAC, Dutton J, Skipworth P. Reliability of rectal biopsy in distinguishing between chronic inflammatory bowel disease and acute self-limiting colitis. Histopathology 1997;31:60-6. 182. Markowitz j, kahn E, Grancher K, et al. Atypical rectosigmoid histology in children with newly diagnosed ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993;88:2034-7. 183. Myren j, serck-Hanssen A, Solberg L. Routine and blind histological diagnoses on colonoscopic biopsies compared to clinical-colonoscopic observations in patients without and with colitis. Scand J Gastroent 1976;11:135-40. 184. Nostrant T, Kumar NB, Appelman HD. Histopathology differentiates acute self-limited colitis from ulcerative colitis. Gastroenterology 1987;92:318-28. 185. Seldenrijk CA, Morson BC, Meuwissen SGM, et al. Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy 50 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. 193. 194. 195. 196. 197. 198. 199. 200. specimens in chronic inflammatory bowel disease: diagnostic implications. Gut 1991;32:1514-20. Theodossi A, Spiegelhalter DJ, Jass J, et al. Observer variation and discriminatory value of biopsy features in inflammatory bowel disease. Gut 1994;35:961-8. Tanaka M, Riddell RH, Saito H, et al. Morphologic criteria applicable to biopsy specimens for effective distinction of inflammatory bowel disease from other forms of colitis and of Crohn’s disease from ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1999;34:55-67. Tanaka M, Saito H, Fukuda S, et al. Simple mucosal biopsy criteria differentiating among Crohn’s disease, ulcerative colitis and other forms of colitis: measurement of validity. Scand J Gastroenterol 2000;35:281-6. Washington K, Grenson JK, Montgomery E, et al. Histopathology of ulcerative colitis in initial rectal biopsy in children. Am J Surg Pathol 2002;26:1441-9. Bentley E, Jenkins D, Campbell F, Warren BF. How could pathologists improve the initial diagnosis of colitis? Evidence from an international workshop. J Clin Pathol 2002;55:955-60. Dejac C, Osterreicher C, Angelberger S, et al. Diagnosing colitis; a prospective study on essential parameters for reaching a diagnosis. Endoscopy 2003;35:1004-8. Robert ME, Tang L, Hao M, Reyes-Mugica M. Patterns of inflammation in mucosal biopsies of ulcerative colitis. Perceived differences in pediatric populations are limited to children younger than 10 years. Am J Surg Pathol 2004;28:183-9. Jenkins D, Balsitis M, Gallivan S, et al. Guidelines for the initial biopsy of suspected chronic idiopathic inflammatory bowel disease. The British society of gastroenterology initiative. J Clin Pathol 1997;50:93-105. Ottewell PD, Duckworth CA, Varro A, et al. Gastrin increases murine intestinal crypt regeneration following injury. Gastroenterology 2006;130;1169-80. Tanaka M, Saito H, Kusumi T, et al. Spatial distribution and histogenesis of colorectal Paneth cell metaplasia in idiopathic inflammatory bowel disease. J Gatroenterol Hepatol 2001;16:1353-9. Spiller Rc, Jenkins D, Thornley Jp, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000;47:804-11. Kleer CG, Appelman HD. Ulcerative colitis: patterns of involvement in colorectal biopsies and changes with time. Am J Surg Pathol 1998;22:983-9. Odze R, Antonioli D, Peppercorn M, Goldman H. Effect of topical 5-amino-salicylic acid (5-ASA) therapy on rectal mucosal biopsy morphology in chronic ulcerative colitis. Am J Surg Pathol 1993;17:869-75. Soundy V, Davies SE, Warren BF. The double muscularis mucosae in ulcerative colitis: is it all new? Histopathology 1998;32:484-5. Haskell H, Andrews Jr CW, Reddy SJ, et al. Pathologic features and clinical significance of “Backwash” ileitis in ulcerative colitis. Am J Surg Pathol 2005;29:1472-81. Ορισμοί και διάγνωση 201. Goldstein N, Dulai M. Contemporary morphologic definition of backwash ileitis in ulcerative colitis and features that distinguish it from Crohn’s disease. Am J Clin Pathol 2006;126:365-76, 202. Notteghem B, Salomez JL, Gower-Rousseau C, et al. What is the prognosis in unclassified colitis? Results of a cohort study of 104 patients in Northern-Pas-de-Calais region. Gastroenterol Clin Biol 1993;17:811-5. 203. Cook MG, Dixon MF. An analysis of the reliability of detection and diagnostic value of various pathological features in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut 1973;14:255-62. 204. Glickman JN, Bousvaros A, Farraye FA, et al. Pediatric patients with untreated ulcerative colitis may present initially with unusual morphologic findings. Am J Surg Pathol 2004;28:190-7. 205. Riley SA, Goodman MJ, et al. Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? Gut 1991;32:174-8. 206. Bitton A, Peppercorn MA, Antonioli DA, et al. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:13-20. 207. Nishio Y, Ando T, Maeda O, et al. Predictors of relapse in patients with quiescent ulcerative colitis. Gut 2006;55:1760-7. 208. Yantiss RK, Sapp HL, Farraye FA, et al. Histologic predictors of pouchitis in patients with chronic ulcerative colitis. Am J Surg Pathol 2004;28:999- 1006. 209. Geboes K, Ectors N, D’Haens G, Rutgeerts P. Is ileoscopy with biopsy worthwhile in patients presenting with symptoms of IBD. Am J Gastroenterol 1998;93:201-6. 210. Escher JC, Ten Kate F, Lichtenbelt SK, et al. Value of rectosigmoidoscopy with biopsies gor diagnosis of inflammatory bowel disease in children. Inflamm Bowel Dis 2002;8:16-22. 51 Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας: Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lémann, T. Øresland, W.A. Bemelman, Y. Chowers, J.F. Colombel, G. D’Haens, S. Ghosh, P. Marteau, W. Kruis, N.J.McC. Mortensen, F. Penninckx, M. Gassull for the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) 53 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 5. Φαρμακευτική θεραπεία ενεργού ελκώδους κολίτιδας 5.1. Γενικά Για τη σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση της ενεργού ελκώδους κολίτιδας (ΕΚ) πρέπει να ληφθούν υπόψη η δραστηριότητα της νόσου, η κατανομή της (ορθίτιδα, αριστερόπλευρη ή εκτεταμένη κολίτιδα)1 και ο τύπος της (συχνότητα υποτροπών, κλινική πορεία, ανταπόκριση σε προηγούμενες θεραπείες, ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμακευτικών σκευασμάτων, παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων). Οι όποιες θεραπευτικές αποφάσεις είναι καλύτερο να λαμβάνονται από κοινού με τους ασθενείς. 5.1.1. Δραστηριότητα νόσου Τα βασικά συστήματα εκτίμησης της βαρύτητας της νόσου που έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες αναφέρονται στο κεφάλαιο 1.2 και έχουν πρόσφατα ανασκοπηθεί.2 Χρήσιμες είναι ορισμένες επισημάνσεις που έχουν ιδιαίτερη κλινική σημασία. Στην κλινική πράξη είναι σημαντικό να γίνει διάκριση μεταξύ της σοβαρής μορφής της νόσου που χρήζει νοσοκομειακής νοσηλείας και των ηπιότερων μορφών που μπορεί να αντιμετωπισθούν εκτός νοσοκομείου. Το απλούστερο και ευρύτερα χρησιμοποιούμενο σύστημα εκτίμησης της δραστηριότητας της νόσου είναι αυτό που βασίζεται στα κριτήρια των Truelove και Witts.3 Ασθενείς με 6 ή περισσότερες αιμορραγικές κενώσεις και θερμοκρασία >37,8°, σφύξεις >90/λεπτό, αιμοσφαιρίνη <10,5 g/dl, ΤΚΕ >30 mm/h θεωρείται ότι έχουν βαριά ελκώδη κολίτιδα (Πίνακας 1.3). Ο παραπάνω δείκτης έχει χρησιμοποιηθεί σε 20 από τις 35 μελέτες που αφορούν τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με βαριά ελκώδη κολίτιδα.4 Χρειάζεται μόνο ένα από τα άλλα 54 κριτήρια πλην των ≥6 αιμορραγικών κενώσεων την ημέρα για να χαρακτηρισθεί βαριά η προσβολή.5 Ο κυριότερος περιορισμός των κριτηρίων των Truelove και Witts είναι ότι δεν μπορούν να προβλέψουν την πορεία της νόσου και κατά συνέπεια, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπευτική αγωγή. Έχουν, όμως, το πλεονέκτημα ότι είναι εύκολα για χρήση στην καθημερινή κλινική πράξη και διαχωρίζουν σαφώς τη βαριά από την ήπια ή μέτρια νόσο. Είναι απαραίτητο πριν την έναρξη θεραπείας να επιβεβαιωθεί η παρουσία κολίτιδας με ορθοσκόπηση ή ορθοσιγμοειδοσκόπηση, ενώ είναι χρήσιμο να ληφθούν και βιοψίες από το ορθό ώστε να αποκλεισθούν άλλα αίτια που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοια κλινική εικόνα με αυτήν της ενεργού ΕΚ (κολίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, λοιμώδης κολίτιδα, ορθίτιδα από πρόπτωση βλεννογόνου του ορθού, Crohn κολίτιδα ακόμα και σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου με συνυπάρχουσα αιμορροϊδική νόσο). 5.1.2. Θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να συμμετέχουν στις όποιες θεραπευτικές αποφάσεις. Σύμφωνα με πρόσφατη ανασκόπηση,9 περίπου 15% των ασθενών μπαίνουν σε ύφεση με εικονικό φάρμακο (δηλαδή χωρίς καμιά θεραπευτική αγωγή). Στην κλινική πράξη σπάνια ένας ασθενής δεν θα πάρει κάποιου είδους έστω τοπικής αγωγής, κυρίως διότι συμπτώματα όπως ο τεινεσμός και η αιμορραγία από το ορθό ανησυχούν τον πάσχοντα και δεν είναι καλά ανεκτά. Η επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής εξαρτάται από πολλούς παράγοντες και καλό είναι να εξατομικεύεται. Ενώ είναι γενικά αποδεκτό ότι η θεραπεία επιλέγεται με βάση τη δραστηριότητα, την κατανομή και τον τύπο της νόσου, ο διαχωρισμός των ασθενών με βάση τα κριτήρια αυτά, στα πλαίσια κλινικών μελετών, είχε ως αποτέλεσμα τον Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση κατακερματισμό τους σε μικρές υποομάδες από τις οποίες συχνά δεν ήταν δυνατό να εξαχθούν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα.7 Επιπλέον, τα διαθέσιμα σκευάσματα της ίδιας δραστικής ουσίας έχουν διαφορετικές ιδιότητες (απελευθέρωση και δράση σε διαφορετικές θέσεις του παχέος εντέρου, τοπική δράση). Άλλοι παράγοντες που παίζουν ρόλο στην επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου είναι η αποτελεσματικότητά του σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η ανταπόκριση του ασθενούς σε προηγούμενες θεραπείες (ιδιαίτερα όσον αφορά τη θεραπεία των υποτροπών και την αντιμετώπιση κορτικοεξαρτώμενων ή κορτικοανθεκτικών ή ανθεκτικών στα ανοσοτροποποιητικά μορφών της νόσου) (κεφάλαιο 5.3) και τέλος, η παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων (συνήθως απαιτείται συστηματική θεραπεία) 5.2. Θ εραπεία με βάση την έκταση και τη δραστηριότητα της νόσου 5.2.1. Ορθίτιδα Θέση ECCO 5A Υπόθετα μεσαλαμίνης σε δόση 1 gr/ημέρα είναι η θεραπεία εκλογής για ήπιας και μέτριας δραστηριότητας ορθίτιδα (EL 1b, RG B). Εναλλακτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν κλύσματα αφρού μεσαλαζίνης (EL 1b). Τα υπόθετα έχουν το πλεονέκτημα ότι απελευθερώνουν πιο αποτελεσματικά τη δραστική ουσία στο ορθό και είναι καλύτερα ανεκτά από τα κλύσματα (EL 3, RG C). Τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη ή στεροειδή σε συνδυασμό με μεσαλαζίνη από το στόμα είναι αποτελεσματικότερη σε σχέση με κάθε παράγοντα χωριστά και χρησιμοποιείται όταν χρειαστεί κλιμάκωση της θεραπείας (EL 1b, RG B). Μονοθεραπεία από το στόμα με μεσαλαζίνη είναι λιγότερο αποτελεσματική (EL 1b). Η ενεργός ορθίτιδα πρέπει κατ’ αρχήν να αντιμετωπίζεται με τοπική αγωγή. Τα υπόθετα είναι πιο αποτελεσματικά από τα κλύσματα διότι δρουν στοχευμένα στη θέση της φλεγμονής. Σε μία μελέτη φάνηκε ότι τέσσερις ώρες μετά τον θεραπευτικό υποκλυσμό μόνο το 40% των κλυσμάτων με μορφή αφρού και το 10% των υγρών κλυσμάτων παρέμενε στον αυλό του ορθού.10 Σε μετα-ανάλυση 11 μελετών που αφορούσαν 778 ασθενείς με ορθίτιδα, η τοπική χορήγηση μεσαλαζίνης είχε ως αποτέλεσμα την επίτευξη ύφεσης στα 2/3 των ασθενών (31-80%) σε σχέση με ποσοστό 7-11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.11 Η τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη έχει σχεδόν διπλάσια αποτελεσματικότητα από τα τοπικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή, όσον αφορά τη βελτίωση των συμπτωμάτων (OR: 2,42, 95% CI: 1,72-3,41) και την επίτευξη ενδοσκοπικής (OR: 1,89, 95% CI: 1,29-2,76) και ιστολογικής ύφεσης (OR: 2,03, 95% CI: 1,28-3,20).12 Η χορήγηση 1 gr μεσαλαζίνης/ημέρα σε μορφή υπόθετων είναι η πιο αποτελεσματική.13 Με δόσεις μεγαλύτερες του 1 gr η αποτελεσματικότητα δεν αυξάνεται. Η κλινική και ενδοσκοπική ύφεση επιτυγχάνονται σε διάστημα περίπου 2 εβδομάδων στο 64% και 52% των ασθενών αντίστοιχα.13 Η τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή είναι θεραπεία δεύτερης γραμμής κυρίως στους ασθενείς εκείνους που δεν μπορούν να ανεχθούν την τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη. Η τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη είναι πιο αποτελεσματική από τη θεραπεία με μεσαλαζίνη από το στόμα,15 ενώ ο συνδυασμός τοπικής και από το στόμα θεραπείας είναι αποτελεσματικότερος από τον κάθε παράγοντα χωριστά, ιδιαίτερα για νόσο που εκτείνεται έως και 50 εκ. από τον πρωκτό.16 Μελέτες για συνδυασμένη τοπική και συστηματική θεραπεία με μεσαλαζίνη σε ασθενείς με ορθίτιδα δεν υπάρχουν. Συνδυασμένη τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη και στεροειδή είναι επίσης αποτελεσματική: χορήγηση κλυσμάτων διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης (3 mg) 55 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας και μεσαλαζίνης (2 gr) οδήγησε σε μεγαλύτερα ποσοστά κλινικής, ενδοσκοπικής και ιστολογικής βελτίωσης σε σχέση με κάθε παράγοντα χωριστά.17 Όταν η τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη και κορτικοειδή αποτύχει οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν από το στόμα θεραπεία με μεσαλαζίνη ή κορτικοειδή, δηλαδή να αντιμετωπίζονται όπως οι ασθενείς με πιο εκτεταμένη ή πιο βαριά νόσου (δες παρακάτω). Η θεραπεία της ανθεκτικής ορθίτιδας αναφέρεται στο κεφάλαιο 5.2.7. 5.2.2. Αριστερόπλευρη κολίτιδα Θέση ECCO 5B Η ήπιας και μέτριας δραστηριότητας αριστερόπλευρη κολίτιδα πρέπει κατ’ αρχήν να αντιμετωπίζονται με τοπική (EL1b, RG B) και συστηματική (από το στόμα) χορήγηση αμινοσαλικυλικών σε δόση >2 gr/ημέρα. (EL 1a, RG A). Μονοθεραπεία τοπικά με κορτικοστεροειδή ή μεσαλαζίνη είναι αποτελεσματική αλλά υπολείπεται της συνδυασμένης θεραπείας (EL 1b, RG B). Η τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη είναι πιο αποτελεσματική από την τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (EL 1a, RG A). Μονοθεραπεία από το στόμα με μεσαλαζίνη είναι λιγότερο αποτελεσματική από τη συνδυασμένη θεραπεία (EL 1a, RG A). Εάν δεν υπάρξει γρήγορη ανταπόκριση στη μεσαλαζίνη είναι απαραίτητη η χορήγηση κορτικοειδών συστηματικά (EL 1b, RG C). Η βαριά αριστερόπλευρη κολίτιδα είναι ένδειξη εισαγωγής στο νοσοκομείο και συστηματικής θεραπείας (EL 1b, RG B). Για τη θεραπεία της αριστερόπλευρης κολίτιδας ήπιας και μέτριας δραστηριότητας συστήνεται ο συνδυασμός τοπικής και από το στόμα θεραπείας με μεσαλαζίνη.14 Στη μοναδική μελέτη που περιέλαβε 60 ασθενείς με αριστερόπλευρη κολίτιδα φάνηκε ότι 56 η συνδυασμένη θεραπεία έδρασε ταχύτερα και ήταν αποτελεσματικότερη της μονοθεραπείας (είτε από το στόμα είτε τοπικής).16 Παρόμοια στοιχεία προέκυψαν από μελέτη σε ασθενείς με εκτεταμένη κολίτιδα που συμπεριέλαβε ασθενείς με αριστερόπλευρη κολίτιδα.18 Σε άλλες μελέτες φάνηκε ότι η τοπική θεραπεία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη συγκέντρωση της μεσαλαζίνης στον βλεννογόνο του ορθού συγκριτικά με την από το στόμα χορήγησή της19 και σχετίζεται με βελτίωση της κλινικής έκβασης.19,20 Οι περισσότερες κλινικές μελέτες για τη θεραπεία της ήπιας και μέτριας δραστηριότητας αριστερόπλευρης κολίτιδας περιλαμβάνουν ασθενείς με οποιασδήποτε έκτασης νόσο πέραν του ορθού. Σε αυτές φαίνεται ότι τόσο η τοπική όσο και η από το στόμα θεραπεία με αμινοσαλικυλικά είναι αποτελεσματικές στην αριστερόπλευρη κολίτιδα. Σε μία μετα-ανάλυση μελετών διαφορετικών σκευασμάτων 5-ASA,21 η μεσαλαζίνη είχε σχεδόν διπλάσια αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο (OR: 0,40, 95% CI: 0,30-0,53) αλλά δεν διέφερε στατιστικώς σημαντικά από τη σουλφασαλαζίνη (OR: 0,83, 95% CI: 0,60-1,13) όσον αφορά την αδυναμία επίτευξης κλινικής βελτίωσης ή ύφεσης. Στην ίδια μελέτη φάνηκε ότι η μεσαλαζίνη μάλλον υπερείχε της σουλφασαλαζίνης στη βελτίωση των ενδοσκοπικών βλαβών (OR: 0,66, 95% CI: 0,42-1,04), ενώ ήταν και καλύτερα ανεκτή. Τα αποτελέσματα αυτά θεωρούνται μάλλον μέτρια (ΝΝΤ=10 για επίτευξη ύφεσης, 95% CI: 7-21 και ΝΝΤ=4 για επίτευξη ανταπόκρισης ή ύφεσης).22 Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν δύο ακόμα μελέτες23,24 σύγκρισης της νεώτερης ΜΜΧ μεσαλαζίνης με εικονικό φάρμακο καθώς και μία μελέτη συνδυασμένης ανάλυσης25 των παραπάνω μελετών. Στην πρώτη μελέτη23 τυχαιοποιήθηκαν 280 ασθενείς να λάβουν ή ΜΜΧ μεσαλαζίνη 4,8 gr άπαξ ημερησίως ή MMX μεσαλαζίνη 1,2 gr δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 8 εβδομάδες. Πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η επίτευξη ύφεσης στις 8 εβδομάδες. Δεν υπήρχε διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο ομάδων που έλαβαν τις διαφορετικές δόσεις της ΜΜΧ μεσαλαζίνης (29% και 34% αντίστοιχα), ενώ μόνο το 13% των ασθε- Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση νών που έλαβαν εικονικό φάρμακο μπήκαν σε ύφεση (p<0,01) (βλ. επίσης κεφάλαιο 6.2.1). Στη δεύτερη μελέτη,24 συγκρίθηκε η ΜΜΧ μεσαλαζίνη με το Asacol, σε 346 ασθενείς με ήπια και μέτρια ελκώδη κολίτιδα. Κλινική και ενδοσκοπική ύφεση επετεύχθη στο 40,5% των ασθενών που έλαβαν ΜΜΧ μεσαλαζίνη σε δόση 2,4 gr άπαξ ημερησίως, σε σχέση με το 22,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p=0,01 και 0,007 αντίστοιχα) και με το 32,6% αυτών που έλαβαν Asacol (μη στατιστικά σημαντική διαφορά). Στη μετα-ανάλυση21 για την αποτελεσματικότητα της μεσαλαζίνης στην ενεργό ελκώδη κολίτιδα φάνηκε ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι δοσοεξαρτώμενο όσον αφορά τη βελτίωση της νόσου αλλά όχι όσον αφορά την επίτευξη ύφεσης (για δόσεις που κυμαίνονταν από <2 gr, 2,0-2,9 gr και >3 gr/ημέρα, p=0,002). Αυτό επιβεβαιώθηκε και σε μελέτη8 στην οποία συγκρίθηκαν 2 δόσεις μεσαλαζίνης (Asacol) σε 268 ασθενείς με μέτριας δραστηριότητας νόσο, εκ των οποίων οι μισοί περίπου είχαν αριστερόπλευρη κολίτιδα. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης ήταν 71,8% στην ομάδα που έλαβε ημερήσια δόση 4,8 gr και 52,2% στην ομάδα που έλαβε δόση 2,4 gr (p=0,036), όμως τα ποσοστά επίτευξης ύφεσης ήταν πολύ χαμηλότερα και δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων (20,2% και 17,7% αντίστοιχα). Η θεραπεία ήταν εξίσου αποτελεσματική στην εκτεταμένη και στην αριστερόπλευρη κολίτιδα και δεν υπήρχε διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ χαμηλής και υψηλής δόσης μεσαλαζίνης. Επομένως, συνιστώνται υψηλότερες δόσεις μεσαλαζίνης για μέτριας δραστηριότητας νόσο. Μια παράπλευρη ωφέλεια της υψηλότερης δόσης είναι η ταχύτερη διακοπή της αποβολής αίματος (από 16 ημέρες σε 9 ημέρες, p<0,05). Έτσι, παρέχεται ένα χρήσιμο μέτρο για τον καθορισμό της ταχύτητας ανταπόκρισης. Εάν η αιμορραγία επιμένει περισσότερο από 14 ημέρες θεωρείται αργή η ανταπόκριση και πρέπει είτε να αυξηθεί η δόση της μεσαλαζίνης είτε να χορηγηθούν κορτικοειδή. Όσον αφορά τον χρόνο εισαγωγής στη θεραπεία των κορτικοειδών υπάρχει ένας διηπειρωτικός «δι- χασμός». Στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης η χορήγηση των κορτικοειδών γίνεται σχετικά νωρίς διότι τα αμινοσαλικυλικά αργούν να ανακουφίσουν τους ασθενείς από τα ενοχλητικά τους συμπτώματα. Αντίθετα, στις Η.Π.Α. τα κορτικοειδή εισάγονται αργότερα στη θεραπεία κάτι που πιθανότατα οφείλεται στους ενδοιασμούς τόσο των γιατρών όσο και των ασθενών τους, κυρίως όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοειδών. Η καθυστερημένη χορήγηση των κορτικοειδών επιλέγει τελικά για θεραπεία ασθενείς με πιο ανθεκτική νόσο. Τελευταία αρχίζουν να χρησιμοποιούνται κορτικοειδή με εκλεκτική απελευθέρωση στο παχύ έντερο και χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, όπως η διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη και η βουδεσονίδη. Στην πιο πρόσφατη και μεγαλύτερη μελέτη 177 ασθενών με αριστερόπλευρη ή εκτεταμένη κολίτιδα, η χορήγηση διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης σε δόση 5 mg/ημέρα είχε παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη χορήγηση 2,4 gr μεσαλαζίνης αλλά χωρίς τις ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοειδών.26 5.2.3. Εκτεταμένη ελκώδης κολίτιδα Θέση ECCO 5C Η ήπιας και μέτριας δραστηριότητας εκτεταμένη ελκώδης κολίτιδα πρέπει κατ’ αρχήν να αντιμετωπίζεται με μεσαλαζίνη από το στόμα σε δόση >2 gr/ημέρα (EL 1a, RG A) σε συνδυασμό με τοπική χορήγηση αμινοσαλικυλικών (EL 1b, RG A). Μονοθεραπεία από το στόμα με μεσαλαζίνη είναι αποτελεσματική σε λίγους ασθενείς (EL 1a, RG A). Εάν τα συμπτώματα δεν βελτιωθούν γρήγορα με τη μεσαλαζίνη ή εάν οι ασθενείς ήδη λαμβάνουν μεσαλαζίνη στις ενδεικνυόμενες δόσεις, τότε πρέπει να χορηγούνται κορτικοειδή από το στόμα (EL 1b, RG C). Εάν πρόκειται για βαριά εκτεταμένη κολίτιδα, οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται ενδονοσοκομειακά με εντατική συστηματική θεραπεία (EL 1b, RG B). 57 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Η αντιμετώπιση της εκτεταμένης ήπιας και μέτριας δραστηριότητας ΕΚ δεν διαφέρει ουσιαστικά από την αντιμετώπιση της αριστερόπλευρης νόσου. Η διαφορά βρίσκεται στο ότι η απόφαση για τη χορήγηση κορτικοειδών πρέπει συνήθως να λαμβάνεται νωρίτερα. Η μονοθεραπεία με μεσαλαζίνη από το στόμα είναι αποτελεσματική27 αλλά η συνδυασμένη θεραπεία (από το στόμα και από το ορθό) είναι καλύτερη. Σε μελέτη 116 ασθενών με ΕΚ, η χορήγηση μεσαλαζίνης (Pentasa) από το στόμα σε δόση 4 gr/ημέρα μαζί με υποκλυσμούς μεσαλαζίνης σε δόση 1 gr/ημέρα, οδήγησε σε κλινική ύφεση, μετά από 8 εβδομάδες χορήγησης, το 64% των ασθενών σε σχέση με το 43% αυτών που έλαβαν μονοθεραπεία από το στόμα με μεσαλαζίνη (p=0,03).18 Η μελέτη απέδειξε το επιπλέον όφελος από την προσθήκη τοπικής θεραπείας στη συστηματικά χορηγούμενη μεσαλαζίνη. Εάν ο ασθενής δεν βελτιωθεί μετά από 2 εβδομάδες συνδυασμένης θεραπείας με μεσαλαζίνη, ενδείκνυται η χορήγηση κορτικοστεροειδών από το στόμα. Αυτό ισχύει και για εκείνους τους ασθενείς που ήδη ελάμβαναν μεσαλαζίνη σε δόση >2 gr/ημέρα ή ανοσοτροποποιητικά και εμφάνισαν υποτροπή. Η έναρξη κορτικοειδών είναι απαραίτητη στους ασθενείς αυτούς λόγω του κινδύνου εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης και της τοξικής διάτασης του παχέος εντέρου. Η βάση της θεραπείας με κορτικοειδή βρίσκεται σε δύο παλαιότερες μελέτες ασθενών με ενεργό (ήπια και μέτρια) ΕΚ που συμπεριέλαβαν ασθενείς με εκτεταμένη νόσο. Στην πρώτη μελέτη28 χορήγηση από το στόμα 40 mg/ημέρα πρεδνιζολόνης, σε συνδυασμό με υποκλυσμούς με στεροειδή, οδήγησε σε ύφεση το 77% των ασθενών, σε διάστημα 2 εβδομάδων, σε αντίθεση με το 48% εκείνων που έλαβαν θεραπεία με σουλφασαλαζίνη σε δόση 8 gr/ημέρα, σε συνδυασμό με υποκλυσμούς κορτικοειδών. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα και στη δεύτερη μελέτη,29 όπου φάνηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία (τοπική και συστηματική) με στεροειδή ήταν καλύτερη από τη μονοθεραπεία με κάθε παράγοντα χωριστά. 58 Η ενδεικνυόμενη δόση για την έναρξη θεραπείας από το στόμα με κορτικοειδή είναι τα 40 mg πρεδνιζολόνης/ημέρα για 1 εβδομάδα, 30 mg/ημέρα για 1 εβδομάδα, 20 mg/ημέρα για 1 μήνα και σταδιακή μείωση ανά 5 mg/εβδομάδα. Διαφορετικά κέντρα χρησιμοποιούν διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα αλλά χρήσιμο είναι κάθε κέντρο να χρησιμοποιεί σταθερά το ίδιο θεραπευτικό σχήμα ώστε να καθορίζεται έγκαιρα η κορτικοεξαρτώμενη νόσος και να εισάγονται στη θεραπεία τα ανοσοτροποποιητικά. Μικρότερης διάρκειας σχήματα (<3 εβδομάδες) έχουν συσχετισθεί με πρώιμες υποτροπές, ενώ δόσεις πρεδνιζολόνης <15 mg/ημέρα δεν είναι αποτελεσματικές. Κορτικοστεροειδή από το στόμα με χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα (όπως η βουδεσονίδη και η μεταθειοβενζοική πρεδνιζολόνη) και μηχανισμό εκλεκτικής απελευθέρωσης στο παχύ έντερο είναι υπό παραγωγή.31,32 5.2.4. Βαριά ελκώδης κολίτιδα ανεξαρτήτως της έκτασης της νόσου Θέση ECCO 5D Η βαριά ενεργός ΕΚ καθορίζεται με βάση τα κριτήρια των Truelove και Witts (EL 3, RG C). Ασθενείς με περισσότερες από 6 αιμορραγικές διαρροϊκές κενώσεις/ημέρα και σημεία συστηματικής τοξικότητας (σφύξεις >90/λεπτό, θερμοκρασία >37,8°C, αιμοσφαιρίνη <10,5 gr/dl ή ΤΚΕ >30 mm/h) χρήζουν εισαγωγής στο νοσοκομείο για εντατική θεραπεία (EL 5, RG D). Η οξεία βαριά ελκώδης κολίτιδα είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή του ασθενούς νόσος. Στοιχεία για τον επιπολασμό της υπάρχουν από μελέτες παλαιότερες των 4 δεκαετιών: 47/250 ασθενείς με πρωτοεμφανιζόμενη ΕΚ (18,8%) και 109/619 (17,6%) με ΕΚ είχαν βαριά προσβολή με βάση τα τρέχοντα κριτήρια.33 Η γνώση του ιστορικού πλαισίου είναι απαραίτητη για την κατανόηση των σύγ- Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση χρονων θεραπευτικών επιλογών, είτε συντηρητικών είτε χειρουργικών. Το 1933, 16 από τους 21 ασθενείς (75%), στο Μπέρμιγχαμ, που εισήχθησαν με πρώτη προσβολή οξείας ΕΚ, απεβίωσαν μέσα στο πρώτο έτος από τη διάγνωση,34 ενώ σε αναφορές από την Οξφόρδη,6 το 1950, η θνητότητα μέσα στο πρώτο έτος από τη διάγνωση σε 129 ασθενείς ήταν 22%. Η εισαγωγή στη θεραπεία των στεροειδών, το 1955, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της θνητότητας στο 7% σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, όπου η θνητότητα ήταν 24%.3 Σήμερα, σε εξειδικευμένα κέντρα, η θνητότητα είναι μικρότερη από 1%.35 Παρόλα αυτά, το ποσοστό ανταπόκρισης στα στεροειδή έχει παραμείνει σταθερό στη διάρκεια των τελευταίων πενήντα ετών.3,4 Με βάση τα δεδομένα αυτά αλλά και το γεγονός ότι το ποσοστό κολεκτομής φτάνει το 29% (95% CI: 2831%),4 συστήνεται οι ασθενείς με βαριά ΕΚ να εισάγονται στο νοσοκομείο, όπου η θεραπευτική τους αντιμετώπιση περιλαμβάνει, αλλά δεν εξαντλείται, στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. 5.2.4.1. Έλεγχος κατά την εισαγωγή του ασθενούς με βαριά ελκώδη κολίτιδα Βλ. Κεφ. 1.3.5. 5.2.4.2. Θεραπευτική προσέγγιση Τα κορτικοειδή, χορηγούμενα ενδοφλεβίως, παραμένουν η βάση της θεραπείας της βαριάς ΕΚ,36 ενώ άλλα μέτρα όπως η χορήγηση αντιβιοτικών ή η παρεντερική διατροφή παραμένουν αμφιλεγόμενα. Καθώς προστίθενται και άλλα φάρμακα στις θεραπευτικές επιλογές (κυκλοσπορίνη, tacrolimus, infliximab) είναι δυνατό να αυξηθεί ο χρόνος μέσα στον οποίο μπορεί να οδηγηθεί ο ασθενής στο χειρουργείο. Το σημαντικότερα κλινικά διλήμματα για τον γιατρό είναι πώς θα καθορίσει όσο γίνεται πιο έγκαιρα ποιοι ασθενείς θα χρειασθούν τελικά κολεκτομή και πότε είναι η πιο κατάλληλη χρονική στιγμή για την έναρξη θεραπείας διάσωσης ώστε, εάν τελικά χρειασθεί χειρουργείο, αυτό να μην γίνει καθυστερημένα. Οι θεραπευτικές αυτές αποφάσεις δεν αποκλείουν απαραίτητα η μία την άλλη και εδώ ακριβώς απαιτείται υψηλού επιπέδου και σταθμισμένη κρίση από τη μεριά του γιατρού. Από τους 100 ασθενείς που πιθανόν να οδηγηθούν καθυστερημένα στο χειρουργείο, μόνο ένας θα πεθάνει τελικά από επιπλοκές που σχετίζονται με την καθυστέρηση αυτή. Κατά συνέπεια, κανείς δεν μπορεί να αρνηθεί το όφελος από την εξάντληση της συντηρητικής αγωγής. Για τους λόγους αυτούς, καλό είναι οι ασθενείς με βαριά ΕΚ να αντιμετωπίζονται από κοινού από γαστρεντερολόγο και εξειδικευμένο χειρουργό. 5.2.4.3. Συντηρητική θεραπεία βαριάς ελκώδους κολίτιδας Θέση ECCO 5E Η βαριά ΕΚ με σημεία συστηματικής τοξικότητας πρέπει να αντιμετωπίζεται ενδονοσοκομειακά (EL 5, RG D) με ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοειδών (60 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης ή 400 mg υδροκορτιζόνης/ημέρα) (EL 1b, RG B). Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μονοθεραπεία με ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη (ώστε να επιτευχθούν ελάχιστες θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου) (EL 1b, RG C) στους ασθενείς εκείνους που δεν μπορούν να λάβουν στεροειδή. Οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται από κοινού από γαστρεντερολόγο και χειρουργό (EL 5, RG D) Η χορήγηση των κορτικοειδών δεν πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να ληφθούν τα αποτελέσματα των εξετάσεων για πιθανά λοιμώδη αίτια. Τα κορτικοειδή χορηγούνται ενδοφλέβια σε δόσεις μεθυλοπρεδνιζολόνης ≥40 mg/ημέρα ή υδροκορτιζόνης 100 mg × 4/ημέρα. Υψηλότερες δόσεις (500 mg-1 gr μεθυλοπρεδνιζολόνης) δεν αυξάνουν την αποτελεσματικότητα, ενώ χαμηλότερες δόσεις είναι λιγότερο αποτελεσματικές.4,37 Η κατά ώσεις χορήγηση είναι εξίσου αποτελεσματική με τη συνεχή ενδοφλέβια έγχυση.38 59 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Η θεραπεία χορηγείται συνήθως για 5 ημέρες, αφού απ’ ό,τι φαίνεται παράταση της χορήγησης πέραν των 7-10 ημερών δεν ωφελεί. ■■ Σε ανασκόπηση4 32 μελετών που καλύπτουν τα έτη 1974-2006 και αφορούν τη συστηματική χορήγηση κορτικοειδών σε βαριά ΕΚ, φάνηκε ότι, σε σύνολο 1991 ασθενών, το ποσοστό ανταπόκρισης στα στεροειδή ήταν 67% (95% CI: 65-69%) ή 1.429/1.991 ασθενείς. Από τους ασθενείς αυτούς τελικά χειρουργήθηκαν 565 (29%, 95% CI: 28-31%). Η θνητότητα ήταν 1% (22/1.991, 95% CI: 0,7-1,6%). Καμία από αυτές τις παραμέτρους δεν φαίνεται να έχει αλλάξει στη διάρκεια των ετών αυτών (1974-2006) (R²=0,07, p=0,8). Λόγω σημαντικής ετερογένειας των μελετών δεν ήταν δυνατό να διαχωριστούν η μερική από την πλήρη ανταπόκριση στα στεροειδή. Μικρός αριθμός ασθενών έλαβε κυκλοσπορίνη (100/1.991). ■■ ■■ Επιπρόσθετα μέτρα για την αντιμετώπιση των ασθενών περιλαμβάνουν: ■■ Ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και ηλεκτρολυτών ώστε να προληφθούν ή να διορθωθούν η αφυδάτωση και οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ειδικά η υποκαλιαιμία. Πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 60 mmol καλίου/ημέρα, γιατί η υποκαλιαιμία αλλά και η υπομαγνησιαιμία ευνοούν την εμφάνιση τοξικού μεγάκολου.39 ■■ Ενδοσκοπικός έλεγχος (ορθοσιγμοειδοσκόπηση) και λήψη βιοψιών για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και τον αποκλεισμό λοιμωδών αιτίων. ■■ Καλλιέργειες κοπράνων και έλεγχος για τοξίνη Clostridium difficile. ■■ Υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης για μείωση του κινδύνου θρομβοεμβολικών επεισοδίων.40 ■■ Υποστήριξη της θρέψης, εάν υπάρχουν διαταραχές της θρέψης. Η εντερική διατροφή είναι προτιμότερη γιατί συσχετίζεται με λιγότερες επιπλοκές απ’ ό,τι η παρεντερική διατροφή στην οξεία κολίτιδα (9% έναντι 35%).41 Η διακοπή της σίτισης από το στόμα δεν φαίνεται να επηρεάζει την έκβαση της νόσου42 αλλά σε κάποια κέντρα χρησιμοποιείται 60 ■■ η χορήγηση τροφής την 5η ημέρα, ως δοκιμασία πρόκλησης για τον διαχωρισμό των μερικώς από τους πλήρως ανταποκριθέντες ασθενείς. Διακοπή όλων των αντιχολινεργικών, αντιδιαρροϊκών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και οπιοειδών φαρμάκων, τα οποία μπορούν να επιταχύνουν την εμφάνιση τοξικού μεγάκολου.39 Τοπική θεραπεία (κλύσματα με μεσαλαζίνη ή κορτικοειδή) εφόσον ο ασθενής μπορεί να τα ανεχθεί και να τα συγκρατήσει, παρότι δεν υπάρχουν μελέτες που να τεκμηριώνουν τη χρησιμότητά τους στη βαριά κολίτιδα.36 Χορήγηση αντιβιοτικών μόνο εάν θεωρείται αρκετά πιθανή κάποια λοίμωξη (όπως εάν πρόκειται για πρώτη προσβολή βραχείας διάρκειας ή μετά από πρόσφατη νοσηλεία ή αμέσως πριν τη χειρουργική επέμβαση). Ελεγχόμενες μελέτες χορήγησης -από το στόμα ή παρεντερικά- αντιβιοτικών όπως μετρινιδαζόλης, τομπραμυκίνης, σιπροφλοξασίνης ή βανκομυκίνης δεν έδειξαν επιπλέον όφελος σε σχέση με την κλασική θεραπεία με κορτικοειδή.43-48 Μεταγγίσεις αίματος ώστε να διατηρείται η αιμοσφαιρίνη >10 gr/dl. Η μονοθεραπεία με κυκλοσπορίνη (4 mg/Kgr/ημέρα) είναι εξίσου αποτελεσματική με τη θεραπεία με κορτικοειδή (ενδοφλέβια μεθυλοπρεδνιζολόνη σε δόση τουλάχιστον 40 mg/ημέρα). Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη 10 στους 15 ασθενείς που έλαβαν κυκλοσπορίνη ανταποκρίθηκαν, σε σχέση με 8 στους 15 ασθενείς που έλαβαν μεθυλοπρεδνιζολόνη.49 Σε άλλη μελέτη σύγκρισης δύο διαφορετικών δόσεων κυκλοσπορίνης,50 οι μισοί περίπου από τους ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με κυκλοσπορίνη. Συμπερασματικά, η μονοθεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς με βαριά ελκώδη κολίτιδα ειδικά όταν πρέπει να αποφευχθούν τα κορτικοειδή, όπως σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή ψύχωση (ή επιρρεπείς στην εμφάνιση ψυχικής νόσου), σε ασθενείς με οστεοπόρωση ή σακχαρώδη διαβήτη ή τέλος, ανάλογα με την προτίμηση των ασθενών. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 5.2.5. Ανθεκτική στα ενδοφλέβια στεροειδή ελκώδης κολίτιδα ανεξαρτήτως της έκτασης της νόσου Θέση ECCO 5F Η ανταπόκριση στα ενδοφλέβια κορτικοειδή πρέπει να εκτιμάται με αντικειμενικά κριτήρια, δηλαδή με βάση τον αριθμό των κενώσεων, την τιμή της CRP και τα ευρήματα στην ακτινογραφία κοιλίας, περίπου την 3η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας (EL 2b, RG B). Σε αυτό το στάδιο ή και νωρίτερα πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για το ενδεχόμενο χειρουργικής θεραπείας. Θεραπείες δεύτερης γραμμής όπως η κυκλοσπορίνη (EL 1b, RG B), το infliximab (EL 1b, RG B) ή το tacrolimus (EL 1b, RG B) μπορεί να χρησιμοποιηθούν. Εάν η κλινική κατάσταση του ασθενούς επιδεινωθεί χρειάζεται κολεκτομή. Εάν ο ασθενής δεν παρουσιάσει βελτίωση εντός 4-7 ημερών συστήνεται κολεκτομή (EL 5, RG D). Θεραπείες 3ης γραμμής πρέπει να γίνονται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα αναφοράς. Ο προσδιορισμός της χρονικής στιγμής που πρέπει ένας ασθενής με βαριά κολίτιδα να οδηγηθεί στο χειρουργείο είναι μία από τις πιο δύσκολες αποφάσεις που καλείται να πάρει ο γαστρεντερολόγος. Κανένας ασθενής δεν θέλει να υποβληθεί σε κολεκτομή και όσο οι επιλογές για φαρμακευτική θεραπεία αυξάνουν είναι ευκολότερο και για τον γιατρό να καθυστερήσει τη λήψη αυτής της απόφασης. Το ερώτημα είναι πώς αυτό μπορεί να γίνει με ασφάλεια. Δύο είναι οι θεραπευτικές επιλογές εάν αποτύχουν τα κορτικοειδή: οι αναστολείς της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη και tacrolimus) και το infliximab. Απλά και αντικειμενικά κριτήρια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προβλέψουν την ανάγκη για κολεκτομή και να βοηθήσουν στη λήψη της από- φασης για θεραπεία. Τα κριτήρια αυτά είναι κλινικά, εργαστηριακά και ακτινολογικά. Γενετικοί δείκτες (όπως γονιδιακοί πολυμορφισμοί), ενώ μπορούν να προβλέψουν για ένα συγκεκριμένο ασθενή την έκβαση της νόσου από τη στιγμή της διάγνωσης,51,52 δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη λήψη απόφασης για κολεκτομή όταν αυτή κρίνεται αναγκαία από άλλους παράγοντες. Κλινικά κριτήρια είναι ο αριθμός των κενώσεων και ο πυρετός. Περισσότερες από 12 κενώσεις/ημέρα, τη 2η ημέρα θεραπείας, έχουν συσχετισθεί με 55% πιθανότητα κολεκτομής,53 ενώ περισσότερες από 8 κενώσεις/ημέρα, την 3η ημέρα θεραπείας συσχετίζονται με πιθανότητα κολεκτομής στο 85% των ασθενών (δείκτης της Οξφόρδης)5. Ο δείκτης της Οξφόρδης έχει εκτιμηθεί και σε άλλη μελέτη: εάν την 3η ημέρα θεραπείας οι κενώσεις είναι περισσότερες από 4 και η τιμή της CRP >25 mg/L, (ή το γινόμενο αριθμός κενώσεων × 0,14 CRP είναι >8: Σουηδικός δείκτης), η πιθανότητα κολεκτομής είναι 75%.54 Σε πιο πρόσφατες μελέτες σε παιδιά με ΕΚ, η τιμή της CRP την 3η ημέρα θεραπείας, σε συνδυασμό με τον αριθμό των κενώσεων και τη θερμοκρασία των ασθενών μπορούσαν να προβλέψουν την ανάγκη για κολεκτομή.55,56 Στις μελέτες αυτές στηρίχθηκε και η δημιουργία του Δείκτη Δραστηριότητας της ΕΚ στα παιδιά (βλ. Κεφ. 10.3.3). Εργαστηριακά κριτήρια που έχουν χρησιμοποιηθεί είναι οι τιμές της CRP, της αλβουμίνης και της ΤΚΕ. Σε προοπτική μελέτη που περιέλαβε 67 ασθενείς,57 ΤΚΕ >75 mm/h σε συνδυασμό με θερμοκρασία >38ºC, κατά την εισαγωγή του ασθενούς, συσχετίστηκαν με 5-7πλάσια πιθανότητα για κολεκτομή. Στην ίδια μελέτη, η μη ανταπόκριση στα στεροειδή μπορούσε να προβλεφθεί εάν ο αριθμός των κενώσεων δεν είχε ελαττωθεί >40% μέσα σε 5 ημέρες. Πάντως, τόσο οι ασθενείς όσο και οι γιατροί τους προτιμούν να μπορούν να εκτιμήσουν τον απόλυτο κίνδυνο για κολεκτομή παρά σχετικούς δείκτες. Σε αναδρομική μελέτη 167 ασθενών,58 εκ των οποίων το 40% κατέληξε σε κολεκτομή, υπολογίσθηκε ένας αριθμητικός δείκτης που αποτελεί συνδυασμό του μέσου αριθμού των 61 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας κενώσεων στη διάρκεια 3 ημερών, της παρουσίας ή απουσίας διάτασης του εντέρου και της τιμής της αλβουμίνης κατά την εισαγωγή (<30 g/L). Ο δείκτης αυτός συσχετίστηκε με την πιθανότητα κολεκτομής στο 85% των ασθενών αλλά πρέπει να αξιολογηθεί σε προοπτικές μελέτες. Τα ακτινολογικά κριτήρια περιλαμβάνουν την παρουσία διάτασης του παχέος εντέρου (διάμετρος >5,5 cm), που συσχετίστηκε με 75% πιθανότητα κολεκτομής καθώς και την παρουσία σε απλή ακτινογραφία κοιλίας βλεννογονικών νησίδων (ποσοστό κολεκτομής 75%).53 Η παρουσία ειλεού (3 ή περισσότερες έλικες λεπτού εντέρου) συσχετίσθηκε με ποσοστό κολεκτομής 73% σε μια αναδρομική μελέτη,59 αλλά σε προοπτική μελέτη από το ίδιο κέντρο5 το ποσοστό ήταν χαμηλότερο (50%). Σε άλλη μελέτη60 χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο το βάθος των ελκών του παχέος εντέρου μετά από ήπια εμφύσηση αέρα: 42 από τους 44 ασθενείς με βαθιά έλκη κατέληξαν σε κολεκτομή. Ο δείκτης αυτός δεν φαίνεται, όμως, να είναι ιδιαίτερα εύχρηστος στην κλινική πράξη. Ο σκοπός της ύπαρξης των προαναφερθέντων κριτηρίων είναι να συντελέσουν στη λήψη των κατάλληλων θεραπευτικών αποφάσεων όσο πιο έγκαιρα γίνεται. Γι’ αυτό είναι απαραίτητο να λαμβάνεται η συμβουλή του χειρουργού παράλληλα με την εντατικοποίηση της θεραπείας. Η τιμή της CRP και ο αριθμός των κενώσεων είναι τα απλούστερα και αντικειμενικότερα κριτήρια, αλλά ούτε παραμένουν σταθερά ούτε είναι πάντα αναπαραγώγιμα. Ενδεχομένως και άλλοι δείκτες να είναι χρήσιμοι ως κριτήρια, θα πρέπει όμως να μπορούν να χρησιμοποιηθούν άμεσα για τη λήψη της απόφασης για αλλαγή της συντηρητικής αγωγής ή για τη λήψη της απόφασης για κολεκτομή. 5.2.5.1. Κυκλοσπορίνη Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που δημοσιεύθηκε το 1994, τεκμηριώθηκε η χρήση της κυκλοσπορίνης ως θεραπείας διάσωσης στην οξεία, βαριά, ανθεκτική στα ενδοφλέβια στεροειδή ΕΚ.61 62 Από τους 11 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη, οι 9 παρουσίασαν βελτίωση, σε σύγκριση με κανέναν από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (RR: 0,18, 95% CI: 0,05-0,64). Παρόλα αυτά, οι 3 από τους 11 της ομάδας της κυκλοσπορίνης και οι 4 από τους 9 της ομάδας του εικονικού φαρμάκου υπεβλήθησαν τελικά σε κολεκτομή. Τα μικρό θεραπευτικό εύρος της κυκλοσπορίνης και οι ανεπιθύμητες ενέργειές της δεν την κάνουν ευρέως αποδεκτή ως θεραπευτική επιλογή. Το 2001, από τους 116 συνεχόμενους ασθενείς που εισήχθησαν σε 20 νοσοκομεία του Ηνωμένου Βασιλείου με βαριά ΕΚ, μόνο 17 (15%) έλαβαν κυκλοσπορίνη και από τους 33 που κατέληξαν σε κολεκτομή οι 7 (21%) είχαν λάβει κυκλοσπορίνη πριν τη χειρουργική επέμβαση.62 Στη μελέτη ανασκόπησης4 για τη θεραπεία της βαριάς κολίτιδας, στις 9 συνολικά μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε κυκλοσπορίνη ως θεραπεία διάσωσης, μόνο 16% των ασθενών είχαν λάβει το φάρμακο (100/622). Η βραχυπρόθεσμη ανταπόκριση ήταν 51% (95% CI: 41-60%) και το ποσοστό κολεκτομής 29% (95% CI: 25-32%), αν και σε άλλες μελέτες (σειρές περιπτώσεων) το ποσοστό ανταπόκρισης έφτανε το 70%-80%.63-65 Λόγω της ανησυχίας για πρώιμες ανεπιθύμητες ενέργειες δοκιμάσθηκε η χορήγηση χαμηλότερων δόσεων του φαρμάκου κατά την έναρξη της θεραπείας (κεφάλαιο 5.4.7). Στη μεγαλύτερη μέχρι στιγμής τυχαιοποιημένη μελέτη, 73 ασθενείς έλαβαν 2 διαφορετικές δόσεις κυκλοσπορίνης (2 mg/Kg και 4 mg/Kg) ενδοφλέβια.50 Τα ποσοστά ανταπόκρισης στις 8 ημέρες ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες (85% και 82%), ενώ το ποσοστό κολεκτομής ήταν 9% και 13% αντίστοιχα. Μακροπρόθεσμα όμως, μικρός αριθμός ασθενών απέφυγε τελικά την κολεκτομή. Συγκεκριμένα, σε δύο μελέτες μετά από 7 έτη παρακολούθησης το 58% των 76 ασθενών64 και το 88% των 142 ασθενών65 κατέληξαν σε κολεκτομή. Βάσει των δεδομένων αυτών, πρόσφατη ανασκόπηση από τη βάση δεδομένων Cochrane66 καταλήγει στο συμπέρασμα ότι εφόσον ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν το φάρμακο σε ελεγχόμενες μελέτες49,61 είναι μικρός (μόνο 50 ασθενείς συνολικά), δεν υπάρχουν μέχρι στιγμής επαρκή στοιχεία ότι η μονοθεραπεία Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση με κυκλοσπορίνη είναι πιο αποτελεσματική από την κλασική θεραπεία με στεροειδή στη βαριά ΕΚ. 5.2.5.2. Tacrolimus Το tacrolimus είναι αναστολέας της καλσινευρίνης και δρα με τον ίδιο τρόπο όπως και η κυκλοσπορίνη (κεφάλαιο 5.4.7). Έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ΕΚ, σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη67 που συμπεριέλαβε 27 ασθενείς με βαριά νόσο σε σύνολο 60 ασθενών. Εννέα από τους 16 ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο σε δόση 0,05 mg/Kgr/ημέρα (προσαρμοζόμενη μέχρι επίτευξης επιπέδων στον ορό έως 15 ng/ml) είχαν μερική ανταπόκριση, συγκριτικά με 2 στους 11 ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, ενώ όλοι οι υπόλοιποι ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν. Τα αποτελέσματα δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά. Το tacrolimus έχει κοινές παρενέργειες με την κυκλοσπορίνη (όπως νεφροτοξικότητα) και φαίνεται ότι είναι πιο ισχυρό ανοσοκατασταλτικό από αυτήν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος ή νεφρού.68,69 Σειρές περιπτώσεων70-72 έδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα του tacrolimus με αυτήν της κυκλοσπορίνης στη βαριά ΕΚ, είτε μετά από ενδοφλέβια χορήγησή του (σε δόσεις από 0,01-0,02 mg/Kgr/ημέρα) είτε μετά από χορήγηση από το στόμα (σε δόσεις 0,1-0,2 mg/Kgr/ ημέρα) (Πίνακας 5.1). 5.2.5.3. Infliximab (IFX) Χορήγηση μίας δόσης IFX (5 mg/Kgr) μπορεί να είναι αποτελεσματική ως θεραπεία διάσωσης. Σε μία κοινή μελέτη από τη Σουηδία και τη Δανία τυχαιοποιήθηκαν 45 ασθενείς (24 σε IFX, 21 σε εικονικό φάρμακο) ενώ συνέχιζαν θεραπεία με ενδοφλέβια μπεκλομεθαζόνη.73 Μετά από 3 μήνες, 7/24 στην ομάδα του IFX και 14/21 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατέληξαν σε κολεκτομή (p=0,017, OR: 4,9, 95% CI: 1,4-1,7). Δεν σημειώθηκαν θάνατοι σε καμία ομάδα. Για τον καθορισμό της πορείας της νόσου των ασθενών πριν την τυχαιοποίηση χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικοί δείκτες: ο «Σουηδικός δείκτης»54 που στηρίζεται στην εκτίμηση της βαρύτητας την 3η ημέρα, είχε ως αποτέλεσμα να επιλεγούν ασθενείς με πιο σοβαρή νόσο και νωρίτερα σε σχέση με τον δείκτη Seo74 που υπολογίζεται την 5η-7η ημέρα. Υπάρχουν και άλλες μικρότερες μελέτες του IFX σε ασθενείς με οξεία, βαριά, ανθεκτική στα στεροειδή ΕΚ, στις οποίες δεν διαπιστώθηκε διαφορά στα ποσοστά κολεκτομής.75-77 Πρέπει να τονιστεί ότι οι ασθενείς με βαριά ΕΚ, είναι διαφορετικοί από τους ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στις μελέτες ACT1και 278 (Κεφ. 5.4.3). Σε μελέτες σειρών περιπτώσεων, τα ποσοστά κολεκτομής μετά από τη χορήγηση IFX σε ασθενείς με βαριά, ανθεκτική στα στεροειδή ΕΚ, ήταν 20%, 33%, 57% και 75% αντίστοιχα.79-82 Χρειάζεται μια Πίνακας 5.1. Μελέτες (σειρές περιπτώσεων) χορήγησης tacrolimus σε σύγκριση με μελέτες χορήγησης κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με κορτικοανθεκτική ΕΚ. Σειρές Ν Ανταπόκριση Κολεκτομή σε Βιβλιογραφική αναφορά 1-3 μήνες 1 έτος 2 έτη Κυκλοσπορίνη iv 4 mg/Kg, μετά p.os 76 56/76 10/76 16/76 16/76 64 Tacrolimus iv 0,01/p.os 0,02 mg/Kgr 38 18/38 3/38 12/38 19/38 70 Tacrolimus (iv 0,01 mg/Kgr) 23 22/23 2/23 3/23 71 Tacrolimus p.os 0,15 mg/Kgr 9 9/9 - 3/9 72 1/9 63 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη προκειμένου να αποσαφηνισθεί η θέση του IFX ως θεραπεία διάσωσης. 5.2.5.4. Επιλογή φαρμάκου Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη ώστε να μπορεί να γίνει επιλογή μεταξύ των αναστολέων καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνης και tacrolimus) και του IFX ως επιπρόσθετης θεραπείας στα ενδοφλέβια χορηγούμενα στεροειδή. Ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές μελέτες σύγκρισης της κυκλοσπορίνης με το IFX (2007/2008). Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται λαμβάνοντας υπόψη τις ιδιαιτερότητες κάθε ασθενούς. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει βαριά προσβολή ΕΚ, ενώ βρίσκεται ήδη σε θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά στη σωστή δόση και διάρκεια, τότε μάλλον η συντηρητική θεραπεία δεν έχει να προσφέρει κάτι παραπάνω γιατί είναι απίθανο να διατηρηθεί σε ύφεση η νόσος. Η θέση του IFX ως θεραπεία συντήρησης σε αυτές τις περιπτώσεις δεν είναι ξεκαθαρισμένη: πρόκειται για διαφορετικούς ασθενείς από αυτούς των μελετών ACT1 και 2 και τόσο οι κίνδυνοι όσο και οι πιθανές ωφέλειες από την καθυστέρηση ή αποφυγή της κολεκτομής δεν έχουν προσδιορισθεί. Από την άλλη μεριά, οι περισσότεροι γαστρεντερολόγοι είναι πιο εξοικειωμένοι με τη χρήση του IFX παρά με την κυκλοσπορίνη ή το tacrolimus. Πιθανό πλεονέκτημα των αναστολέων της καλσινευρίνης είναι ο μικρός χρόνος ημίσειας ζωής, σε σχέση με το IFX. Έτσι, εάν τελικά ο ασθενής δεν ανταποκριθεί και πρέπει να οδηγηθεί στο χειρουργείο, τα επίπεδα στον ορό των φαρμάκων αυτών ελαττώνονται πολύ γρήγορα μετά τη διακοπή της χορήγησης, ενώ το IFX κυκλοφορεί στον οργανισμό για εβδομάδες. Αυτό έχει σημασία για την αποφυγή πιθανών σηπτικών επιπλοκών που συμβάλλουν στη μετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα.82 Παρότι αναφέρθηκε ότι η χρήση του IFX δεν αυξάνει τις μετεγχειρητικές λοιμώδεις επιπλοκές,83 τα δεδομένα αυτά δεν αφορούσαν αποκλειστικά ασθενείς με οξεία, βαριά ΕΚ που υπεβλήθη64 σαν σε επείγουσα κολεκτομή (βλ. Κεφ. 7.6.3). Σε γενικές γραμμές, συστήνεται να δοκιμάζεται μόνο μία δόση IFX ή κυκλοσπορίνης, ως θεραπεία διάσωσης, πάντα μετά από εμπεριστατωμένη συζήτηση των θεραπόντων (γαστρεντερολόγου και χειρουργού) με τον ασθενή, ώστε ο τελευταίος να κατανοήσει τις θεραπευτικές επιλογές που υπάρχουν, τα όρια και τα αποτελέσματά τους. Εάν εξακολουθούν να υπάρχουν αμφιβολίες, τότε θα πρέπει να παραπέμπεται ο ασθενής σε κέντρο αναφοράς ή σε ειδικό ιατρό. Συνδυασμένη χρήση IFX και κυκλοσπορίνης έχει συσχετισθεί με υψηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Κεφ. 7.6.3). 5.2.6. Τοξική διάταση παχέος εντέρου και άλλες επιπλοκές της βαριάς ελκώδους κολίτιδας 5.2.6.1. Τοξική διάταση του παχέος εντέρου (τοξικό μεγάκολο) Το τοξικό μεγάκολο είναι επιπλοκή της βαριάς κολίτιδας οποιασδήποτε αιτιολογίας, που είτε καθυστέρησε η διάγνωσή της είτε υποθεραπεύτηκε είτε αποδείχθηκε ανθεκτική στην κατάλληλη θεραπεία. Ως τοξικό μεγάκολο ορίζεται η μη αποφρακτικής αιτιολογίας διάταση τμήματος ή ολόκληρου του παχέος εντέρου, με διάμετρο >6 cm, σε συνδυασμό με σημεία συστηματικής τοξικότητας.39,84 Η ακριβής επίπτωση δεν είναι γνωστή. Υπολογίζεται ότι το 5% περίπου των ασθενών που εισάγονται στο νοσοκομείο με βαριά, οξεία κολίτιδα θα εμφανίσουν τοξικό μεγάκολο.39 Παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με την εμφάνισή του είναι οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία και υπομαγνησιαιμία), η χρήση καθαρτικών του παχέος εντέρου και τα αντιδιαρροϊκά φάρμακα. Οι παράγοντες αυτοί θα πρέπει να διορθώνονται ή να αποφεύγονται. Η έγκαιρη διάγνωση της επιπλοκής, η εντατικοποίηση της θεραπείας και η επίσπευση της χειρουργικής επέμβασης έχουν μειώσει τη συχνότητα τοξικού μεγακόλου που εμφανίζεται στα πλαίσια της ελκώδους κολίτιδας, αλλά Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση συνολικά ο επιπολασμός του έχει αυξηθεί, πράγμα που φαίνεται να οφείλεται στο σχετιζόμενο με λοιμώδη (κυρίως ψευδομεμβρανώδη) κολίτιδα τοξικό μεγάκολο.85 Η αντιμετώπιση του τοξικού μεγάκολου στηρίζεται στην επιθετική συντηρητική θεραπεία και στην έγκαιρη λήψη της απόφασης για χειρουργική επέμβαση. Η φαρμακευτική θεραπεία δεν διαφέρει επί της ουσίας από αυτή της βαριάς ΕΚ, μπορεί όμως να χορηγηθεί επιπλέον μετρονιδαζόλη 500 mg × 3/ ημέρα, για την κάλυψη της πιθανότητας ύπαρξης λοιμώδους αιτίου. Ο συνδυασμός κορτικοειδών και αντιβιοτικών είναι ασφαλής ακόμα και σε περιπτώσεις λοιμώδους κολίτιδας: τα κορτικοειδή μειώνουν την φλεγμονή ακόμα και σε ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα.86 Η τοποθέτηση ρινογαστρικού σωλήνα δεν συντελεί στην αποσυμφόρηση του παχέος εντέρου και γι’ αυτό δεν συνιστάται. Η τοποθέτηση του ασθενούς σε γονατοαγκωνιαία θέση μπορεί να ανακουφίσει από την κοιλιακή διάταση87 αλλά δεν είναι εύκολα αποδεκτή. Εξαρχής πρέπει να ενημερωθεί ο χειρουργός. Ασθενείς και θεράποντες πρέπει να γνωρίζουν ότι τα περιθώρια για τη συντηρητική αντιμετώπιση του τοξικού μεγάκολου δεν εκτείνονται πέραν των 24 ωρών, οπότε εάν μέχρι τότε δεν έχει αποδώσει η θεραπεία ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε κολεκτομή. 5.2.6.3. Μακροπρόθεσμη έκβαση της βαριάς ελκώδους κολίτιδας Η μακροπρόθεσμη έκβαση της βαριάς ΕΚ δεν είναι καλή. Σε μια προοπτική μελέτη,93 επανεκτιμήθηκε μετά από 15 έτη μια μικρή ομάδα ασθενών με βαριά ΕΚ: 8 από τους 22 (36%) ασθενείς που είχαν πλήρως ανταποκριθεί στα στεροειδή κατέληξαν σε κολεκτομή, καθώς και 8 από τους 10 ασθενείς που είχαν μερική ανταπόκριση (δηλαδή είχαν >3 διαρροϊκές κενώσεις ή ορατό αίμα την 7η ημέρα, p=0,082). Ο μέσος χρόνος μέχρι την κολεκτομή ήταν 33 μήνες (95% CI: 12,6-67,1) για όσους είχαν πλήρη ανταπόκριση και 6,0 μήνες (95% CI 0,9-17,7) για εκείνους που είχαν μερική ανταπόκριση (p=0,033). Ο μέγιστος χρόνος παραμονής σε ύφεση χωρίς στεροειδή ήταν, κατά μέσο όρο, 45 μήνες για τους πλήρως ανταποκριθέντες (CI: 28,2-63,2, εύρος 0-120) και 8,5 μήνες (CI: 4,322,1, εύρος 1-35) για τους μερικώς ανταποκριθέντες (p=0,017). Δεν υπάρχουν ακόμα αρκετά δεδομένα για τη συνολική επιβάρυνση που επιφέρει η φαρμακευτική και χειρουργική αντιμετώπιση της βαριάς ΕΚ σε παραμέτρους όπως οι ημέρες νοσηλείας, οι ημέρες εκτός εργασίας, τα ποσοστά κολεκτομής καθώς και στη θνητότητα. 5.2.7. Ανθεκτική ορθίτιδα και περιφερική κολίτιδα 5.2.6.2. Διάτρηση, αιμορραγία και άλλες επιπλοκές Η διάτρηση είναι η πιο σοβαρή επιπλοκή της οξείας βαριάς κολίτιδας και συνήθως προκύπτει ως αποτέλεσμα είτε της ενδοσκόπησης είτε της καθυστέρησης στη χειρουργική αντιμετώπιση του τοξικού μεγάκολου. Η θνητότητα φτάνει το 50%.39 Άλλες επιπλοκές όπως μαζική αιμορραγία (1/66 ασθενείς με βαριά ΕΚ που χειρουργήθηκαν),88 θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου40 και πανεντερίτις89,91 είναι σπάνιες. Σε μια ανασκόπηση 158 μεσήλικων Αμερικανών ασθενών με ΕΚ, 20 στους 158 εμφάνισαν τοξικό μεγάκολο, διάτρηση ή μαζική αιμορραγία, και οι 7 από αυτούς κατέληξαν.92 Η ανθεκτική περιφερική κολίτιδα και ορθίτιδα αποτελούν μια ιδιαίτερη κατηγορία της νόσου, λόγω των επιπτώσεων που έχουν τα επίμονα και ενοχλητικά συμπτώματα στους ασθενείς και κατ’ επέκταση, στους γιατρούς, γεγονός που επιβάλλει ιδιαίτερη στρατηγική αντιμετώπισης τους.94,95 Τα αίτια που μπορούν να οδηγήσουν σε ανθεκτική νόσο είναι πολλά: πτωχή συμμόρφωση στη θεραπεία, μη αποτελεσματική συγκέντρωση των φαρμάκων στο περιφερικό τμήμα του εντέρου, λανθασμένη επιλογή φαρμάκων, επιπλοκές ή καταστάσεις που ξεφεύγουν από τη διάγνωση (όπως συνυπάρχον 65 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, λοίμωξη, νόσος Crohn, πρόπτωση βλεννογόνου ορθού, καρκίνος). Γι’ αυτούς τους λόγους, το πρώτο βήμα στη σωστή αντιμετώπιση αυτών των ασθενών είναι η ανασκόπηση των συμπτωμάτων τους, των θεραπειών που έχουν λάβει και κατόπιν η επανεκτίμηση της διάγνωσης με ενδοσκόπηση και λήψη διαδοχικών βιοψιών. Συνήθως τα συμπτώματα οφείλονται σε συνυπάρχον σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου παρά σε έξαρση της νόσου. Ακολούθως πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι έχει δοθεί με σωστό τρόπο η φαρμακευτική αγωγή (Κεφ. 1.2.1 και 1.2.2) ιδιαίτερα δε κατά πόσο λαμβάνουν τοπική θεραπεία σε συνδυασμό με τη συστηματική θεραπεία (συστήνεται συνδυασμένη τοπική θεραπεία με μεσαλαζίνη και κορτικοειδή αφού προηγουμένως έχουν δοκιμασθεί υπόθετα ή υποκλυσμοί μεσαλαζίνης ανάλογα με την έκταση της νόσου). Το επόμενο βήμα είναι η αντιμετώπιση της εγγύς δυσκοιλιότητας εάν υπάρχει. Ασθενείς με ενεργό περιφερική κολίτιδα ή ορθίτιδα παρουσιάζουν στάση του εντερικού περιεχομένου εγγύτερα της περιοχής που πάσχει, λόγω διαταραχής στην κινητικότητα του εντέρου. Πράγματι, όταν 12 ασθενείς με περιφερική νόσο υπεβλήθησαν σε σπινθηρογράφημα με σεσημασμένη ρεζίνη καλυπτόμενη από το περίβλημα Eudragit, το 91% του φαρμάκου παρέμεινε στο εγγύς τμήμα του εντέρου και μόνο το 9% έφτασε στην πάσχουσα περιοχή (95% CI: 4-15). Αντίθετα, στους 22 υγιείς μάρτυρες το 31% (CI: 24-37) του φαρμάκου έφτασε στο περιφερικό έντερο.96 Επομένως, εάν μετά από κατάλληλη τοπική και συστηματική αγωγή τα συμπτώματα επιμένουν, πρέπει να γίνει απλή ακτινογραφία κοιλίας και εάν υπάρχουν σχηματισμένα κόπρανα στο κατιόν κόλο να χορηγηθεί υπακτικό, αφού προηγουμένως εξηγηθεί στον ασθενή το παράδοξο της λήψης υπακτικών φαρμάκων παρά την ύπαρξη διαρροϊκών κενώσεων. Εφόσον τα συμπτώματα επιμένουν μετά από 2-4 εβδομάδες, η περιφερική κολίτιδα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως εκτεταμένη ή βαριά κολίτιδα. Η ανθεκτική περιφερική κολίτιδα ανταποκρίνεται γρηγορότερα και καλύτερα στην εντατική θεραπεία 66 με ενδοφλέβια κορτικοειδή παρά στην τοπική ή από το στόμα θεραπεία. Σε μια μελέτη,97 όταν σε 39 ασθενείς με περιφερική νόσο, οι οποίοι είχαν λάβει στεροειδή από το στόμα και μεσαλαζίνη χωρίς βελτίωση, δόθηκε εντατική θεραπεία, επετεύχθη ύφεση στο 90%. Αν δεν υπάρξει ανταπόκριση ούτε στα ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή, τότε μπορεί να χορηγηθούν κυκλοσπορίνη, tacrolimus ή IFX, εφόσον όμως υπάρχει η προοπτική να παραμείνει ο ασθενής σε ύφεση. Συνήθως υπάρχει η τάση να επιλέγονται αυτές οι θεραπείες εκ των προτέρων, ήδη κατά την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο, πριν την έναρξη της εντατικής θεραπείας, με σκοπό να συνεχίσει να τις λαμβάνει ο ασθενής ως εξωτερικός. Στις μελέτες ACT1 και 2, 56% των ασθενών είχαν αριστερόπλευρη ή περιφερική κολίτιδα. Οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν ότι, μετά από έναρξη θεραπείας με IFX, το μέσο χρονικό διάστημα παραμονής σε ύφεση χωρίς χρήση στεροειδών είναι 7 μήνες και αυτό αφορά το 21% των ασθενών (βλ. Κεφ. 5.3.3). Εάν παρά τις προαναφερθείσες θεραπείες η νόσος επιμένει, η καλύτερη ίσως λύση είναι η κολεκτομή, αν και η απόφαση αυτή δεν πρέπει να λαμβάνεται εσπευσμένα. Υπάρχει μια πληθώρα ουσιών και σκευασμάτων που έχουν χρησιμοποιηθεί σε μικρές μελέτες (Πίνακας 5.2)98-134 για τις οποίες καλό είναι να ενημερώνεται ο ασθενής. Η επιλογή μιας τέτοιας θεραπείας εξαρτάται πέραν της προτίμησης του ασθενούς, από τις τοπικές συνθήκες και συνήθειες καθώς και τη διαθεσιμότητα (πολλά από αυτά τα σκευάσματα πρέπει να παρασκευασθούν από τον φαρμακοποιό). Η πραγματική επίδραση των συμπτωμάτων στην ποιότητα ζωής του ασθενούς πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά. Από τους ασθενείς με ΕΚ που υποβάλλονται σε κολεκτομή το 10% περίπου είναι ασθενείς με περιφερική νόσο. Η εγχείρηση εκλογής σε κάθε περίπτωση είναι η ολική κολεκτομή με ειλεοπρωκτική αναστόμωση με λήκυθο (ΕΠΑΛ, βλ. Κεφ. 7.2). Τμηματικές εκτομές αφήνουν στη θέση του το τμήμα του εντέρου που κυρίως πάσχει, με αποτέλεσμα σχεδόν πάντα να Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση υποτροπιάζει η νόσος και μάλιστα σε έντερο που ήταν προηγουμένως υγιές. Σε μια μελέτη από ένα κέντρο της Γαλλίας, 27 από τους 263 ασθενείς με ΕΚ που υπεβλήθησαν σε ΕΠΑΛ είχαν περιφερική κολίτιδα.135 Μετά την επέμβαση, υπήρχε στατιστικά σημαντική μείωση τόσο στη συχνότητα των ημερήσιων κενώσεων (8,2 έναντι 4,7, p<0,05), όσο και στις νυκτε- ρινές κενώσεις καθώς και στην έπειξη για αφόδευση (p<0,001). Σε δύο ασθενείς διαπιστώθηκε δυσπλασία στο δείγμα τη κολεκτομής που δεν είχε ανευρεθεί προεγχειρητικά. Όλοι οι ασθενείς εκτός από έναν ήταν ικανοποιημένοι από το αποτέλεσμα της επέμβασης και 25 από τους 27 δήλωσαν ότι εύχονταν να είχαν υποβληθεί στην κολεκτομή νωρίτερα. Πίνακας 5.2. Θεραπείες για περιφερική κολίτιδα. Ουσία Μηχανισμός δράσης Δόση/Διάρκεια Σχεδιασμός N Έκβαση Αναφορά Αναισθητική γέλη Νευροανοσολογική ρύθμιση Lignocaine (800 mg)/ημέρα, 6-34 εδβ. Ανοικτή 100 Ύφεση ορθίτιδας 10%, περιφερικής ΕΚ 83%. Κυρίως με ανθεκτική νόσο. Ανταπόκριση σε 6 με πανκολίτιτδα 99 Lignocaine (600 mg)/ημέρα, 6 εβδ. Ανοικτή 22 12/22 εξαιρετική απάντηση, 4/22 πολύ καλή (ανθεκτική ΕΚ) 100 Ropivacaine (400 mg)/ημέρα, 2 εβδ. Ανοικτή 12 Κλινική + ενδοσκοπική βελτίωση (p<0,05) 101 Ropivacaine (200 mg)/ημέρα, 1 δόση Τυχαιοποιημένη 33 Παρόμοια συγκέντρωση εικοσανοειδών και νευροπεπτιδίων στο ορθό. 19 με περιφερική ΕΚ vs 14 μαρτύρων 102 Σκωληκοειδεκτομή Επηρεάζει Th1/Th2 ισορροπία Χειρουργείο Περιπτώσεις 16 Ύφεση, όχι υποτροπή για 3 έτη 103 Αρσενικό Άγνωστος Acetarsol (500 mg) vs υπόθετα πρεδνιζολόνης (5 mg). 2 εβδ. Τυχαιοποιημένη 20 9/10 κλινική/ ενδοσκοπική βελτίωση. Ανθεκτική περιφερική ΕΚ. Τοξικότητα 6/10 (1η εβδ) 2/10 (4η εβδ.) 104 Βισμούθιο Ενίσχυση βλεννογονικού φραγμού; Μείωση προσκόλλησης βακτηρίων Κλύσμα bismuth carbomer (450 mg) vs 5ASA 2 gr κλύσμα. 4 εβδ. Τυχαιοποιημένη 63 Ύφεση 39% βισμούθιο vs 56% 5ASA (p=0,16) 105 Πύαρ βοδιού Πηγή αυξητικών παραγόντων για ανάπλαση επιθηλίου Κλύσμα γάλακτος 10%, Τυχαιοποιημένη 100 ml, vs placebo (αλβουμίνη), 4 εβδ. 14 Δείκτης δραστηριότητας – 2,9 (-0,3 έως -5,4) vs +0,5 στην ομάδα placebo 106 Κλύσματα κυκλοσπορίνης Ανοσοκαταστολή Κυκλοσπορίνη 350 mg vs placebo. 4 εβδ. 40 Κυκλοσπορίνη 40% βελτίωση vs placebo 45%. Ανοικτές μελέτες σε ανθεκτική περιφερική ΕΚ υπέρ κυκλοσπορίνης 107 Τυχαιοποιημένη 67 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Ουσία Μηχανισμός δράσης Δόση/Διάρκεια Σχεδιασμός N Έκβαση Αναφορά Κλύσματα επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα Επιδιόρθωση επιθηλίου EGF 5 mcg (100 ml κλύσμα) vs placebo, 12 εβδ. Τυχαιοποιημένη 24 83% ύφεση στις 4 εβδ. vs placebo 8%. Ταχεία δράση. Υποσχόμενη θεραπεία. Χρήζει επανάληψης. Κίνδυνος νεοπλασίας 108 Κλύσματα ecabet sodium Προστασία βλεννογόνου Ecabet Na 1 g σε 20-50 ml, 2 εβδ. Ανοικτή 8 Δείκτης δραστηριότητας μειώθηκε (5,3+1,4 σε 0,5+0,8, p<0,05) 109 Κλύσματα ανοσοσφαιρίνης G Προάγει ανοσολογική απόκριση Κλύσμα IgG Ανοικτή 7 Μη αποτελεσματική. 1/7 βελτίωση 110 Κλύσματα IL-10 ; έλλειψη IL-10 IL-10 100 mcg κλύσμα για 10 ημέρες Ανοικτή 3 Ενδοσκοπική ανταπόκριση σε ανθεκτική περιφερική ΕΚ 111 Λευκαφαίρεση ; κατακράτηση μονοκυττάρων Ανά εβδομάδα για 5 εβδ. Ανοικτή 30 Κλινική ύφεση 21/30 112 Νικοτίνη Το κάπνισμα προστατεύει Νικοτίνη διαδερμικά (15-25 mg) vs placebo, 6 εβδ. Τυχαιοποιημένη 72 Ύφεση 48% νικοτίνη vs 24% placebo (p=0,03) 113 Νικοτίνη διαδερμικά vs Τυχαιοποιημένη placebo, 6 μήνες 80 Όχι διαφορά στη διατήρηση της ύφεσης 114 Νικοτίνη Το κάπνισμα προστατεύει Νικοτίνη διαδερμικά (15-25 mg) vs πρεδνιζολόνη (5-15 mg), 6 εβδ. Τυχαιοποιημένη 61 Ύφεση 21% νικοτίνη vs 47% πρεδνιζολόνη (p=0,035). ITT. 11/31 stop νικοτίνη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών 115 Διαδερμική νικοτίνη vs placebo, 4 εβδ. Τυχαιοποιημένη 64 Κλινική ανταπόκριση 39% νικοτίνη vs 9% placebo (p=0,007) 116 Διαδερμική νικοτίνη 15 mg μαζί με κλύσματα 5ASA vs κλύσματα και μεσαλαζίνη p.os Τυχαιοποιημένη 30 Ύφεση 12/15 στη νικοτίνη+κλύσμα 5ASA vs 5/15 (p=0,027) 117 Κλύσματα νικοτίνης (3-6 mg), 4 εβδ. Ανοικτή 10 5/7 (προηγούμενα μη αναταποκριθέντες), 3 αποσύρθηκαν 118 Κλύσματα νικοτίνης (6 mg), 4 εβδ. Ανοικτή 22 16/17 βελτίωση (προηγούμενα μη ανταποκριθέντες) 6 αποσύρθηκαν 119 Κλύσματα προπιονυλ-Lκαρνιτίνης (PLC) Θρέψη βλεννογόνου (SCFA) PLC 6 gr (200 ml) × 2/ ημέρα Ανοικτή 10 8/10 «σημαντική βελτίωση» 120 Rebapimide Κυτταροπροστατευτικό προπιονικό οξύ Κλύσμα × 2/ημέρα, συνέχιση p.os στεροειδών Ανοικτή 20 55% ύφεση (9 υπό στεροειδή) στις 3 εβδ. 121 68 Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Ουσία Μηχανισμός δράσης Δόση/Διάρκεια Σχεδιασμός N Έκβαση Αναφορά Λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου (SCFA) Θρέψη βλεννογόνου Μίγμα SCFA vs κλύσμα 5ASA vs κλύσμα στεροειδών, 6 εβδ. Τυχαιοποιημένη 45 Βελτίωση στους περισσότερους και στις 3 ομάδες 122 Μίγμα SCFA vs placebo, 6 εβδ. Τυχαιοποιημένη 40 Κλινική ανταπόκριση 70% στους SCFA, 20% στο placebo. Όχι αλλαγή σε ενδοσκοπικό/ ιστολογικό score 123 Μίγμα SCFA, 6 εβδ. Ανοικτή 10 5/10 ανταποκρίθηκαν καλώς (ανθεκτική περιφερική ΕΚ) 124 Μίγμα SCFA vs placebo, 6 εβδ. Τυχαιοποιημένη 103 Όχι διαφορά σε κλινική/ ιστολογική ανταπόκριση 125 SCFA vs βουτυρικό οξύ Τυχαιοποιημένη vs placebo, 6 εβδ. 47 Όχι διαφορά μεταξύ των ομάδων 126 Σουκραλφάτη Αναστολέας θρομβοξάνης Α2 Χυμός βλαστού σίτου Ενίσχυση βλεννογονικού φραγμού Αναστολή μεσολαβητών φλεγμονής Ευβιοτικό αντιοξειδωτικό Βουτυρικό οξύ vs placebo, 6 εβδ. Τυχαιοποιημένη 38 Όχι διαφορά μεταξύ των ομάδων 127 Σουκραλφάτη 4 gr vs κλύσματα θειοβενζοϊκής πρεδνιζολόνης 20 mg, 4 εβδ. Τυχαιοποιημένη 44 71% διακοπή αιμορραγίας στην πρεδνιζολόνη vs 28% στη σουκραλφάτη 128 Σουκραλφάτη 10 gr vs 5ASA 2 gr vs placebo Τυχαιοποιημένη 50 Υπεροχή 5ASA. Όχι διαφορά σουκραλφάτηςplacebo 129 Σουκραλφάτη 10 gr vs κλύσματα υδροκορτιζόνης 100 mg, 4 εβδ. Τυχαιοποιημένη 40 Ύφεση 42% στην υδροκορτιζόνη vs 15% στη σουκραλφάτη, p<0,05 130 Σουκραλφάτη 20 gr vs μεθυλπρεδνιζολόνη 20 mg (100 ml) × 2/ημέρα, 4 εβδ. Τυχαιοποιημένη 60 Όχι διαφορά μεταξύ των ομάδων 131 Ridrogel 300 mg vs κλύσματα πρεδνιζολόνης 30 mg, 4 εβδ. Τυχαιοποιημένη 40 Ενδοσκοπική ύφεση 65% στο Ridrogel vs 75% στην πρεδνιζολόνη) 132 Ridrogel 300 mg (40 ml) Ανοικτή 11 Μείωση θρομβοξάνης Β2 του βλεννογόνου, όχι άλλων προσταγλαδινών 133 100 ml χυμού vs placebo Τυχαιοποιημένη 21 Μείωση δείκτη δραστηριότητας (p=0,031) και αιμορραγίας (p=0,025) 134 69 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 5.3. Θ εραπεία ανάλογα με την πορεία και τη συμπεριφορά της νόσου Η θεραπευτική αντιμετώπιση της ΕΚ διαφέρει εάν πρόκειται για πρώτη προσβολή ή για υποτροπή της νόσου, εξαρτάται δε και από τη βαρύτητα της υποτροπής και την προηγούμενη ανταπόκριση στη θεραπεία. Ορισμένοι ασθενείς έχουν χρόνια ενεργό νόσο, δηλαδή νόσο που δεν μπαίνει σε ύφεση παρά την κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως οι ασθενείς με κορτικοανθεκτική νόσο (βλ. Ορισμούς). Για τη σωστή αντιμετώπιση είναι χρήσιμο να διαχωρίζονται και άλλες ομάδες όπως οι ανθεκτικοί στα ανοσοτροποποιητικά ασθενείς ή οι ανθεκτικοί στις βιολογικές θεραπείες ασθενείς, παρότι δεν υπάρχει ακόμα συμφωνία στα κριτήρια καθορισμού των ομάδων αυτών. 5.3.1. Θεραπεία υποτροπών σε σύγκριση με τη θεραπεία της πρώτης προσβολής Θέση ECCO 5G Οι ασθενείς που παρουσιάζουν υποτροπή πρέπει να αντιμετωπίζονται κατ’ αρχήν με τη θεραπεία στην οποία είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί (EL 5, RG D). Η θεραπεία των υποτροπών της ΕΚ περιλαμβάνει τα φάρμακα που είχαν χρησιμοποιηθεί και επιτύχει εξαρχής, αλλά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλοι παράγοντες, όπως η βελτίωση της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης, οι προτιμήσεις των ασθενών (ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων, ταχύτητα ανταπόκρισης, ευκολία στη χρήση), η χρονική στιγμή της υποτροπής, το είδος της χορηγούμενης θεραπείας διατήρησης της ύφεσης (π.χ. εάν ο ασθενής ελάμβανε ήδη ανοσοτροποποιητικά) και η συμμόρφωση σε αυτήν. 70 5.3.2. Πρώιμη υποτροπή Ασθενείς που υποτροπιάζουν πρώιμα (δηλαδή σε χρονικό διάστημα <3 μηνών) είναι προτιμότερο να λάβουν θεραπεία με αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη, αφού ο σκοπός της θεραπείας είναι, εκτός από την επίτευξη ύφεσης, η πρόληψη περαιτέρω υποτροπών. Υπάρχει διχογνωμία όσον αφορά το αν πρέπει να χορηγηθεί η ίδια θεραπεία που οδήγησε σε ύφεση την προηγούμενη φορά κι ενδεχομένως να ελαττώνεται βραδύτερα ή εάν πρέπει να χορηγηθεί ισχυρότερη θεραπεία για την επαγωγή ύφεσης ή εάν πρέπει να αυξηθεί η δόση της θεραπείας συντήρησης. Συνήθως δεν υπάρχει λόγος να επανεκτιμηθεί ενδοσκοπικά η έκταση της νόσου εκτός αν αυτό πρόκειται να επηρεάσει τους θεραπευτικούς χειρισμούς. Συστήνεται να μην συνεχίζεται η αγωγή που δεν κατόρθωσε να διατηρήσει τον ασθενή σε ελεύθερη στεροειδών ύφεση. 5.3.3. Κορτικοεξαρτώμενη ενεργός ελκώδης κολίτιδα Η αζαθειοπρίνη είναι πολύ πιο αποτελεσματική από τη μεσαλαζίνη στην επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης (κλινικής και ενδοσκοπικής) ασθενών με κορτικοεξαρτώμενη νόσο. Σε μια μελέτη,136 τυχαιοποιήθηκαν 72 ασθενείς με ενεργό κορτικοεξαρτώμενη ΕΚ να λάβουν είτε αζαθειοπρίνη σε δόση 2 mg/Kgr/ημέρα είτε μεσαλαζίνη από το στόμα σε δόση 3,2 gr/ημέρα, μαζί με πρεδνιζολόνη σε δόση 40 mg/ημέρα. Ποσοστό 53% των ασθενών που έλαβαν αζαθειοπρίνη πέτυχαν κλινική και ενδοσκοπική ύφεση ελεύθερη στεροειδών μετά από 6 μήνες, σε σύγκριση με 21% των ασθενών που έλαβαν μεσαλαζίνη (OR: 4,76, 95% CI: 1,57-14,5). Το IFX έχει και αυτό τη δυνατότητα επίτευξης και διατήρησης ύφεσης ελεύθερης στεροειδών, όταν χορηγείται σε προγραμματισμένες –ανά 8 εβδομάδες– εγχύσεις, για ένα έτος τουλάχιστον.78 Στις μελέτες ACT1 και 2, το 56% των ασθενών (408/728) ελάμβαναν κορτικοειδή κατά την είσοδο στη μελέτη. Μετά από 7 μήνες (30 εβδομάδες) 10/139 στην ομάδα του εικονικού Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση φαρμάκου (7%) και 28/130 (21%) στην ομάδα του IFX (σε δόση 5 mg/Kgr) ήταν σε κλινική ύφεση ελεύθερη στεροειδών (p=0,01). Στο έτος, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 9% και 26% (p=0,006) (κεφάλαιο 5.3.4). Η αζαθειοπρίνη αποτελεί την πρώτη θεραπευτική επιλογή όταν η νόσος είναι κορτικοξαρτώμενη. Τα κριτήρια επιλογής μεταξύ κολεκτομής και IFX αναφέρθηκαν προηγουμένως (Κεφ. 1.2.3 και 1.2.4), ενώ η αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης αζαθειοπρίνης και IFX για τη διατήρηση της ύφεσης αναφέρεται στα Κεφ. 2.2.2 και 2.2.3. 5.3.4. Ανθεκτική στα από το στόμα χορηγούμενα στεροειδή ελκώδης κολίτιδα Θέση ECCO 5H Ασθενείς με ενεργό ΕΚ, ανθεκτική στα χορηγούμενα κορτικοειδή, πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με αζαθειοπρίνη/μερκαπτοπουρίνη (EL 1b, RG B) ή να συζητούν το ενδεχόμενο χειρουργικής θεραπείας. Μπορούν επίσης να λάβουν θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοειδή ή IFX (EL 1b, RG B) ή αναστολείς καλσινευρίνης (EL 3, RG C). Σε ασθενείς με ενεργό, ανθεκτική στα κορτικοειδή ΕΚ, θα πρέπει κατ’ αρχήν να εξετάζεται η πιθανότητα τα συμπτώματά τους να οφείλονται σε άλλα αίτια, όπως λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, ή καρκίνο. Εφόσον επιβεβαιωθεί ότι τα συμπτώματα οφείλονται στη νόσο θα πρέπει να προστεθούν ανοσοτροποποιητικά φάρμακα ή ενδεχομένως αναστολείς καλσινευρίνης ή βιολογικοί παράγοντες, αλλά και να συζητηθεί η πιθανότητα κολεκτομής (Κεφ. 5.2.5 και 5.4.3). Εφόσον έχει αποκλεισθεί η ύπαρξη σήψης και δεν προκρίνεται η χειρουργική αντιμετώπιση, μπορεί να χορηγηθεί IFX. Ο καθορισμός της χρονικής στιγμής της κολεκτομής εξαρτάται από τη βαρύτητα των συμπτωμάτων, το βαθμό της φλεγμονής (Κεφ. 1.2.4, 1.2.5 και 1.4.3) την ηλικία, το φύλο του ασθενούς και την έκταση της νόσου. Η ιεράρχηση των θεραπευτικών μέτρων πρέπει να βασίζεται στις προτιμήσεις αλλά και τις ιδιαιτερότητες κάθε ασθενούς. 5.3.5. Ανθεκτική στα ανοσοτροποποιητικά ελκώδης κολίτιδα Θέση ECCO 5I Σε ανθεκτική στα ανοσοτροποποιητικά νόσο οι διαθέσιμες επιλογές είναι η χορήγηση IFX (EL 1b, RG B) ή η κολεκτομή. Πρέπει να αποφεύγεται η συνέχιση θεραπειών που δεν μπορούν να διατηρήσουν τον ασθενή σε ύφεση ελεύθερη στεροειδών (EL 5, RG D). Όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, κατ’ αρχήν εξετάζεται εάν τα συμπτώματα μπορεί να οφείλονται σε άλλες αιτίες ή αν υπάρχουν επιπλοκές. Ο γιατρός πρέπει να συζητήσει με τον ασθενή ποια είναι η θεραπεία που είναι πιθανότερο να τον οδηγήσει σε κλινική ύφεση ελεύθερη στεροειδών και ταυτόχρονα να διατηρήσει την ύφεση αυτή. Εάν δεν υπάρχουν αντενδείξεις μπορεί να χορηγηθεί IFX (Κεφ. 5.4.3) ή να αποφασιστεί κολεκτομή. 5.4. Επισημάνσεις σχετιζόμενες με τη φαρμακευτική θεραπεία Ο στόχος της θεραπείας της ενεργού ΕΚ πρέπει να είναι η επίτευξη ύφεσης ελεύθερης στεροειδών και η διατήρηση της ύφεσης. Το είδος της θεραπείας καθορίζεται κυρίως από την έκταση και τη δραστηριότητα της νόσου (Κεφ. 5.2). Εδώ θα δοθούν κάποια στοιχεία για κάθε φάρμακο ξεχωριστά που δεν αναφέρθηκαν στα προηγούμενα κεφάλαια. 71 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 5.4.1. Αμινοσαλικυλικά (ASA) 5.4.1.1. Αποτελεσματικότητα Υπάρχουν πολλές αναφορές σχετικά με τις διαφορές στην αποτελεσματικότητα διαφορετικών σκευασμάτων αμινοσαλικυλικών. Στην κλινική πράξη οι διαφορές αυτές δεν φαίνεται να έχουν αξία. Τα σκευάσματα των ASA διαχωρίζονται με βάση την παρουσία δεσμών αζώτου (- Ν) στο μόριο, την ελεγχόμενη αποδέσμευση, την pH-εξαρτώμενη αποδέσμευση και την ύπαρξη συνδυασμένης ελεγχόμενης και pHεξαρτώμενης αποδέσμευσης (Πίνακας 5.3).137-139 Συστηματικές ανασκοπήσεις αλλά και μετααναλύσεις αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα των ASA στη θεραπεία της ενεργού ΕΚ.21,22,27 Ο αριθμός αυτών που πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία προκειμένου ένας να θεραπευτεί (ΝΝΤ) είναι 10 (95% CI: 7-21) εάν ο στόχος είναι η ύφεση, και μικρότερος (ΝΝΤ=4, 95% CI: 3-6) εάν ο στόχος είναι ανταπόκριση ή ύφεση.22 Από τις υπάρχουσες μελέτες δεν προκύπτει διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ διαφορετικών σκευασμάτων ASA. Σε 6 μελέτες με μεσαλαζίνη υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο,23,24,140-142,147 ενώ στις μελέτες που χρησιμοποιήθηκε η ολσαλαζίνη143-146 και η μπαλσαλαζίδη (μη δημοσιευμένη, βλ. αναφορά 27) δεν υπήρχε διαφορά από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μεσαλαζίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με τη σουλφασαλαζίνη στην επίτευξη ανταπόκρισης ή ύφεσης (OR: 0,83, 95% CI: 0,60-1,3),21 αλλά είναι καλύτερα ανεκτή. Όσον αφορά τα νεώτερα ASA, σε 2 από τις 3 μελέτες σύγκρισης της μπαλσαλαζίδης με τη μεσαλαζίνη δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην επίτευξη των στόχων των μελετών.148-150 Στη μελέτη σύγκρισης του Ipocol, ενός ASA pH-εξαρτώμενης αποδέσμευσης, με το Asacol,151 δεν υπήρχε διαφορά στο ποσοστό επίτευξης ύφεσης στις 8 εβδομάδες θεραπείας με δόση 2,4 gr/ημέρα. Ενώ προτείνεται να συνταγογραφούνται τα υπάρχοντα σκευάσματα και όχι η δραστική ουσία –μεσαλαζίνη- η αποτελεσματικότητα δεν είναι ο μόνος πα72 ράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Έχουν σημασία η φαρμακοτεχνική μορφή του φαρμάκου, το κόστος, η διαθεσιμότητα, η ευκολία και ο τρόπος της χορήγησης (άπαξ ή σε διαιρεμένες δόσεις). 5.4.1.2. Ανεπιθύμητες ενέργειες αμινοσαλικυλικών Η μεσαλαζίνη δρα τοπικά, στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου, όπου και μεταβολίζεται, επομένως δεν υπάρχει λόγος να χορηγηθεί παρεντερικά. Αυτό σημαίνει ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν μπορεί να εξαχθεί από φαρμακοκινητικές παραμέτρους, όμως οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να οφείλονται στην απορρόφηση του από το επιθήλιο του εντέρου. Παρά τις διαφορές στις μέγιστες συγκεντρώσεις ορού των διαφορετικών σκευασμάτων μεσαλαζίνης και στο διαφορετικό λόγο 5ASA/Νακετυλο-5ASA (ο κύριος μεταβολίτης της μεσαλαζίνης), η συστηματική έκθεση σε ισοδύναμες δόσεις των διαφόρων σκευασμάτων 5ASA είναι ίδια (Πίνακας 5.4). Δυσανεξία στη μεσαλαζίνη παρουσιάζει το 15% των ασθενών που τη λαμβάνουν. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η διάρροια (3%), η κεφαλαλγία (2%), η ναυτία (2%), το εξάνθημα (1%) και η θρομβοπενία (<1%). Σε μια συστηματική ανασκόπηση153 φάνηκε ότι όλα τα νεώτερα σκευάσματα 5ASA είναι ασφαλή, ενώ για τη μεσαλαζίνη και την ολσαλαζίνη οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν διέφεραν από αυτές που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ποσοστό 3% των ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί οξύ κλινικό σύνδρομο δυσανεξίας στη μεσαλαζίνη που μιμείται έξαρση της νόσου. Η διάγνωση τίθεται όταν γίνει δοκιμασία πρόκλησης με επαναχορήγηση του φαρμάκου. Διαταραχές στη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένων της διάμεσης νεφρίτιδας και του νεφρωσικού συνδρόμου) είναι σπάνιες και ιδιοσυγκρασιακού χαρακτήρα. Σε μια πληθυσμιακή μελέτη,154 φάνηκε ότι ο κίνδυνος αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίζεται περισσότερο με τη βαρύτητα της ΕΚ παρά με τη δόση ή το σκεύασμα της μεσαλαζίνης (OR: 1,6, 95% CI: 1,42,26 σε σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες). Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Πίνακας 5.3. Σκευάσματα (delivery systems) αμινοσαλικυλικών.137,138 Τρόπος απελευθέρωσης ASA Μέση μέγιστη συγκέντρωση 5ASA ορού (μmol/L) Μέση συστηματική έκθεση (AUC, μmol/L.h) Σουλφασαλαζίνη Φορέας: σουλφαπυριδίνη 0,7-3,5 9,6-27,5 Ολσαλαζίνη Διμερές 5ASA 1,2-4,5 - Μπαλσαλαζίδη 4-αμινο-βενζουλ-β-αλανίνη 2,3-3,5 13,9-22,8 Μικροσφαιρίδια καλυπτόμενα από αιθυλοκυτταρίνη 6,5 28,5 Asacol Περίβλημα από Eudragit-S, διάλυση σε pH 7 2,1-10,5 21,5-25,1 Mesren Ομοίως - - Ipocol Ομοίως - - Salofalk Περίβλημα από Eudragit-S, διάλυση σε pH 6 10,9 38,3 Mesalal Ομοίως 5,2 (διάμεση τιμή) 21,5 (διάμεση τιμή) Claversal Ομοίως - ΣΥΝΘΕΤΟ (ΜΜΧ μεσαλαζίνη, Mezavant (EU), Lialda (US)) Περίβλημα από Eudragit-S, υδρόφιλου πολυμερές με ποσότητα 5ASA και λιπόφιλα έκδοχα που ενσωματώνουν 5ASA - Δεσμός αζώτου Ελεγχόμενη αποδέσμευση Pentasa pH 7-εξαρτώμενη αποδέσμευση pH 6-εξαρτώμενη αποδέσμευση Δεν υπάρχουν δεδομένα 73 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Πίνακας 5.4. Τυχαιοποιημένες μελέτες νεώτερων αμινοσαλικυλικών στην ενεργό ελκώδη κολίτιδα. Σκεύασμα Αριθμός (n) Δόση σε g (n) Εβδομάδες Ύφεση Βιβλιογραφία Schroeder 1987 87 4,8(38), 1,6(11), 0(36) 6 24% vs 5% (4,8 vs 0, p=0,047) 140 Sninsky 1991 158 2,4(53), 1,6(53), 0(52) 6 «Ανταπόκριση» 49% vs 23% (2,4 vs 0, p=0,004) 141 180 6,75(72), 4,5(73), 0(35) 4 «Ανταπόκριση» 45% vs 45% (6,75 vs 0, ns) 27 Lichtenstein 2007 280 4,8x1(94), 1,2 × 2(93), 0(93) 8 29% vs 13% (4,8 g × 1 vs 0, p=0,009) 23 Kamm 2007 343 4,8x1(85), 2,4 × 1(84), 0(86), Asacol 0,8 g × 3(86) 8 41,2% vs 40,5% vs 22,1% vs 32,6% (4,8 g × 1 vs 0, p=0,007) 24 374 4(95), 2(97), 1(92), 0(90) 8 29% vs 12% (4 g vs 0, p=0,0012) 142 Meyers 1987 66 3(15), 1,5(16), 0,75(15), 0(20) 3 «Βελτίωση» 50% vs 16% (3 vs 0, p=0,055) 143 Hetzel 1988 30 2(15), 0(15) 8 «Βελτίωση» 40% vs 11% (p=0,11) 144 Feurle 1989 105 2(52), 0(53) 4 «Βελτίωση» (ns, όχι απόλυτοι αριθμοί) 145 Zinberg 1990 15 3(7), 0(8) 4 «Βελτίωση» (4/7 vs 0/8, p<0,05) 146 136 4(47), 2(45), 0(44) 6 «Βελτίωση» (45% vs 18% (4 vs 0, p<0,05) 147 Asacol Μπαλσαλαζιδη Salix (μη δημοσιευμένη) ΜΜΧ μεσαλαζινη Pentasa Hanauer 1993 Ολσαλαζινη Rowasa Sutherland 1990 74 Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 5.4.1.3. Παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν αμινοσαλικυλικά 5.4.3. Infliximab (IFX) 5.4.3.1. Αποτελεσματικότητα IFX Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία ή που λαμβάνουν νεφροτοξικά φάρμακα ή που έχουν ταυτόχρονα και άλλα νοσήματα, καλό είναι να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία για όσο διάστημα βρίσκονται σε θεραπεία με 5ASA. Επίσης, ίσως πρέπει να παρακολουθείται και ο αριθμός των λευκοκυττάρων ανά 3-6 μήνες, παρότι δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την άποψη αυτή. 5.4.2. Κορτικοστεροειδή 5.4.2.1. Αποτελεσματικότητα κορτικοειδών Υπάρχουν μόνο δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες29,155 στις οποίες χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή από το στόμα σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς με ενεργό ΕΚ, από τις οποίες προκύπτει ότι το NNT για τους ασθενείς που λαμβάνουν την αγωγή είναι 2 (95% CI: 1,4-5).22 Σε πιο πρόσφατη μελέτη156 από τους 136 ασθενείς που πρωτοδιαγνώσθηκαν με ΕΚ, 86 έλαβαν κορτικοειδή. Στις 30 ημέρες τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης, μερικής ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν αντίστοιχα 51%, 31% και 18%. Σε αυτούς τους ασθενείς περιελήφθησαν και 22 ασθενείς με βαριά νόσο, που έπρεπε να είχαν λάβει κορτικοειδή ενδοφλέβια. Στο έτος, 55% των ασθενών ήταν σε ύφεση χωρίς κορτικοειδή, 17% ήταν κορτικοεξαρτώμενοι και 21% είχαν υποβληθεί σε κολεκτομή, ενώ 7% χάθηκαν στην παρακολούθηση. Η συμμετοχή στη μελέτη αυτή ασθενών με βαριά ΕΚ δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για την αποτελεσματικότητα των από το στόμα χορηγούμενων κορτικοειδών σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νόσο. Η παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν κορτικοειδή είναι ίδια με αυτή που αναφέρεται στις Κατευθυντήριες Οδηγίες για ασθενείς με νόσο Crohn.157 Σε συστηματική ανασκόπηση της αποτελεσματικότητας του IFX σε ασθενείς με μέτρια και βαριά ΕΚ, φάνηκε ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό στην επίτευξη κλινικής ύφεσης, κλινικής ανταπόκρισης και επούλωσης των ενδοσκοπικών βλαβών καθώς επίσης και στη μείωση των ποσοστών κολεκτομής.158 Στη μελέτη αυτή όμως δεν διαχωρίζονταν οι ασθενείς με οξεία, βαριά κολίτιδα σε νοσηλευόμενους και μη νοσηλευόμενους. Σε 7 ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες μελέτες, το IFX χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση σε 3 δόσεις (0,2 και 6 εβδομάδες) ήταν αποτελεσματικότερο του εικονικού φαρμάκου στην επίτευξη κλινικής ύφεσης (RR: 3,22, 95% CI: 2,18-4,76), ενδοσκοπικής ύφεσης (RR: 1,99 95% CI: 1,65-2,41) και κλινικής ανταπόκρισης (RR: 1,99, 95% CI: 1,65-2,41), στις 8 εβδομάδες.78,159-162 Η χορήγηση 1 δόσης IFX ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη μείωση της ανάγκης για κολεκτομή μέσα σε 3 μήνες από την έγχυση. Οι πιο σημαντικές μελέτες είναι οι ACT1 και 2.78 Τα ποσοστά επίτευξης ύφεσης στις μελέτες αυτές ήταν διπλάσια του εικονικού φαρμάκου. Στην ACT1, περιελήφθησαν 364 ασθενείς με μέτριας δραστηριότητας ΕΚ, ανθεκτική στα στεροειδή από το στόμα ή/ και στα ανοσοτροποποιητικά, οι οποίοι έλαβαν 2 διαφορετικές δόσεις του IFX ή εικονικό φάρμακο, στις εβδομάδες 0, 2 και 6 και στη συνέχεια ανά 8 εβδομάδες για 1 έτος. Πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η ανταπόκριση την εβδομάδα 8 (οριζόμενη ως >30% και μείωση 3 βαθμών στον δείκτη Mayo μαζί με διακοπή της αιμορραγίας από το ορθό). Ο στόχος αυτός επετεύχθη στο 37,2% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, στο 69,4% στην ομάδα που έλαβε IFX 5 mg/Kgr και στο 61,5% στην ομάδα που έλαβε 10 mg/Kgr IFX (p<0,001). Δευτερογενείς στόχοι ήταν η επίτευξη κλινικής ύφεσης και η επούλωση των ενδοσκοπικών βλαβών: τα αντίστοιχα ποσοστά για τις 3 ομάδες ήταν 14,9%, 75 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 38,8% και 32% (ύφεση) και 33,9%, 62% και 59% (επούλωση). Τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν μέχρι την 30η εβδομάδα, δηλαδή έως το τέλος της περιόδου παρακολούθησης (ύφεση στο 15,7%, 33,9% και 36,9% αντίστοιχα, p<0,001). Παρόμοιο σχεδιασμό είχε και η μελέτη ACT2, που αφορούσε 364 ασθενείς με μέτριας δραστηριότητας νόσο, όχι απαραίτητα κορτικοανθεκτικούς (26% των ασθενών ελάμβαναν μόνο 5ASA). Η διάρκεια παρακολούθησης ήταν 6 μήνες. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης την εβδομάδα 8, ήταν 29,3% (5,7%) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 64,5% (33,9%) για την ομάδα που έλαβε IFX 5 mg/Kgr και 69,2% (27,5%) για την ομάδα που έλαβε 10 mg/Kgr IFX (p<0,001). Αυτά τα αποτελέσματα είναι ανάλογα με τα παρατηρούμενα σε ασθενείς με νόσο Crohn που έλαβαν το φάρμακο.157 Όμως, στις μελέτες ACT διαπιστώνεται ένα θεραπευτικό «χάσμα»: παρά την προγραμματισμένη χορήγηση -ανά 8 εβδομάδες- του IFX, το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ύφεση ελεύθερη στεροειδών ήταν 21% στους 7 μήνες και 26% στους 12 μήνες (βλ. Κεφ. 5.3.3). Η Ευρωπαϊκή Ομοφωνία υπογραμμίζει ότι ο στόχος των μελετών πρέπει να είναι η επίτευξη ύφεσης ελεύθερης στεροειδών. Περαιτέρω ανάλυση των δεδομένων των ACT1 και 2,165 έδειξε ότι μειώθηκε και το ποσοστό κολεκτομής (hazard ratio: 0,57, 95% CI: 0,37-0,89) κατά τη διάρκεια της μελέτης, αλλά δεν είναι γνωστό εάν αυτό το αποτέλεσμα διατηρείται και στη συνέχεια. Η θέση του IFX στην ανθεκτική στα ενδοφλέβια κορτικοειδή βαριά κολίτιδα αναφέρθηκε ήδη. 5.4.3.2. Ανεπιθύμητες ενέργειες του infliximab Η χορήγηση του IFX είναι σχετικά ασφαλής εφόσον γίνεται βάσει σωστών ενδείξεων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες ACT1 και 2 ήταν παρόμοιες με τις ήδη γνωστές από τη θεραπεία της νόσου Crohn.163,164 Όπως συμβαίνει και με άλλους βιολογικούς παράγοντες, υπάρχει κίνδυνος για σοβαρές λοιμώξεις ενώ έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις 76 απομυελινωτικής νόσου καθώς και θάνατοι. Συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων από τους 484 ασθενείς των μελετών ACT1 και 2 που έλαβαν το IFX, έδειξε ότι 8 ασθενείς έπαθαν πνευμονία, 1 ασθενής φυματίωση και 1 ασθενής ασπεργίλλωση, ο οποίος και κατέληξε. Σε 4 ασθενείς διαγνώσθηκε νεοπλασία (η οποία πιθανότατα προϋπήρχε αλλά διαπιστώθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης), ενώ υπήρξαν και 3 περιπτώσεις νευροπάθειας (2 ασθενείς με οπτική νευρίτιδα και 1 με πολυεστιακή κινητική νευροπάθεια). Συνολικά το ποσοστό των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 3,5% (17/484). Στο σύνολο των ασθενών (244) που έλαβαν το εικονικό φάρμακο, διεγνώσθη ένας με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Η μακροχρόνια θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες μιας νόσου που, από μόνη της, προδιαθέτει σε καρκινογένεση, απαιτεί στενή παρακολούθηση των ασθενών και εγρήγορση από τη μεριά των ιατρών, ώστε να ανιχνεύεται η δυσπλασία όσο το δυνατό νωρίτερα. Στο θέμα αυτό δεν υπάρχουν ακόμα κατευθυντήριες οδηγίες. 5.4.4. Άλλες βιολογικές θεραπείες Από τους υπόλοιπους βιολογικούς παράγοντες, λίγοι έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της ΕΚ. Το adalimumab είναι αντι-TNF παράγοντας ο οποίος χορηγείται υποδόρια και έχει μικρότερη ανοσογονικότητα. Ήδη δοκιμάζεται σε ασθενείς με ΕΚ. Το Visilizumab είναι αντι-CD3 μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με τα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα για να προκαλέσει απόπτωση. Σε μια μελέτη καθορισμού της δόσης,166 χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε 69 ασθενείς με βαριά, ανθεκτική στα ενδοφλέβια στεροειδή ΕΚ. Τα ποσοστά επίτευξης ανταπόκρισης και ύφεσης, στις 30 ημέρες, ήταν 60% και 30% αντίστοιχα, για τη δόση των 5 μg/Kgr, που χορηγήθηκε σε δύο συνεχόμενες, ανά 24ώρο, δόσεις. Η μελέτη φάσης III του φαρμάκου διεκόπη όταν στην ενδιάμεση ανάλυση διαπιστώθηκε έλλειψη αποτελεσματικότητας. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Το alicaforsen είναι αντιθέτου φοράς ολιγονουκλεοτίδιο που αναστέλλει τον παράγοντα ICAM-1. Σε μελέτη φάσης II, χορηγήθηκε με μορφή υποκλυσμών σε 112 ασθενείς, σε δόση 240 mg/ημέρα (πριν την κατάκλιση), για 6 εβδομάδες και φάνηκε ότι ήταν αποτελεσματικότερο του εικονικού φαρμάκου.167 Το ποσοστό ύφεσης στις 6 εβδομάδες ήταν μόλις 14%, αλλά η ανταπόκριση διατηρήθηκε για 6 μήνες στο 80% όσων έλαβαν το φάρμακο σε σχέση με το 40% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε άλλη μελέτη, η ανταπόκριση διατηρήθηκε για 146 ημέρες στους ασθενείς που έλαβαν το alicaforsen σε σύγκριση με 54 ημέρες στους ασθενείς που έλαβαν υποκλυσμούς μεσαλαζίνης.168 Άλλος παράγοντας που δοκιμάσθηκε και φάνηκε αποτελεσματικός, ήταν ο παράγοντας MLN-02 (ανταγωνιστής της α4β7 ιντεγκρίνης). Όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε 181 ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ΕΚ, τα ποσοστά επίτευξης ύφεσης την 6η εβδομάδα ήταν 33% και 32% αντίστοιχα για δόσεις 0,5 mg/Kgr και 2 mg/Kgr, ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου το ποσοστό ύφεσης ήταν 14% (p=0,03).169 Σε μια ανοικτή μελέτη,170 σε ασθενείς με κορτικοανθεκτική ΕΚ, είχε σχετικά καλά αποτελέσματα ένας αναστολέας των υποδοχέων της ιντερλευκίνης-2, το basiliximab, ενώ παρόμοιο φάρμακο, το daclizumab, δεν ήταν αποτελεσματικό.171 Το certolizumab δεν έχει δοκιμασθεί ακόμα στην ΕΚ.172 Πρόσφατα δημοσιεύθηκε κοινή ανασκόπηση από την Ευρώπη και την Αμερική για τις βιολογικές θεραπείες στην ΕΚ.173 5.4.5. Θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη/μερκαπτοπουρίνη) 5.4.5.1. Αποτελεσματικότητα Τα δεδομένα για την αζαθειοπρίνη (ΑΖΑ) και τη μερκαπτοπουρίνη (ΜΠ) στην οξεία ΕΚ είναι λιγοστά.136 Υπάρχουν 5 δημοσιευμένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες χορήγησης της ΑΖΑ σε οξεία ενεργό ΕΚ, που καθεμία περιελάμβανε από 20 έως 80 ασθενείς, με διαφορετικά κριτήρια εισόδου, διαφορετικές δόσεις ΑΖΑ και ποικίλη διάρκεια θεραπείας.136,174-178 Στο κεφάλαιο 5.3.3 αναφέρθηκαν τα δεδομένα από μια καλά σχεδιασμένη μελέτη στην ενεργό, κορτικοεξαρτώμενη ΕΚ.131 Ο κύριος ρόλος των θειοπουρινών στην ΕΚ είναι ως φαρμάκων για την αποφυγή της μακροχρόνιας χορήγησης κορτικοειδών (ΝΝΤ=3). Τα ανοσοτροποποιητικά πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη ή κορτικοανθεκτική νόσο. Για πρακτικούς, αν και αυθαίρετους, λόγους οι θειοπουρίνες έχουν περίπου τις ίδιες ενδείξεις στην ΕΚ με αυτές στη νόσο Crohn: ασθενείς που χρειάζεται να λάβουν 2 ή περισσότερες φορές στο ίδιο έτος κορτικοειδή, ασθενείς στους οποίους η νόσος υποτροπιάζει όταν η δόση των κορτικοειδών μειωθεί κάτω από το επίπεδο των 15 mg/ημέρα, ασθενείς στους οποίους η υποτροπή συμβαίνει πρώιμα δηλαδή μέσα σε 3 μήνες από τη διακοπή των στεροειδών.158 Υπάρχουν ενδείξεις από μια πολυκεντρική, αναδρομική μελέτη,179 σε 1.176 ασθενείς με Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου, ότι όσοι ασθενείς με ΕΚ ήταν σε θεραπεία με ΑΖΑ για τουλάχιστον 4 έτη και την διέκοψαν, είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να υποτροπιάσουν σε σχέση με τους αντίστοιχους ασθενείς με νόσο Crohn. 5.4.5.2. Δοσολογία, παρακολούθηση και ανεπιθύμητες ενέργειες θειοπουρινών Η χρήση των θειοπουρινών στην ΕΚ διέπεται ουσιαστικά από τους ίδιους κανόνες που ισχύουν για τη νόσο Crohn.158 Σε πρόσφατη μελέτη επιβεβαιώθηκε κάτι που ήταν από παλιότερα γνωστό, δηλαδή ότι η εμφάνιση διαφόρων τύπων τοξικότητας δεν μπορεί να προβλεφθεί ούτε μετρώντας τη δραστηριότητα του ενζύμου TPMT, ούτε τους μεταβολίτες της θειοπουρίνης, ούτε προσδιορίζοντας τους γονοτύπους της ITPA ή την έκφραση των γονιδίων της TPMT.180 Στην προοπτική αυτή μελέτη που αφορούσε 60 ασθενείς με Ιδιοπαθή Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (ΙΦΝΕ) εκ των οποίων 27 είχαν ΕΚ, διαπιστώθηκε όμως ότι μέτρηση της meTIMP νωρίς, σε κατάσταση ισορροπίας, μπορεί να διαχωρίσει 77 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας τους ασθενείς εκείνους που έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για μυελοτοξικότητα. Αν και είναι γενικά αποδεκτό ότι πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς υπό θεραπεία με θειοπουρίνες με γενική αίματος, δεν μπορεί με τα μέχρι στιγμής δεδομένα να συσταθεί η μέτρηση της δραστηριότητας της TPMT ή ο προσδιορισμός των γονοτύπων πριν την έναρξη της θεραπείας. 5.4.7. Αναστολείς καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη και tacrolimus) 5.4.6. Μεθοτρεξάτη (ΜΤΞ) 5.4.7.2. Δοσολογία και παρακολούθηση Υπάρχουν 3 μελέτες για τη χρήση της ΜΤΞ στην ΕΚ, οι οποίες όμως είναι μικρές, έχουν χρησιμοποιήσει διαφορετικές δοσολογίες και οδούς χορήγησης του φαρμάκου και έχουν καταλήξει σε ποικίλα αποτελέσματα.181-183 Μόνο μία εξ αυτών ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη, στην οποία χορηγήθηκαν 12,5 mg/εβδομάδα ΜΤΞ από το στόμα χωρίς να διαπιστωθεί όφελος από τη θεραπεία.181 Η έλλειψη αποτελεσματικότητας αλλά και ανεπιθύμητων ενεργειών πιθανόν οφείλεται στη χαμηλή δόση της ΜΤΞ. Στη δεύτερη μελέτη,182 έγινε σύγκριση της ΜΤΞ από το στόμα σε δόση 15 mg/ εβδομάδα (μια επίσης χαμηλή δόση) με τη μερκαπτοπουρίνη (MP) σε δόση 1,5 mg/Kgr/ημέρα και το 5-ASA σε δόση 3 gr/ημέρα, σε 72 ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη ΙΦΝΕ (34 με ΕΚ και 39 με νόσο Crohn). Τα ποσοστά ύφεσης στις 30 εβδομάδες ήταν 79% για τη MP, 58% για τη ΜΤΞ και 25% για τη μεσαλαζίνη (p<0,05 ASA έναντι της MP, μη στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι ΜΤΞ). Αυτή είναι και η μόνη μελέτη στην οποία συγκρίθηκαν μεθοτρεξάτη και μερκαπτοπουρίνη. Μέχρι να υπάρξουν περισσότερα δεδομένα δεν είναι δυνατό να συσταθεί η χρήση της ΜΤΞ ως εναλλακτικής της κλασικής θεραπείας με MP σε ασθενείς με κορτικοανθεκτική ΕΚ (βλ. Κεφ. 6.2.5). Όταν χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη σε χαμηλή δόση (2 mg/Kgr ενδοφλέβια), ως θεραπεία επίτευξης ύφεσης σε ΕΚ, υπήρξαν αρκετές ανησυχίες όσον αφορά τις πρώιμες ανεπιθύμητες ενέργειες. Από τη μεγαλύτερη μέχρι στιγμής υπάρχουσα μελέτη,50 παρότι ο αριθμός των ασθενών ήταν μικρός (72 ασθενείς έλαβαν είτε 2 mg/Kgr είτε 4 mg/Kgr) και δεν ήταν δυνατό να αναδειχθούν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, φάνηκε ότι στην ομάδα που έλαβε τη χαμηλή δόση υπήρχαν λιγότερες περιπτώσεις υπέρτασης. Η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (ποσοστά ανταπόκρισης στις 8 ημέρες, 86% και 84% αντίστοιχα), όπως και τα ποσοστά κολεκτομής (9% και 13% αντίστοιχα). Φαίνεται ότι οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της κυκλοσπορίνης είναι δοσοεξαρτώμενες. Με τη δόση των 2 mg/Kgr, η μέση συγκέντρωση του φαρμάκου, την 4η ημέρα, ήταν 246+64 ng/ml, ενώ με τη δόση των 4 mg/Kgr ήταν 345+146 ng/ml. Δεν είναι γνωστό ποια πρέπει να είναι τα επίπεδα για την επίτευξη ύφεσης, αλλά σε αυτούς που ανταποκρίθηκαν στην ενδοφλέβια χορήγηση κι έλαβαν το φάρμακο από το στόμα, θεωρήθηκαν ικανοποιητικά επίπεδα ορού 100-200 ng/ml (προσδιοριζόμενα με ραδιοανοσολογική μέθοδο σε ολικό αίμα). Τα μέγιστα επίπεδα του φαρμάκου 2 ώρες μετά τη χορήγηση είναι ίσως ο καλύτερος δείκτης της έκθεσης στο φάρμακο, γιατί συσχετίζονται με τη φαρμακοκινητική παράμετρο Περιοχή Κάτω από την Καμπύλη (AUC, Area Under the Curve),185 με πιο δόκιμο όριο το επίπεδο των 700 ng/ml, χωρίς όμως αυτό να συσχετίζεται με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. 5.4.6.2. Δοσολογία, παρακολούθηση και ανεπιθύμητες ενέργειες μεθοτρεξάτης Ισχύουν οι ίδιοι κανόνες όπως σε ασθενείς με νόσο Crohn, για τους οποίους υπάρχουν στοιχεία από ελεγχόμενες μελέτες.158,184 78 5.4.7.1. Αποτελεσματικότητα κυκλοσπορίνης Λεπτομέρειες για την αποτελεσματικότητα της Κυκλοσπορίνης και του Tacrolimus στη βαριά ΕΚ παρατίθενται στα Κεφ. 5.2.4 και 5.2.5. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Το tacrolimus φαίνεται ότι είναι πιο αποτελεσματικό όταν χορηγηθεί σε δόση τέτοια ώστε να επιτευχθούν επίπεδα ορού 10-15 ng/ml.67 Σε τυχαιοποιημένη μελέτη,67 η αρχική δόση του tacrolimus από το στόμα ήταν 0,05 mg/Kgr/ημέρα και στη συνέχεια αυξανόταν ανάλογα με τα επίπεδα ορού μετά από 24 ώρες. Ποσοστό 68% των ασθενών που έλαβαν τη δόση αυτή και πέτυχαν τα επιθυμητά επίπεδα ορού, ανταποκρίθηκαν μερικώς μέσα σε 2 εβδομάδες, σε σύγκριση με το 38% των ασθενών που πέτυχαν χαμηλότερα από τα επιθυμητά επίπεδα και με το 10% των ασθενών της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο. Κανείς ασθενής δεν παρουσίασε πλήρη ανταπόκριση. Εναλλακτικά, πιθανόν να μπορεί να χορηγηθεί το φάρμακο από το στόμα, αλλά δεδομένα γι’ αυτό υπάρχουν μόνο από μία αναδρομική μελέτη.70 Στην πράξη κανένας από τους δύο αναστολείς της καλσινευρίνης δεν φαίνεται να μπορεί να οδηγήσει στην επίτευξη ύφεσης ούτε να μεταβάλλει μακροπρόθεσμα την πορεία της νόσου. Η θεραπεία με τα φάρμακα αυτά πρέπει να συνεχίζεται μόνο μέχρι να μπορέσουν να δράσουν τα ανοσοτροποποιητικά. Αν και φαίνεται ότι βραχυπρόθεσμα μειώνεται η πιθανότητα κολεκτομής, μακροπρόθεσμα (μέσα στο 1ο έτος από τη θεραπεία) η πιθανότητα είναι υψηλή63-65 (Κεφ. 6.2.2). 5.4.7.3. Ανεπιθύμητες ενέργειες κυκλοσπορίνηςtacrolimus Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων της καλσινευρίνης είναι η υπέρταση, οι παραισθησίες, ο τρόμος και η κεφαλαλγία. Οι μισοί περίπου από τους ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν υπομαγνησιαιμία, διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή γαστρεντερικές διαταραχές.67 Το tacrolimus μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη. Οι πιο ανησυχητικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι λοιμώξεις: σε μια σειρά 86 ασθενών από εξειδικευμένο κέντρο, 3 ασθενείς (3,5%) κατέληξαν από ευκαιριακές λοιμώξεις (2 από ασπεργίλλωση και 1 από λοίμωξη από Pneumonocysti Carinii). Η σημασία της χημειοπροφύλαξης και η αντι- μετώπιση των ευκαιριακών λοιμώξεων αποτελούν αντικείμενο ξεχωριστής ομοφωνίας του ECCO. 5.4.8. Εναλλακτικές θεραπείες που ο ρόλος τους δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί 5.4.8.1. Αντιβιοτικά Τα αντιβιοτικά συγχορηγούμενα με τα κορτικοειδή στη βαριά ΕΚ, δεν επηρεάζουν την ανταπόκριση (Κεφ. 5.2.4),43-48 αν και έχει αναφερθεί περίπτωση ανθεκτικής κολίτιδας, επιπλεκόμενης από λοίμωξη από Fusobacterium varium, που ιάθηκε με τη χορήγηση αντιβιοτικών.187 Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη 20 ασθενών, θεραπεία 2 εβδομάδων με αμοξυκιλλίνη (500 mg × 3/ημέρα), τετρακυκλίνη (500 mg × 3/ ημέρα) και μετρονιδαζόλη (250 mg × 3/ημέρα), είχε ως αποτέλεσμα κλινική, ενδοσκοπική και ιστολογική βελτίωση. Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για το ρόλο των αντιβιοτικών στην ΕΚ. 5.4.8.2. Έλμινθες Υπάρχουν επιδημιολογικά στοιχεία ότι υπάρχει αντίστροφη σχέση μεταξύ της συχνότητας λοιμώξεων από έλμινθες και της εμφάνισης ΕΚ. Επίσης, σε πειραματικά μοντέλα κολίτιδας, φάνηκε ότι ορισμένοι έλμινθες εμπλέκονται στη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων. Τέτοια δεδομένα ήταν η βάση για τη χρησιμοποίηση του έλμινθα Trichiuris Suis, ενός μη παθογόνου για τον άνθρωπο παράσιτου, που μπορεί να αποικίσει το παχύ έντερο. Σε τυχαιοποιημένη μελέτη 54 ασθενών με ήπια και μέτρια ΕΚ, 3 από τους 20 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν ωά Τ. suis, ανά 2 εβδομάδες για 3 μήνες, μπήκαν σε ύφεση, σε σχέση με 1 στους 24 ασθενείς που έλαβαν «εικονικό φάρμακο». Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική όσον αφορά την ύφεση, ενώ τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 43% και 17% αντίστοιχα (p=0,04).188 Τα αποτελέσματα αυτά καθώς και ο καθορισμός της δοσολογίας και της διάρκειας της θεραπείας, πρέπει να επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες μελέτες. 79 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 5.4.8.3. Ηπαρίνη Η ηπαρίνη προάγει την αναδόμηση του επιθηλίου ταυτόχρονα με τις αντιπηκτικές της ιδιότητες. Υπάρχουν 2 μικρές, ελεγχόμενες μελέτες χορήγησης κλασικής ηπαρίνης και 3 μελέτες χορήγησης ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους, σε ασθενείς με ενεργό ΕΚ. Συνολικά οι μελέτες αφορούσαν λιγότερους από 100 ασθενείς και μόνο στη μικρότερη από αυτές φάνηκε κάποια ωφέλεια του φαρμάκου.189 Επομένως, δεν συστήνεται προς το παρόν η θεραπευτική χρήση της ηπαρίνης στην ΕΚ. 5.4.8.4. Ιντερφερόνη Α Η ιντερφερόνη επάγει αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (όπως η IL1-RA) και καταστέλλει φλεγμονώδεις (όπως η IL-1B), επομένως μπορεί να έχει κάποια χρησιμότητα στη θεραπεία της ΕΚ. Σε μελέτη 60 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Πεγκυλιωμένη Ιντερφερόνη-α για 12 εβδομάδες, σε δόσεις 1 mcg/ Kgr/εβδομάδα, 0,5 mcg/Kgr ή εικονικό φάρμακο, δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα.190 5.4.8.5. Λευκαφαίρεση Η λευκαφαίρεση στηρίζεται στην απομάκρυνση των λευκοκυττάρων από το αίμα με τη χρησιμοποίηση ειδικών «φίλτρων», που περιέχουν είτε ακετοξική κυτταρίνη (Adacolumn, Otsuko Pharmaceutical) είτε πολυεστερικές ίνες (Cellsorba, Asahi Medical Company). Το πρώτο σύστημα απομακρύνει 65% των ουδετερόφιλων, 55% των μονοκυττάρων και 2% των λεμφοκυττάρων, ενώ το δεύτερο σύστημα απομακρύνει έως 100% των ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων και 60% των λεμφοκυττάρων. Οι συνεδρίες διαρκούν 1 ώρα, κατά την οποία 2-3 L αίματος αφαιρούνται από τον βραχίονα, φιλτράρονται και επαναχορηγούνται από τον άλλο βραχίονα. Συνήθως γίνονται 5-10 συνεδρίες με μεσοδιαστήματα 1-2 εβδομάδων. Έχουν δημοσιευθεί αρκετές μελέτες παρατήρησης καθώς και 2 περίπλοκου σχεδιασμού ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν, 80 η μεν πρώτη τη λευκαφαίρεση με την πρεδνιζολόνη η δε άλλη τη λευκαφαίρεση με «εικονική» αφαίρεση.192,192 Αναμένονται τα αποτελέσματα και μιας μεγάλης μελέτης σύγκρισης της λευκαφαίρεσης με «εικονική» αφαίρεση. Πιθανόν η μέθοδος να έχει κάποια θέση στη θεραπεία της ΕΚ.193 Χρησιμοποιείται κυρίως στην Ιαπωνία και είναι δαπανηρή μέθοδος. Η χρήση της στην Ευρώπη αναμένεται να καθορισθεί όχι μόνο από το κόστος, αλλά κυρίως από τα αποτελέσματα κλινικών μελετών. 5.5. Προετοιμασία για την περίοδο μετά τη θεραπεία της ενεργού νόσου Η ανταπόκριση των ασθενών στην αρχική θεραπεία επίτευξης ύφεσης πρέπει να εκτιμάται σε χρονικό διάστημα αρκετών εβδομάδων. Εφόσον η θεραπεία έχει αποτέλεσμα πρέπει να συνεχίζεται έως την πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων ή μέχρις ότου δεν σημειώνεται περαιτέρω βελτίωση. Ο στόχος της θεραπείας πρέπει να είναι η επίτευξη ύφεσης ελεύθερης στεροειδών, ανεξάρτητα εάν έχουν χρησιμοποιηθεί βιολογικοί παράγοντες ή ανοσοτροποποιητικά. Ακολουθεί η θεραπεία διατήρησης της ύφεσης. 6. Φαρμακευτική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης 6.1. Γενικά 6.1.1. Σχεδιασμός μελετών θεραπείας διατήρησης της ύφεσης Οι περισσότερες μελέτες για τη θεραπεία διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ περιλαμβάνουν ασθενείς που εισάγονται όντας σε κλινική και ενδοσκοπική ύφεση. Συνήθως, στις μελέτες αυτές δεν επιτρέπεται η συγχορήγηση Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση στεροειδών. Το καταληκτικό σημείο στις περισσότερες είναι η απουσία υποτροπής (ή η αποτυχία διατήρησης της κλινικής ύφεσης), μετά από 6-12 μήνες.2 Η κλινική υποτροπή ορίζεται ως «η αύξηση της συχνότητας των κενώσεων και η εμφάνιση αιμορραγίας από το ορθό, η οποία επιβεβαιώνεται με ενδοσκόπηση (κεφάλαιο 1.1.5). Αυτή η προσέγγιση στην αξιολόγηση της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης δεν είναι απαράβατος κανόνας: σε πρόσφατες μελέτες χορήγησης IFX, εκτιμήθηκαν από κοινού τόσο η επίτευξη ύφεσης όσο και η διατήρησή της.78 Σε αυτές τις μελέτες, πρωτεύων στόχος ήταν η κλινική ανταπόκριση την 8η εβδομάδα, ενώ η θεραπεία διατήρησης της ύφεσης αξιολογήθηκε δευτερευόντως, ως κλινική ανταπόκριση, κλινική ύφεση και επούλωση των ενδοσκοπικών βλαβών στις εβδομάδες 30 και 54 (κεφάλαιο 6.2.3). Σημασία για τους ασθενείς έχει η παραμονή σε κλινική ύφεση, χωρίς την ανάγκη λήψης στεροειδών (εάν τα είχαν λάβει αρχικά). από τη διάγνωση), 74% είχαν «μέτρια» πορεία (=≥2 υποτροπές μέσα στα πρώτα 5 έτη από τη διάγνωση αλλά <1 υποτροπή/έτος) και 13% είχαν «επιθετική» νόσο (= εξάρσεις της νόσου τουλάχιστον κάθε έτος για τα πρώτα 5 έτη). Η χρήση των όρων «ήπια» και «μέτρια» για τον χαρακτηρισμό της πορείας της νόσου μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση με τους αντίστοιχους όρους για τον προσδιορισμό της δραστηριότητας της ΕΚ (Κεφ. 5.1.2, 1.1.6, 5.2.1). Επιπλέον, η ταξινόμηση με βάση την πορεία της νόσου στη διάρκεια 5ετίας ενώ έχει νόημα στατιστικά, δεν βοηθά στην καθημερινή κλινική πράξη. Εναλλακτικά, η νόσος μπορεί να ορισθεί ως «σπανίως υποτροπιάζουσα» (<1 υποτροπή/ έτος), «συχνά υποτροπιάζουσα» (>2 υποτροπές/έτος) και «χρόνια ενεργός» (εμμένοντα συμπτώματα χωρίς μεσοδιαστήματα ύφεσης)33 (Κεφ. 1.1.6). 6.1.3. Παράγοντες κινδύνου για υποτροπή Θέση ECCO 6Α Ο στόχος της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης στην ΕΚ, είναι η παραμονή σε κλινική και ενδοσκοπική ύφεση, ελεύθερη στεροειδών (EL 2, RG B). 6.1.2. Τύπος της νόσου Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς με ΕΚ, που θα εμφανίσουν έξαρση της νόσου, θα υποτροπιάσουν μέσα στο πρώτο έτος από την έξαρση. Στις κλινικές μελέτες που περιελήφθησαν ασθενείς που βρίσκονταν σε κλινική ύφεση κατά την είσοδο στη μελέτη, τα ποσοστά υποτροπής στους 6 μήνες κυμαίνονταν από 24% έως 43%, ενώ στους 12 μήνες, από 38% έως 76%.2,9,194 Σε μία πληθυσμιακή μελέτη από την περιοχή της Κοπεγχάγης195 εξετάσθηκε η έκβαση 575 ασθενών έως και 5 έτη μετά τη διάγνωση της ΕΚ. Οι ασθενείς πρωτοδιαγνώσθηκαν τη χρονική περίοδο 1962-2005. Με βάση τα δεδομένα για τα πιο πρόσφατα έτη της μελέτης,13% των ασθενών είχαν «ήπια» πορεία της νόσου τους (=απουσία έξαρσης μέσα στα πρώτα 5 έτη Οι παράγοντες που μπορεί να οδηγήσουν σε υποτροπή τους ασθενείς με ΕΚ που κατόρθωσαν να μπουν σε ύφεση, έχουν εξετασθεί σε λίγες προοπτικές μελέτες.196-200 Στην πρώτη από αυτές196 φάνηκε ότι το βραχύ μεσοδιάστημα ύφεσης και η μεγάλη συχνότητα υποτροπών, μπορούσαν να προβλέψουν τις περαιτέρω υποτροπές. Στη δεύτερη μελέτη197 στην οποία περιελήφθησαν 64 ασθενείς, οι παράμετροι που σχετίζονταν ανεξάρτητα με μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής, ήταν η συχνότητα των προηγούμενων υποτροπών, η παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων και η χαμηλή σε φυτικό υπόλειμμα δίαιτα. Στην τρίτη μελέτη,198 με 74 ασθενείς, εξετάσθηκαν τόσο κλινικές όσο και εργαστηριακές παράμετροι και βρέθηκε ότι η μικρότερη ηλικία έναρξης της νόσου, οι πολλαπλές υποτροπές (για τις γυναίκες ασθενείς) και η ύπαρξη φλεγμονώδους διηθήματος από πλασματοκύτταρα στην αρχική βιοψία του ορθού, ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες υποτροπής. Αντίθετα, σε δύο παθολογοανατομικές μελέτες,201,202 βρέθηκε ότι η παρουσία εμμένουσας ενεργού φλεγμονής στο βιοπτικό υλικό από το ορθό (δηλαδή η παρουσία πολυμορφοπύρηνων 81 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας λευκοκυττάρων) διπλασίαζε την πιθανότητα μελλοντικής υποτροπής. Η επίδραση που μπορεί να έχουν επώδυνα γεγονότα της ζωής των ασθενών στην πορεία της νόσου εξετάσθηκε σε αρκετές μελέτες,199,200,203 που κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα (Κεφ. 11.3). Ο σημαντικότερος παράγοντας που φαίνεται να σχετίζεται με την πιθανότητα υποτροπής της νόσου είναι η συμμόρφωση στη θεραπευτική αγωγή. Όπως φάνηκε σε πρόσφατη μελέτη,204 ο κίνδυνος υποτροπής ήταν 5πλάσιος στους ασθενείς εκείνους που έλαβαν ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης λιγότερο από το 80% της δόσης της μεσαλαζίνης που είχε συνταγογραφηθεί (OR: 5,5, 95% CI: 2,3-13). Θέση ECCO 6C Το είδος της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης καθορίζεται από την έκταση της νόσου (EL 1b, RG B), την πορεία της νόσου (συχνότητα υποτροπών) (EL 5, RG D), την αποτυχία προηγούμενων θεραπευτικών σχημάτων (EL 5, RG D), τη βαρύτητα του πρόσφατου επεισοδίου έξαρσης (EL 5, RG 5), τη θεραπεία που χρησιμοποιήθηκε στο πρόσφατο επεισόδιο έξαρσης (EL 5, RG D), την ασφάλεια της φαρμακευτικής αγωγής (EL 1b, RG B) και την ανάγκη πρόληψης του καρκίνου (EL 2a, RG B). Οι ασθενείς που χρειάστηκαν κορτικοειδή για την επίτευξη ύφεσης έχουν πιθανότατα διαφορετική πορεία από τους υπόλοιπους ασθενείς με ΕΚ. Σε μια πληθυσμιακή μελέτη205 από την επαρχία Olmsted της Μινεσότα, μελετήθηκε η έκβαση 183 ασθενών με ΕΚ (που πρωτοδιαγνώσθηκαν μεταξύ των ετών 1970-1993) 12 μήνες μετά την πρώτη φορά που χρειάσθηκε να λάβουν στεροειδή. Από τους 63 ασθενείς που έλαβαν στεροειδή, 50% μπήκαν σε παρατεταμένη ύφεση, 22% έγιναν κορτικοεξαρτώμενοι και 30% κατέληξαν σε κολεκτομή. Μόνο 3 από τους 183 ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με ΑΖΑ/ΜΠ (βλ. Κεφ. 5.4.2). 82 6.2. Φάρμακα για τη διατήρηση της ύφεσης Θέση ECCO 6D Τα αμινοσαλικυλικά από το στόμα (5ASA) είναι η θεραπεία εκλογής για τη διατήρηση της ύφεσης στους ασθενείς εκείνους που μπήκαν σε ύφεση με αμινοσαλικυλικά ή κορτικοειδή (από το στόμα ή από το ορθό) (EL 1a, RG A). Σε ασθενείς με ορθίτιδα ή αριστερόπλευρη κολίτιδα, η θεραπεία διατήρησης της ύφεσης μπορεί να είναι μόνο τοπική χορήγηση 5ASA (EL 1b, RG A). Η συνδυασμένη θεραπεία με 5ASA (από το στόμα και από το ορθό) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία 2ης γραμμής (EL 1b, RG B). Λεπτομέρειες σχετικά με τον τρόπο δράσης, τα δοσολογικά σχήματα, τις ανεπιθύμητες ενέργειες και την παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν 5ASA, στεροειδή, ανοσοτροποποιητικά και IFX, έχουν δοθεί σε προηγούμενα σημεία. 6.2.1. Αμινοσαλικυλικά 6.2.1.1. Αμινοσαλικυλικά από το στόμα Στην πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση από τη βάση δεδομένων Cochrane,206 διαπιστώθηκε ότι η πιθανότητα αποτυχίας (OR) της θεραπείας με ASA από το στόμα διατήρησης κλινικής ή ενδοσκοπικής ύφεσης ήταν 0,47 (95% CI: 0,36-0,62) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ενώ το ΝΝΤ ήταν 6. Στον Πίνακα 6.1 συνοψίζονται οι ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες αποτελεσματικότητας των διαφόρων σκευασμάτων αμινοσαλικυλικών από το στόμα (σουλφασαλαζίνης, μεσαλαζίνης, ολσαλαζίνης), που χρησιμοποιούνται στη διατήρηση της ύφεσης της ΕΚ.207-214 Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Πίνακας 6.1. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αμινοσαλικυλικών από το στόμα για τη διατήρηση της ύφεσης της ελκώδους κολίτιδας. ΣυγγραφέαςΑναφορά Έτος Αριθμός ασθενών Φάρμακο Δόση (gr/ημέρα) Διάρκεια (μήνες) Αδυναμία διατήρησης ύφεσης (κλινικής- ενδοσκοπικής) misiewicz207 1965 67 Σουλφασαλαζίνη Placebo 2 12 29% 76%1 Dissanayake208 1973 64 Σουλφασαλαζίνη Placebo 2 6 22% 55% Riis209 1973 59 Σουλφασαλαζίνη Placebo 2 6 29% 24% Sandberg-Gertzen210 1986 101 Ολσαλαζίνη Placebo 1 6 23% 45%1 Wright211 1993 101 Ολσαλαζίνη Placebo 2 12 63% 69% Miner212 1995 205 Μεσαλαζίνη2 placebo 4 12 43% 62% Hanauer213 1996 264 Μεσαλαζίνη3 Μεσαλαζίνη Placebo 0.8 1,6 6 56% 56% 71%4 Hawkey214 1997 323 Μεσαλαζίνη3,5 Placebo 1,6 6 40% 59%1 p<0.05 Pentasa 3 Asacol/Claversal 4 p<0,05 για τη σύγκριση και των 2 ομάδων της μεσαλαζίνης με placebo 5 Σύγκριση 5ASA με το zileuton (δεν περιελήφθη στον Πίνακα) και placebo. 1 2 6.2.1.2. Αμινοσαλικυλικά από το ορθό (τοπική θεραπεία) Υπάρχουν αρκετές τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες σύγκρισης διαφορετικών σκευασμάτων 5ASA, που χορηγούνται ως τοπική θεραπεία για τη διατήρηση της ύφεσης (Πίνακας 6.2).215,227-237 Στις μελέτες αυτές, τα ποσοστά αποτυχίας διατήρησης της ύφεσης κυμαίνονταν από 20-48% στους ασθενείς που έλαβαν τη δραστική ουσία και από 47-89% στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου. Οι διαφορές ήταν στατιστικά σημαντικές σε όλες τις μελέτες εκτός από μία. Στην τελευ- ταία,215 όπου χορηγήθηκαν ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης υπόθετα μεσαλαζίνης 3 φορές την εβδομάδα, υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά με το εικονικό φάρμακο στους 3, 6 και 9 μήνες, αλλά αυτή δεν διατηρήθηκε στο έτος. Σε άλλες μελέτες τεκμηριώθηκε η αποτελεσματικότητα των διαλειπόντων σχημάτων τοπικής θεραπείας με 5ASA, είτε μόνων είτε σε συνδυασμό με θεραπεία από το στόμα με 5ASA. Στη μετα-ανάλυση που περιέλαβε και τις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η από το ορθό χορηγούμενη μεσαλαζίνη υπερείχε του εικονικού φαρμάκου στη διατήρηση της ύφεσης, στους 12 μήνες (OR: 16,2, 95% CI: 4,7-55,9).11 83 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Πίνακας 6.2. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σύγκρισης της τοπικής θεραπείας με μεσαλαζίνη από το στόμα και εικονικό φάρμακο (placebo) για διατήρηση της ύφεσης περιφερικής ελκώδους κολίτιδας. ΣυγγραφέαςΑναφορά Έτος Αριθμός ασθενών Φάρμακο Δόση (gr/ημέρα) Διάρκεια (μήνες) Αδυναμία διατήρησης ύφεσης (κλινικής - ενδοσκοπικής) Sutherland227 1987 29 Κλύσμα ΜΣΖ Κλύσμα ΜΣΖ 2 4- 6 40% 46% Biddle228 1988 25 Κλύσμα ΜΣΖ Placebo 1 0 12 25% 85%1 D’Arienzo229 1990 101 Υπόθετο ΜΣΖ Placebo 0,8 - 12 20% 80%1 D’Albasio230 1990 79 Κλύσμα ΜΣΖ Κλύσμα ΜΣΖ ΣΦΣ από το στόμα 4 gr × 7/μήνα 4 gr/3 ημέρες 2 gr/ημέρα 24 31% 28% 39% Miner231 1994 92 Κλύσμα ΜΣΖ Κλύσμα ΜΣΖ Κλύσμα ΜΣΖ Placebo 4 gr/ημέρα 4 gr/2 ημέρες 4 gr/3 ημέρες - 6 195 28% 35% 52%1 Andreoli232 1994 31 Κλύσμα ΜΣΖ ΜΣΖ από το στόμα 4 gr × 2/εβδ. 2 gr/ημέρα 12 25% 40% Mantzaris233 1994 38 Κλύσμα ΜΣΖ ΜΣΖ από το στόμα 4 gr/3 ημέρες 1,5 gr/ημέρα 24 26% 68%1 D’Albasio234 1997 69 ΜΣΖ κλύσμα + από το στόμα ΜΣΖ από το στόμα 2 × 4 gr/εβδ. + 1,6 gr/ημέρα 12 39% 1,6 gr/ημέρα 64%1 D’Albasio235 1998 111 Υπόθετο ΜΣΖ Υπόθετο ΜΣΖ Placebo 0,5 × 2/ημέρα 0,5/ημέρα - 12 10% 32% 47%1 Marteau215 1998 95 Υπόθετο ΜΣΖ Placebo 3 × 1 gr/εβδ. - 12 48% 62%2 Hanauer236 2000 65 Υπόθετο ΜΣΖ Placebo 0,5 - 24 46% 89%1 Yokoyama237 2007 24 ΜΣΖ κλύσμα + από το στόμα ΜΣΖ από το στόμα 1 gr × 2/εβδ. + 3 gr/ημέρα - 18% 3 gr/ημέρα p<0,05 p<0,05 στους μήνες 3, 6, 9 αλλά μη στατιστικά σημαντική διαφορά στο μήνα 12. ΜΣΖ: μεσαλαζίνη ΣΦΣ: σουλφασαλαζίνη. 1 2 84 77% Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 6.2.1.3. Συνδυασμένη τοπική και από το στόμα θεραπεία με 5ASA Υπάρχουν δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συγκρίνεται η συνδυασμένη θεραπεία με μεσαλαζίνη από το στόμα και τοπικά (υποκλυσμοί που δίνονται διαλειπόντως) με τη μονοθεραπεία με μεσαλαζίνη από το στόμα, για τη διατήρηση της ύφεσης (Πίνακας 6.2). Τα ποσοστά ήταν υψηλότερα στους ασθενείς που έλαβαν τη συνδυασμένη θεραπεία. Υπάρχουν επίσης 3 μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης της σουλφασαλαζίνης σε δόση 2 gr/ημέρα ή της μεσαλαζίνης σε δόση 1,6 gr/ημέρα, με τη χορήγηση από το ορθό μεσαλαζίνης διαλειπόντως, στις οποίες καταγράφηκε οριακή υπεροχή της τοπικής θεραπείας με μεσαλαζίνη (Πίνακας 6.2). Συμπερασματικά, από τα υπάρχοντα στοιχεία τεκμηριώνεται ότι η τοπική ή από το στόμα θεραπεία με μεσαλαζίνη υπερέχει του εικονικού φαρμάκου στη διατήρηση της ύφεσης. Επίσης, φαίνεται ότι τα τοπικώς χορηγούμενα αμινοσαλικυλικά είναι εξίσου ή λίγο πιο αποτελεσματικά από τα από το στόμα χορηγούμενα 5ASA, στην περιφερική ΕΚ. Ο συνδυασμός τοπικής και από το στόμα θεραπείας με μεσαλαζίνη αυξάνει περαιτέρω το όφελος. Παρόλο που στις περισσότερες μελέτες υποστηρίζεται ότι οι ασθενείς ανέχονται καλά τη μακροχρόνια θεραπεία από το ορθό, σε μια μελέτη επιτήρησης από το Ηνωμένο Βασίλειο, 80% των ερωτηθέντων ασθενών δήλωσαν ότι προτιμούν τη μονοθεραπεία από το στόμα.216 Όμως, σε άλλη μελέτη από την Ισπανία, τα υπόθετα 5ASA ήταν καλά ανεκτά για διάστημα τουλάχιστον 1 έτους.217 Καλό είναι οι θεραπευτικές επιλογές να συζητιούνται με τους ασθενείς. Η προσθήκη τοπικής θεραπείας είναι χρήσιμη στους ασθενείς που παρουσιάζουν υποτροπή όντας σε μονοθεραπεία από το στόμα, θα πρέπει όμως να παρακολουθείται η συμμόρφωση στην αγωγή. Θέση ECCO 6E Η ελάχιστη αποτελεσματική δόση του 5ASA από το στόμα ως θεραπείας διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ είναι 1 gr/ημέρα (EL 1a, RG A). Για τη θεραπεία από το ορθό, δόση 3 gr/εβδομάδα, σε διαιρεμένες δόσεις, είναι επαρκής για τη διατήρηση της ύφεσης. Οι δόσεις μπορεί να εξατομικευθούν ανάλογα με την αποτελεσματικότητα και σε ορισμένες περιπτώσεις είναι χρήσιμες υψηλότερες δόσεις από το στόμα σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία (EL 5, RG D). Η σουλφασαλαζίνη είναι εξίσου ή λίγο πιο αποτελεσματική (EL 1a, RG A), αλλά λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών της συχνά προτιμούνται άλλα αμινοσαλικυλικά. Όλα τα διαθέσιμα σκευάσματα 5ASA είναι εξίσου αποτελεσματικά (EL 1a, RG A) και μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν δεδομένα που να δικαιολογούν τη χρήση κάποιων έναντι κάποιων άλλων ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ (EL 1a, RG A). 6.2.1.4. Σχέση δόσης-αποτελεσματικότητας 5ASA Δεν έχει τεκμηριωθεί μέχρι στιγμής σχέση μεταξύ της δόσης της μεσαλαζίνης (όταν αυτή υπερβαίνει τα 0,8 gr/ημέρα) και της αποτελεσματικότητάς της στη διατήρηση της ύφεσης της ΕΚ (Πίνακες 6.1-6.3). Σε μια μελέτη από την Ιταλία, δεν σημειώθηκε διαφορά στα ποσοστά υποτροπής στο έτος, μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν μεσαλαζίνη 1,2 gr/ημέρα ή 2,4 gr/ ημέρα.218 Οι ασθενείς που ελάμβαναν την υψηλότερη δόση παρέμειναν σε ύφεση για λίγο μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (143 ημέρες έναντι 129 ημερών των ασθενών που ελάμβαναν τη χαμηλότερη δόση, p<0,001), όμως αυτό δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερη σημασία στην κλινική πράξη. Η διαφορά της αποτελεσματικότητας της υψηλότερης δόσης ήταν πιο εμφανής στους ασθενείς με εκτεταμένη κολίτιδα (143 ημέρες έναντι 47 ημερών, p<0,005). Επίσης, όταν οι ασθενείς διαχωρίστηκαν με βάση τη συχνότητα των υποτροπών/έτος (>3 υποτροπές/έτος έναντι <3 υποτροπές/έτος), η δόση των 2,4 gr/ημέρα ήταν πιο αποτελεσματική της χαμηλότερης δόσης (75% έναντι 33%). Επειδή πρόκειται για post hoc ανάλυση, τα στοιχεία αυτά πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή.219 85 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Και σε άλλη μελέτη φάνηκε ότι υψηλότερη δόση 5ASA (Pentasa 3 gr/ημέρα), υπερείχε της χαμηλότερης δόσης (1,5 gr/ημέρα, p=0,0051).220 Σε καμία μελέτη δεν φάνηκαν διαφορές στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Πιθανότατα, υψηλότερες δόσεις μεσαλαζίνης από το στόμα ως θεραπείας διατήρησης της ύφεσης χρειάζονται οι ασθενείς εκείνοι που πέτυχαν ύφεση με υψηλότερες δόσεις καθώς και εκείνοι που παρουσιάζουν συχνές υποτροπές, παρότι δεν υπάρχουν ισχυρά δεδομένα γι’ αυτό.221 Τα ίδια φαίνεται να ισχύουν και για την τοπική θεραπεία με 5ASA: δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η αποτελεσματικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη στην περιφερική ΕΚ (Πίνακας 6.2), αλλά δόση έως 1 gr/ημέρα θεωρείται επαρκής ως τοπική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης. 6.2.1.5. Σύγκριση διαφορετικών σκευασμάτων 5ASA Σε μετα-ανάλυση από τη βάση δεδομένων Cochrane, υπολογίσθηκε η πιθανότητα (OR) αδυναμίας διατήρησης της κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης (συμπεριλαμβανομένων υποτροπών και αποχωρήσεων από τις μελέτες), στις μελέτες σύγκρισης της σουλφασαλαζίνης με διάφορα σκευάσματα 5ASA (Πίνακας 6.3).238-250 Η OR ήταν 1,29 (95% CI: 0,86-1,99) και το NNT ήταν αρνητικό (<0), δηλαδή υπερείχε η θεραπεία με σουλφασαλαζίνη. Τα φάρμακα δεν διέφεραν ως προς την πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (OR: 1,16, 95% CI: 0,62-2,16 και OR: 1,31, 95% CI: 0,86-1,99 για τη σουλφασαλαζίνη και το 5ASA). Η ύπαρξη συστηματικού σφάλματος (στις περισσότερες μελέτες με τη σουλφασαλαζίνη οι ασθενείς που εισάγονταν στη μελέτη ήταν αυτοί που ανέχονταν το φάρμακο, επομένως μειώνονταν οι πιθανότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών της σουλφασαλαζίνης) μπορεί να είναι υπεύθυνη για τη μη ανεύρεση διαφοράς στις ανεπιθύμητες ενέργειες. Υπάρχει μόνο μία, απλή-τυφλή μελέτη απευθείας σύγκρισης της ολσαλαζίνης (1 gr/ημέρα) με τη μεσαλαζίνη από το στόμα (1,2 gr/ημέρα), στην οποία τα ποσοστά ύφεσης στο έτος ήταν 75% και 54% αντίστοιχα (p=0,02).222 Το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλό (ακόμα και το ποσοστό εμφάνισης 86 διάρροιας στην ομάδα της ολσαλαζίνης), ίσως γιατί η πλειοψηφία των ασθενών είχαν περιφερική ΕΚ. Δεν έχει δημοσιευθεί άλλη τέτοια μελέτη, ενώ θα πρέπει να σημειωθεί η μη ισοδυναμία των δόσεων των σκευασμάτων που χρησιμοποιήθηκαν, ακόμα και αν αυτό μπορεί να μην παίζει ρόλο (δες παραπάνω). Μέχρι στιγμής επίσης, δεν έχει δημοσιευθεί μελέτη για τη νεώτερη MMX μεσαλαζίνη ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης. 6.2.1.6. Συμμόρφωση στη θεραπεία με 5ASA Η συμμόρφωση στη θεραπεία διατήρησης της ύφεσης με αμινοσαλικυλικά είναι βασικός παράγοντας για τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών με ΕΚ. Όταν ελέγχθηκε η συμμόρφωση στη θεραπεία 94 εξωτερικών ασθενών με ΕΚ, που ήταν σε κλινική ύφεση για τουλάχιστον 6 μήνες υπό θεραπεία με 5ASA, φάνηκε ότι το ποσοστό συμμόρφωσης ήταν μόλις 40% και η μέση ποσότητα του φαρμάκου που είχε λάβει κάθε ασθενής αντιστοιχούσε στο 70% (εύρος 8-130%) της συνταγογραφηθείσας δόσης.223 Στη λογιστική ανάλυση φάνηκε ότι η συνταγογράφηση >4 συνταγών και το άρρεν φύλο σχετίζονταν με το χαμηλότερο ποσοστό συμμόρφωσης. Αντίθετα, η μεγαλύτερη έκταση της νόσου, ο έγγαμος βίος και η διενέργεια ενδοσκόπησης τα τελευταία 2 έτη σχετίζονταν με καλύτερη συμμόρφωση. Από την ίδια ομάδα δημοσιεύθηκε και μια προοπτική μελέτη για να ελεγχθεί η επίδραση που έχει η μη συμμόρφωση στη θεραπεία με 5ASΑ στην έκβαση της νόσου.204 Σε 99 ασθενείς με νόσο σε κλινική ύφεση φάνηκε ότι στους 12 μήνες, εκείνοι που είχαν λάβει συνολικά <80% των συνταγογραφούμενων δόσεων είχαν 5πλάσια πιθανότητα υποτροπής (OR: 5,5, 95% CI: 2,3-13). Σε μια πιλοτική μελέτη,224 οι ασθενείς που ελάμβαναν μεσαλαζίνη τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εφάπαξ χορήγηση όλης της ημερήσιας δόσης, είτε σε τμηματική χορήγηση αυτής. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς που ελάμβαναν τη μεσαλαζίνη σε μία ημερήσια δόση ήταν πιο ικανοποιημένοι και είχαν λάβει συνολικά περισσότερο φάρμακο σε σχέση με αυτούς που έλαβαν το διαιρεμένο σχήμα (90% Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Πίνακας 6.3. Μελέτες σύγκρισης διαφορετικών σκευασμάτων και δασολογικών σχημάτων 5-αμινοσαλικυλικών για τη διατήρηση της ύφεσης της ελκώδους κολίτιδας. ΣυγγραφέαςΑναφορά Έτος Αριθμός ασθενών Φάρμακο Δόση (gr/ημέρα) Διάρκεια (μήνες) Αδυναμία διατήρησης ύφεσης (κλινικής- ενδοσκοπικής) Azad Khan238 1980 170 ΣΦΣ ΣΦΣ ΣΦΣ 1 2 4 6 33% 14% 9%2,6 Andreoli239 1987 13 ΜΣΖ ΣΦΣ 0,75 1,5 12 43% 17% Ireland240 1988 164 ΟΛΣ ΣΦΣ 1 2 6 43% 26%2 Riley241 1988 92 ΜΣΖ ΣΦΣ 0,8 2 12 40% 46% Mulder242 1988 72 ΜΣΖ ΣΦΣ 1,5 3 12 45% 56% McIntyre243 1988 79 ΜΠΛΣ ΜΣΖ 2 2 6 49% 37% Rutgeerts244 1989 273 ΜΣΖ1 ΣΦΣ 0,75-1,5 2 12 54% 42% Kiilerich245 1992 226 ΟΛΣ ΣΦΣ 1 2 12 54% 49% Rijk246 1992 46 ΟΛΣ ΣΦΣ 1,5-2 3-4 12 46% 48% Courtney222 1992 99 ΟΛΣ ΜΣΖ1 1 1,2 12 25% 46%2 Travis247 1994 198 ΟΛΣ ΟΛΣ ΟΛΣ 0,5 1 2 12 52% 40% 40%3 Ardizzone248 1995 88 ΜΣΖ1 ΣΦΣ 1 2 12 38% 51% Kruis249 1995 160 ΟΛΣ ΟΛΣ ΟΛΣ ΣΦΣ 0,5 1,2 2 2 Nilsson250 1995 - ΟΛΣ ΣΦΣ Fockens220 1995 169 ΜΣΖ ΜΣΖ4 1,5 3 12 46% 33%5 Paoluzi218 2005 156 ΜΣΖ1 ΜΣΖ1 1.2 2,4 12 74% 70% 36% 49% 24% 32% 6 Asacol/Claversal p<0,05 3 αποτυχία=υποτροπές+αποσύρσεις από τη μελέτη 4 Pentasa 5 p=0,057, συχνές, μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα των 3 gr ΜΣΖ: μεσαλαζίνη ΣΦΣ: σουλφασαλαζίνη ΟΛΣ: ολσαλαζίνη ΜΠΛΣ: μπαλσαλαζίδη. 1 2 87 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας έναντι 76%, p=0,07). Έτσι, οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χορήγηση του 5ASA σε μία ημερήσια δόση ίσως είναι προτιμότερη γιατί βελτιώνει τη συμμόρφωση χωρίς να επηρεάζει την αποτελεσματικότητα. Σε άλλη απλή-τυφλή μελέτη,225 τυχαιοποιήθηκαν 362 ασθενείς σε Pentasa είτε 2 gr άπαξ ημερησίως είτε 1 gr × 2/ημέρα. Τα ποσοστά ύφεσης στο έτος ήταν 73,8% στην πρώτη ομάδα και 63,6% στη δεύτερη. Από τα ερωτηματολόγια που συμπλήρωσαν οι ασθενείς φάνηκε ότι η συμμόρφωση και η αποδοχή ήταν καλύτερες στην πρώτη ομάδα σε σχέση με τη δεύτερη (p<0,05 και p<0,001 αντίστοιχα). Τα δεδομένα αυτά δεν υπάρχουν ακόμα με τη μορφή πλήρους δημοσίευσης. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί και για τη νεώτερη MMX μεσαλαζίνη, όταν αυτή χορηγήθηκε σε μια ή σε διαιρεμένες ημερήσιες δόσεις χωρίς διαφορά στην αποτελεσματικότητα. Αυτό σημαίνει ότι υπεύθυνο τελικά για την αποτελεσματική δράση είναι αυτό καθαυτό το μόριο του αμινοσαλικυλικού και όχι το σκεύασμα. 6.2.2. Θειοπουρίνες Θέση ECCO 6F Οι θειοπουρίνες ενδείκνυνται ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης στους ασθενείς που παρουσιάζουν πρώιμη ή συχνές υποτροπές της ΕΚ ενώ βρίσκονται υπό θεραπεία με 5ASA στις άριστες δόσεις ή σε όσους εμφανίζουν δυσανεξία στη μεσαλαζίνη (EL 5, RG D), στους ασθενείς που έχουν κορτικοανθεκτική νόσο (EL 1a, RG A) και στους ασθενείς που η ύφεση επετεύχθη με κυκλοσπορίνη ή tacrolimus (EL 3, RG C). Η αζαθειοπρίνη και η 6-μερκαπτοπουρίνη ενδείκνυνται επίσης στους ασθενείς που μπήκαν σε ύφεση με ενδοφλέβια στεροειδή (EL 5, RG D). Η προσθήκη ή η συνέχιση της αγωγής με 5ASA πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή, λόγω του κινδύνου μυελοτοξικότητας (EL 5, RG D). 88 6.2.2.1. Αποτελεσματικότητα θειοπουρινών ως θεραπείας διατήρησης της ύφεσης Στον Πίνακα 6.4 παρατίθενται οι 7 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες των θειοπουρινών ως θεραπείας διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ.136,175,182,251-254 Στη μετα-ανάλυση από τη βάση δεδομένων Cochrane, η οποία δημοσιεύθηκε μετά την Ευρωπαϊκή Ομοφωνία,255 περιελήφθησαν οι 6 από τις μελέτες αυτές, που αφορούσαν συνολικά 286 ασθενείς. Η ποιότητα των μελετών κρίνεται γενικά χαμηλή και τα δεδομένα για τη χρήση των θειοπουρινών ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης στην ΕΚ είναι ασθενέστερα σε σχέση με τα αντίστοιχα για ασθενείς με νόσο Crohn.158 Σε 4 μελέτες η ΑΖΑ υπερείχε του εικονικού φαρμάκου (OR για την αδυναμία διατήρησης της ύφεσης 0,41, 95% CI: 0,24-0,70). Τα αποτελέσματα δεν μεταβλήθηκαν όταν ελήφθησαν υπόψη μόνο οι ασθενείς εκείνοι που είχαν ανταποκριθεί στην αρχική θεραπεία επίτευξης της ύφεσης (2 από τις 7 μελέτες). Η αποτελεσματικότητα της ΑΖΑ δεν φάνηκε να είναι δοσοεξαρτώμενη ή να επηρεάζεται από τη συγχορήγηση αμινοσαλικυλικών. Οι δύο ανοικτές μελέτες σύγκρισης της ΑΖΑ με τη σουλφασαλαζίνη και τη μεσαλαζίνη αντίστοιχα, ήταν ετερογενείς και δεν ήταν δυνατό να συνεκτιμηθούν. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στους 11 από τους 127 ασθενείς που έλαβαν ΑΖΑ και ήταν οξεία παγκρεατίτιδα (3 περιπτώσεις) και καταστολή του μυελού (5 περιπτώσεις). Τη μετα-ανάλυση αυτή ακολούθησε μια μελέτη από την ομάδα του Ardizzone,136 στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 72 ασθενείς με ενεργό, κορτικοεξαρτώμενη ΕΚ, σε ΑΖΑ 2 mg/Kgr/ημέρα ή σε μεσαλαζίνη 3,2 gr/ ημέρα για 6 μήνες. Κλινική και ενδοσκοπική ύφεση, ελεύθερη στεροειδών επετεύχθη στο 53% των ασθενών που έλαβαν ΑΖΑ και στο 21% των ασθενών που έλαβαν μεσαλαζίνη (OR: 4,75, 95% CI: 1,57-14,5 στην Intention to treat ανάλυση). Πρόκειται για την καλύτερη μέχρι στιγμής μελέτη. Δεδομένα για τη χρήση των θειοπουρινών στη διατήρηση της ύφεσης της ΕΚ υπάρχουν και από μελέτες παρατήρησης αναδρομικών σειρών.256-262 Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Η καλύτερη από αυτές τις μελέτες προέρχεται από την Κλινική της Οξφόρδης και αφορά την παρακολούθηση ασθενών με ΕΚ στη διάρκεια μιας τριακονταετίας (από το 1968 έως το 1999).262 Το συνολικό ποσοστό ύφεσης στους 364 ασθενείς που ελάμβαναν ΑΖΑ ήταν 58%, έφτανε όμως το 87% εάν λαμβάνονταν υπόψη μόνο εκείνοι οι ασθενείς που ελάμβαναν το φάρμακο για περισσότερους από 6 μήνες. Εφαρμόζοντας αρκετά αυστηρά κριτήρια για τον ορισμό της ύφεσης, το ποσοστό των ασθενών σε ύφεση στα 5 έτη ήταν 62%, ενώ αν συμπεριλαμβάνονταν και οι ασθενείς που χρειάστηκαν μόνο μια σύντομη θεραπεία με κορτικοειδή το ποσοστό έφτανε το 81%. Το μέσο χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση υποτροπής, μετά τη διακοπή της ΑΖΑ, ήταν 18 μήνες. Πίνακας 6.4. Τυχαιοποιημένες μελέτες θειοπουρινών σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή αμινοσαλικυλικά για τη διατήρηση της ύφεσης της ελκώδους κολίτιδας. ΣυγγραφέαςΑναφορά Έτος Αριθμός ασθενών Φάρμακο Δοσολογία Είδος Μελέτης Διάρκεια Αδυναμία διατήρησης ύφεσης (κλινικής/ενδοσκοπικής) Jewell175 1974 80 Αζαθειοπρίνη 2,5 mg/Kg/ ημέρα, μετά από 3 μήνες 1,5 mg/Kg/ ημέρα - Διπλήτυφλή 121 60% placebo 77% Hawthorne251 1992 67 Αζαθειοπρίνη placebo 100 mg/ημέρα - Διπλήτυφλή 12 36% 59% Mate-Himenez182 2000 34 6ΜΠ ΜΤΞ ΜΣΖ 1,5 mg/Kg/ ημέρα 15 mg/εβδ. 3 gr/ημέρα Ανοικτή 181 50% 85% 93%3 Sood252 2000 50 Αζαθειοπρίνη4 placebo 2 mg/Kg/ ημέρα - Απλή τυφλή 121 44% 60%3 Sood253 2002 35 Αζαθειοπρίνη4 placebo 2,5 mg/Kg/ ημέρα - Διπλή τυφλή 121 23% 56% Sood254 2003 35 Αζαθειοπρίνη + ΣΦΣ ΣΦΣ 2,5 mg/Kg/ ημέρα + 6 gr/ημέρα 6 gr/ημέρα Ανοικτή 181 77% Αζαθειοπρίνη ΜΣΖ 2 mg/Kg/ ημέρα 3,2 gr/ημέρα Απλή τυφλή Ardizzone136 2006 72 44%3 6 47% 79%3 Συμπεριέλαβε ασθενείς με ενεργό νόσο που έλαβαν στεροειδή ως θεραπεία επίτευξης ύφεσης Οι ασθενείς που συμμετείχαν ήταν σε ύφεση, υπό θεραπεία με αζαθειοπρίνη, για τουλάχιστον 6 μήνες (μελέτη απόσυρσης). Επιτρεπόταν η ταυτόχρονη λήψη μεσαλαζίνης, την οποία ελάμβανε το 82% των ασθενών 3 p<0,05 4 Ταυτόχρονη λήψη σουλφασαλαζίνης 6 gr/ημέρα από όλους τους ασθενείς. 1 2 89 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 6.2.2.2. Οι θειοπουρίνες ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης που επετεύχθη με αναστολείς της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη-tacrolimus) Οι αναστολείς της καλσινευρίνης χρησιμοποιούνται ως θεραπεία διάσωσης σε ασθενείς με κορτικοανθεκτική ΕΚ (βλ. κεφάλαιο 5.2.5). Τα φάρμακα αυτά όμως είναι καλύτερο να μην συνεχίζονται για περισσότερους από 6 μήνες, λόγω της νεφροτοξικότητάς τους. Από την άλλη, τα ανοσοτροποποιητικά (ΑΖΑ και ΜΠ) αργούν σχετικά να δράσουν, οπότε πρέπει να αρχίζει η χορήγησή τους όσο οι ασθενείς ήδη λαμβάνουν την κυκλοσπορίνη και βρίσκονται στη διαδικασία σταδιακής μείωσης των κορτικοειδών. Το ίδιο ισχύει και για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ 5ASA, λόγω των υψηλών ποσοστών κολεκτομής που παρατηρούνται μέσα στο 1ο έτος από τη λήψη της κυκλοσπορίνης (36%-69%) (βλ. Κεφ. 5.2.563-65). Σε αναδρομικές μελέτες φάνηκε ότι οι θειοπουρίνες μειώνουν τον κίνδυνο κολεκτομής μετά από επίτευξη της ύφεσης με κυκλοσπορίνη.63,263-265 Το 1996 δημοσιεύθηκε μελέτη παρακολούθησης σειράς 29 ασθενών, για 82 εβδομάδες, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με κυκλοσπορίνη και είχαν ανταποκριθεί.263 Ποσοστό 22% αυτών που ελάμβαναν ΑΖΑ κατέληξε σε κολεκτομή, ενώ στους ασθενείς που δεν ελάμβαναν ΑΖΑ, το ποσοστό αυτό έφτανε το 72%. Σε άλλη σειρά ασθενών, 5 από τους 19 ασθενείς που ελάμβαναν ΑΖΑ (26%) υπεβλήθησαν σε κολεκτομή, στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, σε σύγκριση με 81% (9 στους 11 ασθενείς) αυτών που δεν ελάμβαναν το φάρμακο (p=0,01).265 Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν και σε μια μελέτη από το Σικάγο: 36 από τους 42 ασθενείς ανταποκρίθηκαν αρχικά στη χορήγηση κυκλοσπορίνης και από αυτούς οι 25 έλαβαν ταυτόχρονα ΑΖΑ ή 6ΜΠ. Ποσοστό 20% των τελευταίων κατέληξε σε κολεκτομή, έναντι 45% αυτών που δεν έλαβαν θεραπεία με θειοπουρίνες, στη διάρκεια 5 ετών παρακολούθησης.63 Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της κυκλοσπορίνης, το φάρμακο αρχίζει να χορηγείται από το στόμα μόλις σημειωθεί κλινική ανταπόκριση, με στόχο να χρη90 σιμεύσει ως «θεραπεία-γέφυρα» μέχρι τη δράση των θειοπουρινών. Το σχήμα αυτό δεν είναι τεκμηριωμένο. Σε αναδρομικές σειρές από τη Βαρκελώνη, όσοι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στην ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη πέρασαν σε θεραπεία με ΑΖΑ από το στόμα χωρίς να μεσολαβήσει θεραπεία με κυκλοσπορίνη από το στόμα.266 Τα συνολικά ποσοστά υποτροπής ήταν 42%, 72% και 77% αντίστοιχα στο 1ο, 3ο και 5ο έτος, ενώ τα ποσοστά κολεκτομής 24%, 35% και 42%. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν παρόμοια ή καλύτερα από τα αναφερόμενα στη σχετική βιβλιογραφία, γι’ αυτό οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι δεν είναι απαραίτητη η χορήγηση κυκλοσπορίνης από το στόμα ως «θεραπείας-γέφυρας» μεταξύ ενδοφλέβιας κυκλοσπορίνης και ανοσοτροποποιητικών. Χρειάζονται περισσότερες μελέτες για την αποδοχή αυτού του συμπεράσματος. Σε 3 αναδρομικές μελέτες εκτιμήθηκε η μακροχρόνια έκβαση των ασθενών που είχαν λάβει αρχικά θεραπεία με ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη για επίτευξη ύφεσης.63-65 Σε όλες, τα ποσοστά υποτροπής της νόσου και της κολεκτομής ήταν υψηλά. Από τους 76 ασθενείς με ΕΚ ανθεκτική στα ενδοφλέβια στεροειδή που έλαβαν κυκλοσπορίνη, 65% παρουσίασαν υποτροπή στο έτος και 90% στα 3 έτη.64 Παραδόξως, στη μελέτη αυτή δεν φάνηκε όφελος από τη χορήγηση ΑΖΑ (στους 35 από τους 36 ασθενείς που μπόρεσαν να την ανεχθούν), ούτε για τη διατήρηση της ύφεσης ούτε για την αποφυγή της κολεκτομής. Μετά από 5 έτη, 47% των ασθενών που ελάμβαναν ΑΖΑ κατέληξαν σε κολεκτομή, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό σε αυτούς που δεν ελάμβαναν ΑΖΑ ήταν 58%. Από το Κέντρο της Leuven στο Βέλγιο, δημοσιεύθηκαν τα δεδομένα από τη μελέτη 142 ασθενών εκ των οποίων οι 118 (83%) ανταποκρίθηκαν στην κυκλοσπορίνη και απέφυγαν την κολεκτομή κατά την αρχική προσβολή.65 Οι 64 από τους 118 ασθενείς (54%) υπεβλήθησαν τελικά σε κολεκτομή. Το ποσοστό κολεκτομής ήταν 59% σε όσους ήδη βρίσκονταν σε αγωγή με ΑΖΑ (δηλαδή πριν τη χορήγηση της κυκλοσπορίνης), ενώ ήταν 31% σε αυτούς που ξεκίνησαν την ΑΖΑ ταυτόχρονα με την κυκλοσπορίνη (p<0,05). Στο 1ο έτος, 33% των ασθενών κατέληξε σε Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση κολεκτομή, αλλά στην επταετία η πιθανότητα κολεκτομής έφτασε το 88%, στους ασθενείς εκείνους που έλαβαν κυκλοσπορίνη όντας ήδη σε θεραπεία με ΑΖΑ. Φαίνεται ότι η κυκλοσπορίνη δεν έχει θέση στην αντιμετώπιση των ασθενών εκείνων που υποτροπιάζουν ενώ ήδη λαμβάνουν θεραπεία με ΑΖΑ σε επαρκείς δόσεις και για το κατάλληλο χρονικό διάστημα. 6.2.3. Infliximab Θέση ECCO 6G Εάν ένας ασθενής ανταποκριθεί στη θεραπεία επίτευξης της ύφεσης με infliximab, τότε πρέπει να συνεχίζει το φάρμακο ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης (EL 1b, RG A). Εάν πρόκειται για ασθενή που δεν έχει λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αζαθειοπρίνη και ανταποκρίθηκε στη θεραπεία επίτευξης της ύφεσης με infliximab, είναι δυνατό να λάβει αζαθειοπρίνη αντί του infliximab ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης (EL 5, RG D). 6.2.3.1. Αποτελεσματικότητα του infliximab (IFX) ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης Λεπτομερή στοιχεία από τις μελέτες ACT1 και 2 δόθηκαν στο κεφάλαιο 5.4.3.78 Ο σχεδιασμός των δύο αυτών μελετών ήταν διαφορετικός από άλλες μελέτες διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ (κεφάλαιο 6.1.1). Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο σκέλος της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης δεν ήταν απαραίτητο να έχουν πετύχει κλινική και ενδοσκοπική ύφεση. Επιπλέον, στον υπολογισμό των ποσοστών ανταπόκρισης και ύφεσης στις εβδομάδες 30 και 54, ελήφθησαν υπόψη και όσοι ασθενείς δεν είχαν ανταποκριθεί στις αρχικές δόσεις IFX. Και στις δύο μελέτες το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν IFX και παρουσίασαν ανταπόκριση ή ύφεση, τις εβδομάδες 8 και 30 (στην ACT2) και 54 (στην ACT1) ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερο του ποσοστού της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Στην ACT1, τα ποσοστά ύφεσης την 54η εβδομάδα ήταν 35% (ομάδα IFX 5 mg/Kgr), 34% (ομάδα IFX 10 mg/Kgr) και 17% (ομάδα εικονικού φαρμάκου). Στην ACT2, τα ποσοστά ύφεσης την 30η εβδομάδα ήταν 26% (IFX 5 mg/Kgr), 36% (IFX 10 mg/Kgr) και 11% (εικονικό φάρμακο). Το ποσοστό των ασθενών σε εμμένουσα κλινική ύφεση, σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή ήταν 7% (στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και 20% στην ομάδα του IFX στη δόση των 5 mg/ Kgr, μετά από 54 εβδομάδες στη μελέτη ACT1. Τα αντίστοιχα ποσοστά στην ACT2, μετά από 30 εβδομάδες, ήταν 2% (ομάδα εικονικού φαρμάκου) και 15% (IFX 5 mg/Kgr). Το ποσοστό των ασθενών σε ύφεση ελεύθερη στεροειδών, για τους 74 ασθενείς που ελάμβαναν κορτικοειδή κατά την είσοδο στις μελέτες, ήταν μικρά, όμως διατηρήθηκε η στατιστικώς σημαντική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου. Στην ACT1, ύφεση ελεύθερη στεροειδών, την 54η εβδομάδα, επετεύχθη στο 24% των ασθενών της ομάδας του IFX στη δόση των 5 mg/Kgr, στο 19% στην ομάδα του IFX στη δόση των 10 mg/Kgr και στο 10% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ACT2, την 30η εβδομάδα, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 18%, 27% και 3%. Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης δεν διέφεραν μεταξύ των υποομάδων των ασθενών με «κορτικοανθεκτική» νόσο (ασθενείς που ελάμβαναν κορτικοειδή κατά την είσοδο στη μελέτη) και «μη κορτικοανθεκτική» νόσο. 6.2.3.2. Συνδυασμένη θεραπεία με IFX και ανοσοκατασταλτικά Θέση ECCO 6H Για την ελάττωση της ανοσογονικότητας του infliximab, συστήνεται η συνδυασμένη χορήγηση infliximab και ανοσοτροποποιητικών για τουλάχιστον 6 μήνες ή η χορήγηση κορτικοειδών πριν την έγχυση του Infliximab. Όπως συμβαίνει και στη νόσο Crohn, ο συνδυασμός του IFX με ανοσοτροποποιητικά ή κορτικοειδή, συστήνεται με σκοπό τη μείωση της ανοσογονικότητας 91 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας του IFX, που ευθύνεται για την εμφάνιση αντιδράσεων κατά την έγχυση, αλλά και για την απώλεια της ανταπόκρισης.267,268 Επειδή τα αντισώματα έναντι του IFX εμφανίζονται νωρίς, κατά την έναρξη της θεραπείας, τα ανοσοτροποποιητικά μπορούν πιθανότατα να χορηγηθούν στην αρχή και να διακοπούν στη συνέχεια. Στο ερώτημα αυτό προσπάθησε να απαντήσει μια μελέτη από την ομάδα της Leuven, σε ασθενείς με νόσο Crohn.269 Επρόκειτο για μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη, που κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα ανοσοτροποποιητικά μπορούν να διακοπούν μετά από 6 μήνες συγχορήγησης με το IFX, χωρίς να μειωθεί η ανταπόκριση των ασθενών τουλάχιστον για 2 έτη. Βέβαια στη μελέτη φάνηκε ότι τα επίπεδα του IFX ελαττώθηκαν προϊόντος του χρόνου, όταν τα ανοσοτροποποιητικά διακόπηκαν. Πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής 8 περιπτώσεις σπάνιου Τ-λεμφοκυτταρικού ηπατοσπληνικού λεμφώματος σε νέους ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα IFX και θειπουρίνες.270 Η συγχορήγηση IFX και θειοπουρινών για μικρό χρονικό διάστημα (6 μήνες) φαίνεται ότι αποτελεί το σημείο ισορροπίας μεταξύ αποτελεσματικότητας και αποφυγής πιθανών κινδύνων. Οι ασθενείς που όταν ξεκινούν τη θεραπεία με IFX δεν λαμβάνουν ήδη ΑΖΑ και μπαίνουν σε ύφεση με το IFX, ίσως δεν θα χρειαστεί να συνεχίσουν με IFX, αφού πιθανότατα μπορούν να παραμείνουν σε μονοθεραπεία διατήρησης της ύφεσης με ΑΖΑ. Παραμένει υπό διερεύνηση εάν είναι το IFX που δρα ως γέφυρα έως την επίτευξη της ύφεσης η οποία στη συνέχεια μπορεί να διατηρηθεί με ΑΖΑ, ή εάν η ΑΖΑ δρα ως «αλεξίπτωτο» που καθυστερεί την «πτώση» προς την αναπόφευκτη υποτροπή.271 Η προαναφερθείσα στρατηγική έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο Crohn που δεν έχουν λάβει ΑΖΑ στο παρελθόν και είναι αποδεκτή ως θεραπευτική επιλογή.272 Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε μετά την Ευρωπαϊκή Ομοφωνία παρουσιάστηκαν τα δεδομένα 2ετούς παρακολούθησης των ασθενών με ΕΚ, που έλαβαν μία δόση IFX ως θεραπεία διάσωσης λόγω ανθεκτικής στα ενδοφλέβια στεροειδή νόσου 92 και στη συνέχεια έλαβαν ΑΖΑ (μόνη ή σε συνδυασμό με 5ASA) ή μονοθεραπεία με 5ASA.73 Οι 13 από τους 16 ασθενείς που ελάμβαναν ΑΖΑ (με ή χωρίς 5ASA) απέφυγαν την κολεκτομή, σε σύγκριση με 5 από τους 8 ασθενείς που ελάμβαναν μονοθεραπεία με 5ASA (μη στατιστικά σημαντική διαφορά). Συνεπώς, παραμένει μέχρι στιγμής αδιευκρίνιστο εάν η θεραπεία διατήρησης της ύφεσης με IFX (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ανοσοτροποποιητικά) υπερέχει της μονοθεραπείας με ανοσοτροποποιητικά στην πρόληψη των υποτροπών και την αποφυγή της κολεκτομής μακροπρόθεσμα. 6.2.4. Ευβιοτικά Θέση ECCO 6I Το στέλεχος Nissle του Escherichia coli, είναι αποτελεσματική, εναλλακτική της μεσαλαζίνης θεραπεία για τη διατήρηση της ύφεσης της ΕΚ (EL 1b, RG A). Σε 3 μελέτες, συγκρίθηκε το στέλεχος E. coli Nissle 1917 (Mutaflor) με τη μεσαλαζίνη, ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης σε ασθενείς με ΕΚ (Πίνακας 6.5). Στην πρώτη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 129 εξωτερικοί ασθενείς με ΕΚ, είτε σε 1,5 gr/ημέρα 5ASA είτε σε 100 mg/ημέρα του στελέχους E. coli Nissle (αντιστοιχούν σε 25 × 109 ζώντα βακτήρια) για 4 ημέρες και στη συνέχεια 250 mg/ημέρα.274 Δεν επιτρεπόταν καμία άλλη αγωγή. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, υποτροπή παρουσίασε το 11% των ασθενών που ελάμβαναν 5ASA και το 16% των ασθενών που ελάμβαναν το ευβιοτικό. Η ισχύς αυτής της μελέτης περιορίζεται από τη μικρή διάρκειά της: αν και λίγοι ήταν οι ασθενείς που παρουσίασαν υποτροπή, ποσοστά υποτροπής της τάξης του 11-16% είναι αρκετά υψηλά για περίοδο μελέτης 3 μηνών. Στη δεύτερη μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 116 ασθενείς με ενεργό ΕΚ είτε σε 5ASA 2,4 gr/ημέρα (που μειώθηκε μετά την επίτευξη ύφεσης στα 1,2 gr/ημέρα) είτε σε 200 mg/ημέρα του Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση ευβιοτικού.275 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αρχικά θεραπεία 7 ημερών με γενταμυκίνη από το στόμα καθώς και κορτικοστεροειδή από το στόμα ή το ορθό σε ποικίλες δόσεις. Το ποσοστό επίτευξης ύφεσης ήταν 75% στην ομάδα που έλαβε κορτικοειδή μαζί με 5ASA και 68% στην ομάδα που έλαβε κορτικοειδή μαζί με το ευβιοτικό (μη στατιστικά σημαντική διαφορά). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, μετά τη σταδιακή μείωση των στεροειδών, υποτροπή εμφάνισε το 73% των ασθενών στην ομάδα του 5ASA και το 67% των ασθενών στην ομάδα του ευβιοτικού (μη στατιστικά σημαντική διαφορά). Και αυτά τα ποσοστά (στο έτος) θεωρούνται ιδιαίτερα υψηλά, αλλά μάλλον το ευβιοτικό ήταν λιγότερο αποτελεσματικό από τη μεσαλαζίνη. Η τελευταία μελέτη ήταν μελέτη ισοδυναμίας.276 Τυχαιοποιήθηκαν 327 ασθενείς με ΕΚ σε ύφεση τους τελευταίους 12 μήνες, σε θεραπεία διατήρησης είτε με 1,5 gr/ημέρα 5ASA είτε με ευβιοτικό (200 mg/ημέρα), για 1 έτος. Το ποσοστό υποτροπής ήταν 45% στην ομάδα του ευβιοτικού και 36% στην ομάδα της μεσαλαζίνης. Το αντίστοιχο μονόπλευρο 95% άνω όριο αξιοπιστίας για τη διαφορά στη θεραπεία ήταν 12,8%, που βρίσκεται μέσα στο αποδεκτό όριο ισοδυναμίας του 20% που απαιτείται για την απόδειξη της μη κατωτερότητας. Έτσι, αποδείχτηκε ότι το ευβιοτικό δεν είναι κατώτερο της θεραπείας με μεσαλαζίνη για τη διατήρηση της ύφεσης της ΕΚ, παρότι και σε αυτή τη μελέτη τα ποσοστά υποτροπής ήταν υψηλότερα από τα αναμενόμενα.206 6.2.4.1. Άλλα ευβιοτικά Από τα υπόλοιπα ευβιοτικά κανένα δεν φάνηκε αποτελεσματικό σε καλά σχεδιασμένες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες. Η μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν 100 ml/ημέρα γάλακτος που περιείχε τα στελέχη Bifidobacterium Bifidium YIT 4007, B. breve YIT 4065 και L. acidophilus YIT 0168, σε 21 ασθενείς με ΕΚ για 1 έτος, δεν ήταν διπλή-τυφλή και επιτρεπόταν η χορήγηση και άλλων φαρμάκων.277 Παρατηρήθηκαν λιγότερες υποτροπές στους ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με το ευβιοτικό (27% έναντι 90% στους μάρτυρες), αλλά δεν υπήρχε διαφορά Πίνακας 6.5. Τυχαιοποιημένες μελέτες ευβιοτικών για τη διατήρηση της ύφεσης της ελκώδους κολίτιδας. ΣυγγραφέαςΑναφορά Έτος Αριθμός ασθενών Φάρμακο Δόση Διάρκεια (μήνες) Αδυναμία διατήρησης ύφεσης (κλινικής/ενδοσκοπικής Kruis274 1997 120 E. coli Nissle Μεσαλαζίνη 200 mg/ημέρα 1,5 gr/ημέρα 3 16% 11% Rembacken275 1999 116 E. coli Nissle Μεσαλαζίνη 200 mg/ημέρα 1,2 gr/ημέρα 12 67% 73% Kruis276 2004 327 E. coli Nissle Μεσαλαζίνη 200 mg/ημέρα 1,5 gr/ημέρα 12 45% 37% Ishikawa277 2000 21 Μίγμα ευβιοτικών1 Θεραπεία2 100 ml 12 27% 90% Zocco278 2006 187 Lactobacillus GG Μεσαλαζίνη Συνδυασμός 18 × 109 2,4 gr/ημέρα 12 15% 20% 16% Bifidobacterium Bifidum+Bifidobacterium breve+Lactobaccilus acidophilus Ανοικτή μελέτη. 1 2 93 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας στις ενδοσκοπικές βλάβες. Σε μια ακόμη μελέτη,278 τυχαιοποιήθηκαν 187 ασθενείς με ΕΚ σε ύφεση μέσα στους τελευταίους 12 μήνες να λάβουν είτε το στέλεχος Lactobacillus GG σε δόση 18 × 109 ζώντα βακτήρια/ημέρα, είτε μεσαλαζίνη 2,4 gr/ημέρα είτε το συνδυασμό των δύο. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές μεταξύ των 3 ομάδων στα ποσοστά διατήρησης της κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης στους 6 και στους 12 μήνες. Στην post-hoc ανάλυση των δεδομένων της μελέτης αυτής, φάνηκε ότι στην ομάδα που έλαβε το ευβιοτικό το χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση της υποτροπής ήταν μεγαλύτερο. Συγκεκριμένα, ο ρυθμός υποτροπής στο έτος ήταν 136/10.000 άνθρωπο-μήνες στην ομάδα του ευβιοτικού και 181/10.000 άνθρωπο-μήνες στην ομάδα της μεσαλαζίνης (p=0,01). Χρειάζονται περισσότερες μελέτες για τον καθορισμό του ρόλου των ευβιοτικών στη διατήρηση της ύφεσης της ΕΚ. 6.2.5. Άλλες θεραπείες 6.2.5.1. Αντιβιοτικά Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη,279 εξετάσθηκε το πιθανό όφελος από την προσθήκη σιπροφλοξασίνης στην κλασική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ. Η μελέτη περιέλαβε 83 ασθενείς με ενεργό ΕΚ, που έλαβαν υψηλές αλλά προοδευτικά μειούμενες δόσεις πρεδνιζολόνης για την επίτευξη ύφεσης μαζί με 5ASA και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σιπροφλοξασίνη (1-1,5 gr/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο για 6 μήνες. Το ποσοστό αποτυχίας της θεραπείας ήταν 21% στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης και 44% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,02). Ο σχεδιασμός της μελέτης αυτής ταιριάζει περισσότερο σε μελέτη για την επίτευξη παρά για τη διατήρηση της ύφεσης, ενώ κριτική δέχθηκαν οι συγγραφείς και για τα κριτήρια εισόδου στη μελέτη, για τον ορισμό της κλινικής ανταπόκρισης και για τα συγχορηγούμενα φάρμακα.280 Επομένως, με βάση τα στοιχεία από αυτή τη μελέτη δεν μπορεί να θεω94 ρηθεί η σιπροφλοξασίνη αποτελεσματική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης στην ΕΚ. Σε μια ακόμη διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε η μετρονιδαζόλη σε δόση 0,6 gr/ημέρα, με τη σουλφασαλαζίνη (2 gr/ημέρα) για τη διατήρηση της ύφεσης, σε 40 ασθενείς με ΕΚ που βρίσκονταν σε κλινική ύφεση (διάρκειας <12 μηνών) κατά την είσοδο στη μελέτη.281 Στο έτος, η μετρονιδαζόλη φάνηκε λίγο πιο αποτελεσματική από τη σουλφασαλαζίνη, χωρίς να παρατηρηθούν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως παραισθησίες. Τα στοιχεία αυτά δεν κρίνονται προς το παρόν επαρκή για να χρησιμοποιηθούν τα αντιβιοτικά ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης στην ΕΚ. 6.2.5.2. Μεθοτρεξάτη (ΜΤΞ) Τα δεδομένα για τη χορήγηση ΜΤΞ για τη διατήρηση της ύφεσης στην ΕΚ είναι λιγοστά. Η μοναδική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που υπάρχει σχεδιάστηκε ως μελέτη για την επίτευξη ύφεσης σε ασθενείς με ενεργό, ανθεκτική στα στεροειδή ΕΚ και η δόση της ΜΤΞ που χρησιμοποιήθηκε (12,5 mg/εβδομάδα) ήταν μάλλον υποθεραπευτική181 (Κεφ. 5.4.6). Τα ποσοστά υποτροπής μετά την επίτευξη ύφεσης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων (64% στην ομάδα της ΜΤΞ έναντι 44% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Σε άλλη, ανοικτή μελέτη, συγκρίθηκαν η 6ΜΠ, η ΜΤΞ και η μεσαλαζίνη σε 72 ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη ΙΦΕΝ (ΕΚ και νόσο Crohn).152 Οι μισοί περίπου ασθενείς (34) είχαν ΕΚ (Πίνακας 6.4). Οι ασθενείς που βρίσκονταν σε θεραπεία με πρεδνιζόνη, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 είτε σε 6ΜΠ (1 mg/Kgr) είτε σε ΜΤΞ (15 mg/εβδομάδα) είτε σε μεσαλαζίνη (3 gr/ημέρα). Όσοι από αυτούς ήταν σε ύφεση την 30η εβδομάδα εισήχθησαν στο σκέλος για τη διατήρηση της ύφεσης διάρκειας 76 εβδομάδων. Το ποσοστό επίτευξης ύφεσης στην ομάδα της 6ΜΠ (30η εβδομάδα) ήταν 70%, στην ομάδα της ΜΤΞ 58% (μη στατιστικά σημαντική διαφορά) και στην ομάδα της μεσαλαζίνης 25% (στατιστικά σημαντική διαφορά με την Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 6ΜΠ). Για τη διατήρηση της ύφεσης, η 6ΜΠ ήταν αποτελεσματικότερη όλων (64% έναντι 14% για τη ΜΤΞ και 0 για τη μεσαλαζίνη). Η μελέτη εγείρει αρκετά ερωτήματα όσον αφορά τη σχετική αποτελεσματικότητα 6ΜΠ και ΜΤΞ και δεν επιτρέπει προς το παρόν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. σοστά υποτροπής στους ασθενείς που έλαβαν το ιχθυέλαιο σε σχέση με τους μάρτυρες (RR: 1,02, 95% CI: 0,51-2,03, p=0,96). Δεν υπήρχαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Υπάρχουν αρκετές αναδρομικές μελέτες περιπτώσεων, που αφορούν συνολικά 91 ασθενείς.183,282-285 Πρόκειται στην πλειοψηφία τους για ασθενείς που δεν μπορούσαν να λάβουν ΑΖΑ είτε λόγω αποτυχίας της θεραπείας είτε λόγω δυσανεξίας στην ΑΖΑ. Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης στις μελέτες αυτές, κυμαίνονταν από 40-75%, που σημαίνει ότι κάποιοι ασθενείς με ΕΚ μπορεί να ανταποκριθούν στη ΜΤΞ. Σε μία από τις μελέτες αυτές χωρίστηκαν οι ασθενείς σε αυτούς που δεν μπορούσαν να ανεχθούν την ΑΖΑ και σε αυτούς στους οποίους απέτυχε η ΑΖΑ.285 Η ΜΤΞ σε δόση 20 mg/εβδομάδα, ήταν καλά ανεκτή από το 87% των ασθενών (27/31) που δεν ανέχθηκαν την ΑΖΑ. Το ποσοστό κολεκτομής στην ομάδα αυτή ήταν 5/31 ασθενείς ενώ στη δεύτερη ομάδα ήταν 5/11 ασθενείς. Τα αποτελέσματα παρουσιάζουν ετερογένεια. Πιθανόν η δόση της ΜΤΞ να παίζει ρόλο στην αποτελεσματικότητα, αλλά τα δεδομένα μέχρι στιγμής δεν επαρκούν για να συστηθεί η χρήση του φαρμάκου για τη διατήρηση της ύφεσης στην ΕΚ. Ο ρόλος της σκωληκοειδεκτομής στην παθογένεια της ΕΚ έχει εξετασθεί σε διάφορες μελέτες. Σε μετα-ανάλυση που περιέλαβε 13 μελέτες ασθενώνμαρτύρων, φάνηκε ότι η σκωληκοειδεκτομή μείωσε κατά 69% τον κίνδυνο εμφάνισης ΕΚ (OR: 0,31, 95% CI: 0,25-0,38, p<0,0001).298 Το κάπνισμα είχε αποκλεισθεί ως εξαρτημένη μεταβλητή. Ο προστατευτικός ρόλος της σκωληκοειδεκτομής φαίνεται ότι περιορίζεται στους ασθενείς που υποβάλλονται στην εγχείρηση σε ηλικία μικρότερη των 20 ετών και μάλιστα σε εκείνους που χειρουργούνται λόγω οξείας σκωληκοειδίτιδας και όχι σε όσους υποβάλλονται στην εκτομή για άλλους λόγους.299 Σε μια μελέτη,300 συγκρίθηκε η έκβαση της ΕΚ σε 41 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε σκωληκοειδεκτομή πριν τη διάγνωση της νόσου, με την έκβαση της ΕΚ σε 46 ασθενείς χωρίς προηγούμενη επέμβαση. Όλοι οι ασθενείς περιελήφθησαν προοπτικά σε βάση δεδομένων ασθενών με ΙΦΕΝ. Η σκωληκοειδεκτομή φάνηκε ότι επιδρούσε θετικά στην πορεία της ΕΚ, αφού τόσο η δραστηριότητα της νόσου (στη διάρκεια κάθε έτους) όσο και το ποσοστό κολεκτομής ήταν μικρότερα στους ασθενείς που είχαν χειρουργηθεί. Η σκωληκοειδεκτομή και το κάπνισμα δρουν αθροιστικά στην προστασία από τη νόσο. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα ερευνητικής ομάδας από το Brisbane, που έδειξε ότι η προηγηθείσα της διάγνωσης της ΕΚ σκωληκοειδεκτομή (λόγω οξείας σκωληκοειδίτιδας) σχετιζόταν με ηπιότερη πορεία της εντερικής νόσου, όμως δεν επηρέαζε την πορεία συνυπάρχουσας πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας.301,302 Όσον αφορά τη σκωληκοειδεκτομή που γίνεται μετά τη διάγνωση της ΕΚ, υπάρχουν μόνο ανέκδοτα στοιχεία.103 Κατά συνέπεια, δεν μπορεί να συσταθεί η προφυλακτική σκωληκοειδεκτομή για την πρόληψη της υποτροπής της ΕΚ. 6.2.5.3. Ω-3 λιπαρά οξέα (ιχθυέλαιο) Τα ω-3 λιπαρά οξέα και ιδιαίτερα το εικοσιπεντανοϊκό οξύ, έχουν αντιφλεγμονώδη δράση, αφού ελαττώνουν τα επίπεδα της λευκοτριένης Β4.286,287 Έχουν δοκιμασθεί διάφορα σκευάσματα ιχθυελαίου σε μελέτες ασθενών με ΕΚ, σε διαφορετικά δοσολογικά σχήματα.288-296 Από αυτές, τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες συμπεριελήφθησαν στη μετα-ανάλυση297 της βάσης δεδομένων Cochrane που δημοσιεύθηκε μετά την Ευρωπαϊκή Ομοφωνία. Αφορούσαν συνολικά 138 ασθενείς με ΕΚ που βρίσκονταν σε ύφεση κατά την είσοδο στις μελέτες.291,293,294 Η ανάλυση έδειξε παρόμοια πο- 6.2.5.4. Σκωληκοειδεκτομή 95 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 6.3. Δ ιάρκεια της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης Θέση ECCO 6J Συστήνεται η συνέχιση της θεραπείας με αμινοσαλικυλικά μακροχρόνια (EL 3b, RG C) γιατί φαίνεται ότι μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (EL 4, RG D). Το 1973 δημοσιεύθηκαν δύο μελέτες, από τη Σουηδία και το Ηνωμένο Βασίλειο, που αφορούσαν την ικανότητα της σουλφασαλαζίνης να διατηρεί την ύφεση ασθενών με ΕΚ που είχαν πετύχει μακροχρόνια ύφεση (Πίνακας 6.1). Στη σουηδική μελέτη209 βρέθηκε ότι οι ασθενείς με ΕΚ που ήταν σε ύφεση για 1 έτος υπό θεραπεία με σουλφασαλαζίνη, μπορούσαν να παραμείνουν σε ύφεση και μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Όμως, ο αριθμός των ασθενών ήταν μικρός, η διάρκεια παρακολούθησης 6 μήνες και η επιλογή των ασθενών είχε γίνει με βάση μόνο κλινικά κριτήρια, χωρίς ενδοσκοπική ή ιστολογική επιβεβαίωση. Στη βρετανική μελέτη,208 οι ασθενείς εισάγονταν σε αυτήν μετά από ενδοσκόπηση και λήψη βιοψιών. Η συνέχιση της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης με σουλφασαλαζίνη σε δόση 2 gr/ημέρα, είχε ευεργετικά αποτελέσματα στην πρόληψη των υποτροπών ακόμα και στους ασθενείς εκείνους που ήταν σε παρατεταμένη ύφεση (>3 έτη). Είκοσι έξι χρόνια αργότερα, σε μια ιταλική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη απόσυρσης, περιελήφθησαν 112 ασθενείς με ΕΚ σε κλινική, ενδοσκοπική και ιστολογική ύφεση, που ελάμβαναν σουλφασαλαζίνη ή μεσαλαζίνη για 12 μήνες τουλάχιστον.303 Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της θεραπείας με Asacol σε δόση 1,2 gr/ημέρα ή σε εικονικό φάρμακο. Παρόλο που ο αριθμός τους ήταν μικρός, στην ανάλυση των αποτελεσμάτων οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν με βάση τη διάρκεια της ύφεσης πριν την τυχαιοποίηση. Στους ασθενείς που είχαν παραμείνει σε ύφεση για 1-2 έτη, η συνέχιση της χορήγησης της μεσαλαζίνης ήταν στατιστικώς σημαντικά πιο αποτελεσματική του εικονικού φαρμάκου για την πρόληψη της υποτροπής 96 μέσα στους επόμενους 12 μήνες (υποτροπή 23% στην ομάδα του Asacol έναντι 49% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, p=0,035). Στους ασθενείς που είχαν παραμείνει σε ύφεση για περισσότερα από 2 έτη, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του Asacol και του εικονικού φαρμάκου για την πρόληψη μελλοντικών υποτροπών (18% και 26% αντίστοιχα). Λόγω του μικρού αριθμού ασθενών σε κάθε υποομάδα τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή, διαφαίνεται όμως η τάση υπέρ της συνέχισης της μεσαλαζίνης. Ο ρόλος των αμινοσαλικυλικών στην πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου καλύπτεται στο Κεφάλαιο 9.5. Θέση ECCO 6K Λόγω έλλειψης δεδομένων δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις όσον αφορά τη διάρκεια της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης της ΕΚ με αζαθειοπρίνη ή infliximab, παρότι αν κρίνεται απαραίτητο, είναι δυνατό να συνεχιστούν τα φάρμακα αυτά για μεγάλο χρονικό διάστημα (EL 4, RG D). 7. Χειρουργική θεραπεία ελκώδους κολίτιδας 7.1. Γενικά Στις μέρες μας η χειρουργική αντιμετώπιση της ΕΚ έχει εξελιχθεί σημαντικά, με σκοπό να προσφέρει όσο το δυνατόν καλύτερη ποιότητα ζωής στους ασθενείς που υποβάλλονται σε κολεκτομή. Μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 1980 η επέμβαση εκλογής για τους ασθενείς με ΕΚ ήταν η ολική κολεκτομή με μόνιμη ειλεοστομία, ενώ σπάνια γινόταν υφολική κολεκτομή και ειλεοορθική αναστόμωση. Η ειλεοστομία Kock (εγκρατής ειλεοστομία) εισήχθη στη θεραπευτική στη δεκαετία του 1960, αλλά ποτέ δεν έγινε ευρέως αποδεκτή παρόλο που τα αποτελέσματά της στην ποιότητα ζωής των ασθενών ήταν σαφώς καλύτερα της κλασικής ολικής κολεκτομής Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση με μόνιμη ειλεοστομία.304 Τα τελευταία 20 χρόνια επικράτησε όλων αυτών των χειρουργικών επεμβάσεων η επανορθωτική ολική κολεκτομή, δηλαδή ολική κολεκτομή με δημιουργία νεοληκύθου και ειλεοληκυθοπρωκτική αναστόμωση (ΕιλεοΠρωκτική Αναστόμωση με Λήκυθο –ΕΠΑΛ). Η ΕΠΑΛ έχει το πλεονέκτημα ότι διατηρεί τη φυσιολογική οδό της αφόδευσης και απαλλάσσει τους ασθενείς από την ενοχλητική στομία.305 Όμως, ακόμα και με την επέμβαση αυτή, η εντερική λειτουργία δεν αποκαθίσταται στο φυσιολογικό, σε σημείο που πολλές φορές είναι συγκρίσιμα τα αποτελέσματα της ΕΠΑΛ με αυτά της μόνιμης ειλεοστομίας, τουλάχιστον όσον αφορά την ποιότητα ζωής των ασθενών μετεγχειρητικά, καθώς και λειτουργικές παραμέτρους.306 Στη συνέχεια θα γίνει αναφορά σε συγκεκριμένα θέματα της χειρουργικής αντιμετώπισης της ΕΚ. Η ΕΠΑΛ είναι πλέον μια από τις συχνότερα πραγματοποιούμενες χειρουργικές επεμβάσεις και υπάρχει πληθώρα βιβλιογραφικών δεδομένων (498 δημοσιευμένες μελέτες και 58 ανασκοπήσεις). Παρά ταύτα οι τυχαιοποιημένες μελέτες είναι ελάχιστες (συνολικά 5 μελέτες), κάτι που είναι μάλλον αναμενόμενο για μελέτες που προέρχονται από το χώρο των χειρουργών. Έτσι, δεν υπάρχουν «ισχυρά» δεδομένα για τη στήριξη κατευθυντήριων οδηγιών. Όσον αφορά τις ενδείξεις και την επιλογή της χρονικής στιγμής της χειρουργικής επέμβασης στοιχεία δίνονται στα Κεφ. 5.2.4, 5.2.5 και 9.4.2. 7.2. Τεχνικές παράμετροι σχετιζόμενες με τη χειρουργική επέμβαση 7.2.1. Χειρουργική θεραπεία οξείας βαριάς ελκώδους κολίτιδας Θέση ECCO 7A Χειρουργική επέμβαση σε στάδια (προηγείται η υφολική κολεκτομή) συστήνεται στις περιπτώσεις εκείνες που οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη συντηρητική φαρμακευτική αγωγή (EL 4, RG C) ή όταν λαμβάνουν κορτικοειδή (πρεδνιζολόνη) σε δόση ≥20 mg/ημέρα για διάστημα μεγαλύτερο των 6 εβδομάδων (EL 4, RG C). Σε περίπτωση οξείας βαριάς ΕΚ που χρήζει χειρουργικής αντιμετώπισης καθώς και σε ασθενείς που έχουν λάβει κορτικοειδή για μεγάλο χρονικό διάστημα, είναι προτιμότερο να γίνεται η χειρουργική επέμβαση σε 2 ή περισσότερα στάδια (πρώτα η υφολική κολεκτομή), πόσο μάλλον που πλέον η συντηρητική αγωγή παρατείνεται πέραν των 5 ημερών. Η διενέργεια σε πρώτη φάση της υφολικής κολεκτομής απαλλάσσει τους ασθενείς από το πάσχον έντερο και δίνει το περιθώριο να βελτιωθεί η γενική τους κατάσταση, να ομαλοποιηθεί η θρέψη και να αποφασίσουν στη συνέχεια για το είδος της επανορθωτικής επέμβασης εφόσον το επιθυμούν. Επίσης, η εξέταση του δείγματος της κολεκτομής επιτρέπει τη σωστή ιστολογική διάγνωση και τον αποκλεισμό νόσου Crohn. Η υφολική κολεκτομή είναι γενικά ασφαλής ακόμα και σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς.307-309 Συνήθως, όμως, δεν είναι η οριστική επέμβαση, πράγμα που σημαίνει ότι θα ακολουθήσουν και άλλα χειρουργεία, άρα επιπρόσθετος χειρουργικός κίνδυνος ή νοσηρότητα. 7.2.2. Χειρισμός του κολοβώματος του ορθού Θέση ECCO 7B Όταν γίνεται επείγουσα κολεκτομή, πρέπει να διατηρείται ολόκληρο το κολόβωμα του ορθού (EL 4, RG C). Είναι στην κρίση του χειρουργού εάν θα διατηρήσει και τμήμα του σιγμοειδούς καθώς και πώς θα κάνει τη σύγκλειση του εντέρου (EL 4, RG C). Κατά τη διενέργεια επείγουσας υφολικής κολεκτομής, η τεχνική που θα χρησιμοποιηθεί μπορεί να έχει 97 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας συνέπειες στην περαιτέρω αντιμετώπιση του ασθενούς όταν θα φτάσει η στιγμή της εκτομής του ορθού και της δημιουργίας νεοληκύθου. Για παράδειγμα, το ορθικό κολόβωμα δεν πρέπει να είναι πολύ μικρό (να μην διαχωρίζεται το μέσο τμήμα του ορθού ενδοπυελικά) γιατί σε αυτή την περίπτωση δυσχεραίνεται η εκτομή του κολοβώματος στη συνέχεια και αυξάνεται ο κίνδυνος πρόκλησης βλάβης στα πυελικά νεύρα. Γι’ αυτό, ο διαχωρισμός του ορθού πρέπει να γίνεται υψηλότερα (στο ύψος της ορθοσιγμοειδικής καμπής) ή να διατηρείται και τμήμα του σιγμοειδούς. Στη συνέχεια είναι πιο εύκολο να καθηλωθεί το έντερο στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα όπου μπορεί ευκολότερα και να εντοπισθεί και να κινητοποιηθεί. Εναλλακτικά, μπορεί το κολόβωμα να κλεισθεί και να συρραφεί υποδόρια (φερόμενο μέσω της κοιλιακής περιτονίας) ή να δημιουργηθεί βλεννογονικό συρίγγιο. Η τελευταία επιλογή είναι η ασφαλέστερη γιατί δεν μένει καθόλου έντερο ενδοκοιλιακά, αλλά βέβαια οδηγεί στην παρουσία και δεύτερης στομίας στο κοιλιακό τοίχωμα του ασθενούς.310 Εξίσου ασφαλής φαίνεται να είναι και η συρραφή του κολοβώματος στο υποδόριο λίπος, καλό είναι όμως να αφήνεται να επουλωθεί το τραύμα κατά δεύτερο σκοπό ώστε να αποφευχθεί πιθανή επιλοίμωξη της τομής.311 Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον κίνδυνο επιπλοκών, όπως η ενδοκοιλιακή φλεγμονή ή αιμορραγία, που σχετίζονται με το είδος (ορθό ή ορθό + σιγμοειδές) και το μέγεθος του κολοβώματος. Όταν ο διαχωρισμός του ορθού γίνεται ενδοπυελικά χρειάζεται στη συνέχεια διορθική παροχέτευση του κολοβώματος για λίγες ημέρες, ώστε να αποφευχθεί ο κίνδυνος ρήξης του κολοβώματος λόγω κατακράτησης. 7.2.3. Θέση της αναστόμωσης κατά την επανορθωτική ολική κολεκτομή Θέση ECCO 7C Όταν γίνεται η ειλεοληκυθική αναστόμωση, το μέγιστο επιτρεπόμενο μήκος του βλεννογόνου 98 του ορθού που μπορεί να παραμείνει είναι 2 εκ. άνωθεν της οδοντωτής γραμμής (EL 4, RG C). Στις περισσότερες περιπτώσεις ΕΠΑΛ χρησιμοποιείται πλέον συρραπτικό μηχάνημα, με συνέπεια να παραμένει δακτύλιος βλεννογόνου του ορθού άνωθεν της οδοντωτής γραμμής. Η παραμονή του βλεννογόνου αυτού μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές όπως φλεγμονή (cuffitis), με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία της ληκύθου, αλλά και σε δυσπλασία ή σπανιότερα καρκίνο.312 Αντίθετα, εάν το μήκος του παραμένοντος βλεννογόνου του ορθού είναι πολύ μικρό (<1 εκ.) μπορεί να είναι εξαιρετικά δύσκολη τεχνικά η διενέργεια της αναστόμωσης με το συρραπτικό, ειδικά στους άρρενες ασθενείς που η πύελος είναι πιο στενή. Το πλεονέκτημα της αναστόμωσης με το συρραπτικό είναι ότι παρέχει περισσότερες πιθανότητες εγκράτειας των κοπράνων, ιδιαίτερα τη νύχτα.313 7.2.4. Αναστομωτική τεχνική της επανορθωτικής ολικής κολεκτομής Θέση ECCO 7D Ο χειρουργός που διενεργεί την ΕΠΑΛ πρέπει να είναι σε θέση να κάνει βλεννογονεκτομή και συρραφή με το χέρι σε περίπτωση που αποτύχει η αναστόμωση με το συρραπτικό μηχάνημα (EL 5, RG D). Υπάρχουν περιπτώσεις που δεν είναι δυνατό να γίνει αναστόμωση με το συρραπτικό ή αυτή αποτυγχάνει ή δεν ενδείκνυται. Συνήθως δεν είναι δυνατό να ξαναγίνει συρραφή με το μηχάνημα εάν η προηγούμενη αποτύχει, οπότε ο μόνος τρόπος για να αποφευχθεί η μόνιμη ειλεοστομία είναι η συρραφή της αναστόμωσης με το χέρι. Η συρραφή με το συρραπτικό αντενδείκνυται όταν υπάρχει προεγχειρητικά γνωστή δυσπλασία ή καρκίνος, διότι τότε πρέπει να αφαιρείται όλος ο βλεννογόνος του ορθού (θέση Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση ECCO 7E). Γι’ αυτούς τους λόγους, ο χειρουργός πρέπει πάντα να είναι σε θέση να κάνει τη συρραφή της αναστόμωσης με το χέρι. 7.2.6. Ο ρόλος της προστατευτικής ειλεοστομίας στην επανορθωτική ολική κολεκτομή Θέση ECCO 7F 7.2.5. Θέση της αναστόμωσης όταν η κολίτιδα επιπλέκεται από νεοπλασία Θέση ECCO 7E Εάν η χειρουργική επέμβαση γίνεται λόγω ύπαρξης δυσπλασίας ή καρκίνου του παχέος εντέρου, τότε η αναστόμωση πρέπει να γίνεται στην οδοντωτή γραμμή (EL 4, RG C). Εφόσον με την τεχνική της συρραφής με το μηχάνημα παραμένει έστω μικρό τμήμα βλεννογόνου του ορθού, αυτό έχει την πιθανότητα να εμφανίσει νεοπλασία. Εναλλακτικά, μπορεί να γίνει αφαίρεση όλου του βλεννογόνου άνωθεν της οδοντωτής γραμμής. Θεωρητικά, αυτό σημαίνει ότι αφαιρείται όλος ο πάσχων (και δυνητικά νεοπλασματικός) βλεννογόνος. Στην πράξη αυτό δεν μπορεί πάντα να εξασφαλισθεί. Επομένως, εάν η ένδειξη για την ΕΠΑΛ είναι η ύπαρξη δυσπλασίας ή καρκίνου που επιπλέκει την ΕΚ, ο τρόπος που θα γίνει η αναστόμωση επηρεάζει τον μελλοντικό κίνδυνο για νεοπλασία.314 Στη διεθνή βιβλιογραφία, πάντως, αναφέρονται περιπτώσεις νεοπλασίας τόσο σε ασθενείς στους οποίους χρησιμοποιήθηκε το συρραπτικό μηχάνημα όσο και σε αυτούς που υπεβλήθησαν σε βλεννογονεκτομή: σχεδόν σε όλες οι περιπτώσεις προϋπήρχε νεοπλασία στο παχύ έντερο που αφαιρέθηκε. Ο αριθμός των νεοπλασιών που έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής μετά από ΕΠΑΛ είναι πολύ μικρός (λιγότερες από 30 περιπτώσεις σε δεκάδες χιλιάδες επεμβάσεις παγκοσμίως) και δεν υπάρχει ιδιαίτερος λόγος ανησυχίας.315,316 Στην περίπτωση που προεγχειρητικά υπάρχει δυσπλασία και όχι καρκίνος δεν είναι γνωστό εάν πρέπει να προκρίνεται η βλεννογονεκτομή με το χέρι έναντι της συρραφής με το μηχάνημα. Σε περίπτωση νεοπλασίας (δυσπλασίας ή καρκίνου) θεωρείται απαραίτητη η ολική αφαίρεση του μεσοορθού. Συστήνεται γενικά η διενέργεια προστατευτικής ειλεοστομίας κατά την επανορθωτική ολική κολεκτομή, μπορεί όμως και να μην γίνει σε επιλεγμένες περιπτώσεις (EL 3b, RG C). Μία από τις σοβαρότερες επιπλοκές της ΕΠΑΛ που θέτει σε κίνδυνο και το τελικό αποτέλεσμα της επέμβασης, είναι η διαφυγή από το σημείο συρραφής της αναστόμωσης ή της ληκύθου. Είναι αμφισβητούμενο εάν η διενέργεια προφυλακτικής ειλεοστομίας μπορεί να βελτιώσει τις επιπτώσεις της διαφυγής.317,318 Υπάρχουν λίγες μικρές συγκριτικές μελέτες από τις οποίες δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα. Είναι γνωστό ότι σε περιπτώσεις ορθοκολικής αναστόμωσης μετά από εντερεκτομή λόγω καρκίνου, η προφυλακτική ειλεοστομία μειώνει τον κίνδυνο κλινικά εμφανούς διαφυγής. Όμως, συχνά κατά την ΕΠΑΛ, από τη στιγμή που έχει γίνει η αναστόμωση χωρίς προβλήματα η διενέργεια προφυλακτικής στομίας μπορεί να αυξήσει τη νοσηρότητα ή να μην είναι τεχνικά εφικτή, όπως στην περίπτωση που το κοιλιακό τοίχωμα είναι παχύ και το μεσεντέριο του λεπτού εντέρου βραχύ.319-321 7.2.7. Αριθμός επεμβάσεων που απαιτούνται για τη διατήρηση επάρκειας του χειρουργού Θέση ECCO 7G Κέντρα που διενεργούν επανορθωτική ολική κολεκτομή πρέπει να κάνουν τουλάχιστον 10 τέτοιες επεμβάσεις το χρόνο (EL 5, RG D) 99 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Έχει διαπιστωθεί ότι σε περιπτώσεις περίπλοκων και απαιτητικών χειρουργικών επεμβάσεων ή όταν χρειάζεται εξειδικευμένη μετεγχειρητική φροντίδα, Κέντρα τα οποία διενεργούν μεγαλύτερο αριθμό τέτοιων επεμβάσεων έχουν καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με Κέντρα που τις κάνουν σποραδικά.322 Αν και δεν υπάρχουν στοιχεία ειδικά για την ΕΠΑΛ, δεν υπάρχει λόγος να μην ισχύει κάτι ανάλογο. Σύμφωνα με τη γνώμη των χειρουργών της ECCO, το όριο των 10 επεμβάσεων/έτος, αν και αυθαίρετο, είναι το ελάχιστο που απαιτείται για τη διατήρηση της επάρκειας της χειρουργικής ομάδας όσον αφορά τις ΕΠΑΛ. και το λειτουργικό αποτέλεσμα μετά την επέμβαση κρίνεται ικανοποιητικό.323-327 Οι επεμβάσεις αυτές είναι πρόκληση για τον χειρουργό και απαιτούν ικανότητα και εμπειρία που όμως δεν μπορούν να ποσοτικοποιηθούν και να δοθεί αριθμητικό όριο επεμβάσεων, όπως στην περίπτωση της ΕΛΠΑ. 7.2.8. Χειρουργική θεραπεία διάσωσης της νεοληκύθου Θέση ECCO 7I Θέση ECCO 7H Χειρουργικές επεμβάσεις για τη διάσωση της ληκύθου πρέπει να γίνονται σε εξειδικευμένα Κέντρα, που διαθέτουν χειρουργικές ομάδες με αντίστοιχη εμπειρία και που συμπληρώνουν ικανό αριθμό τέτοιων επεμβάσεων ανά έτος (EL 5, RG D). Η ισόβια πιθανότητα αποτυχίας της νεοληκύθου υπολογίζεται γύρω στο 15%. Αποτυχία σημαίνει ότι ο ασθενής καταλήγει να φέρει μόνιμη ειλεοστομία ανεξάρτητα εάν παραμένει η λήκυθος. Η αποτυχία είναι συνήθως αποτέλεσμα σηπτικών επιπλοκών ή εμμένουσας δυσλειτουργίας της ληκύθου ή ανθεκτικής ληκυθίτιδας ή λανθασμένης διάγνωσης ΕΚ αντί νόσου Crohn. Πριν αποφανθεί κάποιος ότι η νεολήκυθος έχει αποτύχει οριστικά και ο ασθενής χρειάζεται μόνιμη ειλεοστομία, μπορεί να δοκιμασθεί νέα χειρουργική επέμβαση είτε «διορθωτική» είτε νέα επέμβαση εξαρχής. Η γνώμη του ασθενούς σε τέτοιες περιπτώσεις βαραίνει ιδιαίτερα και είναι ευνόητο ότι ο χειρουργός που θα αναλάβει την επέμβαση πρέπει να διαθέτει ιδιαίτερη εμπειρία. Σε χειρουργικές σειρές από εξειδικευμένες ομάδες, το ποσοστό επιτυχίας των επανορθωτικών επεμβάσεων στη νεολήκυθο ξεπερνά το 50%, 100 7.3. Παρακολούθηση μετά τη χειρουργική επέμβαση 7.3.1. Παρακολούθηση των ασθενών με νεολήκυθο Η παρακολούθηση των ασθενών με νεολήκυθο πρέπει να εξατομικεύεται και να εστιάζεται στους ασθενείς εκείνους με σημεία χρόνιας φλεγμονής στο βλεννογόνο της ληκύθου (EL 5, RG D). Υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις όσον αφορά την παρακολούθηση των ασθενών με νεολήκυθο. Αν εξαιρεθεί η διαμάχη που αφορά την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου στη νεολήκυθο, δεν υπάρχουν δεδομένα ώστε να υποστηριχθεί η ανάγκη για παρακολούθηση των ασθενών αυτών. Είναι γνωστό ότι κάποιοι ασθενείς θα παρουσιάσουν ληκυθίτιδα (περίπου 20-30%) (Κεφ. 8.1), που μπορεί να υποτροπιάσει ή να χρονίσει. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να αντιμετωπίζονται από ειδικούς γιατρούς με εμπειρία και γνώση στο θέμα αυτό, παρά από γιατρούς πρωτοβάθμιας περίθαλψης ή γενικούς γιατρούς. Στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ΕΠΑΛ με την τεχνική της συρραφής με μηχάνημα, παραμένει όπως προαναφέρθηκε (βλ. θέση 7C) πάσχων βλεννογόνος έστω και μικρής έκτασης οπότε, θεωρητικά τουλάχιστον, η επέμβαση δεν είναι «θεραπευτική». Όμως, το τμήμα του βλεννογόνου που παραμένει είναι ελάχιστο συγκρινόμενο με το σύνολο του πάσχοντος βλεννογόνου του κόλου που αφαιρέθηκε κι έτσι, τελικά, δεν υπάρχει ιδιαίτερος κίνδυνος για τους ασθενείς.316 Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 7.3.2. Επιτήρηση της νεοληκύθου Θέση ECCO 7J Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να συστηθεί η επιτήρηση ασθενών με νεολήκυθο για την πιθανότητα εμφάνισης νεοπλασίας. Φαίνεται, όμως, ότι ασθενείς με ΕΚ που υπεβλήθησαν σε κολεκτομή λόγω δυσπλασίας ή καρκίνου πρέπει να παρακολουθούνται μακροχρόνια (EL 5, RG D). Δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τον κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής του βλεννογόνου της ληκύθου ως αποτέλεσμα της κολικής μεταπλασίας που συμβαίνει στη λήκυθο. Μέχρι το 2007 είχαν αναφερθεί συνολικά 30 περιπτώσεις καρκίνου στη νεολήκυθο, σχεδόν αποκλειστικά σε ασθενείς στους οποίους είχε διαγνωσθεί δυσπλασία ή καρκίνος προεγχειρητικά. Αρκετά από τα νεοπλάσματα αυτά προέρχονται από το παραμένον τμήμα του βλεννογόνου του ορθού και σε αυτό ακριβώς στηρίζεται η ανάγκη για αφαίρεση, εάν είναι δυνατό, όλου του βλεννογόνου του ορθού κατά την ΕΠΑΛ (βλ. θέση 7Ε).314,315 Ο καρκίνος του λεπτού εντέρου είναι έτσι κι αλλιώς εξαιρετικά σπάνιος, οπότε η πιθανότητα de novo καρκινογένεσης στη λήκυθο είναι πιθανότατα πολύ μικρή, αν και παραμένει προς το παρόν απροσδιόριστη.328 7.4. Γ ονιμότητα και τοκετός σε ασθενείς με επανορθωτική ολική κολεκτομή 7.4.1. Επίδραση της χειρουργικής επέμβασης στη γονιμότητα Θέση ECCO 7K Σε γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ειλεοορθικής αναστόμωσης, γιατί η επανορθωτική ολική κολεκτομή επηρεάζει αρνητικά τη γονιμότητα (EL 3b, RG B). Σε 3 μελέτες κοόρτης φάνηκε ότι η αναπαραγωγική ικανότητα της γυναίκας μειώνεται μετά από ΕΠΑΛ.329-332 Η συνηθέστερη αιτία για το γεγονός αυτό είναι η δημιουργία συμφύσεων στην πύελο που εμπλέκουν τις σάλπιγγες.333 Υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών όσον αφορά το βαθμό μείωσης της γονιμότητας: σε μια μελέτη η μείωση φθάνει το 70%, ενώ σε άλλες κυμαίνεται στο 30%. Υπάρχουν δεδομένα από μελέτες σε ασθενείς με σύνδρομο οικογενούς πολυποδίασης, από τα οποία προκύπτει ότι γυναίκες ασθενείς που υπεβλήθησαν σε υφολική κολεκτομή και ειλεοορθική αναστόμωση δεν παρουσίασαν μείωση της αναπαραγωγικής ικανότητας,334,335 πιθανόν διότι στην περίπτωση ειλεοορθικής αναστόμωσης προκαλείται σε πολύ μικρότερο βαθμό ίνωση στην πύελο σε σχέση με την ΕΠΑΛ. Έτσι, σε κάποια Κέντρα, προτιμάται πλέον στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν έχουν ακόμα τεκνοποιήσει η διενέργεια ειλεοορθικής αναστόμωσης σε πρώτη φάση (εφόσον δεν υπάρχει πολύ έντονη φλεγμονή στο ορθό) και η οριστική επέμβαση σε δεύτερο χρόνο, αφού αποκτήσουν παιδιά. Αυτό βέβαια δεν μπορεί να εφαρμόζεται ως κανόνας. Τα συμπτώματα βελτιώνονται με την υφολική κολεκτομή, αφού το μεγαλύτερο τμήμα του πάσχοντος εντέρου αφαιρείται αλλά παραμένει το φλεγμαίνον ορθό, καθώς και ο κίνδυνος καρκίνου σε αυτό (βλ. κεφάλαιο 7.5.3). Από την άλλη, η ειλεοορθική αναστόμωση δεν επηρεάζει τη λειτουργία των σφιγκτήρων, δεν επηρεάζει τη γονιμότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να κερδηθεί χρόνος. 7.4.2. Τοκετός σε ασθενείς με επανορθωτική ολική κολεκτομή Θέση ECCO 7L Στις ασθενείς με επανορθωτική ολική κολεκτομή συστήνεται ο τοκετός να γίνεται με καισαρική τομή (EL 5, RG D). 101 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Στο φυσιολογικό τοκετό υπάρχει κίνδυνος 0,5-3% βλάβης των σφιγκτήρων.336,337 Ο κίνδυνος αφορά κυρίως τις πρωτοτόκους, ενώ στις πολύτοκες γυναίκες επηρεάζεται και η λειτουργία των αιδοιικών νεύρων.338,339 Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ΕΠΑΛ έχουν πολύ μικρότερη πιθανότητα διατήρησης της εγκράτειας σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και αυτό οφείλεται στο ότι επηρεάζονται ή καταργούνται πολλές παράμετροι που είναι σημαντικές για την εγκράτεια, όπως η σύσταση των κοπράνων, η αισθητικότητα του ορθού, το ορθοπρωκτικό ανασταλτικό αντανακλαστικό. Έτσι, εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη διατήρηση της λειτουργίας των σφιγκτήρων και γι’ αυτό το λόγο, οι περισσότεροι χειρουργοί συστήνουν καισαρική τομή και όχι φυσιολογικό τοκετό. Παρόλα αυτά, σε μια μελέτη όπου η καισαρική τομή σε ασθενείς με νεολήκυθο επιτρεπόταν μόνο για μαιευτικούς λόγους, φάνηκε ότι υπήρχε πολύ μικρή διαφορά στην πρώιμη μετεγχειρητική λειτουργία του εντέρου και στην εμφάνιση ακράτειας, μεταξύ αυτών που υποβάλλονταν σε καισαρική τομή και αυτών που είχαν φυσιολογικό τοκετό.340 Η άποψη ότι ο φυσιολογικός τοκετός είναι ασφαλής στις ασθενείς με ΕΠΑΛ, αμφισβητείται από δύο άλλες μελέτες (μία Ευρωπαϊκή και μία Αμερικανική) που τάσσονται υπέρ της διενέργειας καισαρικής τομής.341,342 7.5. Χ ειρουργικές επιλογές εκτός της επανορθωτικής ολικής κολεκτομής 7.5.1. Ηλικία Θέση ECCO 7M Δεν υπάρχει ηλικιακός περιορισμός στη διενέργεια επανορθωτικής ολικής κολεκτομής (EL 5, RG D). Η ικανότητα εγκράτειας των κοπράνων μειώνεται όσο αυξάνεται η ηλικία. Οι γυναίκες που έχουν 102 γεννήσει έχουν ακόμα μεγαλύτερες πιθανότητες ακράτειας λόγω εμφανών ή υποκλινικών βλαβών στις δομές της πυέλου που συμμετέχουν στο μηχανισμό της εγκράτειας, καθώς και μεταβολών στη λειτουργία των νεύρων, στην ελαστικότητα του κολλαγόνου και στη μυϊκή ισχύ, που επηρεάζονται από την ηλικία. Φαίνεται, λοιπόν, λογικό να υπάρχει κάποιο ηλικιακό όριο πάνω από το οποίο πρέπει να αποφεύγεται η ΕΠΑΛ. Παρόλα αυτά, σε 2 μελέτες φάνηκε ότι η νεολήκυθος λειτουργεί καλά και σε ασθενείς άνω των 70 ετών, όταν γίνεται προσεκτικά η επιλογή τους.343,345 7.5.2. Εγκρατής ειλεοστομία Θέση ECCO 7N Η εγκρατής μόνιμη ειλεοστομία (λήκυθος Kock) είναι μια εναλλακτική λύση σε περιπτώσεις που δεν είναι δυνατή η επανορθωτική ολική κολεκτομή ή σε περιπτώσεις αποτυχίας της νεοληκύθου που δεν οφείλεται σε ληκυθίτιδα ή εάν αυτή είναι η επιθυμία των ασθενών (EL 4, RG C). Η εγκρατής ειλεοστομία (λήκυθος Kock), υπήρξε ο πρόδρομος της ΕΠΑΛ. Πρόκειται για δύσκολη επέμβαση, που εμφανίζει υψηλό ποσοστό επιπλοκών που αφορούν κυρίως τον βαλβιδικό μηχανισμό που είναι υπεύθυνος για την εγκράτεια των κοπράνων. Όταν, όμως, η ειλεοστομία λειτουργεί φυσιολογικά, οι ασθενείς αναφέρουν πολύ καλή ποιότητα ζωής και σχεδόν φυσιολογική σωματική αντίληψη.346-348 Επιπλέον, είναι σχετικά εύκολο να μετατραπεί η νεολήκυθος που έχει αποτύχει σε εγκρατή ειλεοστομία, που είναι πιο αποδεκτή από τους ασθενείς που απορρίπτουν την ιδέα της ύπαρξης συμβατικής στομίας.325,349 Το μειονέκτημα είναι ότι η επέμβαση αυτή δεν είναι προς το παρόν διαθέσιμη στην Ευρώπη εκτός εξειδικευμένων Κέντρων. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 7.5.3. Ειλεοορθική αναστόμωση Θέση ECCO 7O Ειλεοορθική αναστόμωση πρέπει να γίνεται μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις (όπως για τη διατήρηση της γονιμότητας) (EL 4, RG C). Η ειλεοορθική αναστόμωση έχει εγκαταλειφθεί όχι μόνο γιατί είναι «μη θεραπευτική» επέμβαση, αλλά και γιατί δεν απαλλάσσει τους ασθενείς από τα συμπτώματά τους (λόγω της παραμονής φλεγμαίνοντος βλεννογόνου), ενώ τους θέτει σε κίνδυνο και για ανάπτυξη νεοπλασίας στο υπολειπόμενο τμήμα του ορθού. Σε πρόσφατες μελέτες όμως, υπογραμμίζεται η αντοχή της επέμβασης στο χρόνο, αφού περίπου οι μισοί από τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αυτήν τη διατηρούν για τουλάχιστον 10 χρόνια.350,351 Αναφέρθηκε προηγουμένως ο ρόλος της επέμβασης κυρίως σε γυναίκες ασθενείς με ΕΚ που θέλουν να τεκνοποιήσουν (Κεφ. 7.4.1). Ο κίνδυνος για την εμφάνιση νεοπλασίας στους ασθενείς με ειλεοορθική αναστόμωση είναι σαφώς μικρότερος εκείνου των ασθενών που δεν έχουν υποβληθεί σε κολεκτομή. 7.5.4. Επιτήρηση του κολοβώματος του ορθού για καρκίνο μετά την κολεκτομή Θέση ECCO 7P Σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε κολεκτομή και ειλεοστομία, το ορθό μπορεί να παραμείνει in situ αλλά συστήνεται η επιτήρησή του (EL 5, RG D). Από τη διεθνή βιβλιογραφία δεν υπάρχουν πολλά στοιχεία σχετικά με το θέμα αυτό. Κάποιοι ασθενείς που υποβάλλονται στο πρώτο στάδιο της επέμβασης (υφολική κολεκτομή και ειλεοστομία) συνηθίζουν στη συνέχεια την ύπαρξη της στομίας, χωρίς να αντιμετωπίζουν προβλήματα με το ορθό που έχει παραμείνει και μπορεί να μην επιθυμούν να προχωρήσουν στο δεύτερο στάδιο της ΕΠΑΛ. Το πρόβλημα είναι εάν υπάρχει λόγος για αφαίρεση του ορθού, γιατί από τη μια πλευρά εγείρεται το ερώτημα της ανάπτυξης καρκίνου στο τμήμα του εντέρου που παραμένει, από την άλλη πρέπει να υπολογίζονται οι πιθανοί κίνδυνοι από την εκτομή του ορθού. Η αφαίρεση του ορθού είναι σοβαρή επέμβαση που σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και επιπλοκές, όπως προβλήματα στην επούλωση και διαταραχές στη σεξουαλική λειτουργία τόσο στις γυναίκες όσο και στους άνδρες.352,353 Αυτά πρέπει να συζητούνται με τους ασθενείς ώστε να αποφασίζουν αν επιθυμούν την εκτομή ή την παραμονή του ορθού και την επιτήρηση. 7.5.5. Αφαίρεση της νεοληκύθου μετά από αποτυχία της Θέση ECCO 7Q Στους ασθενείς που η λήκυθος αποτυγχάνει και δεν υπάρχει η δυνατότητα να αποκατασταθεί η φυσιολογική οδός της αφόδευσης, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα ώστε να προτιμάται η αφαίρεση από την παραμονή της ληκύθου (EL 5, RG D). Το δίλημμα είναι ίδιο όπως και στους ασθενείς με παραμονή του ορθού. Κάποιοι από τους ασθενείς στους οποίους η ΕΠΑΛ αποτυγχάνει και υποβάλλονται σε ειλεοστομία, δεν έχουν στη συνέχεια κανένα πρόβλημα με τη λήκυθο που παραμένει στην πύελο. Δεν υπάρχουν ακόμα αποδείξεις ότι ο κίνδυνος κακοήθους εξαλλαγής στην λήκυθο, που παραμένει αποκομμένη από τη ροή των κοπράνων, είναι αυξημένος. Η νοσηρότητα της επέμβασης αφαίρεσης της ληκύθου είναι παρόμοια με αυτή της ορθεκτομής.324 Ασθενείς που παρουσίασαν σοβαρές σηπτικές επιπλοκές έχουν πιθανότατα μεγαλύτερο κίνδυνο βλάβης των πυελικών νεύρων. 103 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 7.5.6. Λαπαροσκοπική χειρουργική Θέση ECCO 7R Η επανορθωτική ολική κολεκτομή μπορεί να γίνει λαπαροσκοπικά. Έχει ως αποτέλεσμα λιγότερες ουλές στην κοιλιά του ασθενούς, αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα ότι προσφέρει επιπλέον όφελος (EL 2a, RG B). Η λαπαροσκοπική χειρουργική αφορά πλέον όλο και περισσότερες επεμβάσεις χειρουργικής στην κοιλιά και προβάλλει ως ικανοποιητική εναλλακτική λύση, υπό την προϋπόθεση ότι ο χειρουργός είναι κατάλληλα εκπαιδευμένος και έχει αποκτήσει αρκετή εμπειρία. Από τις μέχρι τώρα υπάρχουσες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν προκύπτουν ιδιαίτερες διαφορές μεταξύ ανοικτής και λαπαροσκοπικής ΕΠΑΛ.354,355 7.5.7. Επανορθωτική ολική κολεκτομή σε ασθενείς με ακαθόριστη ή αταξινόμητη κολίτιδα Θέση ECCO 7S Σε περιπτώσεις ασθενών με ακαθόριστη ή αταξινόμητη κολίτιδα μπορεί να γίνει επανορθωτική ολική κολεκτομή, με την προϋπόθεση ότι οι ασθενείς ενημερώνονται για τον αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών και αποτυχίας της ληκύθου (EL 4, RG C). Σε ποσοστό περίπου 10% των ασθενών με κολίτιδα δεν είναι δυνατό να γίνει διάγνωση εάν πρόκειται για ελκώδη κολίτιδα ή νόσο Crohn ακόμα και μετά την κολεκτομή. Οι ορισμοί της ακαθόριστης και της αταξινόμητης κολίτιδας αναφέρονται στο Κεφ. 1. Υπάρχουν μελέτες στις οποίες φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που γίνεται ΕΠΑΛ σε ασθενείς με ακαθόριστη κολίτιδα η έκβαση είναι χειρότερη, και 104 άλλες από τις οποίες δεν προκύπτουν σημαντικές διαφορές.356,357 Από τις μελέτες στις οποίες υπάρχουν στοιχεία για την έκβαση των ασθενών μετά το χειρουργείο, φαίνεται ότι όσοι διαγιγνώσκονται εκ των υστέρων ως πάσχοντες από νόσο Crohn εμφανίζουν περισσότερες επιπλοκές και έχουν μεγαλύτερα ποσοστά αποτυχίας της ληκύθου. Από μία ομάδα έχουν αναφερθεί ποσοστά επιπλοκών παρόμοια με της ΕΚ για ασθενείς με προεγχειρητική διάγνωση Crohn κολίτιδας, εκ των οποίων όμως κανείς δεν είχε συμμετοχή του λεπτού εντέρου ή περιπρωκτική νόσο.358 Δεν είναι δυνατό, όμως, να γίνει σύσταση για ΕΠΑΛ σε ασθενείς με γνωστή νόσο Crohn. Εάν προταθεί η ΕΠΑΛ ως επιλογή σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να ενημερώνονται με σαφήνεια για τον αυξημένο κίνδυνο σηπτικών επιπλοκών και αποτυχίας της ληκύθου. 7.6. Χειρουργική επέμβαση και φαρμακευτική αγωγή 7.6.1. Περιεγχειρητική χορήγηση κορτικοειδών Θέση ECCO 7T Η λήψη κορτικοειδών σε δόση >20 mg πρεδνιζολόνης (ή ισοδύναμης δόσης άλλου κορτικοειδούς) για 6 ή περισσότερες εβδομάδες πριν το χειρουργείο αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών (EL 3b, RG C). Γι’ αυτό το λόγο, τα κορτικοειδή πρέπει να μειώνονται πριν το χειρουργείο εάν αυτό είναι δυνατό. Δεδομένα από μη ελεγχόμενες ή αναδρομικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοειδή σε δόση >20 mg πρεδνιζολόνης για διάστημα >6 εβδομάδων, έχουν αυξημένο κίνδυνο χειρουργικών επιπλοκών.359,360 Ο ρυθμός σταδιακής μείωσης των κορτικοειδών μετά την επείγου- Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση σα κολεκτομή για οξεία, βαριά ΕΚ, εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια της χορήγησής τους πριν την επέμβαση. Οι συστάσεις στο σημείο αυτό είναι μάλλον αυθαίρετες, αλλά ο σκοπός είναι η αποφυγή κρίσης φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας (κρίσης Addison) που εκδηλώνεται ως υπόταση, υπονατριαιμία και υπογλυκαιμία στις βαρύτερες περιπτώσεις ή ως αργοπορημένη ανάρρωση από την επέμβαση σε ηπιότερες περιπτώσεις. Ως γενική αρχή, εάν οι ασθενείς ελάμβαναν κορτικοειδή για διάστημα <1 μήνα πριν το χειρουργείο, αυτά μπορούν να διακοπούν μετά το χειρουργείο χωρίς ιδιαίτερο πρόβλημα. Σε ασθενείς που ελάμβαναν κορτικοειδή για 1-3 μήνες πριν το χειρουργείο, μπορούν να δοθούν μετεγχειρητικά 20 mg/ημέρα και να μειώνονται κατά 5 mg/εβδομάδα. Σε ασθενείς που ελάμβαναν κορτικοειδή για διάστημα 3-6 μηνών η μετεγχειρητική δόση μπορεί να μειώνεται κατά 2,5 mg/εβδομάδα, ενώ στις σπάνιες περιπτώσεις που ασθενείς καταλήγουν στο χειρουργείο λαμβάνοντας κορτικοειδή για διάστημα >6 μηνών, η μείωση της δόσης πρέπει να γίνεται ακόμα βραδύτερα, πιθανόν κατά 1 mg/ εβδομάδα. 7.6.2. Περιεγχειρητική χορήγηση αζαθειοπρίνης Θέση ECCO 7U Η χορήγηση αζαθειοπρίνης προεγχειρητικά δεν αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών (EL 3b, RG C). Κολεκτομή που γίνεται αμέσως ή μεσοπρόθεσμα μετά από χορήγηση κυκλοσπορίνης δεν έχει μεγαλύτερο κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών (EL 2b, RG D), ενώ δεν υπάρχουν ακόμα δεδομένα για τους βιολογικούς παράγοντες (infliximab). Παρότι υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις, η αζαθειοπρίνη δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο χειρουργικών επιπλοκών.360-363 7.6.3. Περιεγχειρητική χορήγηση αντι-TNF παραγόντων Ο TNF κατέχει θέση-κλειδί στις ανοσολογικές αποκρίσεις. Η αναστολή του από το infliximab ή άλλους βιολογικούς παράγοντες μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές μετεγχειρητικές επιπλοκές, ειδικά σε περιπτώσεις επείγουσας κολεκτομής, όπου η χορήγηση του infliximab λίγες ημέρες ή εβδομάδες πριν το χειρουργείο μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σηπτικών επιπλοκών. Ακόμα και αν το φάρμακο δεν αυξάνει τον κίνδυνο σήψης, είναι πιθανό μια λοίμωξη που θα παρουσιασθεί κατά τη μετεγχειρητική περίοδο να έχει δυσμενέστερη πορεία όταν κυκλοφορεί στον οργανισμό ο αντι-TNF παράγοντας. Είναι τεκμηριωμένο ότι σε περιπτώσεις προγραμματισμένης χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς με νόσο Crohn, η παρουσία του IFX δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σήψης,83,364 δεν είναι όμως γνωστό αν αυτό ισχύει και στις περιπτώσεις επείγουσας κολεκτομής για οξεία, βαριά ΕΚ (Κεφ. 5.2.5). Σε μελέτη επιτήρησης από τη Σκωτία, 13 από τους 39 ασθενείς με οξεία βαριά ΕΚ που υπεβλήθησαν σε κολεκτομή είχαν λάβει IFX πριν το χειρουργείο. Ένας ασθενής που είχε κατ’ αρχήν ανταποκριθεί στο IFX πέθανε από σηπτικό shock λόγω βρογχοπνευμονίας 3 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, ενώ άλλος ασθενής παρουσίασε βαριά, ανθεκτική σε κοινή αντιβιοτική θεραπεία σήψη, που ανταποκρίθηκε μόνο σε παρεντερική χορήγηση αντιμυκητιασικής αγωγής.82 Ανησυχητικά ήταν τα αποτελέσματα και μίας ακόμα μελέτης που περιέλαβε 20 ασθενείς με βαριά, κορτικοανθεκτική ΕΚ, στους οποίους χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη πριν το IFX (μέσο διάστημα: 3,8 μήνες, εύρος: 0,5-2,2) ή IFX πριν την κυκλοσπορίνη (2 εγχύσεις κατά μέσο όρο, εύρος 1-3).365 Ένας ασθενής κατέληξε από σηψαιμία από E. Coli, ο δεύτερος παρουσίασε ίκτερο και ο τρίτος ερπητική οισοφαγίτιδα. Η απεγνωσμένη προσπάθεια να αποφευχθεί πάση θυσία η κολεκτομή κρύβει πολλούς κινδύνους και γι’ αυτό το λόγο δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τέτοιες θεραπείες. Αυτό ενισχύεται και από μελέτη από την Κλινική Mayo,366 105 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ΕΠΑΛ αφού έχει προηγηθεί η χορήγηση IFX. Στο χρονικό διάστημα μεταξύ 2002-2005, 47 ασθενείς έλαβαν IFX πριν από την ΕΠΑΛ, ενώ 254 ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με βιολογικό παράγοντα. Οι ασθενείς της πρώτης ομάδας ήταν μικρότερης ηλικίας (μέση ηλικία 28,1 έτη έναντι 39,3 ετών της δεύτερης ομάδας), γεγονός που μάλλον αντανακλά τις προσπάθειες για εξάντληση της συντηρητικής θεραπείας στους νέους ασθενείς πριν την απόφαση για κολεκτομή. Η συνολική νοσηρότητα του χειρουργείου δεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων (61,7% έναντι 48,8%, p=0,10) και η θνητότητα ήταν μηδενική. Όμως, στην ομάδα του IFX υπήρχαν περισσότερες περιπτώσεις αναστομωτικής διαφυγής (p=0,02), περισσότερες επιπλοκές σχετιζόμενες με τη λειτουργία της ληκύθου (p=0,01) και περισσότερες λοιμώξεις (p<0,01). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση το IFX ήταν η μόνη παράμετρος που συσχετίσθηκε θετικά με τις λοιμώδεις επιπλοκές (OR: 3,5, 95% CI: 1,6-7,5). Όταν συνυπολογίστηκαν στην ανάλυση η ηλικία, η δόση των κορτικοστεροειδών, η λήψη αζαθειοπρίνης και η βαρύτητα της κολίτιδας, η συσχέτιση αυτή παρέμεινε στατιστικά σημαντική (OR: 2,7, 95% CI: 1,1-6,7). Επομένως, η χρήση του IFX στην περιεγχειρητική περίοδο σε ασθενείς με βαριά κολίτιδα πρέπει να γίνεται με προσοχή. 7.7. Η κολεκτομή στην κλινική πράξη Τα ποσοστά κολεκτομής ποικίλλουν ανάλογα με τις ομάδες των υπό παρακολούθηση ασθενών, τη διάρκεια της παρακολούθησης και τη γεωγραφική περιοχή από την οποία προέρχονται. Στις μελέτες που δημοσιεύθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1990 τα ποσοστά κολεκτομής ανέρχονταν στο 23%-34% στα 10 έτη παρακολούθησης, ποσοστά που ήταν ακόμα υψηλότερα στους ασθενείς με πανκολίτιδα (35% στα 5 έτη και 42%-54% στα 10 έτη).367-369 Δεν είναι ξεκάθαρο εάν τα ποσοστά αυτά άλλαξαν με την πάροδο των ετών, ακόμα και σε περιοχές όπως 106 η Κοπεγχάγη, όπου υπάρχει άριστο σύστημα καταγραφής και αναφοράς των στοιχείων και όπου τα ποσοστά κολεκτομής ήταν ανέκαθεν υψηλά. Όταν μελετήθηκαν προοπτικά ασθενείς με ΕΚ από την Κοπεγχάγη, που είχαν πρωτοδιαγνωσθεί μεταξύ των ετών 2003-2005, διαπιστώθηκε ότι μόλις 6% αυτών υπεβλήθησαν σε κολεκτομή κατά το 1ο έτος (έτος της διάγνωσης της νόσου), ποσοστό που είναι πολύ χαμηλότερο από αυτό που αναφέρεται σε προηγούμενες μελέτες.370 Το χαμηλό αυτό ποσοστό μπορεί να αντανακλά την αύξηση του ποσοστού των ασθενών με ήπια νόσο και με ορθίτιδα που πρωτοδιαγνώσθηκαν την περίοδο εκείνη γιατί όταν εξετάσθηκαν 3 συνεχόμενες πληθυσμιακές ομάδες ΙΦΕΝ από την Κοπεγχάγη (1962-2005), το συνολικό ποσοστό του χειρουργείου σε 1.575 ασθενείς με ΕΚ δεν φάνηκε να έχει μειωθεί.195 Σε μία ευρωπαϊκή ομάδα έναρξης 781 ασθενών από 7 χώρες, το συνολικό ποσοστό κολεκτομής στα 10 έτη ήταν 8,7%.371 Τα ποσοστά κολεκτομής ασθενών με εκτεταμένη κολίτιδα κατά την πρωτοδιάγνωση κυμαίνονταν σε διάφορες χώρες από 8,5% (Ελλάδα, Ιταλία, Ισπανία, Ισραήλ) έως 22,1% (Δανία, Νορβηγία, Ολλανδία). Η έκταση της νόσου δεν διέφερε μεταξύ ασθενών από χώρες της Βόρειας και της Νότιας Ευρώπης, όμως τα ¾ των ασθενών είχαν ορθίτιδα ή ήπιας δραστηριότητας νόσο (557/745 ασθενείς). Αυτό εξηγεί εν μέρει τα χαμηλά ποσοστά κολεκτομής, για τα οποία μπορεί να ευθύνονται και άλλοι παράγοντες όπως πολιτισμικές διαφορές των ασθενών που επηρεάζουν τον τρόπο αντιμετώπισης της νόσου και την αποδοχή των συμπτωμάτων. Το ποσοστό κολεκτομής στη 10ετία ήταν 2% για ασθενείς με ορθίτιδα/περιφερική κολίτιδα, 18% για ασθενείς με εκτεταμένη κολίτιδα (κατά τη διάγνωση) και 39% για τους ασθενείς που είχαν κατά τη διάγνωση ορθίτιδα και στη συνέχεια η νόσος επεκτάθηκε (62/557 ή 11% όλων των ασθενών). Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση Συνεργάτες Willem Bemelman, Minimal Invasive and Colorectal Surgery, Department of Surgery, Academic Medical Center, PO Box 22700, 1100 DE Amsterdam Yehuda Chowers, Dept. Gastroenterology Chaim Sheba Medical Center, Tel Hashomer 52621, Israel Jean Frédéric Colombel, Dept of HepatoGastroenterology, Hospital Huriez, Rue Michel Polonovski, 59037 Lille, France Geert D’Haens, GI Clinical Research Centre, Imelda Hospital, 2820 Bonheiden, Belgium Miquel Gassull, Head of Dept of Gastroenterology and Hepatology, Hospital Universitari Germans, Trias i Pujol, Carretera del Canyet, s/n 08916, Barcelona, Spain Subrata Ghosh, Gastroenterology Section, Imperial College London, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W12 0NN Wolfgang Kruis, Dept of Internal Medicine, Evangelisches Krankenhaus Kalk HGmbh, Buchforststrasse 2, 51103 Cologne, Germany Marc Lémann, Service de Gastroentérologie, Hospital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris, France Philippe Marteau, AP-HP, Medico-surgical Department of Digestive Diseases, Laribosière Hospital, 2 rue Ambroise Paré, 75010 & Paris 7 Univerity, Paris, France Neil Mortensen, Professor of Colorectal Surgery and Fellow of Green College, University of Oxford and Consultant General Surgeon, Oxford Radcliffe Hospitals NHS Trust, Oxford, UK TomØresland, Dept of Surgery, Akerhus University Hospital, N-1478 Lørenskog, Norway Freddy Penninckx, Professor and Chairman, Department of Abdominal Surgery, University Clinics Gasthuisberg, Catholic University Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium Eduard Stange, Chefarzt, Abteilung für Innere Medizin 1 Schwerpunkte Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Robert Bosch Krankenhaus, Postfach 501120, Auerbachstr. 110, 70341 Stuttgart Simon Travis, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK Στη συνάντηση ομοφωνίας συνέβαλλαν οι: Αυστρία Moser, Reinisch, Tilg Βέλγιο De Vos, D’Haens, Geboes, Penninckx, Vermeire Γαλλία Colombel, Cortot, Fléjou, Lémann, Marteau, Panis Γερμανία Dignass, Herfarth, Hoffmann, Jantschek, Kiesslich, Kruis, Kucharzik, Schölmerich, Schreiber, Stange, Zeitz Δανία Lebech, Munkholm, Wewer Ελβετία Mitchetti, Seibold Ελλάδα Mantzaris, Tsianos Ηνωμένο Βασίλειο Feakins, Forbes, Ghosh, Hamilton, Hawkey, Mitchell, Mortensen, Rhodes, Travis, Warren Ισπανία Gassull, Panes Ισραήλ Chowers, Eliakim Ιταλία Biancone, Caprilli, Cottone, Gionchetti, Pallone, Prantera, Vecchi, Villanacci Κροατία Kolacek, Vucelic Λευκορωσία Pokrotnieks Λιθουανία Barakauskiene, Kupcinskas Νορβηγία Moum Ολλανδία Bemelman, Escher, Hommes, Van der Woude Ουγγαρία Lakatos Πορτογαλία Freitas Σερβία Jojic Σλοβακία Gregus Σουηδία Øresland, Soderholm, Tysk Τσεχία Lukas 107 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Βιβλιογραφία 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005; 19(suppl A):5A-36A. D’Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:763-86. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955;ii:1041-8. Turner D, Walsh C, Steinhart AH, Griffiths AM. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10. Travis SPL, Farrant JM, Ricketts C, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996;38:905-10. Rice-Oxley JM, Truelove SC. Ulcerative colitis: course and prognosis. Lancet 1950;i:663-6. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology Practice and Parameters committee. Am J Gastroenterol 2004;99:1371-85. Hanauer SB, Sandborn WJ, Kornbluth A, et al. Delayedrelease oral mesalamine at 4.8 g/day (800 mg tablet) for the treatment of moderately active ulcerative colitis: the ASCEND II trial. Am J Gastroenterol 2005;100:2478-85. Su C, Lewis JD, Goldberg B, Brensinger C, Lichtenstein GR. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:516-26. 10. Van Bodegraven AA, Boer RO, Lourens J, Tuynman HARE, Sindram JW. Distribution of mesalazine enemas in active and quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:327-32. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:293-300. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids vs alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997;40:775-81. Gionchetti P, Rissole F, Ventura A, et al. Comparison of mesalazine suppositories in proctitis and distal proctosigmoiditis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:1053-7. Regueiro M, Loftus Jr EV, Steinhart AH, Cohen RD. Medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: critical evaluation of therapeutic trials. Inflamm Bowel Dis 2006;12:979-94. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum 1998;41:93-7. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double-blind comparison of oral vs rectal mesalamine vs combination 108 therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867-71. 17. Mulder CJJ, Fockens P, Meijer JWR, et al. Beclomethasone dipropionate (3mg) vs 5-aminosalicylic acid (2g) vs the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:549-53. 18. Marteau P, Probert CS, Lindgren S, et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/ moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut 2005;54:960-5. 19. Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M, et al. Mucosal 5-aminosalicylic acid concentration inversely correlates with severity of colonic inflammation in patients with ulcerative colitis. Gut 2000;47:410-6. 20. Frieri G, Mariateresa P, Brigida G, et al. Long-term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Dig Liver Dis 2005;37:92-6. 21. Sutherland L, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000543. 22. Bebb JR, Scott BB. How effective are the usual treatments for ulcerative colitis? Aliment Pharmacol Ther 2004;20:143-9. 23. Lichtenstein G, Kamm M, Boddu P, et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderately active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102. 24. Kamm MA, Sandborn WJ, Gassull M, et al. Once-daily, high concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:66-75. 25. Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR, et al. MMX MultiMatrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, doubleblind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:205-15. 26. Campieri M, Adamo S, Valpiani D, et al. Oral beclometasone dipropionate in the treatment of extensive and left-sided active ulcerative colitis: a multicentre randomised study. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1471-80. 27. Kane SV, Bjorkman DJ. The efficacy of oral 5-ASAs in the treatment of active ulcerative colitis: a systematic review. Rev Gastroenterol Disord 2003;3:210-8. 28. Truelove SC, Watkinson G, Draper G. Comparison of corticosteroid and SASP therapy in ulcerative colitis. Br Med J 1962;2:1708-11. 29. Lennard-Jones JE, Longmore AJ, Newell AC, Wilson CWE, Avery Jones F. An assessment of prednisone, Salazopyrin and topical hydrocortisone hemisuccinate used as outpatient treatment for ulcerative colitis. Gut 1960;1:217-22. 30. Baron JH, Connell AM, Kanaghinis TG, et al. Outpatient treatment of ulcerative colitis: comparison between three doses of oral prednisone. Br Med J 1962;2:441-3. 31. Lofberg R, Danielsson A, Suhr O, et al. Oral budesonide vs prednisolone in patients with active extensive and leftsided ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;110:1713-8. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. Cameron EA, Binnie JA, Balan K, et al. Oral prednisolone metasulphobenzoate in the treatment of active ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2003;38:535-7. Edwards FC, Truelove SC. The course and prognosis of ulcerative colitis. Gut 1963;4:299-315. Hardy TL, Bulmer E. Ulcerative colitis: survey of 95 cases. Br Med J 1933;ii:812-5. Jakobovits S, Travis SPL. The management of acute severe ulcerative colitis. Br Med Bull 2006;75–76:131-44. Truelove SC, Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974;i:1067-70. Rosenberg W, Ireland A, Jewell DP. High-dose methylprednisolone in the treatment of active ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1990;12:40-1. Bossa F, Fiorella S, Caruso N, et al. Continuous infusion vs bolus administration of steroids in severe attacks of ulcerative colitis: a randomized, double-blind trial. Am J Gastroenterol 2007;102:601-8. Gan SI, Beck PL. A new look at toxic megacolon: an update and review of incidence, etiology, pathogenesis, and management. Am J Gastroenterol 2003;98:2363-71. Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:617-28. Gonzalez-Huix F, Fernandez-Banares F, Esteve-Comas M, et al. Enteral vs parenteral nutrition as adjunct therapy in acute ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993;88:227-32. McIntyre PB, Powell-Tuck J, Wood SR, et al. Controlled trial of bowel rest in the treatment of severe acute colitis. Gut 1986;27:481-5. Dickinson RJ, O’Connor HJ, Pinder I, et al. Double blind controlled trial of oral vancomycin as adjunctive treatment in acute exacerbations of idiopathic colitis. Gut 1985;26:1380-4. Chapman RW, Selby WS, Jewell DP. Controlled trial of intravenous metronidazole as an adjunct to corticosteroids in severe ulcerative colitis. Gut 1986;27:1210-2. Burke DA, Axon AT, Clayden SA, et al. The efficacy of tobramycin in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1990;4:123-9. Mantzaris GJ, Hatzis A, Kontogiannis P, Triadaphyllou G. Intravenous tobramycin and metronidazole as an adjunct to corticosteroids in acute, severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1994;89:43-6. Mantzaris GJ, Petraki K, Archavlis E, et al. A prospective randomized controlled trial of intravenous ciprofloxacin as an adjunct to corticosteroids in acute, severe ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2001;36:971-4. Perencevich M, Burakoff R. Use of antibiotics in the treatment of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:651-64. D’Haens G, Lemmens L, Geboes K, et al. Intravenous cyclosporine vs intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:1323-9. Van Assche G, D’Haens G, Noman M, et al. Randomized, double blind comparison of 4 mg/kg vs 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;125:1025-31. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. Roussomoustakaki M, Satsangi J, Welsh K, et al. Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:1845-53. HoGT, Nimmo ER, Tenesa A, et al. Allelic variations of the multidrug resistance gene determine susceptibility and disease behavior in ulcerative colitis. Gastroenterology 2005;128:288-96. Lennard Jones JE, Ritchie JK, Hilder W, Spicer CC. Assessment of severity in colitis: a preliminary study. Gut 1975;16:579-84. Lindgren SC, Flood LM, Kilander AF, et al. Early predictors of glucocorticoid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:831-5. Turner D, Otley A, Mack DR, et al. Development, validation and evaluation of a Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI): a prospective multicenter study. Gastroenterology 2007;133:423-32. Turner D, Walsh CM, Chow C, et al. Intravenous corticosteroid therapy for severe pediatric ulcerative colitis: predictors of response and outcome. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A–514 (submitted to Gut 2007). Benazzato L, D‘Inca R, Grigoletto F, et al. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment. Dig Liver Dis 2004;36:461-6. Ho GT, Mowat C, Goddard CJ, et al. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:1079-87. Chew CN, Nolan DJ, Jewell DP. Small bowel gas in severe ulcerative colitis. Gut 1991;32:1535-7. Almer S, Bodemar G, Franzen L, et al. Use of air enema radiography to assess depth of ulceration during acute attacks of ulcerative colitis. Lancet 1996;347:1731-5. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841-5. Hawthorne AB, Travis SPL, BSG IBD Clinical Trials Network. Outcome of inpatient management of severe ulcerative colitis: a BSG IBD Clinical Trials Network survey. Gut 2002;50:A16. Cohen RD, Stein R, Hanauer SB. Intravenous cyclosporine in ulcerative colitis: a five year experience. Am J Gastroenterol 1999;94:1587-92. Campbell S, Travis SPL, Jewell DP. Ciclosporin use in acute ulcerative colitis: a long-term experience. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:79-84. Moskovitz DN, Van Assche G, Maenhout B, et al. Incidence of colectomy during long-term follow-up after cyclosporine induced remission of severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:760-5. Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, Soares-Weiser K. Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD004277. Ogata H, Matsui T, Nakamura M, et al. A randomised dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis. Gut 2006;55:1255-62. 109 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. Webster A, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus vs ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD003961. McAlister VC, Haddad E, Renouf E, et al. Cyclosporin vs tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis. Am J Transplant 2006;6:1578-85. Fellermann K, Tanko Z, Herrlinger KR, et al. Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus (FK506). Inflamm Bowel Dis 2002;8:478-9. Baumgart DC, Wiedenmann B, Dignass AU. Rescue therapy with tacrolimus is effective in patients with severe and refractory inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1273-81. Hogenauer C, Wenzl HH, Hinterleitner TA, Petritsch W. Effect of oral tacrolimus (FK506) on steroid-refractory moderate/severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:415-23. Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005;128:1805-11. Seo M, Okada M, Yao T, et al. An index of disease activity in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1992;87:971-6. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, et al. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. Inflamm Bowel Dis 2001;7:83-8. Kaser A, Mairinger T, Vogel W, Tilg H. Infliximab in severe steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. Wien Klein Wochenschr 2001;113:930-3. Kohn A, Prantera C, Pera A, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha (infliximab) in the treatment of severe ulcerative colitis: result of an open study on 13 patients. Dig Liver Dis 2002;34:626-30. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan B, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;233:2462-73. Regueiro M, Curtis J, Plevy S. Infliximab for hospitalized patients with severe ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2006;40:476-81. Jakobovits S, Jewell DP, Travis SPL. Infliximab for the treatment of ulcerative colitis: outcomes in Oxford from 2000 to 2006. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1055-60. Ferrante M, Vermeire S, Katsanos KH, et al. Predictors of early response to infliximab in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2007;13:123-8. Lees CW, Heys D, Ho G, et al. A retrospective analysis of the efficacy and safety of infliximab as rescue therapy in acute severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:411-9. Colombel JF, Loftus Jr EV, TremaineWJ, et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn‘s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004;99:878-83. Sheth SG, LaMont JT. Toxic megacolon. Lancet 1998;351:509-13. 110 85. Oldfield 3rd EC. Clostridium difficile-associated diarrhea: resurgence with a vengeance. Rev Gastroenterol Disord 2006;6:79-96. 86. Goodman MJ, Truelove SC. Intensive intravenous regimen for membranous colitis. Br Med J 1976;2:354. 87. Panos MZ, Wood MJ, Asquith P. Toxic megacolon: the knee-elbow position relieves bowel distension. Gut 1993;34:1726-7. 88. Hyman NH, Cataldo P, Osler T. Urgent subtotal colectomy for severe inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 2005;48:70-3. 89. Chen FC, Woods R. Pseudomembranous panenteritis and septicaemia in a patient with ulcerative colitis. Aust N Z J Surg 1996;66:565-7. 90. Annese V, Caruso N, Bisceglia M, et al. Fatal ulcerative panenteritis following colectomy in a patient with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1999;44:1189-95. 91. Rubenstein J, Sherif A, Appelman A, Chey WD. Ulcerative colitis associated enteritis: is ulcerative colitis always confined to the colon? J Clin Gastroenterol 2004;38:46-51. 92. Longo WE, Virgo KS, Bahadursingh AN, Johnson FE. Patterns of disease and surgical treatment among United States veterans more than 50 years of age with ulcerative colitis. Am J Surg 2003;186:514-8. 93. Bojic D, Al-Ali M, Jewell DP, Nedeljkovic-Protic M, Travis SPL. Pattern and outcome of severe ulcerative colitis: 15 year data. Gut 2005; 54(Suppl VII):A155. 94. Järnerot G, Lennard-Jones JE, Bianchi-Porro G, et al. Medical treatment of refractory distal ulcerative colitis. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. 95. Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, Campieri M. Review article: problematic proctitis and distal colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl 4):93-6. 96. Hebden JM, Blackshaw PE, Perkins AC, Wilson CG, Spiller RC. Limited exposure of the distal colon to orally-dosed formulation is further exaggerated in active left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:155-61. 97. Järnerot G, Rolny P, Sandberg-Gertzen H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985;89:1005-13. 98. Travis SPL. Resistant distal colitis. In: Jewell DP, Mortensen NJM, Steinhart H, Warren BF, Pemberton J, editors. Challenges in Inflammatory bowel disease. 2nd Ed. Blackwell Publishing; 2006. p. 124-43. 99. Bjorck S, Dahlstrom A, Ahlman H. Treatment of distal colitis with local anaesthetic agents. Pharmacol Toxicol 2002;90:173-80. 100. Saibil FG. Lidocaine enemas for intractable distal ulcerative colitis: efficacy and safety. Gastroenterology 1998;114:A1073 (abstract). 101. Arlander E, Ost A, Stahlberg D, Lofberg R. Ropivacaine gel in active distal ulcerative colitis and proctitis - a pharmacokinetic and exploratory clinical study. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:73-81. 102. Hillingso JG, Kjeldsen J, Scmidt PT, et al. Effects of topical ropivacaine on eicosanoids and neurotransmitters in the rectum of patients with distal colitis. Scand J Gastroenterol 2002;37:325-9. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 103. Makins R, Radford-Smith G. Appendectomy for ulcerative colitis - a therapeutic option? In: Irving PM, Rampton DS, Shanahan F, editors. Clinical dilemmas in inflammatory bowel disease. Oxford: Blackwell Publishing; 2006. p. 108-10. 104. Forbes A, Britton TC, House IM, et al. Safety and efficacy of acetarsol suppositories in unresponsive proctitis. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:553-6. 105. Pullan RD, Ganesh S, Mani V, et al. Comparison of bismuth citrate and 5-aminosalicylic acid enemas in active distal ulcerative colitis: a controlled trial. Gut 1993;34:676-9. 106. Khan Z, Macdonald C, Wicks AC, et al. Use of the ‘nutriceutical’ bovine colostrum for the treatment of distal colitis: results from an initial study. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1917-22. 107. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW, et al. A placebocontrolled trial of cyclosporine enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;106:1429-35. 108. Sinha A, Nightingale JMD, West KP, Berlanga-Acosta J, Playford RJ. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med 2003;349:350-7. 109. Kono T, Nomura M, Kasai S, Kogho Y. Effect of ecabet sodium enema on mildly to moderately active ulcerative proctosigmoiditis: an open-label study. Am J Gastroenterol 2001;96:793-7. 110. Jarlov AE, Munkholm P, Schmidt PN, et al. Treatment of active distal ulcerative colitis with immunoglobulin G enemas. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:561-5. 111. Schreiber S, Heinig T, Thiele HG, Raedler A. Immunoregulatory role of interleukin-10 in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;108:1434-44. 112. Yamamoto T, Umegae S, Kitagawa T, et al. Granulocyte and monocyte adsorptive apheresis in the treatment of active distal ulcerative colitis: a prospective, pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:783-92. 113. Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S, et al. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis. N Engl J Med 1994;330:811-95. 114. Thomas GAO, Rhodes J, Mani V, et al. Transdermal nicotine as maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 1995;332:988-92. 115. Thomas GAO, Rhodes J, Ragunath K, et al. Transdermal nicotine compared with oral prednisolone therapy for active ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:769-76. 116. Sandborn WJ, Tremaine W, Offord KP, et al. A randomized, double-blind, placebo controlled trial of transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis. Ann Intern Med 1997;126:364-71. 117. Guslandi M, Frego R, Vitale E, Testoni PA. Distal ulcerative colitis refractory to rectal mesalamine: role of transdermal nicotine vs oral mesalamine. Can J Gastroenterol 2002;16:293-6. 118. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Leighton JAS, et al. Nicotine tartrate liquid enemas for mildly to moderately active leftsided ulcerative colitis unresponsive to first-line therapy: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:663-71. 119. Green JT, Thomas GAO, Rhodes J, et al. Nicotine enemas for active ulcerative colitis - a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:859-63. 120. Gasbarrini G, Mingrone G, Giancaterini A, et al. Effects of propionyl-L-carnitine topical irrigation in distal ulcerative colitis: a preliminary report. Hepatogastroenterolgy 2003;50: 1385-9. 121. Furuta R, Ando T, Watanabe O, et al. Rebamipide enema therapy as a treatment for patients with active distal ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:261-7. 122. Senagore AJ, MacKeigan JM, Scheider M, Ebrom JS. Shortchain fatty acid enemas: a cost-effective alternative in the treatment of non-specific proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum 1992;35: 923-7. 123. Vernia P, Marcheggiano A, Caprilli R, et al. Short-chain fatty acid topical treatment in distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:309-13. 124. Patz J, Jacobsohn WZ, Gottschalk-Sabag S, Zeides S, Braverman DZ. Treatment of refractory distal colitis with short-chain fatty acid enemas. Am J Gastroenterol 1996;91:731-4. 125. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA, et al. Short-chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled trial. Gut 1997;40:485-91. 126. Scheppach W, Group GA. Treatment of distal ulcerative colitis with short-chain fatty acid enemas. A placebocontrolled trial Dig Dis Sci 1996;41:2254-9. 127. Steinhart AH, Hiruki T, Brezezinski A, Baker JP. Treatment of left-sided ulcerative colitis with butyrate enemas: a controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:729-36. 128. Riley SA, Gupta I, Mani V. A comparison of sucralfate and prednisolone enemas in the treatment of active distal ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1989;24:1014-8. 129. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, et al. Sucralfate, 5-aminosalicylic acid and placebo enemas in the treatment of distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol & Hepatol 1991;3:41-4. 130. Ardizzone S, Petrillo M, Antonacci CM, Bianchi Porro G. Sucralfate and hydrocortisone enemas in the treatment of active ulcerative proctitis - a randomised single-blind comparative study. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:957-60. 131. Wright JP, Winter TA, Candy S, Marks IS. Sucralfate and methylprednisolone enemas in active ulcerative colitis: a prospective, single-blind study. Dig Dis Sci 1999;44:1899-901. 132. van Outryve M, Huble F, van Eeghem P, et al. Comparison of Ridrogel vs prednisolone, both administered rectally, for the treatment of active ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;110:A1035 (abstract). 133. Auwerda JJ, Zijlstra FJ, Tak CJ, et al. Ridogrel enemas in distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:397-400. 134. Ben-Ayre E, Goldi E, Wengrower D, et al. Wheat grass juice in the treatment of active distal ulcerative colitis: a randomised double-blind placebo controlled trial. Scand J Gastroenterol 2002;37:444-9. 135. Brunel M, Penne C, Tiret E, Balladur P, Parc R. Restorative proctocolectomy for distal ulcerative colitis. Gut 1999;45:542-5. 111 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 136. Ardizzone S, Maconi G, Russo A, et al. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut 2006;55:47-53. 137. Sandborn WJ, Hanauer SB. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:29-42. 138. Klotz U. Colonic targeting of aminosalicylates for the treatment of ulcerative colitis. Dig Liver Dis 2005;37:381-8. 139. Desreumaux P, Ghosh S. Review article: mode of action and delivery of 5-aminosalicylic acid - new evidence. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(Suppl 1):2-9. 140. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 1987;317:1625-9. 141. Sninsky CA, Cort DH, Shanahan F, et al. Oral mesalamine (Asacol) for mildly to moderately active ulcerative colitis. A multicenter study. Ann Intern Med 1991;115:30-5. 142. Hanauer S, Schwartz J, Robinson M, et al, Pentasa Study Group. Mesalamine capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of a controlled trial. Am J Gastroenterol 1993;88:1188-97. 143. Meyers S, Sachar DB, Present DH, Janowitz HD. Olsalazine sodium in the treatment of ulcerative colitis among patients intolerant of sulfasalazine. A prospective, randomized, placebo- controlled, double-blind, doseranging clinical trial. Gastroenterology 1987;93:1255-62. 144. Hetzel DJ, Shearman DJ, Labrooy J, et al. Olsalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a placebo controlled clinical trial and assessment of drug disposition. Scand J Gastroenterol Suppl 1988;148:61-9. 145. Feurle GE, Theuer D, Velasco S, et al. Olsalazine vs placebo in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis: a randomised double blind trial. Gut 1989;30:1354-61. 146. Zinberg J, Molinas S, Das KM. Double-blind placebocontrolled study of olsalazine in the treatment of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:562-6. 147. Sutherland L, Robinson M, Onstad G, et al. A doubleblind, placebo-controlled, multicenter study of the efficacy and safety of 5-aminosalicylic acid tablets in the treatment of ulcerative colitis. Can J Gastroenterol 1990;4:463-7. 148. Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, et al. The Abacus Investigator Group. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology 1998;114:15-22. 149. Levine DS, Riff DS, Pruitt R, et al. A randomized, double blind, doseresponse comparison of balsalazide (6.75 g), balsalazide (2.25 g), and mesalamine (2.4 g) in the treatment of active, mild-tomoderate ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002;97:1398-407. 150. Pruitt R, Hanson J, Safdi M, et al. Balsalazide is superior to mesalamine in the time to improvement of signs and symptoms of acute mild-to-moderate ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002;97:3078-86. 151. Forbes A, Al-Damluji A, Ashworth S, et al. Multicentre randomized-controlled clinical trial of Ipocol, a new enteric 112 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. coated form of mesalazine, in comparison with Asacol in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1099-104. Forbes A. Review article: oral, modified-release mesalazine formulations - proprietary vs generic. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1207-14. Loftus Jr EV, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: shortterm adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:179-89. Van Staa TP, Travis S, Leufkens HG, Logan RF. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology 2004;126:1733-9. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: preliminary report on a therapeutic trial. Br Med J 1954;ii:375-8. Ho GT, Chiam P, Drummond H, et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:319-30. Travis SP, Stange EF, Lémann M, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut 2006;55(Suppl 1):i16-35. Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD005112. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, et al. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. Infamm Bowel Dis 2001;7:83-8. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003;52:998–1002. Ochsenkuhn T, Sackmann M, Goke B. Infliximab for acute, not steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1167-71. Armuzzi A, De Pascalis B, Lupascu A, et al. Infliximab in the treatment of steroid-dependent ulcerative colitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004;8:231-3. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn‘s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-30. Caspersen S, Elkjaer M, Riis L, et al. Infliximab treatment in inflammatory bowel disease in Denmark 1999-2005: clinical outcome and follow up on malignancy and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; in press. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Feagan BG, et al. Inflicimab reduces colectomy in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis: colectomy analysis from ACT1 and ACT2. Gut 2007;56(suppl III):A26. Targan SR, Salzberg BA, Mayer L, et al. A phase I-II study: multiple dose levels of visilizumab are well tolerated and produce rapid and sustained improvement in ulcerative colitis patients refractory to treatment with intravenous steroids (IVSR-UC). Gastroenterology 2005;128(Suppl 2):A–75. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 167. Van Deventer SJ, Volfova M, Flisiak R, et al. A phase 2 doseranging, double blind, placebo-controlled study of alicaforsen enema in subjects with acute exacerbation of mild to moderate left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 2005;128(Suppl 2):A–74. 168. Miner PB, Nichols T, Schwartz H, et al. A phase 2 trial to assess the safety and efficacy of two dose formulations of alicaforsen enema compared with mesalamine enema for acute ulcerative colitis. Gastroenterology 2005;128(Suppl 2):A–74. 169. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. N Engl J Med 2005;352:2499-507. 170. Creed TJ, Probert CS, Norman MN, et al. Basiliximab for the treatment of steroid-resistant ulcerative colitis: further experience in moderate and severe disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1435-42. 171. Van Assche G, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Daclizumab, a humanised monoclonal antibody to the interleukin 2 receptor (CD25), for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled, dose ranging trial. Gut 2006;55:1568-74. 172. D’Haens G, Daperno M. Advances in biologic therapy for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:506-12. 173. Hanauer SB, Rutgeerts P, Clark M, et al. AGA institute consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007;133:312-39. 174. Ghosh S, Chaudhary R, Carpani M, Playford RJ. Is thiopurine therapy in ulcerative colitis as effective as in Crohn‘s disease? Gut 2006;55:6-8. 175. Jewell DP, Truelove SC. Azathioprine in ulcerative colitis: final report on a controlled therapeutic trial. Br Med J 1974;4(5945):627-30. 176. Caprilli R, Carratu R, Babbini M, et al. A double-blind comparison of the effectiveness of azathioprine and sulfasalazine in idiopathic proctocolitis. Dig Dis Sci 1975;20:115-20. 177. Rosenberg JL, Wall AJ, Levin B, Binder HJ, Kirsner JB. A controlled trial of azathioprine in the management of chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1975;69:96-9. 178. Kirk P, Lennard-Jones JE. Controlled trial of azathioprine in chronic ulcerative colitis. Br Med J 1982;284:1291-2. 179. Holtmann MH, Krummenauer F, Claas C, et al. Long-term effectiveness of azathioprine in IBD beyond 4 years: a European multicenter study in 1176 patients. Dig Dis Sci 2006;51:1516-24. 180. Hindorf U, Lindqvist M, Peterson C, et al. Pharmacogenetics during standardised initiation of thiopurine treatment in inflammatory bowel disease. Gut 2006;55:1423-31. 181. Oren R, Arber N, Odes S, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996;110:1416-21. 182. Mate-Jimenez J, Hermida C, Cantero-Perona J, et al. 6-mercaptopurine or methotrexate added to prednisone induces and maintains remission in steroid-dependent inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:1227-33. 183. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al. Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989;110:353-6. 184. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. AGA Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006;130:940-87. 185. Grant D, Kneteman N, Tchervenkov J, et al. Peak cyclosporine level (Cmax) correlate with freedom from liver graft rejection: results of a prospective, randomized comparison of Neoral and Sandimune for liver transplant (NOF8). Transplantation 1999;67:1133-7. 186. Arts J, D‘Haens G, Zeegers M, et al. Long-term outcome of treatment with intravenous cyclosporin in patients with severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2004;10:73-8. 187. Ohkusa T, Nomura T, Terai T, et al. Effectiveness of antibiotic combination therapy in patients with active ulcerative colitis: a randomized, controlled pilot trial with long-term follow-up. Scand J Gastroenterol 2005;40:1334-42. 188. Summers RW, Elliott DE, Urban Jr JF, Thompson RA, Weinstock JV. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2005;128: 825-32. 189. Malhotra S, Bhasin D, Shafiq N, Pandhi P. Drug treatment of ulcerative colitis: unfractionated heparin, low molecular weight heparins and beyond. Expert Opin Pharmacother 2004;5:329-34. 190. Tilg H, Vogelsang H, Ludwiczek O, et al. A randomised placebo controlled trial of pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis. Gut 2003;52:1728-33. 191. Sawada K, Muto T, Shimoyama T, et al. Multicenter randomized controlled trial for the treatment of ulcerative colitis with a leukocytapheresis column. Curr Pharm Des 2003;9:307-21. 192. Sawada K, Kusugami K, Suzuki Y, et al. Leukocytapheresis in ulcerative colitis: results of a multicenter double-blind prospective case-control study with sham apheresis as placebo treatment. Am J Gastroenterol 2005;100:1362-9. 193. Sandborn WJ. Preliminary data on the use of apheresis in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12(Suppl 1):S15-21. 194. Meyers S, Janowitz HD. The natural history of ulcerative colitis: an analysis of the placebo response. J Clin Gastroenterol 1989;11:33-7. 195. Jess T, Riis L, Vind I, et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis 2007;13:481-9. 196. Leo S, Leandro G, Di Matteo G, Caruso ML, Lorusso D. Ulcerative colitis in remission: it is possible to predict the risk of relapse? Digestion 1989;44:217-21. 197. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, Lucas S. Why do patients with ulcerative colitis ‘relapse’? Gut 1990;31:179-83. 198. Bitton A, Peppercorn MA, Antonioli DA, et al. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:13-20. 113 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 199. Bitton A, Sewitch MJ, Peppercorn MA, et al. Psychosocial determinants of relapse in ulcerative colitis: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2003;98:2203-8. 200. Vidal A, Gómez-Gil E, Sans M, et al. Life events and inflammatory bowel disease relapse: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2006;101:775-81. 201. Wright R, Truelove SC. Serial rectal biopsy in ulcerative colitis during the course of a controlled therapeutic trial of various diets. Am J Dig Dis 1966;11:847-57. 202. Riley SA, Mani V, GoodmanMJ, Dutt S, Herd ME.Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? Gut 1991;32:174-8. 203. Levenstein S, Prantera C, Varvo V, et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2000;95:1213-21. 204. Kane S, Huo D, Aikens J, Hanauer S. Medication nonadherence and the outcomes of patients with quiescent ulcerative colitis. Am J Med 2003;114:39-43. 205. Faubion Jr WA, Loftus Jr EV, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001;121:255-60. 206. Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000544. 207. Misiewicz JJ, Lennard-Jones J, Connell AM, Baron JH, Avery Jones H. Controlled trial of sulphasalazine in maintenance therapy for ulcerative colitis. Lancet 1965;1:185-8. 208. Dissanayake AS, Truelove SC. A controlled therapeutic trial of long-term maintenance treatment of ulcerative colitis with sulphazalazine (Salazopyrin). Gut 1973;14:923-6. 209. Riis P, Anthonisen P, Wulff HR, et al. Prophylactic effect of salazosulphapyridine in ulcerative colitis during long-term treatment. A double-blind trial on patients asymptomatic for one year. Scand J Gastroenterol 1973;8:71-4. 210. Sandberg-Gertzen H, Jarnerot G, Kraaz W. Azodisal sodium in the treatment of ulcerative colitis. A study of tolerance and relapseprevention properties. Gastroenterology 1986;90:1024-30. 211. Wright JP, O’Keefe EA, Cuming L, Jaskiewicz K. Olsalazine in maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1993;38:1837-42. 212. Miner P, Hanauer S, Robinson M, Schwartz J, Arora S, Pentasa UC Maintenance Study Group. Safety and efficacy of controlled release mesalamine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1995;40:296-304. 213. Hanauer S, Sninsky CA, Robinson M, et al. An oral preparation of mesalamine as long-term maintenance therapy for ulcerative colitis. Ann Intern Med 1996;124:204-11. 214. Hawkey CJ, Dube LM, Rountree LV, Linnen PJ, Lancaster JF, The European Zileuton Study Group For Ulcerative Colitis. A trial of zileuton vs mesalazine or placebo in the maintenance of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:718-24. 114 215. Marteau P, Crand J, Foucault M, Rambaud JC. Use of mesalazine slow release suppositories 1 g three times per week to maintain remission of ulcerative proctitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre study. Gut 1998;42:195-9. 216. Moody GA, Eaden JA, Helyes Z, Mayberry JF. Oral or rectal administration of drugs in IBD? Aliment Pharmacol Ther 1997;11:999-1000. 217. Casellas F, Vaquero E, Armengol JR, Malagelada JR. Practicality of 5-aminosalicylic suppositories for longterm treatment of inactive distal ulcerative colitis. Hepatogastroenterology 1999;46:2343-6. 218. Paoluzi OA, Iacopini F, Pica R, et al. Comparison of two different daily dosages (2.4 vs 1.2 g) of oral mesalazine in maintenance of remission in ulcerative colitis patients: 1-year follow-up study. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1111-9. 219. Travis SPL. What is the optimal dosage of mesalazine to maintain remission in patients with ulcerative colitis? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005;2:564-5. 220. Fockens P, Mulder CJ, Tytgat GN, et al, Dutch Pentasa Study Group. Comparison of the efficacy and safety of 1.5 compared with 3.0 g oral slow-release mesalazine (Pentasa) in the maintenance treatment of ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:1025-30. 221. Hanauer SB. Review article: high-dose aminosalicylates to induce and maintain remissions in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(Suppl 3):37-40. 222. Courtney MG, Nunes DP, Bergin CF, et al. Randomised comparison of olsalazine and mesalazine in prevention of relapses in ulcerative colitis. Lancet 1992;339:1279-81. 223. Kane S, Cohen RD, Aikens JE, Hanauer SB. Prevalence of nonadherence with maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2929-33. 224. Kane S, Huo D, Magnanti K. A pilot feasibility study of once daily vs conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:170-3. 225. Dignass A, Vermeire S, Adamek H, et al. Improved remission rates from once- vs twice-daily mesalazine (Pentasa®) granules for the maintenance of remission in ulcerative colitis: results from a multinational randomised controlled trial. UEGW 2007. 226. Kruis W, Gorelov A, Kiudelis G, et al. Once daily dosing of 3 g mesalamine (Salofalk® granules) is therapeutic equivalent to a three-times daily dosing of 1 g mesalamine for the treatment of active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132(Suppl 4):A–130. 227. Sutherland LR, Martin F. 5-Aminosalicylic acid enemas in treatment of distal ulcerative colitis and proctitis in Canada. Dig Dis Sci 1987;32:64S-6S. 228. Biddle WL, Greenberger NJ, Swan JT, McPhee MS, Miner Jr PB. 5-Aminosalicylic acid enemas: effective agent in maintaining remission in left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;94:1075-9. 229. D’Arienzo A, Panarese A, D’Armiento FP, et al. 5-Aminosalicylic acid suppositories in the maintenance of remission in idiopathic proctitis or proctosigmoiditis: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Gastroenterol 1990;85:1079-82. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 230. D‘Albasio G, Trallori G, Ghetti A, et al. Intermittent therapy with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas for maintaining remission in ulcerative proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum 1990;33: 394-7. 231. Miner P, Daly R, Nester T, et al. The effect of varying dose intervals of mesalamine enemas for the prevention of relapse in distal ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;106:A736. 232. Andreoli A, Spinella S, Levenstein S, Prantera C. 5-ASA enema vs oral sulphasalazine in maintaining remission in ulcerative colitis. Ital J Gastroenterol 1994;26:121-5. 233. Mantzaris GJ, Hatzis A, Petraki K, Spiliadi C, Triantaphyllou G. Intermittent therapy with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas maintains remission in ulcerative proctitis and proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum 1994;37:58-62. 234. D‘Albasio G, Pacini F, Camarri E, et al. Combined therapy with 5-aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative colitis: a randomized double-blind study. Am J Gastroenterol 1997;92:1143-7. 235. D’Albasio G, Paoluzi P, Campieri M, et al, The Italian IBD Study Group. Maintenance treatment of ulcerative proctitis with mesalazine suppositories: a double-blind placebocontrolled trial. Am J Gastroenterol 1998;93:799-803. 236. Hanauer S, Good LI, Goodman MW, et al. Long-term use of mesalamine (Rowasa) suppositories in remission maintenance of ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000;95:1749-54. 237. Yokoyama H, Takagi S, Kuriyama S, et al. Effect of weekend 5-aminosalicylic acid (mesalazine) enema as maintenance therapy for ulcerative colitis: results from a randomized controlled study. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1115-20. 238. Azad Khan AK, Piris J, Truelove SC. Optimum dose of sulphasalazine for maintenance treatment of ulcerative colitis. Gut 1980;21:232-40. 239. Andreoli ACR, Trotti R, Berri F, Prantera C. 5-aminosalicylicacid (5-ASA) vs salazopyrin (SASP) in the oral treatment of active ulcerative colitis (UC) and in remission (abstract). Clinical Controversies in Inflammatory Bowel Disease 1987;170. 240. Ireland A, Mason CH, Jewell DP. Controlled trial comparing olsalazine and sulphasalazine for the maintenance treatment of ulcerative colitis. Gut 1988;29:835-7. 241. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, et al. Comparison of delayed release 5-aminosalicylic acid (mesalamine) and sulfasalazine as maintenance treatment for patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;94:1383-9. 242. Mulder CJ, Tytgat GN, Weterman IT, et al. Double-blind comparison of slow-release 5-aminosalicylate and sulfasalazine in remission maintenance in ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;95:1449-53. 243. McIntyre PB, Rodrigues CA, Lennard-Jones JE, et al. Balsalazide in the maintenance treatment of patients with ulcerative colitis, a double-blind comparison with sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1988;2:237-43. 244. Rutgeerts P. Comparative efficacy of coated, oral 5-aminosalicylic acid (Claversal) and sulphasalazine for maintaining remission of ulcerative colitis. International Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:183-91. 245. Kiilerich S, Ladefoged K, Rannem T, Ranlov PJ. Prophylactic effects of olsalazine v sulphasalazine during 12 months maintenance treatment of ulcerative colitis. The Danish Olsalazine Study Group. Gut 1992;33:252-5. 246. Rijk MC, van Lier HJ, van Tongeren JH. The Ulcerative Colitis Multicenter Study Group. Relapse-preventing effect and safety of sulfasalazine and olsalazine in patients with ulcerative colitis in remission: a prospective, doubleblind, randomized multicenter study. Am J Gastroenterol 1992;87:438-42. 247. Travis SPL, Tysk C, de Silva HJ, et al. Optimum dose of olsalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Gut 1994;35:1282-6. 248. Ardizzone S, Petrillo M, Molteni P, Desideri S, Bianchi Porro G. Coated oral 5-aminosalicylic acid (Claversal) is equivalent to sulfasalazine for remission maintenance in ulcerative colitis. A double-blind study. J Clin Gastroenterol 1995;21:287-9. 249. KruisW, Judmaier G, Kayasseh L, et al. Double-blind dose-finding study of olsalazine vs sulphasalazine as maintenance therapy for ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:391-6. 250. Nilsson A, Danielsson A, Lofberg R, et al. Olsalazine vs sulphasalazine for relapse prevention in ulcerative colitis: a multicenter study. Am J Gastroenterol 1995;90:381-7. 251. Hawthorne AB, Logan RF, Hawkey CJ, et al. Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992;305:20-2. 252. Sood A, Midha V, Sood N, Kaushal V. Role of azathioprine in severe ulcerative colitis: one-year, placebo-controlled, randomized trial. Indian J Gastroenterol 2000;19:14-6. 253. Sood A, Kaushal V, Midha V, et al. The beneficial effect of azathioprine on maintenance of remission in severe ulcerative colitis. J Gastroenterol 2002;37:270-4. 254. Sood A, Midha V, Sood N, Avasthi G. Azathioprine vs sulfasalazine in maintenance of remission in severe ulcerative colitis. Indian J Gastroenterol 2003;22:79-81. 255. Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK. Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;24:CD000478. 256. Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:717-22. 257. Steinhart AH, Baker JP, Brzezinski A, Prokipchuk EJ. Azathioprine therapy in chronic ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1990;12:271-5. 258. Lobo AJ, Foster PN, Burke DA, Johnston D, Axon AT. The role of azathioprine in the management of ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1990;33:374-7. 259. George J, Present DH, Pou R, Bodian C, Rubin PH. The long-term outcome of ulcerative colitis treated with 6-mercaptopurine. Am J Gastroenterol 1996;91:1711-4. 260. Ardizzone S, Molteni P, Imbesi V, et al. Azathioprine in steroid resistant and steroid-dependent ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1997;25:330-3. 261. Khan ZH, Mayberry JF, Spiers N, Wicks AC. Retrospective case series analysis of patients with inflammatory bowel 115 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 262. 263. 264. 265. 266. 267. 268. 269. 270. 271. 272. 273. 274. 275. 276. disease on azathioprine. A district general hospital experience. Digestion 2000;62:249-54. Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 2002;50:485-9. Marion JF, Present D. 6-MP maintains cyclosporine induced response in patients with severe ulcerative colitis (abstract). Am J Gastroenterol 1996;91:1975. Fernandez-Banares F, Bertran X, Esteve-Comas M, et al. Azathioprine is useful in maintaining long-term remission induced by intravenous cyclosporine in steroid-refractory severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1996;91:2498-9. Actis GC, Bresso F, Astegiano M, et al. Safety and efficacy of azathioprine in the maintenance of ciclosporin-induced remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1307-11. Domenech E, Garcia-Planella E, Bernal I, et al. Azathioprine without oral ciclosporin in the long-term maintenance of remission induced by intravenous ciclosporin in severe, steroid-refractory ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:2061-5. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003;348:601-8. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, et al. Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn’s disease. Gut 2007;56:1226-31. Van Assche G, Paintaud G, D’Haens G, et al. Continuation of immunosuppression is not required to maintain adequate infliximab efficacy in patients with Crohn’s disease but may improve pharmacokinetics. Gastroenterology 2006;130:A142. Mackey AC, Green L, Liang LC, et al. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-7. Travis SPL. Infliximab and azathioprine: bridge or parachute? Gastroenterology 2006;130:1354-7. Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn’s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054-61. Gustavsson A, Järnerot G, Hertevig E, et al. A 2-year followup of the Swedish–Danish Infliximab/placebo trial in steroid resistant acute ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132 (Suppl 2:):A983. Kruis W, Schutz E, Fric P, et al. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:853-8. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, Chalmers DM, Axon ATR. Non-pathogenic Escherichia coli vs mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999;354:635-9. Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004;53: 1617-23. 116 277. Ishikawa H, Imaoka A, Umesaki Y, et al. Randomized controlled trial of the effect of bifidobacterium-fermented milk on ulcerative colitis. Gastroenterology 2000;118(Suppl 2):A779. 278. Zocco MA, dal Verme LZ, Cremonini F, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1567-74. 279. Turunen UM, Farkkila MA, Hakala K, et al. Long-term treatment of ulcerative colitis with ciprofloxacin: a prospective, double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1998;115:1072-8. 280. Present DH. Ciprofloxacin as a treatment for ulcerative colitis-not yet. Gastroenterology 1998;115:1289-91. 281. Gilat T, Leichtman G, Delpre G, et al. A comparison of metronidazole and sulfasalazine in the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1989;11:392-5. 282. Fraser AG, Morton D, McGovern D, Travis S, Jewell DP. The efficacy of methotrexate for maintaining remission in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: 693-7. 283. Paoluzi OA, Pica R, Marcheggiano A, et al. Azathioprine or methotrexate in the treatment of patients with steroiddependent or steroid-resistant ulcerative colitis: results of an open-label study on efficacy and tolerability in inducing and maintaining remission. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1751-9. 284. Siveke JT, Folwaczny C. Methotrexate in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:479-80. 285. Cummings JRF, Herrlinger KR, Travis SPL, et al. Oral methotrexate in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: 385-9. 286. MacLean CH, Mojica WA, Newberry SJ, et al. Systematic review of the effects of n-3 fatty acids in inflammatory bowel disease. Am J Clin Nutr 2005;82:611-9. 287. Almallah YZ, El-Tahir A, Heys SD, Richardson S, Eremin O. Distal procto-colitis and n-3 polyunsaturated fatty acids: the mechanism(s) of natural cytotoxicity inhibition. Eur J Clin Invest 2000;30:58-65. 288. Lorenz R, Weber PC, Szimnau P, et al. Supplementation with n-3 fatty acids from fish oil in chronic inflammatory bowel disease- a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial. J Intern Med Suppl 1989;225:225-32. 289. Aslan A, Triadafilopoulos G. Fish oil fatty acid supplementation in active ulcerative colitis: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Am J Gastroenterol 1992;87:432-7. 290. StensonWF, Cort D, Rodgers J, et al. Dietary supplementation with fish oil in ulcerative colitis. Ann Intern Med 1992;116:609-14. 291. Hawthorne AB, Daneshmend TK, Hawkey CJ, et al. Treatment of ulcerative colitis with fish oil supplementation: a prospective 12 month randomised controlled trial. Gut 1992;33:922-8. 292. Greenfield SM, Green AT, Teare JP, et al. A randomized controlled study of evening primrose oil and fish oil in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:159-66. 293. Loeschke K, Ueberschaer B, Pietsch A, et al. n-3 fatty acids only delay early relapse of ulcerative colitis in remission. Dig Dis Sci 1996;41:2087-94. Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση 294. Mantzaris GJ, Archavlis E, Zografos C, et al. A prospective, randomized, placebo-controlled study of fish oil in ulcerative colitis. Hellenic J Gastroenterol 1996;9:138-41. 295. Almallah YZ, Richardson S, O’Hanrahan T, et al. Distal proctocolitis, natural cytotoxicity, and essential fatty acids. Am J Gastroenterol 1998;93:804-9. 296. Middleton SJ, Naylor S, Woolner J, Hunter JO. A doubleblind, randomized, placebo-controlled trial of essential fatty acid supplementation in the maintenance of remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1131-5. 297. Turner D, Steinhart A, Griffiths A. Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;3 CD006443. 298. Koutroubakis IE, Vlachonikolis IG. Appendectomy and the development of ulcerative colitis: results of a metaanalysis of published case-control studies. Am J Gastroenterol 2000;95:171-6. 299. Andersson RE, Olaison G, Tysk C, et al. Appendectomy and protection against ulcerative colitis. N Engl J Med 2001;344:808-14. 300. Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L, et al. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis. Gut 2002;51:803-7. 301. Radford-Smith GL, Edwards JE, et al. Protective role of appendicectomy on onset and severity of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2002;51:808-13. 302. Florin TH, Pandeya N, Radford-Smith GL. Epidemiology of appendicectomy in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: its influence on the clinical behaviour of these diseases. Gut 2004;53:973-9. 303. Ardizzone S, Petrillo M, Imbesi V, et al. Is maintenance therapy always necessary for patients with ulcerative colitis in remission? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:373-9. 304. Berndtsson I, Lindholm E, Ekman I. Thirty years of experience living with a continent ileostomy. J Wound Ostomy Continence Nurs 2005;32:321-6. 305. Richards DM, Hughes SA, Irving MH, Scott NA. Patient quality of life after successful restorative proctocolectomy is normal. Colorectal Dis 2001;3:223-6. 306. Berndtsson I, Oresland T. Quality of life before and after proctocolectomy and IPAA in patients with ulcerative proctocolitis- a prospective study. Colorectal Dis 2003;5:173-9. 307. Alves A, Panis Y, Bouhnik Y, et al. Subtotal colectomy for severe acute colitis: a 20-year experience of a tertiary care center with an aggressive and early surgical policy. J Am Coll Surg 2003;197:379-85. 308. Berg DF, Bahadursingh AM, Kaminski DL, Longo WE. Acute surgical emergencies in inflammatory bowel disease. Am J Surg 2002;184:45-51. 309. Hyman NH, Cataldo P, Osler T. Urgent subtotal colectomy for severe inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 2005;48:70-3. 310. McKee RF, Keenan RA, Munro A. Colectomy for acute colitis: is it safe to close the rectal stump? Int J Colorectal Dis 1995;10:222-4. 311. Carter FM, McLeod RS, Cohen Z. Subtotal colectomy for ulcerative colitis: complications related to the rectal remnant. Dis Colon Rectum 1991;34:1005-9. 312. Annibali R, Oresland T, Hulten L. Does the level of stapled ileoanal anastomosis influence physiologic and functional outcome? Dis Colon Rectum 1994;37:321-9. 313. Lovegrove RE, Constantinides VA, Heriot AG, et al. A comparison of hand-sewn vs stapled ileal pouch anal anastomosis (IPAA) following proctocolectomy: a metaanalysis of 4183 patients. Ann Surg 2006;244:18-26. 314. Gullberg K, Lindforss U, Zetterquist H, et al. Cancer risk assessment in long-standing pouchitis. DNA aberrations are rare in transformed neoplastic pelvic pouch mucosa. Int J Colorectal Dis 2002;17:92-7. 315. Borjesson L, Willen R, Haboubi N, Duff SE, Hulten L. The risk of dysplasia and cancer in the ileal pouch mucosa after restorative proctocolectomy for ulcerative proctocolitis is low: a long-term term follow-up study. Colorectal Dis 2004;6:494-8. 316. Scarpa M, van Koperen PJ, Ubbink DT, Hommes DW, Ten Kate FJ, Bemelman WA. Systematic review of dysplasia after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Br J Surg 2007;94:534-45. 317. Heuschen UA, Hinz U, Allemeyer EH, et al. One- or twostage procedure for restorative proctocolectomy: rationale for a surgical strategy in ulcerative colitis. Ann Surg 2001;234:788-94. 318. Garcia-Botello SA, Garcia-Armengol J, Garcia-Granero E, et al. A prospective audit of the complications of loop ileostomy construction and takedown. Dig Surg 2004;21:440-6. 319. Hainsworth PJ, Bartolo DC. Selective omission of loop ileostomy in restorative proctocolectomy. Int J Colorectal Dis 1998;13: 119-23. 320. Galandiuk S, Wolff BG, Dozois RR, Beart Jr RW. Ileal pouchanal anastomosis without ileostomy. Dis Colon Rectum 1991;34:870-3. 321. Gignoux BM, Dehni N, Parc R, Tiret E. Ileal pouch analanastomosis without protective ileostomy. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:671-4. 322. Tekkis PP, Fazio VW, Lavery IC, et al. Evaluation of the learning curve in ileal pouch-anal anastomosis surgery. Ann Surg 2005;241:262-8. 323. Tulchinsky H, Hawley PR, Nicholls J. Long-term failure after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Ann Surg 2003;238:229-34. 324. Karoui M, Cohen R, Nicholls J. Results of surgical removal of the pouch after failed restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum 2004;47:869-75. 325. Borjesson L, Oresland T, Hulten L. The failed pelvic pouch: conversion to a continent ileostomy. Tech Coloproctol 2004;8: 102-5. 326. Baixauli J, Delaney CP, Wu JS, et al. Functional outcome and quality of life after repeat ileal pouch-anal anastomosis for complications of ileoanal surgery. Dis Colon Rectum 2004;47: 2–11. 327. Ogunbiyi OA, Korsgen S, Keighley MR. Pouch salvage. Long-term outcome. Dis Colon Rectum 1997;40:548-52. 328. Hulten L, Willen R, Nilsson O, Safarani N, Haboubi N. Mucosal assessment for dysplasia and cancer in the ileal pouch mucosa in patients operated on for ulcerative colitis - a 30year follow-up study. Dis Colon Rectum 2002;45:448-52. 117 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 329. Olsen KO, Joelsson M, Laurberg S, Oresland T. Fertility after ileal pouch-anal anastomosis in women with ulcerative colitis. Br J Surg 1999;86:493-5. 330. Ording Olsen K, Juul S, Berndtsson I, Oresland T, Laurberg S. Ulcerative colitis: female fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery compared with a population sample. Gastroenterology 2002;122:15-9. 331. Gorgun E, Remzi FH, Goldberg JM, et al. Fertility is reduced after restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis: a study of 300 patients. Surgery 2004;136:795-803. 332. Johnson P, Richard C, Ravid A, et al. Female infertility after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2004;47:1119-26. 333. Oresland T, Palmblad S, Ellstrom M, et al. Gynaecological and sexual function related to anatomical changes in the female pelvis after restorative proctocolectomy. Int J Colorectal Dis 1994;9:77-81. 334. Mortier PE, Gambiez L, Karoui M, et al. Colectomy with ileorectal anastomosis preserves female fertility in ulcerative colitis. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:594-7. 335. Olsen KO, Juul S, Bulow S, et al. Female fecundity before and after operation for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2003;90:227-31. 336. Zetterstrom J, Lopez A, Holmstrom B, et al. Obstetric sphincter tears and anal incontinence: an observational follow-up study. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:921-8. 337. Walsh CJ, Mooney EF, Upton GJ, Motson RW. Incidence of third degree perineal tears in labour and outcome after primary repair. Br J Surg 1996;83:218-21. 338. Snooks SJ, Swash M, Mathers SE, Henry MM. Effect of vaginal delivery on the pelvic floor: a 5-year follow-up. Br J Surg 1990;77:1358-60. 339. Snooks SJ, Setchell M, Swash M, Henry MM. Injury to innervation of pelvic floor sphincter musculature in childbirth. Lancet 1984;2:546-50. 340. Hahnloser D, Pemberton JH, Wolff BG, et al. Pregnancy and delivery before and after ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease: immediate and longterm consequences and outcomes. Dis Colon Rectum 2004;47:1127-35. 341. Remzi FH, Gorgun E, Bast J, et al. Vaginal delivery after ileal pouch-anal anastomosis: a word of caution. Dis Colon Rectum 2005;48:1691-9. 342. Polle SW, Vlug MS, Slors JF, et al. Effect of vaginal delivery on long-term pouch function. Br J Surg 2006;93:1394-401. 343. Chapman JR, Larson DW, Wolff BG, et al. Ileal pouchanal anastomosis: does age at the time of surgery affect outcome? Arch Surg 2005;140:534-40. 344. Church JM. Functional outcome and quality of life in an elderly patient with an ileal pouch-anal anastomosis: a 10year follow up. Aust N Z J Surg 2000;70:906-7. 345. Delaney CP, Dadvand B, Remzi FH, Church JM, Fazio VW. Functional outcome, quality of life, and complications after ileal pouch-anal anastomosis in selected septuagenarians. Dis Colon Rectum 2002;45:890-4. 346. Little VR, Barbour S, Schrock TR, Welton ML. The continent ileostomy: long-term durability and patient satisfaction. J Gastrointest Surg 1999;3:625-32. 118 347. Nessar G, Fazio VW, Tekkis P, et al. Long-term outcome and quality of life after continent ileostomy. Dis Colon Rectum 2006;49:336-44. 348. Castillo E, Thomassie LM, Whitlow CB, et al. Continent ileostomy: current experience. Dis Colon Rectum 2005; 48:1263-8. 349. Ecker KW, Haberer M, Feifel G. Conversion of the failing ileoanal pouch to reservoir-ileostomy rather than to ileostomy alone. Dis Colon Rectum 1996;39:977-80. 350. Leijonmarck CE, Lofberg R, Ost A, Hellers G. Long-term results of ileorectal anastomosis in ulcerative colitis in Stockholm County. Dis Colon Rectum 1990;33:195-200. 351. Elton C, Makin G, Hitos K, Cohen CR. Mortality, morbidity and functional outcome after ileorectal anastomosis. Br J Surg 2003;90:59-65. 352. May RE. Sexual dysfunction following rectal excision for ulcerative colitis. Br J Surg 1966;53:29-30. 353. Johnson WR, McDermott FT, Hughes ES, et al. The risk of rectal carcinoma following colectomy in ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1983;26:44-6. 354. Maartense S, Dunker MS, Slors JF, et al. Hand-assisted laparoscopic vs open restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis: a randomized trial. Ann Surg 2004;240:984-92. 355. Tilney HS, Lovegrove RE, Heriot AG, et al. Comparison of short term outcomes of laparoscopic vs open approaches to ileal pouch surgery. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 531-42. 356. Pishori T, Dinnewitzer A, Zmora O, et al. Outcome of patients with indeterminate colitis undergoing a doublestapled ileal pouch-anal anastomosis. Dis Colon Rectum 2004;47:717-21. 357. Delaney CP, Remzi FH, Gramlich T, Dadvand B, Fazio VW. Equivalent function, quality of life and pouch survival rates after ileal pouch-anal anastomosis for indeterminate and ulcerative colitis. Ann Surg 2002;236:43-8. 358. Regimbeau JM, Panis Y, Pocard M, et al. Long-term results of ileal pouch–anal anastomosis for colorectal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2001;44:769-78. 359. Lake JP, Firoozmand E, Kang JC, et al. Effect of highdose steroids on anastomotic complications after proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis. J Gastrointest Surg 2004;8: 547-51. 360. Aberra FN, Lewis JD, Hass D, et al. Corticosteroids and immunomodulators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology 2003;125:320-7. 361. Heuschen UA, Allemeyer EH, Hinz U, et al. Outcome after septic complications in J pouch procedures. Br J Surg 2002;89:194-200. 362. Mahadevan U, Loftus Jr EV, Tremaine WJ, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine before colectomy for ulcerative colitis is not associated with increased postoperative complications. Inflamm Bowel Dis 2002;8:311-6. 363. Subramanian V, Pollok RC, Kang JY, Kumar D. Systematic review of postoperative complications in patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators. Br J Surg 2006;93:793-9. 364. Marchal L, D’Haens G, Van Assche G, et al. The risk of postoperative complications associated with infliximab Σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση therapy for Crohn’s disease: a controlled cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:749-54. 365. Maser EA, Deconda D, Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A. Cyclosporine and infliximab as acute salvage therapies for each other, in severe steroid-refractory ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132(Suppl 2):S1132 (abstract). 366. Selvasekar CR, Cima RR, Larson DW, et al. Effect of infliximab on short-term complications in patients undergoing operation for chronic ulcerative colitis. J Am Coll Surg 2007; 204:956-62. 367. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis: an epidemiologic study. Gastroenterology 1992;103:1444-51. 368. Leijonmarck CE, Persson PG, Hellers G. Factors affecting colectomy rate in ulcerative colitis: an epidemiologic study. Gut 1990;31:329-33. 369. Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Clinical patterns, natural history and progression of ulcerative colitis. A long term follow-up of 1116 patients. Dig Dis Sci 1993;38:1137-46. 370. Vind I, Riis L, Jess T, et al. Increasing incidences of inflammatory bowel disease and decreasing surgery rates in Copenhagen City and County, 2003–2005: a populationbased study from the Danish Crohn colitis database. Am J Gastroenterol 2006;101:1274-82. 371. Hoie O, Wolters FL, Riis L, et al. Low colectomy rates in ulcerative colitis in an unselected European cohort followed for 10 years. Gastroenterology 2007;132:507-15. 119 Ειδικές καταστάσεις Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας: Ειδικές καταστάσεις Livia Biancone, Pierre Michetti, Simon Travis, Johanna C. Escher, Gabriele Moser, Alastair Forbes, Jörg C Hoffmann, Axel Dignass, Paolo Gionchetti, Günter Jantschek, Ralf Kiesslich, Sanja Kolacek, Rod Mitchell, Julian Panes, Johan Soderholm, Boris Vucelic, Eduard Stange για τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Crohn και Κολίτιδας (European Crohn’s and Colitis Organisation ECCO) 121 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 8. Ληκυθίτιδα 8.1. Γενικά Η ολική κολεκτομή με ειλεοπρωκτική αναστομωτική λήκυθο (ΕΠΑΛ) είναι η επέμβαση εκλογής για τους περισσότερους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ) που χρειάζονται κολεκτομή.1 Η ληκυθίτιδα είναι μια μη ειδική φλεγμονή του εξ ειλεού ρεζερβουάρ και η πιο συχνή επιπλοκή της ΕΑΛ σε ασθενείς με ΕΚ.2-7 Η συχνότητά της σχετίζεται με τη διάρκεια της παρακολούθησης, εμφανιζόμενη έως και στο 50% των ασθενών 10 έτη μετά την ΕΠΑΛ σε μεγάλες σειρές από μεγάλα κέντρα αναφοράς.1-9 Η αθροιστική επίπτωση της ληκυθίτιδας σε ασθενείς με ΕΠΑΛ για οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση είναι αρκετά μικρότερη, κυμαινόμενη από 0 έως 10%.10-12 Οι αιτίες για την υψηλότερη συχνότητα της ληκυθίτιδας στην ΕΚ παραμένουν άγνωστες. Απροσδιόριστο παραμένει και το εάν η ληκυθίτιδα αναπτύσσεται συχνότερα εντός των πρώτων ετών μετά την ΕΠΑΛ ή εάν ο κίνδυνος εξακολουθεί να αυξάνει με πιο μακρά παρακολούθηση. Θέση ECCO 8A Η διάγνωση της ληκυθίτιδας απαιτεί την παρουσία συμπτωμάτων, μαζί με χαρακτηριστικές ενδοσκοπικές και ιστολογικές βλάβες [EL 3a, RG B]. Η εκτεταμένη κολίτιδα, οι εξωεντερικές εκδηλώσεις (π.χ. η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα), το να είναι κάποιος μη καπνιστής, τα θετικά pANCA και η χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων είναι δυνητικοί παράγοντες κινδύνου για ληκυθίτιδα [EL 3b, RG D]. 8.1.1. Συμπτώματα Μετά από ολική κολεκτομή με ΕΠΑΛ, η μέση συχνότητα αποβολής κοπράνων είναι 4 με 8 κενώσεις1-4,13,14 122 με 700 ml ημισχηματισμένων/υδαρών κοπράνων την ημέρα.2,13,14 Τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη ληκυθίτιδα περιλαμβάνουν αυξημένη συχνότητα αποβολής κοπράνων με υδαρή σύσταση, κολικοειδές κοιλιακό άλγος, έπειξη προς αφόδευση, τεινεσμό και αίσθημα δυσφορίας στην πύελο.2,15 Μπορεί ακόμη να εμφανισθεί αποβολή αίματος από το ορθό, πυρετός ή εξωεντερικές εκδηλώσεις. Η αποβολή αίματος από το ορθό σχετίζεται πιο συχνά με φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος (“cuffitis”)16 παρά με ληκυθίτιδα. Ακράτεια κοπράνων μπορεί να προκύψει επί απουσίας ληκυθίτιδας μετά ΕΠΑΛ, είναι όμως πιο συχνή σε ασθενείς με ληκυθίτιδα. Συμπτώματα δυσλειτουργίας της ληκύθου σε ασθενείς με ΕΠΑΛ μπορεί να οφείλονται σε καταστάσεις άλλες εκτός ληκυθίτιδας, συμπεριλαμβανομένων της νόσου του Crohn της ληκύθου,17-19 της φλεγμονής του ορθικού κολοβώματος16 και της ευερέθιστης ληκύθου.20 Για το λόγο αυτό, η διάγνωση εξαρτάται από την ενδοσκόπηση και τη βιοψία σε συνδυασμό με τα συμπτώματα. 8.1.2. Ενδοσκόπηση (ληκυθοσκόπηση) Η ληκυθοσκόπηση και η βιοψία ληκυθικού βλεννογόνου πρέπει να γίνονται σε ασθενείς με συμπτώματα συμβατά με ληκυθίτιδα, με σκοπό να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση.15 Οι ασθενείς με ειλεοπρωκτική λήκυθο περιστασιακά έχουν στένωση στη ληκυθοπρωκτική αναστόμωση, έτσι ώστε να απαιτείται καλύτερα γαστροσκόπιο παρά κολονοσκόπιο για τη ληκυθοσκόπηση. Ενδοσκοπικά ευρήματα συμβατά με ληκυθίτιδα περιλαμβάνουν διάχυτο ερύθημα λόγω φλεγμονής της ληκύθου, το οποίο μπορεί να εμφανίζεται κατά τόπους, σε αντίθεση με αυτό που παρατηρείται στην ΕΚ. Χαρακτηριστικά ενδοσκοπικά ευρήματα περιλαμβάνουν οίδημα, κοκκίωση, ευθρυπτότητα, αυτόματη ή προκλητή αιμορραγία, εξαφάνιση του αγγειακού δικτύου, βλεννώδη εκκρίματα, αιμορραγία, διαβρώσεις και εξέλκωση.17 Οι διαβρώσεις και/ή τα έλκη κατά μήκος της γραμμής συρραφής δεν υποδηλώνουν απαραίτητα ληκυθίτιδα. Ειδικές καταστάσεις Χαρακτηριστικά αυτά τα ευρήματα είναι μη ειδικά και οι βλάβες μπορεί να είναι ασυνεχείς, σε αντίθεση με τις κολοορθικές βλάβες στην ΕΚ.18,21,22 Βιοψίες πρέπει να λαμβάνονται από το βλεννογόνο της ληκύθου και από το προσιόν σκέλος ύπερθεν της ληκύθου, αλλά όχι κατά μήκος της γραμμής συρραφής. 8.1.3. Ιστοπαθολογία της ληκυθίτιδας Τα ιστολογικά ευρήματα της ληκυθίτιδας είναι επίσης μη ειδικά, συμπεριλαμβανομένης της οξείας φλεγμονής με πολυμορφοπυρηνική λευκοκυτταρική διήθηση, κρυπτικά αποστημάτια και εξέλκωση, σε συνδυασμό με χρόνια φλεγμονώδη διήθηση.21,22 Πιθανόν να υπάρχει ασυμφωνία μεταξύ ενδοσκοπικών και ιστολογικών ευρημάτων στη ληκυθίτιδα, που δυνατόν να συνδέεται με λάθος δειγματοληψίας.23,24 Οι μορφολογικές αλλαγές του επιθηλίου που καλύπτει τη λήκυθο κατά κανόνα αναπτύσσονται εντός 12-18 μηνών μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας, και χαρακτηρίζονται από επιπέδωση και ελαττωμένο αριθμό, ή εξαφάνιση των λαχνών, που οδηγεί σε ατροφία λαχνών (κολική μεταπλασία).22-24 Παρόλο που η αιτιολογία της ληκυθίτιδας παραμένει άγνωστη, μπορεί να εξαχθεί από την προτίμησή της για ασθενείς με ΕΚ και την απάντηση στην αντιβιοτική θεραπεία ότι η βακτηριακή χλωρίδα και οτιδήποτε προδιαθέτει στην ίδια την ΕΚ εμπλέκεται στην παθογένεια της ιστικής βλάβης στην ειλεοπρωκτική λήκυθο.25,26 Ληκυθίτιδα τείνει να εμφανίζεται μόνο αφού έχει αναπτυχθεί κολική μεταπλασία στη λήκυθο, παρόλο που δεν έχει αποδειχθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση. Θέση ECCO 8B Τα πιο συχνά συμπτώματα της ληκυθίτιδας είναι ο αυξημένος αριθμός αποβολής υδαρών κοπράνων, η έπειξη προς αφόδευση, το κολικοειδές κοιλιακό άλγος και το αίσθημα δυσφορίας στην πύελο. Ο πυρετός και η αιμορραγία είναι σπάνια [EL 1c, RG B]. Κατά κανόνα δεν απαιτείται ληκυθοσκόπηση μετά την επίτευξη κλινικής ύφεσης [EL 5, RG D]. 8.1.4. Διαφορική διάγνωση Το κλινικό ιστορικό και οι βιοψίες βοηθούν στη διάκριση μεταξύ ληκυθίτιδας, ισχαιμίας, νόσου του Crohn (NC) και άλλων σπάνιων μορφών δυσλειτουργίας της ληκύθου όπως η κολλαγονική ληκυθίτιδα, η εκ Clostridium difficile ή η εκ κυτταρομεγαλοϊού ληκυθίτιδα.27-29 Η δευτεροπαθής ληκυθίτιδα, λόγω πυελικής σήψης, συνήθως προκαλεί τοπική φλεγμονή και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Οι βιοψίες που λαμβάνονται από τον ειλεό ύπερθεν της ληκύθου μπορεί να αποκαλύψουν προ-ληκυθική ειλεΐτιδα ως αιτία της δυσλειτουργίας της ληκύθου, παρόλο που αυτή συνήθως προκαλεί ορατή εξέλκωση που μπορεί να συγχέεται με νόσο του Crohn.30 Η πιθανότητα μη ειδικής ειλεΐτιδας λόγω ΜΣΑΦ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.31 8.1.5. Παράγοντες κινδύνου για ληκυθίτιδα και δυσλειτουργία της ληκύθου Αναφερόμενοι παράγοντες κινδύνου για ληκυθίτιδα περιλαμβάνουν την εκτεταμένη ΕΚ,1,32 την ειλεΐτιδα εκ παλινδρομήσεως,32 τις εξωεντερικές εκδηλώσεις (ειδικά την πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα),5,19,33 το να είναι κάποιος μη καπνιστής34 και τη συστηματική χρήση ΜΣΑΦ.31,35 Οι γενετικοί πολυμορφισμοί του ανταγωνιστή του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-136 και η παρουσία περιπυρηνικών αντιουδετεροφιλικών κυτταροπλασματικών αντισωμάτων37 έχουν επίσης συσχετισθεί με τη ληκυθίτιδα. Δεν προκαλεί έκπληξη το ότι οι μελέτες δεν συμφωνούν όσον αφορά στο ρόλο καθενός από τους παράγοντες κινδύνου. Μερικά 123 από τα καλύτερα δεδομένα για τους παράγοντες κινδύνου προέρχονται από την Cleveland Clinic.38 240 διαδοχικοί ασθενείς ταξινομήθηκαν ως έχοντες υγιείς ληκύθους (n=49), ληκυθίτιδα (n=61), νόσο του Crohn (n=39), φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος (cuffitis) (n=41), ή σύνδρομο ευερεθίστης ληκύθου (n=50). Ο κίνδυνος ανάπτυξης ληκυθίτιδας αυξανόταν 3-5 φορές όταν η ένδειξη για ΕΑΛ ήταν η δυσπλασία (OR: 3,89, 95% CI: 1,69-8,98) ή όταν ο ασθενής δεν είχε καπνίσει ποτέ (OR: 5,09, 95% CI: 1,01-25,69), ή λάμβανε ΜΣΑΦ (OR: 3,24, 95% CI: 1,71-6,13), ή (περιέργως ίσως) δεν είχε λάβει ποτέ αγχολυτικά (OR: 5,19, 95% CI: 1,45-18,59). O κίνδυνος να αποδειχθεί ότι πάσχει από νόσο του Crohn της ληκύθου αυξανόταν σημαντικά με το να είναι ενεργός καπνιστής (OR: 4,77, 95% CI: 1,39-16,25), και συσχετιζόταν μετρίως με το να έχει λήκυθο επί μακρόν (OR: 1,20, 95% CI: 1,12-1,30). H φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος (cuffitis) σχετιζόταν με συμπτώματα αρθραλγίας (OR: 4,13, 95% CI: 1,91-8,94) και νεαρότερη ηλικία (OR: 1,16, 95% CI: 1,01-1,33). Το σύνδρομο της ευερεθίστης ληκύθου πιθανόν υποδιαγιγνώσκεται, παρόλο που είναι συχνή αιτία δυσλειτουργίας της ληκύθου όταν άλλα αίτια (συμπεριλαμβανομένων της ληκύθου μικρού όγκου, της ατελούς κένωσης και της συστροφής της ληκύθου) έχουν αποκλεισθεί και οι εξετάσεις είναι φυσιολογικές. Ο κύριος παράγοντας κινδύνου είναι η λήψη αντικαταθλιπτικών (OR: 4,17, 95% CI: 1,958,92) ή αγχολυτικών (OR: 3,21, 95% CI: 1,34-7,47), γεγονός που δηλώνει ότι αυτοί οι άνθρωποι ίσως είχαν σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου που συνεισέφερε στα συμπτώματα της κολίτιδας πριν το χειρουργείο της ληκύθου.38 Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου δεν πρέπει να αποκλείουν την ολική κολεκτομή αν η επέμβαση είναι απαραίτητη, αλλά επιβάλλουν προεγχειρητικές συζητήσεις με τον ασθενή και την οικογένεια. Ειδικά, η πιθανότητα το ΣΕΕ να συνεισφέρει στην ανθεκτική ΕΚ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και να αποδεικνύεται αντικειμενικά η χορήγηση θεραπείας για ανθεκτική κολίτιδα πριν την επέμβαση. Εάν υπάρχει ασυμφωνία μεταξύ της περιεγχειρητικής και ενδοσκοπικής εμφάνισης, ή εάν ο ασθενής είναι σε αντικαταθλιπτικά, τότε ο κίνδυνος για δυσλειτουργία της ληκύθου μετά ΕΠΑΛ πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερα προσεκτικά υπόψη. Αυτό αποτελεί μάλλον ενδεδειγμένη διαχείριση προσδοκιών παρά αντένδειξη για την κατάλληλη θεραπεία. 8.2. Τύποι ληκυθίτιδας 8.2.1. Οξεία και χρόνια ληκυθίτιδα Βάσει των συμπτωμάτων και της ενδοσκόπησης, η ληκυθίτιδα μπορεί να διακριθεί σε αυτή που βρίσκεται σε ύφεση (φυσιολογική συχνότητα αποβολής κοπράνων από τη λήκυθο) και σε ενεργή ληκυθίτιδα (αυξημένη συχνότητα με ενδοσκοπική εμφάνιση και ιστολογία συμβατή με ληκυθίτιδα).15,39 Η ενεργή ληκυθίτιδα μπορεί εν συνεχεία να διακριθεί σε οξεία ή χρόνια, ανάλογα με τη διάρκεια των συμπτωμάτων. Το όριο για τη χρονιότητα είναι η διάρκεια συμπτωμάτων >4 εβδομάδων. Έως και 10% των ασθενών αναπτύσσουν χρόνια ληκυθίτιδα που απαιτεί μακροχρόνια θεραπεία και μια μικρή υποομάδα έχει ληκυθίτιδα ανθεκτική στη φαρμακευτική θεραπεία3. 8.2.2. Διαβάθμιση λυκηθίτιδας Ο δείκτης ενεργότητας της ληκυθίτιδας (Pouchitis Disease Activity Index, PDAI) έχει δημιουργηθεί για να προτυποποιήσει τα διαγνωστικά κριτήρια και να εκτιμήσει τη σοβαρότητα της ληκυθίτιδας.15,39,40 Ο PDAI είναι ένα σύνθετο σκορ που εκτιμά συμπτώματα, ενδοσκόπηση και ιστολογία. Κάθε παράμετρος του σκορ λαμβάνει το ανώτερο 6 βαθμούς. Οι ασθενείς με ένα συνολικό PDAI σκορ ≥7 κατατάσσονται έως έχοντες ληκυθίτιδα, άρα ένας ασθενής πρέπει να έχει και συμπτώματα και ενδοσκοπική ή ιστολογική απόδειξη ληκυθίτιδας, και, ιδεώδες, και Ειδικές καταστάσεις τα τρία. Το πρόβλημα είναι ότι περίπου ένα τέταρτο των ασθενών με υψηλό σκορ συμπτωμάτων που παραπέμπει σε ληκυθίτιδα ίσως να μην πληροί τα κριτήρια για τη διάγνωση της ληκυθίτιδας, όπως εκτιμώνται από το PDAI, μιας και τα ενδοσκοπικά και ιστολογικά κριτήρια μπορεί να είναι απόντα. Κατά συνέπεια, ένας σχετικά μεγάλος αριθμός ασθενών ίσως να αντιμετωπίζεται χωρίς λόγο για ληκυθίτιδα όταν τα συμπτώματα οφείλονται σε άλλες καταστάσεις. Και άλλα συστήματα διαβάθμισης έχουν δημιουργηθεί, συμπεριλαμβανομένων εκείνου του Moskowitz21 και ενός δείκτη από τη Χαϊδελβέργη. Οι συγκρίσεις με τον PDAI41,42 δείχνουν ότι δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά αυτού, αλλά αυτό επηρεάζει μάλλον τις κλινικές μελέτες παρά την κλινική πρακτική. 8.2.3. Υποτροπιάζουσα ληκυθίτιδα και επιπλοκές Η ληκυθίτιδα υποτροπιάζει σε ποσοστό άνω του 50%.3,15,39 Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα ληκυθίτιδα μπορούν ευρέως να διακριθούν σε τρεις κατηγορίες: σε εκείνους με μη συχνά επεισόδια (<1/ έτος), με υποτροπιάζουσα πορεία (1-3 επεισόδια/ χρόνο) ή με συνεχή πορεία. Η ληκυθίτιδα μπορεί περαιτέρω να χαρακτηρισθεί ως ανταποκρινόμενη στη θεραπεία ή ως ανθεκτική, βάσει της ανταπόκρισης σε θεραπεία με ένα αντιβιοτικό (βλ. 8.3.2).7,9 Παρόλο που αυτές οι διακρίσεις είναι εν πολλοίς αυθαίρετες, βοηθούν και τους ασθενείς και τους ιατρούς τους όταν αναζητούν θεραπευτικές επιλογές για να μεταβάλλουν τον τύπο της ληκυθίτιδας. Οι επιπλοκές της ληκυθίτιδας περιλαμβάνουν τα αποστήματα, τα συρίγγια, τη στένωση της ληκυθοπρωκτικής αναστόμωσης και το αδενοκαρκίνωμα της ληκύθου.7,27,39 Η τελευταία επιπλοκή είναι η εξαίρεση και προκύπτει σχεδόν μόνο όταν υπάρχει προϋπάρχουσα δυσπλασία ή καρκίνωμα στο αρχικό δείγμα κολεκτομής. 8.3. Φαρμακευτική θεραπεία 8.3.1. Οξεία ληκυθίτιδα: Αντιβιοτικά Θέση ECCO 8C Η πλειοψηφία των ασθενών ανταποκρίνονται στη μετρονιδαζόλη ή τη σιπροφλοξασίνη, παρόλο που ο βέλτιστος τύπος θεραπείας δεν έχει σαφώς ορισθεί [EL 1b, RG D]. Τα αντιδιαρροϊκά φάρμακα μπορεί να μειώνουν τον αριθμό των υδαρών κενώσεων στους ασθενείς, ανεξαρτήτως ληκυθίτιδας [EL 5, RG D]. Η αντιμετώπιση της ληκυθίτιδας είναι κατά το πλείστον εμπειρική και έχουν διεξαχθεί μόνο μικρές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Τα αντιβιοτικά είναι ο βασικός άξονας θεραπείας, και η μετρονιδαζόλη και η σιπροφλοξασίνη είναι οι συνηθέστερες αρχικές προσεγγίσεις, με ταχεία συχνά ανταπόκριση. Ο προσεγγιστικός σχετικός κίνδυνος (odds ratio) να επιτευχθεί ανταπόκριση με τη χρήση από του στόματος μετρονιδαζόλης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στη χρόνια ενεργό ληκυθίτιδα ήταν 26,67 (95% CI: 2,31-308,01, NNT=2).43 Πάντως, οι τυχαιοποιημένες μελέτες και για τη μετρονιδαζόλη και για τη σιπροφλοξασίνη είναι μικρές.44-46 Τα δύο φάρμακα έχουν συγκριθεί σε μία άλλη μικρή τυχαιοποιημένη μελέτη.47 Επτά ασθενείς έλαβαν σιπροφλοξασίνη 1 g/ημέρα και εννέα ασθενείς μετρονιδαζόλη 20 mg/kg/ημέρα για μία περίοδο 2 εβδομάδων. Η σιπροφλοξασίνη μείωσε το PDAI σκορ από 10,1±2,3 σε 3,3±1,7 (p=0,0001), ενώ η μετρονιδαζόλη από 9,7±2,3 σε 5,8±1,7 (p=0,0002). Υπήρχε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στη σιπροφλοξασίνη σε σύγκριση με τη μετρονιδαζόλη όσον αφορά στο συνολικό PDAI (p=0,002), στο συμπτωματικό σκορ (p=0,03) και στο ενδοσκοπικό σκορ (p=0,03), όπως επίσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (33% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με μετρονιδαζόλη ανέφεραν παρενέργειες, κανένας όμως από αυτούς με σιπροφλοξασίνη). Η συνδυασμένη αντιβιοτική θεραπεία είναι μια επιλογή για εμμένοντα συμπτώματα (βλ. κάτω). 125 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 8.3.2. Χρόνια ληκυθίτιδα: Συνδυασμένη αντιβιοτική θεραπεία ή βουδεσονίδη Θέση ECCO 8D Στη χρόνια ληκυθίτιδα, είναι αποτελεσματική η συνδυασμένη αντιβιοτική θεραπεία [EL 1b, RG B]. Για ασθενείς με επίμονα συμπτώματα, πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές διαγνώσεις, συμπεριλαμβανομένων της μη διαγνωσθείσης νόσου του Crohn, της ληκυθοπρωκτικής ή της ειλεοληκυθικής στένωσης, της λοίμωξης με CMV ή Cl difficile, της κολλαγονικής ληκυθίτιδας, της φλεγμονής του ορθικού κολοβώματος, ανατομικών διαταραχών, ή του συνδρόμου ευερεθίστης ληκύθου. Περίπου 10-15% των ασθενών με οξεία ληκυθίτιδα αναπτύσσουν χρόνια ληκυθίτιδα, η οποία μπορεί να είναι «ανταποκρινόμενη στη θεραπεία» ή «ανθεκτική στη θεραπεία» με χορήγηση ενός μόνο αντιβιοτικού.39 Οι ασθενείς με χρόνια, ενεργό ληκυθίτιδα δεν ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία και συχνά συνεχίζουν να υποφέρουν από συμπτώματα, που είναι μια συχνή αιτία αποτυχίας της ληκύθου. Η συνδυασμένη αντιβιοτική θεραπεία ή η από του στόματος βουδεσονίδη μπορεί να είναι αποτελεσματικές. 16 διαδοχικοί ασθενείς με χρόνια, ανθεκτική ληκυθίτιδα (νόσος >4 εβδομάδες και αποτυχία ανταπόκρισης σε >4 εβδομάδες θεραπεία με ένα μόνο αντιβιοτικό) αντιμετωπίστηκαν με σιπροφλοξασίνη 1 g/ημέρα και τινιδαζόλη 15 mg/kg/ημέρα για 4 εβδομάδες.47 Ως συγκριτική ομάδα χρησιμοποιήθηκε μια κοόρτη αρχείου δέκα διαδοχικών ασθενών με χρόνια ανθεκτική ληκυθίτιδα που αντιμετωπίστηκαν με 5-8 g από του στόματος και τοπικά μεσαλαζίνη. Αυτοί οι ανθεκτικοί ασθενείς είχαν μια σημαντική μείωση στο συνολικό PDAI σκορ και μια σημαντική βελτίωση του σκορ ποιότητας ζωής (p<0,002) όταν λάμβαναν σιπροφλοξασίνη και τινιδαζόλη σε σύγκριση με την αρχική εκτίμηση. Το ποσοστό κλινικής ύφεσης στην ομάδα των αντιβιοτικών ήταν 87,5% και στην ομάδα της μεσαλαζίνης 50%. 126 Σε μια άλλη μελέτη, 18 ασθενείς μη ανταποκριθέντες σε μετρονιδαζόλη, σιπροφλοξασίνη και αμοξικιλλίνη/ κλαβουλανικό οξύ για 4 εβδομάδες αντιμετωπίστηκαν με από του στόματος ριφαξιμίνη 2 g/ημέρα (ένα μη απορροφήσιμο, ευρέως φάσματος αντιβιοτικό) και σιπροφλοξασίνη 1 g/ημέρα για 15 ημέρες. Δεκαέξι από τους 18 ασθενείς (88,8%) είτε βελτιώθηκαν (n=10) είτε υφέθησαν (n=6).48 Οι διάμεσες τιμές των PDAI σκορ προ και μετά θεραπείας ήταν 11 (εύρος 9-17) και 4 (εύρος 0-16), αντιστοίχως (p<0,002). Μια βρετανική ομάδα παρατήρησε παρόμοιο όφελος σε 8 μόνο ασθενείς.49 Σε μία άλλη συνδυαστική μελέτη, 44 ασθενείς με ανθεκτική ληκυθίτιδα έλαβαν μετρονιδαζόλη 800 mg-1 g/ημέρα και σιπροφλοξασίνη 1 g/ημέρα για 28 ημέρες.50 36 ασθενείς (82%) υφέθησαν και οι διάμεσες τιμές των PDAI σκορ προ και μετά θεραπείας ήταν 12 και 3 αντιστοίχως (p<0,0001). H εναλλακτική επιλογή είναι η από του στόματος βουδεσονίδη CIR 9 mg καθημερινά για 8 εβδομάδες, η οποία πέτυχε ύφεση σε 15/20 (75%) ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν μετά από ένα μήνα λήψης σιπροφλοξασίνης ή μετρονιδαζόλης.51 Το μήνυμα είναι αρκετά απλό, ακόμα κι αν οι μελέτες δεν έχουν ικανοποιητική ισχύ: εάν η σιπροφλοξασίνη δεν έχει αποτέλεσμα, τότε δοκιμάστε την σε συνδυασμό με ένα ιμιδαζολικό αντιβιοτικό ή ριφαξιμίνη, ή δοκιμάστε από του στόματος βουδεσονίδη. 8.3.3. Οξεία και χρόνια ανθεκτική ληκυθίτιδα: Άλλοι φαρμακευτικοί παράγοντες Η ποικιλία των προσεγγίσεων απεικονίζει τις προκλήσεις του να προσπαθεί κανείς να βρει αποτελεσματική θεραπεία για μια νέα διαταραχή. Αυτές είναι ως επί το πλείστον ιστορικού ενδιαφέροντος. Τα κλύσματα βουδεσονίδης ήταν όσο αποτελεσματικά και η βουδεσονίδη για την οξεία ληκυθίτιδα σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη.52 Τα κλύσματα κυκλοσπορίνης ήταν επιτυχή για τη χρόνια ληκυθίτιδα σε μια πιλοτική μελέτη53 και η από του στόματος αζαθειοπρίνη μπορεί να βοηθήσει εάν η υποτροπή των ασθενών γίνει εξαρτόμενη από τη βουδεσονίδη. Μη ελεγχό- Ειδικές καταστάσεις μενες μελέτες κλυσμάτων βραχείας αλύσου λιπαρών οξέων54,55 είχαν πτωχά αποτελέσματα. Υπόθετα γλουταμίνης και βουτυρικού οξέος έχουν συγκριθεί για τη χρόνια ληκυθίτιδα.56 Πιο προσφάτου ενδιαφέροντος είναι η δοκιμή του infliximab σε ασθενείς με χρόνια (πολύ) ανθεκτική ληκυθίτιδα που δεν ανταποκρινόταν ούτε σε μετρονιδαζόλη ή σιπροφλοξασίνη 1 g/ ημέρα για 4 εβδομάδες, ούτε σε από του στόματος βουδεσονίδη CIR 9 mg/ημέρα για 8 εβδομάδες. Οι 10/12 (83,3%) από αυτούς τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με infliximab 5 mg/kg την εβδομάδα 0, 2 και 6, υφέθησαν.57 Η διάμεση τιμή του PDAI σκορ προ θεραπείας ήταν 13 (εύρος: 8-18) και μετά το infliximab 2 (εύρος: 0-9) (p<0,001) και το IBDQ επίσης βελτιώθηκε σημαντικά από 96 (εύρος: 74-184) σε 196 (εύρος: 92-230) (p<0,001).57 Το infliximab έχει χρησιμοποιηθεί όταν η αιτία της δυσλειτουργίας της ληκύθου είναι η νόσος του Crohn, ή η συριγγοποίηση.58 Έχει επίσης αναφερθεί όφελος από κλύσματα alicaforsen (έναν αναστολέα του διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης (ICAM)-1) σε μια ανοιχτή (open-label) μελέτη.59 8.3.4. Διατήρηση της ύφεσης: Ευβιοτικά Θέση ECCO 8E Το VSL#3 (18 × 1011 βακτηριδιακών στελεχών για 9 ή 12 μήνες) έχει δείξει αποτελεσματικότητα για τη διατήρηση της επιτευχθείσης με αντιβιοτικά ύφεσης [EL 1b, RG C]. To VSL#3 (9 × 1011 βακτηρίδια) έχει επίσης δείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της ληκυθίτιδας [EL 2b, RG C]. Στη χρόνια ληκυθίτιδα, άπαξ και έχει επιτευχθεί ύφεση, η θεραπεία με υψηλής συγκέντρωσης μίγμα ευβιοτικού VSL#3 είναι ικανή να διατηρήσει την ύφεση. Δύο διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έδειξαν την αποτελεσματικότητα του VSL#3 (450 δισεκατομμύρια βακτηριδίων 8 διαφορετικών στελεχών/g) στο να διατηρήσει την ύφεση σε ασθενείς με χρόνια ληκυθίτιδα. Στην πρώτη μελέτη, 40 ασθενείς που πέτυχαν κλινική και ενδοσκοπική ύφεση μετά ένα μήνα συνδυασμένης αντιβιοτικής θεραπείας (ριφαξιμίνη 2 g/ημέρα + σιπροφλοξασίνη 1 g/ημέρα), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε VSL#3, 6 g/ημέρα (18 × 1011 βακτηρίδια/ημέρα), είτε εικονικό φάρμακο για 9 μήνες.60 Όλοι οι 20 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο υποτροπίασαν, ενώ 17 από τους 20 ασθενείς (85%) που έλαβαν VSL#3 παρέμεναν σε κλινική και ενδοσκοπική ύφεση στο τέλος της μελέτης. Είναι ενδιαφέρον ότι και οι 17 ασθενείς υποτροπίασαν εντός 4 μηνών μετά τη διακοπή του VSL#3.60 Στη δεύτερη μελέτη, 36 ασθενείς με χρόνια, ανθεκτική ληκυθίτιδα που πέτυχαν ύφεση (PDAI=0) μετά από ένα μήνα συνδυασμένης αντιβιοτικής θεραπείας (μετρονιδαζόλη + σιπροφλοξασίνη) έλαβαν VSL#3 6 g/μία φορά την ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 1 έτος. Τα ποσοστά ύφεσης στο ένα έτος ήταν 85% στην ομάδα του VSL#3 και 6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001).61 8.3.5. Πρόληψη της λυκηθίτιδας: Ευβιοτικά Το ίδιο σκεύασμα ευβιοτικού (VSL#3) έχει δείξει ότι προλαμβάνει τη ληκυθίτιδα εντός του πρώτου έτους μετά τη χειρουργική επέμβαση, σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Σαράντα διαδοχικοί ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ΕΑΛ λόγω ΕΚ τυχαιοποιήθηκαν εντός μίας εβδομάδος μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας, σε VSL#3 3 g (9 × 1011) την ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 12 μήνες. Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν κλινικά, ενδοσκοπικά και ιστολογικά στους 1, 3, 6, 9 και 12 μήνες. Οι ασθενείς που έλαβαν VSL#3 είχαν σημαντικά μικρότερη επίπτωση οξείας ληκυθίτιδας (10%) σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (40%) (p<0,05) και σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής.62 Ο μηχανισμός με τον οποίο λειτουργεί η θεραπεία με ευβιοτικά παραμένει ασαφής, αλλά έχει διερευνηθεί.63 Η μικροχλωρίδα του βλεννογόνου της ληκύθου πριν και μετά τη θεραπεία με VSL#3 δείχνει ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν ληκυθίτιδα ενώ λαμβάνουν εικονικό φάρμακο έχουν μικρή βακτηριδιακή και μεγάλη 127 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας μυκητιασική ποικιλότητα. Η βακτηριδιακή ποικιλία αυξήθηκε και η μυκητιασική μειώθηκε σε ασθενείς που διατηρήθηκαν σε ύφεση με VSL#3 (p=0,001). Πειράματα με real time PCR κατέδειξαν ότι το VSL#3 αύξησε το συνολικό αριθμό των βακτηριδιακών κυττάρων (p=0,002) και τροποποίησε το φάσμα των βακτηριδίων προς τα αναερόβια στελέχη. Οι ταξονομικές βιβλιοθήκες κλώνων έδειξαν ότι το φάσμα των Lactobacillus sp. και Bifidobacter sp. μεταβλήθηκε υπό ευβιοτική θεραπεία. Η ποικιλότητα της μυκητιασικής χλωρίδας ελαττώθηκε. Η αποκατάσταση της ακεραιότητας μιας «προστατευτικής» χλωρίδας του εντερικού βλεννογόνου θα μπορούσε, συνεπώς, να είναι ένας δυνητικός μηχανισμός δράσης των ευβιοτικών βακτηριδίων στις φλεγμονώδεις νόσους του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα. 8.4. Φ λεγμονή του ορθικού κολοβώματος (cuffitis) Θέση ECCO 8E H φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα παρόμοια με της ληκυθίτιδας ή του συνδρόμου ευερεθίστης ληκύθου, παρόλο που είναι πιο συχνή η αιμορραγία [EL 2a, RG B]. H τοπική εφαρμογή 5-ASA έχει δείξει αποτελεσματικότητα [EL 4, RG D]. H φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος, ειδικά μετά από διπλής συρραφής ΕΠΑΛ (βλ. Κεφ. 7) μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία της ληκύθου με συμπτώματα που μιμούνται τη ληκυθίτιδα ή το σύνδρομο ευερεθίστης ληκύθου (ΣΕΛ). Σε αντίθεση με το ΣΕΛ (που μπορεί να συνυπάρχει), η αιμορραγία είναι χαρακτηριστικό στοιχείο της φλεγμονής του ορθικού κολοβώματος. Η ενδοσκόπηση από έναν ενημερωμένο ενδοσκόπο είναι διαγνωστική, όμως θα πρέπει να ληφθεί φροντίδα ώστε να εξετασθεί το κολόβωμα του κυλινδρικού επιθηλίου μεταξύ της οδοντωτής 128 γραμμής και της λυκηθοπρωκτικής αναστόμωσης (Κεφ 7.2.3).64 Σε μία ανοιχτή μελέτη, 14 διαδοχικοί ασθενείς με φλεγμονή του ορθικού κολοβώματος αντιμετωπίστηκαν με υπόθετα μεσαλαζίνης 500 mg δύο φορές την ημέρα.16 Τα υπόθετα μεσαλαζίνης μείωσαν σημαντικά το συνολικό δείκτη ενεργότητας της φλεγμονής του ορθικού κολοβώματος (Cuffitis Activity Index) (εξαγόμενος από τον PDAI) από 11,9±3,17 σε 6,21±3,19 (p<0,001). Το συμπτωματικό σκορ (από 3,24±1,28 σε 1,79±1,31), το ενδοσκοπικό σκορ (από 3,14±1,29 σε 1,00±1,52) και το ιστολογικό σκορ (από 4,93±1,77 σε 3,57±1,39) ήταν όλα σημαντικά μειωμένα. Το 92% των ασθενών με αιματηρές κενώσεις και 70% εκείνων με αρθραλγία (χαρακτηριστικό κλινικό στοιχείο της φλεγμονής του ορθικού κολοβώματος, Κεφ. 8.1.5) βελτιώθηκε υπό θεραπεία. Δεν αναφέρθηκαν συστηματικές ή τοπικές παρενέργειες. 9. Επιτήρηση για καρκίνο του παχέος εντέρου 9.1. Παράγοντες κινδύνου για καρκίνο 9.1.1. Υπολογισμός κινδύνου Θέση ECCO 9A Οι ασθενείς με μακροχρόνια ελκώδη κολίτιδα φαίνεται να παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο παχέος εντέρου (ΚΠΕ) σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό [EL 2]. Οι ασθενείς με ΕΚ έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) από το μέσο πληθυσμό. Το μέγεθος πάντως αυτού του κινδύνου είναι ακόμα αντικείμενο συζητήσεων. Πράγματι, παρόλο που παλαιότερες αναφορές που συμπεριε- Ειδικές καταστάσεις λήφθησαν σε δύο μετα-αναλύσεις65,66 επιβεβαίωσαν μια ταχεία αύξηση του κινδύνου μετά από δέκα έτη νόσου, το μέγεθος του κινδύνου σε πρόσφατες πληθυσμιακές μελέτες φαίνεται να είναι μικρότερο.67,68 Στην πραγματικότητα, παρόλο που οι Eaden και συν. υπολόγισαν έναν αθροιστικό κίνδυνο για καρκίνο παχέος εντέρου της τάξεως του 18% σε ασθενείς με ΕΚ μετά από 30 έτη νόσου, σε δύο μελέτες που δημοσιεύθηκαν μετά το 200467,68 παρατηρήθηκαν κίνδυνοι της τάξεως του 7,5% και 2,1% αντιστοίχως. Επιπλέον, στη μεγαλύτερη αναφορά έως τώρα κολονοσκοπήσεων επιτήρησης σε αυξημένου κινδύνου πληθυσμό με εκτεταμένη ΕΚ (600 ασθενείς σε μια περίοδο άνω των 30 ετών), η αθροιστική επίπτωση του ΚΠΕ ανάλογα με τη διάρκεια της κολίτιδας ήταν 2,5% στα 20 έτη, 7,6% στα 30 έτη και 10,8% στα 40 έτη.69 Σε αυτή τη μελέτη από το St Mark’s, μόνο 30/600 ασθενείς (5%) ανέπτυξαν ΚΠΕ. Οι αιτίες αυτής της μείωσης του κινδύνου για ΚΠΕ είναι ακόμη ασαφείς, αλλά πιθανόν να περιλαμβάνουν καλύτερο έλεγχο της φλεγμονής του βλεννογόνου, ευρύτερη χρήση σκευασμάτων 5-ASA, την εφαρμογή προγραμμάτων επιτήρησης και την έγκαιρη κολεκτομή.70 Στο σύνολό τους αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος για ΚΠΕ σε ασθενείς με ΕΚ πρέπει να παραμείνει υπό λεπτομερή έλεγχο. Παρόλα αυτά, η καλύτερη απόδειξη, όπως παρέχεται ομόφωνα από μετα-αναλύσεις, επισημαίνει ότι ο κίνδυνος για ανάπτυξη ΚΠΕ είναι αυξημένος στην ΕΚ [EL 2]. Η ομάδα εργασίας της Ομοφωνίας του ECCO, μέσω των απαντήσεών της σε ερωτηματολόγια, υποστήριξε αυτή την εκτίμηση των δεδομένων. 9.1.2. Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου Θέση ECCO 9B Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με εκτεταμένη κολίτιδα, μέτριος σε ασθενείς με αριστερόπλευρη κολίτιδα και μη αυξημένος σε ορθίτιδα [EL 2]. Διάφοροι ανεξάρτητοι παράγοντες επιδρούν στο μέγεθος του κινδύνου κακοήθους εξαλλαγής. Η διάρκεια της νόσου και η έκταση της φλεγμονής του βλεννογόνου είναι οι πιο σημαντικοί. Δεν υπάρχει ομόφωνος ορισμός για τη διάρκεια της νόσου, παρόλο που ο χρόνος έναρξης των συμπτωμάτων έχει γενικά χρησιμοποιηθεί σε μελέτες οι οποίες έχουν καθορίσει αυτή την παράμετρο ως παράγοντα κινδύνου. Σε μια ανασκόπηση από 19 πληθυσμιακές και κλινικές μελέτες, ο Eaden επιβεβαίωσε ότι ο κίνδυνος για ΚΠΕ φαίνεται να αυξάνεται 8-10 έτη μετά την έναρξη των σχετιζόμενων με ΕΚ συμπτωμάτων65 και ακολούθως αυξάνεται στις επόμενες δεκαετίες της νόσου [EL 2]. Θέση ECCO 9C Οι ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου (ηλικία <20 ετών στην έναρξη της νόσου) και ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ) σχετιζόμενη με ΕΚ έχουν έναν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο [EL 2]. Η εμμένουσα φλεγμονή και το οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ συμβάλλουν στον κίνδυνο για ΚΠΕ στους ασθενείς με ΕΚ [EL 3]. Η έκταση της φλεγμονής του βλεννογόνου (συμπεριλαμβανομένης της ειλεΐτιδας εκ παλινδρομήσεως) έχει συσχετισθεί με τον κίνδυνο για ΚΠΕ σε διάφορες μελέτες και σε μία συστηματική ανασκόπηση [EL 2].66,67,71-75 Και άλλοι παράγοντες έχουν επίσης συσχετισθεί με υψηλό κίνδυνο για ΚΠΕ σε όλες ή τμήμα αυτών των μελετών. Αυτοί περιλαμβάνουν τη νεαρή ηλικία στην έναρξη της νόσου (κάτω των 20 ετών κατά τη διάγνωση)65 και τη συνύπαρξη πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (ΠΣΧ) [EL 2].76 Πάντως, δεν υπήρχε διαφορά στη διάμεση ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων της κολίτιδας για εκείνους με ή χωρίς ΚΠΕ σε μια μελέτη 600 ασθενών από τα χρόνια του St Mark’s (p=0,8, Mann-Whitney).69 Η εμμένουσα φλεγμονή του βλεννογόνου72,73 και το οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ77 129 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας μπορεί επίσης να συνεισφέρουν σε έναν αυξημένο κίνδυνο, αλλά η συσχέτιση δεν είναι το ίδιο ισχυρή μεταξύ των μελετών [EL 3]. Σε μια καθορισμένη μελέτη ασθενών-μαρτύρων από δύο καλά χαρακτηρισμένους πληθυσμούς ασθενών ΙΦΝΕ (Copenhagen County, Δανία και Olmsted County, Minnesota) συγκρίθηκαν 43 περιπτώσεις ΚΠΕ σχετιζόμενου με ΙΦΝΕ με 1-3 άτομα ελέγχου (n=102) για 6 κριτήρια. Βρέθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της ΠΣΧ (OR: 6,9, 95% CI: 1,2-40), του ποσοστού του χρόνου με κλινικά ενεργό νόσο (OR: ανά 5% αύξηση 1,2, 95% CI: 1,0-1,4), και ≥12 μήνες συνεχών συμπτωμάτων (OR: 3,2, 95% CI: 1,2-8,6).78 Η παρουσία ψευδοπολυπόδων, που μπορεί να θεωρηθούν ως δείκτης σοβαρότητας της φλεγμονής, έχουν συσχετισθεί με διπλάσιο κίνδυνο για ΚΠΕ (OR: 2,5, 95% CI: 1,44,6)73,79 και είναι ένα χρήσιμο σημείο για την κλινική πράξη. 9.2. Π ρογράμματα κολονοσκοπήσεων επιτήρησης 9.2.1. Έλεγχος και επιτήρηση Από τη στιγμή που οι δυσπλαστικές μεταβολές στο βλεννογόνο του κόλου συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ΚΠΕ στην ΕΚ, έχουν αναπτυχθεί προγράμματα κολονοσκοπήσεων επιτήρησης με στόχο τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω ΚΠΕ, ενώ ταυτοχρόνως αποφεύγεται η μη αναγκαία κολεκτομή. Η επιτήρηση για ΚΠΕ σε ασθενείς με ΕΚ δεν συνίσταται μόνο στην εκτέλεση επαναλαμβανομένων κολονοσκοπήσεων, αλλά περιλαμβάνει την ανασκόπηση των συμπτωμάτων του ασθενούς, τη χρήση φαρμάκων και των εργαστηριακών τιμών, όπως επίσης και την ενημέρωση του προσωπικού και του οικογενειακού ιατρικού ιστορικού. Στην έναρξη αυτών των προγραμμάτων, διενεργείται μια αρχική κολονοσκόπηση ελέγχου, με στόχο την επανεκτίμηση της έκτασης της νόσου και την επιβεβαίωση 130 απουσίας δυσπλαστικών αλλοιώσεων. Από εκεί και πέρα διενεργούνται τακτικά κολονοσκοπήσεις επιτήρησης σε καθορισμένα διαστήματα (βλ. κάτω). 9.2.2. Αποτελεσματικότητα Θέση ECCO 9D Η κολονοσκόπηση επιτήρησης επιτρέπει πρωιμότερη ανακάλυψη του ΚΠΕ, με αντίστοιχα βελτιωμένη πρόγνωση [EL 3, RG B]. Σαφής απόδειξη ότι η κολονοσκόπηση επιτήρησης παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με ΕΚ λείπει [EL 3, RG B]. Η αποτελεσματικότητα αυτών των προγραμμάτων έχει εκτιμηθεί σε μερικές προοπτικές μελέτες και συστηματικά ανασκοπηθεί από την ομάδα Cochrane.66 Μια αμερικανική συνδιάσκεψη ομοφωνίας, υπό την αιγίδα του Ιδρύματος Crohn και Κολίτιδας της Αμερικής, ανασκόπησε επίσης τη χρησιμότητα των κολονοσκοπήσεων ελέγχου και επιτήρησης το 2005.80 Η ομάδα Cochrane χρησιμοποίησε ως πρωτεύοντα στόχο, για την εκτίμηση των προγραμμάτων επιτήρησης στην ΕΚ, τον θάνατο που σχετίζεται με τον ΚΠΕ, περιορίζοντας την ανάλυση σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες μελέτες που συμπεριελάμβαναν και ομάδα ελέγχου. Οι συγγραφείς δεν κατάφεραν να επιδείξουν όφελος από τα προγράμματα επιτήρησης για την αποφυγή του σχετιζόμενου με ΚΠΕ θανάτου στην ΕΚ με αυτές τις αυστηρές παραμέτρους, συμπεριέλαβαν όμως μόνο δύο μελέτες στην τελική τους ανάλυση.81,82 Μια προγενέστερη μετα-ανάλυση περιελάμβανε και μια τρίτη μελέτη, της οποίας αναμένεται η πλήρης δημοσίευση, καταλήγοντας όμως στο συμπέρασμα ότι υπήρχε βελτιωμένη 5ετής επιβίωση στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επιτήρηση, συγκριτικά με ασθενείς ΕΚ εκτός προγραμμάτων επιτήρησης.83 Επιπλέον, στο μεγαλύτερο και πιο ενδελεχές πρόγραμμα ελέγχου που έχει αναφερθεί ως σήμερα, και που περιελάμβανε 600 ασθενείς, 2.627 Ειδικές καταστάσεις κολονοσκοπήσεις, 5.932 ανθρωποέτη παρακολούθησης και ποσοστό καθετηριασμού του τυφλού 98,7%, χωρίς σημαντικές επιπλοκές, 16/30 καρκίνους ήταν ενδιάμεσοι καρκίνοι.69 Σαφής απόδειξη λοιπόν για το όφελος αυτών των προγραμμάτων λείπει και το προφανές όφελος θα μπορούσε ακόμη να συνδέεται και με χρονικά επηρεαζόμενες προσωπικές προκαταλήψεις. Οι ασθενείς στα προγράμματα επιτήρησης μπορεί να έχουν πρωιμότερη διάγνωση ΚΠΕ ακόμη κι αν ο ΚΠΕ ανακαλύπτεται ανεξάρτητα της κολονοσκόπησης επιτήρησης. Η διάγνωση του ΚΠΕ σε ασθενείς εκτός τέτοιων προγραμμάτων μπορεί να προκύπτει από οψιμότερη, κατευθυνόμενη από τα συμπτώματα, διερεύνηση [EL 3]. Αυτά τα ζητήματα είναι καλύτερο να συζητώνται με τους ασθενείς, πριν την είσοδο σε ένα πρόγραμμα επιτήρησης. Η Ομοφωνία είχε διαφορετικές απόψεις σχετικά με την ικανότητα των προγραμμάτων κολονοσκοπήσεων επιτήρησης στο να βελτιώσουν την επιβίωση σε ασθενείς με ΕΚ, ερχόμενη σε συμφωνία με τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των μετααναλύσεων. Μόνο το ένα τρίτο των ειδικών που ψήφισαν θεωρούσαν ότι η διαδικασία μπορούσε να επιτύχει αυτό το στόχο, ενώ τα δύο τρίτα παρέμειναν μη πεπεισμένα ή απόδωσαν το όποιο όφελος σε πιθανές χρονικά επηρεαζόμενες προσωπικές προκαταλήψεις. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να τονισθεί ότι όποιο όφελος υπολογιζόμενο σε έτη σωζόμενης ζωής μπορεί να είναι πολύ μεγαλύτερο με τον έλεγχο ασθενών με ΕΚ παρά με εκείνον του γενικού πληθυσμού. Αυτό οφείλεται στο ότι ο σχετιζόμενος με ΕΚ ΚΠΕ τείνει να εμφανίζεται νωρίτερα στη ζωή και με μεγαλύτερη συχνότητα απ’ ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Μαθηματικά μοντέλα έχουν υπολογίσει ότι η διάρκεια της σωζόμενης ζωής ανά ελεγχόμενη περίπτωση κυμαίνεται από 1,2 με 5 έτη σε ασθενείς με ΕΚ, σε σύγκριση με 1,2 με 4 μήνες στον έλεγχο του γενικού πληθυσμού,66,84 σε εξάρτηση με τις παραμέτρους που συμπεριελήφθησαν στον υπολογισμό. 9.2.3. Αρχική κολονοσκόπηση ελέγχου Θέση ECCO 9E Η κολονοσκόπηση ελέγχου πρέπει να γίνεται 8-10 έτη μετά την έναρξη των συμπτωμάτων της ΕΚ σε όλους τους ασθενείς για επανεκτίμηση της έκτασης της νόσου [EL 5, RG D]. Καθώς η διάρκεια της νόσου είναι ένας κύριος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ΚΠΕ σε ασθενείς με ΕΚ, είναι λογικό να προτείνεται μια κολονοσκόπηση ελέγχου όταν ο κίνδυνος αρχίζει να αυξάνεται, π.χ. μετά 8-10 έτη από την έναρξη της νόσου [EL 2]. Αυτή η αρχική κολονοσκόπηση έχει επίσης ως στόχο να επανεκτιμηθεί η έκταση της νόσου, μιας και αυτή η παράμετρος επιδρά και στον κίνδυνο για ΚΠΕ. Παρόλα αυτά, η καταλληλότητα της κολονοσκόπησης ελέγχου ως μέσο επανεκτίμησης της έκτασης της νόσου και του πιθανού κινδύνου, δεν έχει επισήμως καθιερωθεί. Έχει προταθεί σε ανασκοπήσεις και μια προηγούμενη Ομοφωνία,80 ενώ συμφωνήθηκε και κατά τη διάρκεια της παρούσας συνεδρίασης Ομοφωνίας από τους συμμετέχοντες ειδικούς [EL 5]. 9.2.4. Προγράμματα επιτήρησης Θέση ECCO 9F Στην εκτεταμένη κολίτιδα, η επιτήρηση θα πρέπει να αρχίζει μετά την κολονοσκόπηση ελέγχου και να διενεργείται κάθε δεύτερο έτος μέχρι το 20ο έτος νόσου και μετά ανά έτος [EL 2, RG Β]. Η επιτήρηση θα πρέπει να αρχίζει 15 έτη μετά την έναρξη της νόσου στην αριστερόπλευρη ή περιφερική κολίτιδα. Η ορθίτιδα δεν απαιτεί περαιτέρω επιτήρηση [EL 2, RG Β]. Το πρόγραμμα επιτήρησης είναι επίσης αυθαίρετο, επειδή όμως έχει παρατηρηθεί ΚΠΕ εντός 2 ετών 131 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας από κολονοσκόπηση επιτήρησης,85,86 τα διαστήματα μεταξύ των επαναλαμβανόμενων εξετάσεων δεν πρέπει να ξεπερνούν αυτό το όριο και θα πρέπει να είναι βραχύτερα σε ασθενείς με ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο όπως εκείνοι με μακροχρόνια νόσο ή ΠΣΧ. ναι μόνο ιδιαίτερα μεγάλος, αλλά έχει αναφερθεί να προκύπτει νωρίς (διάμεση τιμή 2,9 έτη) στην πορεία της νόσου.89 Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να εισάγονται σε ένα πιο εντατικό πρόγραμμα επιτήρησης από τη στιγμή που έχει τεθεί η διάγνωση. Επιπλέον, παρόλο που η έκταση της νόσου είναι κεντρικό θέμα στην εκτίμηση του κινδύνου για ΚΠΕ, αυτή η παράμετρος είναι δύσκολο να ορισθεί, υποδηλώνοντας ότι η επιτήρηση μπορεί να προσφέρεται σε μεγάλες ομάδες ασθενών. Έχουν αναφερθεί σημαντικές διαφορές μεταξύ της έκτασης που εκτιμάται με κολονοσκόπηση και ιστολογική εξέταση,87 όπως επίσης και διακυμάνσεις της έκτασης στο χρόνο.88 Έχει αναφερθεί νεοπλασία σε περιοχές μικροσκοπικής εμπλοκής χωρίς ορατή ενδοσκοπική φλεγμονή. Επομένως, η έκταση της νόσου θα πρέπει να ορίζεται όχι μόνο από το αποτέλεσμα της κολονοσκόπησης ελέγχου, αλλά και από τα αποτελέσματα των προηγούμενων εξετάσεων. Αντιθέτως, υπάρχουν ισχυρές αποδείξεις ότι ο κίνδυνος για ΚΠΕ είναι μικρότερος σε ασθενείς με περιορισμένη νόσο,71,75 όπως ορίζεται από την κολονοσκόπηση ή το βαριούχο υποκλυσμό, ώστε ένας λογικός συμβιβασμός είναι να αναβληθεί η επιτήρηση για απώτερη χρονική στιγμή σε ασθενείς με περιορισμένη μακροσκοπικά νόσο [EL 2]. Αυτό όλο προϋποθέτει ότι έχει ληφθεί η απόφαση μαζί με τον ασθενή ότι η επιτήρηση είναι ενδεδειγμένη. Αν ο κίνδυνος για ΚΠΕ που επιπλέκει την κολίτιδα θεωρείται ότι δεν είναι μεγαλύτερος από εκείνον του γενικού πληθυσμού, η επιτήρηση μπορεί να μην είναι απαραίτητη. Οι συστάσεις του ECCO (Θέσεις 9E-9G) είναι συνακόλουθες μιας αντίληψης αυξημένου κινδύνου για ΚΠΕ στην ΕΚ (Θέσεις 9Α-9C) και μιας ευρείας αποδοχής σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες ότι ο έλεγχος για ΚΠΕ στο γενικό πληθυσμό είναι ενδεδειγμένος. Εάν το τελευταίο ισχύει, είναι δύσκολο να δικαιολογηθεί άρνηση πιο στενού ελέγχου σε μια ομάδα ασθενών με μεγαλύτερο κίνδυνο για ΚΠΕ. Οι βαθμοί σύστασης είναι ανάλογοι της ισχύος των αποδείξεων. Θέση ECCO 9G Εάν η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα συνδέεται με την ΕΚ, η επιτήρηση θα πρέπει να διενεργείται ετησίως από το χρόνο της διάγνωσης της ΠΣΧ [EL 3, RG B]. Σε άλλες καταστάσεις, όπως σε ασθενείς με ΠΣΧ σχετιζόμενη με ΕΚ, ο κίνδυνος για ανάπτυξη ΚΠΕ δεν εί132 9.3. Κολονοσκοπικές πράξεις 9.3.1. Αριθμός και περιοχή βιοψιών Οι διαδικαστικές τεχνικές κατά την κολονοσκόπηση επιτήρησης είναι καλύτερα αποδεδειγμένες από το όφελος αυτού καθεαυτού του προγράμματος. Θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 33 βιοψίες από τα διάφορα τμήματα του παχέος εντέρου για να επιτευχθεί 90-95% ευαισθησία στην εντόπιση δυσπλασίας.90-93 Μια λογική προσέγγιση θα ήταν, επομένως, να διενεργούνται 4 τυχαίες βιοψίες κάθε 10 cm περιμετρικά στο παχύ έντερο. Επιπλέον, βιοψίες θα πρέπει να λαμβάνονται από στενωμένες ή υπεγερμένες περιοχές και από άλλες ανώμαλες περιοχές του παχέος. Η πλήρης κολονοσκόπηση είναι απαραίτητη διότι περίπου το ένα τρίτο του σχετιζόμενου με ΕΚ ΚΠΕ αναπτύσσεται στο εγγύς κόλο.85 Αυτή η στρατηγική υποστηρίζεται περαιτέρω από την παρατήρηση ότι οι περισσότερες δυσπλαστικές βλάβες είναι ορατές κατά τη διάρκεια μιας προσεκτικής κολονοσκόπησης. Σε μια μελέτη που έγινε σε 525 ασθενείς οι οποίοι υπεβλήθησαν σε 2.204 κολονοσκοπήσεις επιτήρησης, ο Rutter ανακάλυψε 110 νεοπλασματικές περιοχές σε 56 ασθενείς.94 Ογδόντα πέντε (77,3%) ήταν Ειδικές καταστάσεις μακροσκοπικά ορατές στην κολονοσκόπηση και 25 (22,7%) ήταν μακροσκοπικά μη ορατές. Πενήντα ασθενείς (89,3%) είχαν μακροσκοπικά αναγνωρίσιμη νεοπλασία και μόνο 6 (10,7%) είχαν μακροσκοπικά μη ορατές βλάβες. Πάντως, η αξία των τυχαίων βιοψιών είναι περιορισμένη συγκριτικά με τις οπτικές τεχνικές που αυξάνουν την ανακάλυψη του δυσπλαστικού επιθηλίου. 9.3.2. Χρωμοενδοσκόπηση Θέση ECCO 9H Τυχαίες βιοψίες (4 κάθε 10 cm) και στοχευμένες βιοψίες κάθε ορατής βλάβης θα πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της κολονοσκόπησης επιτήρησης [EL 2b, RG B]. Το μπλε του μεθυλενίου ή το indigo carmine είναι εναλλακτική επιλογή ως προς τις τυχαίες βιοψίες για τους κατάλληλα εκπαιδευμένους ενδοσκόπους και είναι ανώτερη των τυχαίων βιοψιών στο ποσοστό ανακάλυψης νεοπλασματικών βλαβών [EL 1b, RG B]. Η απόδοση της κολονοσκόπησης επιτήρησης μπορεί να βελτιωθεί με ψεκαζόμενες βαφές (όπως το μπλε του μεθυλενίου ή το indigo carmine) που αναδεικνύουν ήπιες αλλαγές αρχιτεκτονικής του βλεννογόνου του κόλου.95-101 Όλες οι μελέτες έχουν επιβεβαιώσει βελτιωμένη διαγνωστική απόδοση για την ανακάλυψη δυσπλασίας με τη χρήση χρωμοενδοσκόπησης. Με αυτή τη μέθοδο, οι τυχαίες βιοψίες από εμφανώς φυσιολογικό βλεννογόνο δεν έχουν επιπρόσθετη αξία συγκριτικά με τις στοχευμένες βιοψίες που λαμβάνονται μετά από βαφή του βλεννογόνου.101 Έχουν ληφθεί συγκρίσιμα διαγνωστικά αποτελέσματα με μπλε του μεθυλενίου και indigo carmine.97,98 Παρά τα καλά αυτά αποτελέσματα, μια μελέτη από έμπειρους ερευνητές βρήκε ότι δεν χάθηκε καμιά δυσπλασία ακόμα και χωρίς ψεκασμό βαφής.94 Πάντως, οι εκπαιδευμένοι ενδοσκόποι στη χρωμοενδοσκόπηση μπορούν περαιτέρω να διακρί- νουν τις νεοπλασματικές από τις μη νεοπλασματικές αλλαγές της αρχιτεκτονικής επιφανείας των κρυπτών βάσει της αναγνώρισης του τύπου των βοθρίων με ευαισθησία 93% και 97% αντιστοίχως. Η κολονοσκόπηση με ψεκασμό βαφής δεν διήρκησε σημαντικά περισσότερο από τη συμβατική κολονοσκόπηση.98 Αυτή η ενδοσκοπική προσέγγιση μπορεί όχι μόνο να βελτιώσει την απόδοση των κολονοσκοπήσεων ελέγχου και επιτήρησης, αλλά και να ελαττώσει τον εργασιακό φόρτο των παθολογοανατόμων διότι απαιτούνται λιγότερες βιοψίες ανά εξέταση. 9.4. Δυσπλασία Ο τελικός στόχος της κολονοσκόπησης επιτήρησης είναι να καθορίσει αν ο βλεννογόνος του κόλου έχει ήδη υποστεί τα πρώιμα στάδια της κακοήθους εξαλλαγής (π.χ. να ανακαλύψει δυσπλασία), που αναγνωρίζει ασθενείς με ΕΚ με τον μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη ΚΠΕ.102,103 Η δυσπλασία στην ΕΚ χωρίζεται σε υψηλόβαθμη, χαμηλόβαθμη και ακαθόριστη δυσπλασία, ανάλογα με την παρουσία ή απουσία συγκεκριμένων ιστολογικών αλλαγών στο επιθήλιο. Αν οι βιοψίες είναι ακαθόριστες για δυσπλασία και αυτό επιβεβαιώνεται από έναν έμπειρο παθολογοανατόμο, τότε συστήνεται κολονοσκόπηση επιτήρησης εντός 3 με 6 μηνών, με εντατικοποίηση της θεραπείας για ΕΚ στο μεσοδιάστημα. 9.4.1. Κίνδυνος εξέλιξης σε καρκίνο Θέση ECCO 9Ι Ένα εύρημα δυσπλασίας θα πρέπει να επιβεβαιώνεται από έναν ανεξάρτητο παθολογοανατόμο [EL 2b, RG B]. Ο βαθμός της δυσπλασίας είναι σημαντικός γιατί επιδρά στην ευαισθησία και ειδικότητα της παρουσίας ή 133 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας μελλοντικής ανάπτυξης ΚΠΕ. Η δυσπλασία οποιουδήποτε βαθμού έχει αναφερθεί να έχει 74% ευαισθησία και 74% ειδικότητα για ανάπτυξη ΚΠΕ, ενώ στην ίδια σειρά ασθενών από τη Mayo Clinic, η υψηλόβαθμη δυσπλασία είχε μικρότερη ευαισθησία (34%) αλλά 98% ειδικότητα για ανακάλυψη ΚΠΕ.104 Στην πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση, η χαμηλόβαθμη δυσπλασία βρέθηκε να σχετίζεται με 9 φορές αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ΚΠΕ και με 12 φορές κίνδυνο για ανάπτυξη προχωρημένης νεοπλασίας.105 Έτσι λοιπόν, το εύρημα χαμηλόβαθμης δυσπλασίας φέρει έναν ουσιαστικό κίνδυνο: ένα τέτοιο εύρημα περιπλέκει σημαντικά την πρόγνωση. Γι’ αυτό το λόγο, η δυσπλασία πρέπει να επιβεβαιώνεται από έναν έμπειρο παθολογοανατόμο, διότι οι διαφορές μεταξύ των παρατηρητών για τον προσδιορισμό δυσπλασίας είναι μεγάλες.106-108 Επιπλέον, οι μεμονωμένες μελέτες που δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο για κακοήθη εξαλλαγή στη χαμηλόβαθμη δυσπλασία109 πρέπει να τεθούν στο πλαίσιο της μετα-ανάλυσης. 9.4.2. Δυσπλασία και κολεκτομή Θέση ECCO 9J Η υψηλόβαθμη δυσπλασία σε επίπεδο βλεννογόνο είναι ένδειξη για ολική κολεκτομή [EL 2, RG B]. Ένας ασθενής με χαμηλόβαθμη δυσπλασία σε επίπεδο βλεννογόνο θα πρέπει να υποβάλλεται σε ολική κολεκτομή ή σε επανάληψη των βιοψιών επιτήρησης εντός 3-6 μηνών [EL 2b, RG B]. Όταν βρεθεί δυσπλασία, η λογική ενός τέτοιου προγράμματος επιτήρησης απαιτεί τη διενέργεια κολεκτομής, διότι ο κίνδυνος για ΚΠΕ είναι αρκετά αυξημένος.105 Αν είναι παρούσα υψηλόβαθμη δυσπλασία, η απόφαση είναι ευκολότερη, διότι ο κίνδυνος συγχρόνου ΚΠΕ μπορεί να φτάνει και το 32%, υπό την προϋπόθεση ότι οι βιοψίες ελήφθησαν όντως από επίπεδο βλεννογόνο και όχι από αδένωμα. Εάν ανακαλυφθεί χαμηλόβαθμη δυσπλασία, ο κατά 9 134 φορές αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ, όπως αναφέρεται στην πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση,105 θα μπορούσε λογικά να δικαιολογεί την κολεκτομή και αυτή η επιλογή θα πρέπει να συζητείται με τον ασθενή.110 Πάντως, επειδή κάποιες μελέτες παρακολούθησης ασθενών με χαμηλόβαθμη δυσπλασία έδειξαν μικρό ποσοστό ανάπτυξης ΚΠΕ,86,111 φαίνεται ως λογικός συμβιβασμός η συνέχιση της επιτήρησης με εκτεταμένη δειγματοληψία βιοψιών σε βραχύτερα (ίσως 3-6 μηνών) διαστήματα σε εκείνους που θα είναι αυστηρά συνεπείς στο πρόγραμμα επιτήρησης. Αυτό παραμένει αμφισβητήσιμο στη βιβλιογραφία και συζητήθηκε και στη συνεδρίαση.66,112 9.4.3. Δυσπλασία και επηρμένες βλάβες Θέση ECCO 9Κ Μια επηρμένη βλάβη με δυσπλασία θα πρέπει να εξαιρείται πλήρως. Επί απουσίας δυσπλασίας στον επίπεδο περιβάλλοντα βλεννογόνο, θα πρέπει να προτείνεται ενδελεχής ενδοσκοπική επιτήρηση [EL 2b, RG B]. Αν δεν είναι εφικτή η ενδοσκοπική εξαίρεση ή αν βρεθεί δυσπλασία στον επίπεδο περιβάλλοντα βλεννογόνο, θα πρέπει να συστήνεται ολική κολεκτομή [EL 2b, RG B]. Οι επηρμένες βλάβες με υπόβαθρο ΕΚ αναφέρονται παραδοσιακά ως «Βλάβη ή Μάζα σχετιζόμενη με Δυσπλασία» (Dysplasia associated Lesion or Mass -DALM). Μέχρι προσφάτως αυτό το εύρημα θεωρείτο απόλυτη ένδειξη για κολεκτομή. Πάντως, όλο και περισσότερο γίνεται παραδεκτό ότι μερικές από αυτές τις επηρμένες βλάβες μπορεί να προσομοιάζουν στα σποραδικά αδενώματα και να υπόκεινται σε πλήρη ενδοσκοπική εξαίρεση.97,113-115 Εάν η πλήρης εξαίρεση του πολύποδα επιβεβαιώνεται από την ιστολογική εξέταση και αν οι βιοψίες που λαμβάνονται από τον επίπεδο βλεννογόνο άμεσα παραπλεύρως της περιοχής της πολυποδεκτομής Ειδικές καταστάσεις δεν δείξουν δυσπλασία και αν, επιπροσθέτως, δεν βρίσκεται δυσπλασία πουθενά αλλού στο κόλο, τότε η κολεκτομή μπορεί με ασφάλεια να αποφευχθεί. Η προσεκτική παρακολούθηση, κατά προτίμηση με κολονοσκόπηση επιτήρησης στους 3 και μετά στους 6 μήνες, είναι απαραίτητη εάν ακολουθείται αυτή η στρατηγική, διότι τουλάχιστον αυτοί οι ασθενείς στις τέσσερις προαναφερθείσες μελέτες ανάπτυξαν περαιτέρω επηρμένες βλάβες. Αν η βλάβη δεν μοιάζει με τυπικό αδένωμα, δεν είναι εξαιρέσιμη, ή σχετίζεται με δυσπλασία στον περιβάλλοντα βλεννογόνο, τότε ενδείκνυται η κολεκτομή λόγω του μεγάλου κινδύνου συγχρόνου ΚΠΕ.90,113 9.5. Χημειοπροφύλαξη Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ έχει δειχθεί ότι είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με εμμένουσα φλεγμονή73 και κατά συνέπεια, η κατάλληλη θεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο για ΚΠΕ που σχετίζεται με χρόνια ΕΚ. Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η σουλφασαλαζίνη ή η μεσαλαζίνη μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του κινδύνου, και αναφέρεται ως χημειοπροστασία. Οι Velayos και συν. διενήργησαν μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 334 περιπτώσεις ΚΠΕ, 140 περιπτώσεις δυσπλασίας και ένα σύνολο 1.932 ατόμων εξαγωμένων από 3 μελέτες κοόρτης και 6 μελέτες ασθενών μαρτύρων.79 Αυτή ανέδειξε ότι σε έναν πληθυσμό ανάλογο ως προς την έκταση και τη διάρκεια της ΕΚ, τα αμινοσαλικυλικά μπορεί να μειώνουν τον κίνδυνο του κολοορθικού καρκίνου. Η μείωση του κινδύνου ήταν σημαντική για την ανάπτυξη ΚΠΕ (OR: 0,51, 95% CI: 0,37-0,69), όχι όμως της δυσπλασίας (OR: 1,18, 95% CI: 0,41-3,43). Αναλογιζόμενοι τη μικρή τοξικότητα της μεσαλαζίνης και λαμβάνοντας υπόψη ότι ο αριθμός των ατόμων που είναι αναγκαίος να αντιμετωπισθούν θεραπευτικά (ΝΝΤ) για να προληφθεί ένας ΚΠΕ μπορεί να φθάσει το 7 σε ασθενείς με 30 χρόνια νόσου,116 η Ομοφωνία θεώρησε ότι μια τέτοια θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και δυνητικά να προσφέρεται σε όλους τους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα επί απουσίας αντενδείξεων. Παρόλα αυτά, αναγνωρίζονται οι περιορισμοί των διαθέσιμων στοιχείων και μερικές μεγάλες μελέτες δεν έδειξαν όφελος.78 Όταν συγκρίθηκαν 76 περιπτώσεις ΚΠΕ και ΕΚ σε μια κοόρτη 18.969 ασθενών της UK General Practice Research Database με 6 ανάλογες ασθενών μαρτύρων, η τακτική χρήση 5-ASA (οριζόμενη ως 6 ή περισσότερες συνταγογραφήσεις στους προηγούμενους 12 μήνες) εμφάνισε τάση προς μικρότερο κίνδυνο για ΚΠΕ σε σύγκριση με τη μη τακτική χρήση (μη προσαρμοσμένο OR: 0,7, 95% CI: 0,44-1,03). Για τη μεσαλαζίνη, και όχι για τη σουλφασαλαζίνη, η επίδραση εξαρτάτο σημαντικά από το συνολικό αριθμό των συνταγογραφήσεων: OR: 1,13 (0,49-2,59) για 6-12 συνταγογραφήσεις, OR: 0,30 (0,11-0,83) για 13-30 συνταγογραφήσεις και OR: 0,31 (0,11-0,84) για >30 συνταγογραφήσεις.117 Οι ασθενείς με ΠΣΧ που σχετίζεται με ΕΚ φαίνεται να διατρέχουν ιδιαίτερα μεγάλο κίνδυνο για ανάπτυξη ΚΠΕ.75 Στην περίοδο παρακολούθησης μιας τυχαιοποιημένης μελέτης που εκτιμούσε το όφελος από το αρκτοδεοξυχολικό οξύ σε αυτούς τους ασθενείς, οι ασθενείς που έλαβαν δραστικό φάρμακο για τη νόσο των χοληφόρων είχαν μικρότερη επίπτωση δυσπλασίας και ανάπτυξης ΚΠΕ συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.118 Αυτή η μελέτη επιβεβαίωσε στοιχεία μιας διασταυρούμενης μελέτης119 στο πλαίσιο μιας προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης. Η Ομοφωνία θεώρησε τα στοιχεία αυτά ικανοποιητική απόδειξη ώστε να συστήσει αυτή τη θεραπεία σε όλους τους ασθενείς με ΕΚ και ΠΣΧ, λαμβάνοντας υπόψη το δυνητικό όφελος του φαρμάκου και για τις δύο καταστάσεις και τη μικρή τοξικότητα. Παρόλα αυτά, οι περιορισμοί των στοιχείων αναγνωρίζονται και πάλι, καθώς δεν έχουν προσδιορίσει όλες οι μελέτες μια συσχέτιση μεταξύ ΠΣΧ και ΚΠΕ σε ασθενείς με ΕΚ.79 Είναι ενδιαφέρον πάντως ότι όταν η ίδια ομάδα εξέτασε πληθυσμιακές κοόρτες σε σύγκριση με νοσοκομειακές κοόρτες, βρήκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ ΠΣΧ και ΚΠΕ (OR: 6,9, 95% CI: 1,2-40), αν και δεν μπόρεσε 135 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας να καταδειχθεί προστατευτική επίδραση των αμινοσαλικυλικών (αθροιστική δόση σουλφασαλαζίνης OR ανά kg 1,1, 95% CI: 1,0-1,3) και μεσαλαζίνης OR ανά kg 1,3, 95% CI: 0,9-1,9)78. Θέση ECCO L Η χημειοπροφύλαξη με 5-ASA παράγωγα μπορεί να μειώνει τον κίνδυνο του κολοορθικού καρκίνου στους ασθενείς με ΕΚ και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για όλους τους ασθενείς με ΕΚ [EL 2, RG B]. Η χημειοπροφύλαξη για καρκίνο παχέος εντέρου με αρκτοδεοξυχολικό οξύ θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με ΠΣΧ [EL 1b, RG B]. 9.6. Πρόγνωση Η πρόγνωση του ΚΠΕ που επιπλέκει την ΕΚ έχει γενικά θεωρηθεί χειρότερη του σποραδικού ΚΠΕ. Αυτό μπορεί να μην ισχύει. Σε μια αναφορά από τη Mayo Clinic, 290 ασθενείς με ΚΠΕ σχετιζόμενο με ΙΦΝΕ (241 με χρόνια ελκώδη κολίτιδα και 49 με νόσο του Crohn) εκτιμήθηκαν κατ’ αντιστοιχία ως προς την ηλικία και το φύλο με ίσο αριθμό ασθενών με σποραδικό ΚΠΕ μεταξύ των ετών 1976 και 1996. Το 55% των όγκων των σχετιζόμενων με ΙΦΝΕ ήταν περιφερικότερα της σπληνικής καμπής συγκριτικά με το 78% των σποραδικών ΚΠΕ, αλλά κατά τη διάρκεια μιας διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 5 ετών, πέθαναν 163 ασθενείς με ΚΠΕ σχετιζόμενο με ΙΦΝΕ (56%), συγκριτικά με 164 ασθενείς με σποραδικό ΚΠΕ (57%). Τα 5ετή ποσοστά επιβίωσης ήταν 54% στην υποομάδα του ΙΦΝΕ-ΚΠΕ vs 53% στην υποομάδα του σποραδικού ΚΠΕ (p=0,94).120 Αυτό δεν διαφέρει πολύ από την εμπειρία στο νοσοκομείο St Mark. Στη μεγαλύτερη εμπειρία κολονοσκοπήσεων επιτήρησης σε 600 ασθενείς σε 5.932 ανθρωποέτη χρόνου παρακολούθησης, 30 ασθενείς (5%) ανέπτυξαν ΚΠΕ, με 5ετές ποσοστό επιβίωσης 73,3%.69 136 Η πρόγνωση της κολοορθικής δυσπλασίας στις ΙΦΝΕ αποτελεί επίσης θέμα διαμάχης (κεφάλαιο 9.4.1). Σε μια πληθυσμιακή μελέτη από τη Minnesota, 29/725 (4%) ασθενείς με ΙΦΝΕ ανέπτυξαν δυσπλασία σε επίπεδο βλεννογόνο (n=8), βλάβη ή μάζα σχετιζόμενη με δυσπλασία (DALM, n=1), ή βλάβη ή μάζα σχετιζόμενη με αδένωμα (ALM, n=18) σε περιοχή ΙΦΝΕ ή ALM σε περιοχή εκτός ΙΦΝΕ (n=2). Από τους 6 ασθενείς με χαμηλόβαθμη δυσπλασία σε επίπεδο βλεννογόνο (εΧΒΔ) που δεν υποβλήθηκαν σε κολεκτομή, κανείς δεν χειροτέρευσε σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 17,8 (εύρος: 6-21) ετών με ένα διάμεσο αριθμό 3 (εύρος: 0-12) κολονοσκοπήσεων επιτήρησης. Τέσσερις (22%) ασθενείς με ALM σε περιοχές ΙΦΝΕ που δεν υποβλήθηκαν σε εγχείρηση ανέπτυξαν χαμηλόβαθμη δυσπλασία ή DALM. Η δυσπλασία η ανευρισκόμενη εγγύτερα της σπληνικής καμπής σχετιζόταν σημαντικά με κίνδυνο υποτροπής ή προόδου της δυσπλασίας. Αυτή η πληθυσμιακή κοόρτη δεν επιβεβαίωσε τον αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο σχετιζόμενο με χαμηλόβαθμη δυσπλασία σε επίπεδο βλεννογόνο,78 που είναι σε ασυμφωνία με τη μετα-ανάλυση.105 10. Παιδιά και έφηβοι 10.1. Εισαγωγή Περίπου 10-15% των ασθενών με ιδιοπαθή φλεγμονώδη εντεροπάθεια διαγιγνώσκονται πριν την ηλικία των 18 ετών.121 Κατά τη διάρκεια της ήβης η επίπτωση είναι 7 ανά 100.000 ανά έτος και αυξάνεται περαιτέρω κατά την εφηβεία, φθάνοντας περίπου τις 12 περιπτώσεις ανά 100.000 στις ηλικίες 20-29, σύμφωνο με το παρατηρούμενο μέγιστο στην ηλικία των 30 ετών.122 Στα παιδιά οι περισσότερες μελέτες κοόρτης δείχνουν μικρότερη επίπτωση ελκώδους κολίτιδας (ΕΚ) σε σύγκριση με τη νόσο του Crohn (ΝC),123 αλλά η επίπτωση της NC έχει σαφώς αυξηθεί κατά τη διάρκεια της περασμένης δεκαετίας. Αντιθέτως, η επίπτωση της ΕΚ είναι σταθερή σε μερικές μελέτες,124-126 αυξανόμενη όμως Ειδικές καταστάσεις σε άλλες κοόρτες.127-129 Η διάμεση ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων είναι τα 12 έτη στις περισσότερες παιδιατρικές μελέτες,122,130,131 όμως η καθυστέρηση στη διάγνωση είναι σημαντικά βραχύτερη απ’ ό,τι στη ΝC. Σε αντίθεση με τους ενήλικες, η κλινική εικόνα της ΕΚ είναι συνήθως πιο σοβαρή στα παιδιά, το οποίο μπορεί να εξηγηθεί από την κυριαρχία της πανκολίτιδας (70-80% των παιδιών) τη στιγμή της διάγνωσης.131,132 10.2. Διάγνωση 10.2.1. Ουδός διάγνωσης Θέση ECCO 10A Θα πρέπει να τεθεί η υποψία της ελκώδους κολίτιδας σε ένα παιδί με χρόνια (≥4 εβδομάδες) ή υποτροπιάζουσα (≥2 επεισόδια σε 6 μήνες) αιματηρή διάρροια, κατόπιν αποκλεισμού λοιμωδών ή άλλων αιτίων. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν υπάρχει καθυστέρηση ανάπτυξης και/ή καθυστέρηση της ήβης, οικογενειακό ιστορικό ΙΦΝΕ, αυξημένοι δείκτες φλεγμονής ή είναι παρούσα αναιμία [EL 2b, RG B]. Σε αντίθεση με την παιδιατρική NC και την ποικίλη συμπτωματολογία, η κλινική εκδήλωση της ΕΚ είναι σχεδόν πανομοιότυπα αιματηρή διάρροια (84-94% των παιδιών) που συνοδεύεται από τεινεσμό.132 Παρόλο που η λοιμώδης αιτιολογία πρέπει να αποκλεισθεί, η παρουσία της δεν αποκλείει τη διάγνωση της ΕΚ ή της NC. Ο συνδυασμός αιμορραγίας από το ορθό, αναιμίας και αυξημένης ΤΚΕ προσδιόρισαν το 86% ασθενών με ΙΦΝΕ προ της διενέργειας ενδοσκόπησης.133 Άλλες αναδρομικές σειρές περιπτώσεων επιβεβαίωσαν τη διαγνωστική αξία των αυξημένων δεικτών φλεγμονής και της αναιμίας για ΙΦΝΕ.134,135 Το βραχύτερο διάστημα από την έναρξη των συμπτωμάτων στη διάγνωση της ΕΚ πιθανόν εξηγεί γιατί η καθυστέρηση της ανάπτυξης είναι κατά το ήμισυ συχνή συγκριτικά με τη NC. Όπως και με τους ενήλικες, ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για να αναπτυχθεί ΕΚ στην παιδική ηλικία είναι να υπάρχει μέλος της οικογένειας με ελκώδη κολίτιδα (σχετικός κίνδυνος 7-17).137,138 Ο κίνδυνος για NC σε μέλος οικογένειας με νόσο του Crohn είναι ένας σχετικός κίνδυνος του 15-35. Όσο πιο ισχυρό το οικογενειακό ιστορικό, τόσο πιο πρώιμη η έναρξη των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς με πρώιμη έναρξη ΕΚ (ηλικίας <5 ετών) έχουν οικογενειακό ιστορικό ΕΚ σε ποσοστό 26-44%, συγκριτικά με μεγαλύτερους ασθενείς ή παιδιά με NC.139,140 Γενετικοί παράγοντες είναι δυνατόν να έχουν ισχυρότερη επίδραση στις παιδιατρικές ΙΦΝΕ, ειδικά στην πρώιμης έναρξης οξεία βαριά ΕΚ, σε σύγκριση με μεγαλύτερα παιδιά ή ενήλικες.141,142 Παρόλα αυτά, τα περισσότερα παιδιά με ΙΦΝΕ δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό και θεωρούνται σποραδικές περιπτώσεις. 10.2.2. Καταγραφή Θέση ECCO 10Β Σε όλα τα παιδιά με ΕΚ, πρέπει να καταγράφονται το ύψος, το βάρος (και η προ της διάγνωσης καμπύλη ανάπτυξης) και το στάδιο της ήβης, κατά τη στιγμή της διάγνωσης και σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά την περίοδο παρακολούθησης [EL 3b, RG B]. Η καθυστέρηση στην ανάπτυξη είναι μια μοναδική επιπλοκή των παιδιατρικών ΙΦΝΕ που προκαλείται από το συνδυασμό ανεπαρκούς θερμιδικής πρόσληψης, αυξημένων απωλειών και ενεργούς φλεγμονής. Η αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής αγωγής και η συνυπάρχουσα βλεννογονική επούλωση χαρακτηρίζονται από φυσιολογική γραμμική ανάπτυξη και εφηβική ανάπτυξη. Αντιθέτως, όταν δεν επιτυγχάνεται αποκατάσταση της ανάπτυξης μετά τη διαπίστωση της καθυστέρησης της κατά τη διάγνωση, ή όταν το βεληνεκές ύψους μειώνεται κατά τη θεραπεία συντήρησης, είναι πολύ πιθανό ότι 137 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας υπάρχει εμμένουσα δραστηριότητα νόσου, οπότε η θεραπεία πρέπει να είναι πιο επιθετική και να εξασφαλισθεί η επαρκής θερμιδική πρόσληψη.136,143,144 10.2.3. Διαγνωστικές εξετάσεις Θέση ECCO 10C Ειλεοκολονοσκόπηση με λήψη βιοψιών πρέπει να διενεργείται σε όλα τα παιδιά ή τους εφήβους με υποψία φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (ΙΦΝΕ). Η ενδοσκόπηση του ανωτέρου πεπτικού συστήνεται όταν η ειλεοκολονοσκόπηση δεν επιβεβαιώνει τη διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας [EL 2a, RG B]. Θέση ECCO 10D Σε παιδιά και εφήβους (έως την ηλικία των 16-18 ετών), η ενδοσκόπηση πρέπει να διενεργείται από ειδικό με εμπειρία στην παιδιατρική γαστρεντερολογία, κατά προτίμηση από έναν παιδογαστρεντερολόγο [EL 5, RG D], σε περιβάλλον κατάλληλο για τη διάγνωση και τη θεραπεία παιδιών με ΙΦΝΕ (παιδιατρικό νοσοκομείο με πρόσβαση σε γενική αναισθησία). H ΙΦΝΕ ομάδα μελέτης της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας Ηπατολογίας και Διατροφής (European Society of Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) κατέληξε σε μια συμφωνία για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ στα παιδιά, η οποία συνοψίστηκε στα «κριτήρια του Porto».145 Αυτή η ομάδα θεωρεί ουσιώδες να καθορισθεί η διάγνωση του τύπου της νόσου, όπως επίσης και να προσδιορισθεί η βαρύτητα, η εντόπιση και η έκταση της νόσου, πριν ξεκινήσει η θεραπεία. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με ΕΚ έχουν πιο εκτεταμένη νόσο που φείδεται του ορθού σε ποσοστό έως και 30%,146 ώστε να απαιτείται μια ολοκληρωμένη διαγνωστική 138 προσέγγιση σε παιδιά με αιματηρές διάρροιες. Τα στοιχεία που υποστηρίζουν την ολική κολονοσκόπηση με επισκόπηση και του ειλεού και τις πολλαπλές βιοψίες, από μια σιγμοειδοσκόπηση μόνο, προέρχονται από αναδρομικές μελέτες κοόρτης.146-148 Σε περιπτώσεις με εκτεταμένη κολίτιδα που δεν μπορεί να ταξινομηθεί, η γαστροδωδεκαδακτυλοσκόπηση μπορεί να επιτρέψει την οριστική διάγνωση.149 Η Ομοφωνία του ECCO συμφωνεί ότι ένας παιδογαστρεντερολόγος, παρά ένας ειδικός στην ενδοσκόπηση των ενηλίκων, θα ήταν καλύτερο να διενεργεί την ενδοσκόπηση σε παιδιά ύποπτα για ΙΦΝΕ. Το πιο σημαντικό επιχείρημα είναι η ποιότητα της φροντίδας, κυρίως επειδή η ενδοσκόπηση στα παιδιά γίνεται κατά προτίμηση κάτω από γενική αναισθησία: αυτό προτιμάται για λόγους άνεσης και φροντίδας και έχει δειχθεί να είναι ασφαλές.150-155 Επιπλέον, η θεραπεία και η παρακολούθηση των παιδιών και των εφήβων με ΙΦΝΕ θα πρέπει να είναι στα χέρια ενός παιδογαστρεντερολόγου που είναι γνώστης των διαφορών των σχετιζόμενων με την ηλικία στην εμφάνιση της νόσου και στη θεραπεία. Τέτοιοι ειδικοί είναι έμπειροι στο να χειρίζονται προβλήματα όπως η καθυστέρηση της γραμμικής ανάπτυξης και η καθυστέρηση της ήβης.156 10.3. Θεραπεία επίτευξης ύφεσης στα παιδιά 10.3.1. Περιφερική κολίτιδα Θέση ECCO 10E Τα από του στόματος [EL 2b, RG B] και/ή τα τοπικώς δρώντα αμινοσαλικυλικά (υπόθετα στην ορθίτιδα, κλύσματα στην αριστερόπλευρη κολίτιδα) [EL 5, RG D] είναι η κατάλληλη θεραπεία επίτευξης ύφεσης για ήπια προς μέτρια περιφερική κολίτιδα σε παιδιά ή εφήβους. Ειδικές καταστάσεις Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιά με περιφερική κολίτιδα. Ένα ερωτηματολόγιο πάντως που εστάλη σε μέλη της ομάδας ΙΦΝΕ του ESPGHAN αποκάλυψε μεγάλη ποικιλία στη θεραπευτική αντιμετώπιση της περιφερικής κολίτιδας. Η πρώτη επιλογή ήταν ή μόνο από του στόματος θεραπεία (μεσαλαζίνη 21%, σουλφασαλαζίνη 36%), ή σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία (μεσαλαζίνη 36%, κορτικοστεροειδή 7%). Λαμβάνοντας υπόψη τη σπανιότητα της ορθίτιδας στα παιδιά, δεν υπάρχουν σταθμισμένα θεραπευτικά πρωτόκολλα. 10.3.2. Εκτεταμένη κολίτιδα Θέση ECCO 10F Για ήπια προς μέτρια πανκολίτιδα στα παιδιά, συστήνεται ως πρώτης γραμμής θεραπεία η από του στόματος μεσαλαζίνη/σουλφασαλαζίνη [EL 2b, RG B]. Τα από του στόματος στεροειδή ενδείκνυνται αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής [EL 4, RG D]. Μόνο μια προοπτική μελέτη έχει επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα των από του στόματος αμινοσαλικυλικών σε παιδιά με ενεργό ελκώδη κολίτιδα. Σε αυτή τη μελέτη επετεύχθη κλινική ανταπόκριση στις 8 εβδομάδες στο 79% των ασθενών που ελάμβαναν σουλφασαλαζίνη (60 mg/kg/ημέρα) και 50% των ασθενών σε ολσαλαζίνη (30 mg/kg/ημέρα). Αναδρομικές μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι τα από του στόματος αμινοσαλικυλικά πετυχαίνουν αποτελεσματικά κλινική ύφεση.158-162 Παρόλο που η σουλφασαλαζίνη μπορεί να προκαλέσει περισσότερες παρενέργειες από το γαστρεντερικό, είναι η προτιμητέα θεραπεία με αμινοσαλικυλικά για τα μικρά παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν χάπια, επειδή είναι διαθέσιμη ως σιρόπι. Εναλλακτικά, η μεσαλαζίνη μπορεί να χορηγηθεί ως σκεύασμα εντερικά επικαλυμμένων κόκκων. Βάσει της γνώμης ειδικών και εξαγωγής συμπερασμάτων από φαρμακοκινητικές μελέτες,159,161,163 η συνιστώμενη δόση μεσαλαζίνης (συνδυασμός από του στόματος και από του ορθού μεσαλαζίνη) σε παιδιά ηλικίας 12 ετών ή μεγαλύτερα, είναι 50-75 mg/kg/ημέρα με ανώτατο όριο τα 4 g/ημέρα. Για τη σουλφασαλαζίνη είναι 100 mg/kg/ημέρα με ανώτατο όριο τα 6 g/ημέρα. Σχετικά με τα από του στόματος κορτικοστεροειδή, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιά με ΕΚ. Παρόλα αυτά, στοιχεία που έχουν συλλεγεί με προοπτικό τρόπο από τη βάση δεδομένων US Pediatric Inflammatory Bowel Disease Collaborative Research Group Registry παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες.164 Από 97 παιδιά (ηλικίας <16 ετών) με νεοδιαγνωσθείσα ΕΚ μεταξύ των ετών 2002 και 2005, με ελάχιστη παρακολούθηση 1 έτους, το 79% ελάμβαναν κορτικοστεροειδή, τα περισσότερα (62/77) εντός 30 ημερών από τη διάγνωση. Για εκείνα που αντιμετωπίστηκαν εντός 30 ημερών, η δραστηριότητα της νόσου ήταν ανενεργός στο 60%, ήπια στο 27%, και μέτρια ή σοβαρή στο 11%. Στους 12 μήνες, 31 στους 62 (50%) ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν νωρίς με κορτικοστεροειδή θεωρήθηκαν κορτικο-αποκρινόμενοι και 28 (45%) ήταν κορτικο-εξαρτώμενοι. Ένα σύνολο 4 ασθενών που λάμβαναν κορτικοστεροειδή χρειάστηκαν κολεκτομή στο πρώτο έτος. Ανοσοτροποποιητικά χρησιμοποιήθηκαν στο 61% των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με κορτικοστεροειδή. Αυτό είναι παρόμοιο με τους ενήλικες: η πρώιμη ανταπόκριση είναι εξαιρετική, αλλά η εξάρτηση συνήθης, ακόμη και με ανοσοτροποποιητικά. H ομάδα εργασίας ΙΦΝΕ της ESPGHAN προτιμά σε ποσοστό 46% την προσθήκη κορτικοστεροειδών αν η ανταπόκριση στα αμινοσαλικυλικά θεωρηθεί ανεπαρκής. Η πρεδνιζολόνη από του στόματος δίδεται άπαξ ημερησίως σε δοσολογία 1-2 mg/kg/ημέρα, με ανώτατη δόση τα 40 mg, για 2-4 εβδομάδες (μέχρι κλινικής ύφεσης), μετά μειώνεται στο μηδέν σε 6-8 εβδομάδες. Παρόλο που δεν υποστηρίζεται με κλινικές αποδείξεις από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, κατά τη διάρκεια θεραπείας με κορτικοειδή χορηγούνται ασβέστιο και βιταμίνη D. 139 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 10.3.3. Βαριά κολίτιδα Θέση ECCO 10G Για βαριά πανκολίτιδα σε παιδιά, τα κορτικοστεροειδή είναι η πρώτης γραμμής θεραπεία [EL 4, RG D]. Αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, ενδεικνυόμενες επιλογές είναι η ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη [EL 4, RG C] ή το infliximab [EL 4, RG C], ή η κολεκτομή. Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε παιδιά με οξεία βαριά ΕΚ, όλοι όσοι απάντησαν στο ερωτηματολόγιο του ESPGHAN συμφώνησαν ότι τα κορτικοστεροειδή είναι η πρώτη γραμμής θεραπεία στη βαριά πανκολίτιδα. Σε μια επαναξιολόγηση της ανταπόκρισης στα στεροειδή σε 32 μελέτες που συμπεριελάμβαναν 1.991 ασθενείς (1974-2006), πήραν μέρος μόνο 43 παιδιά.165 Για να εκτιμηθεί η έκβαση σε παιδιά, διενεργήθη μια αναδρομική μελέτη 74 εισαγωγών σε 63 παιδιά (57% άρρενα, ηλικία κατά τη διάγνωση 10,9±4 έτη, 79% εκτεταμένη κολίτιδα) στο Νοσοκομείο SickKids στο Toronto μεταξύ των ετών 199599.166 Το 41% δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή κατά την έξοδο και 23 (37%) κατέληξαν σε κολεκτομή στην ίδια εισαγωγή. Στο ένα έτος, το 54% και στα 5 χρόνια το 59% κατέληξαν σε κολεκτομή. Δεν υπήρχε σαφής συμφωνία από το ESPGHAN αν τα κορτικοστεροειδή θα έπρεπε να δίδονται ως μονοθεραπεία (25% των ερωτηθέντων), ή σε συνδυασμό με από του στόματος μεσαλαζίνη (25%), ή ενδοφλέβια με συμπληρωματική παρεντερική διατροφή (50%). Δεδομένης της ομοιότητας της ανταπόκρισης των παιδιών στα στεροειδή συγκριτικά με τους ενήλικες (Κεφ. 5.2.4), φαίνεται απίθανο να είναι απαραίτητη η μεσαλαζίνη. Παρόλο που η διατροφική υποστήριξη ενδείκνυται ιδιαίτερα στα παιδιά, η ολική παρεντερική διατροφή στους ενήλικες δεν φαίνεται να προσφέρει κάποιο πλεονέκτημα στην αντιμετώπιση της οξείας βαριάς κολίτιδας (Κεφ. 5.2.4). 140 Όταν 3-5 ημέρες ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών είναι αναποτελεσματικές, η κυκλοσπορίνη, το tacrolimus ή το infliximab είναι οι μόνες δύο επιλογές θεραπείας διάσωσης για να αποφευχθεί ή να αναβληθεί η κολεκτομή. Μια αντικειμενική εκτίμηση της ανταπόκρισης στα στεροειδή διευκολύνει τους θεραπευτικούς χειρισμούς όπως γίνεται στους ενήλικες (βλ. Κεφ. 5.2.5). Έχει αναπτυχθεί ένας παιδιατρικός δείκτης βαρύτητας166 και όταν υπολογιστεί την ημέρα 3, προβλέπει με αξιοπιστία την αποτυχία στα ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή.167 Όπως και με τους ενήλικες, η συχνότητα των κενώσεων (p=0,001) και η CRP (p=0,045) την ημέρα 3 (αλλά όχι την ημέρα 1) προβλέπει την αποτυχία, μαζί με τη θερμοκρασία (p=0,001). Μελέτες περιπτώσεων με ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη σε παιδιά με σοβαρή, κορτικοανθεκτική κολίτιδα, που είναι υποψήφια για εγχείρηση, κατέδειξαν ύφεση της νόσου έως και στο 80% των περιπτώσεων.168-172 Σε πολλά παιδιά, πάντως, η μείωση της από του στόματος κυκλοσπορίνης κατέληξε σε υποτροπή και ακολούθησε κολεκτομή εντός έτους από της διακοπής της θεραπείας. Σε κάποιους ασθενείς, η βραχύχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να οδηγήσει αποτελεσματικά σε ύφεση μέχρι να έχει δράση η θεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη.170 Το infliximab δεν έχει μελετηθεί προοπτικά, όμως μικρές αναδρομικές μελέτες σε νεοδιαγνωσμένους κορτικοανθεκτικούς ασθενείς δείχνουν πλήρη ύφεση στο 75-88% των ασθενών.173-175 Λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών που μελετήθηκαν και του περιορισμένου χρόνου παρακολούθησης, είναι προς το παρόν άγνωστο αν η θεραπεία με infliximab είναι αποτελεσματική ώστε να αποφευχθεί η κολεκτομή, ή απλώς να αναβληθεί. Η άποψη της Ομοφωνίας είναι ότι η έναρξη θεραπείας διάσωσης, είτε με κυκλοσπορίνη, tacrolimus, είτε με infliximab, πρέπει να γίνει μόνο σε εξειδικευμένο κέντρο όπου ο παιδίατρος και/ή ο χειρουργός του παχέος εντέρου είναι διαθέσιμοι και λαμβάνουν μέρος στην αντιμετώπιση αυτών των σοβαρά ασθενών παιδιών. Ειδικές καταστάσεις 10.4. Θ εραπεία διατήρησης της ύφεσης στα παιδιά Θέση ECCO 10H Η από του στόματος μεσαλαζίνη ή σουλφασαλαζίνη είναι η συνιστώμενη θεραπεία διατήρησης της ύφεσης στην ίδια δόση όπως και στη θεραπεία επαγωγής [EL 5, RG D]. Για δύσκολους ασθενείς με εκτεταμένη και/ή υποτροπιάζουσα νόσο, που είναι κορτικοανθεκτικοί ή κορτικοεξαρτώμενοι, συστήνεται αζαθειοπρίνη/μερκαπτοπουρίνη [EL 4, RG C]. Η μακροχρόνια χορήγηση στεροειδών αντενδείκνυται και η κυκλοσπορίνη είναι ακατάλληλη. 10.4.1. Αμινοσαλικυλικά Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας διατήρησης της ύφεσης με μεσαλαζίνη ή σουλφασαλαζίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ΕΚ. Από τους ανήκοντες στην ομάδα εργασίας ΙΦΝΕ του ESPGHAN που απάντησαν στο ερωτηματολόγιο, το 57% σύστησαν τη συνέχιση της ίδιας δόσης μεσαλαζίνης, όπως χρησιμοποιήθηκε και για την επαγωγή της ύφεσης, ενώ το 43% σύστησαν χαμηλότερη δόση. Η άποψη της Ομοφωνίας βασίζεται σε αποτελέσματα από μελέτες ενηλίκων που καταδεικνύουν ότι η υψηλή δόση 5-ASA είναι αποτελεσματική θεραπεία διατήρησης της ύφεσης. Η μακροχρόνια λήψη κορτικοστεροειδών αντενδείκνυται απόλυτα, διότι δεν διατηρούν την ύφεση και έχουν αρνητική επίδραση στη γραμμική αύξηση και στην εναπόθεση αλάτων στα οστά. Η θεραπεία διατήρησης της ύφεσης με κυκλοσπορίνη είναι αναποτελεσματική και ακατάλληλη, διότι μπορούν να συμβούν σοβαρές, μερικές φορές, μη αναστρέψιμες βλάβες. 10.4.2. Θειοπουρίνες Αναδρομικές μελέτες κοόρτης κατέδειξαν ότι η θεραπεία διατήρησης της ύφεσης με αζαθειοπρίνη/ μερκαπτοπουρίνη είναι αποτελεσματική, ενώ επιτυγχάνει αποδέσμευση από τα στεροειδή.176-179 Αυτό το αποτέλεσμα αποδέσμευσης από τα στεροειδή είναι περισσότερο εμφανές όταν η θεραπεία με αζαθειοπρίνη ξεκινά νωρίς στην πορεία της νόσου, εντός 2 ετών μετά τη διάγνωση.179 Η συνιστώμενη δόση για την αζαθειοπρίνη στα παιδιά είναι 2-3 mg/kg/ημέρα και για την μερκαπτοπουρίνη 1-1,5 mg/kg/ημέρα. 10.5. Εγχείρηση στα παιδιά Θέση ECCO 10I Η κολεκτομή ενδείκνυται για τη βαριά κολίτιδα με οξείες επιπλοκές που δεν ανταποκρίνεται στη φαρμακευτική θεραπεία, για εμμένουσα ενεργή νόσο με αποτυχία ή τοξικότητα της φαρμακευτικής θεραπείας, αποτυχία να μειωθούν τα κορτικοστεροειδή παρά τη λήψη ανοσοκατασταλτικών, καθυστέρηση της ανάπτυξης και καθυστέρηση της ήβης παρά τη φαρμακευτική θεραπεία [EL 4, RG C]. 10.5.1. Eνδείξεις Στην οξεία βαριά κολίτιδα, η απόφαση να διενεργηθεί κολεκτομή θα πρέπει να αξιολογείται σε καθημερινή βάση και από την ιατρική και από την χειρουργική ομάδα. Αν η νόσος δεν ανταποκρίνεται σε 7-10 ημέρες θεραπείας είτε με αναστολείς της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, tacrolimus) είτε με infliximab, ενδείκνυται η κολεκτομή. Η κολεκτομή ενδείκνυται επίσης για εμμένουσα ενεργή νόσο, όταν υπάρχει εξάρτηση από τα κορτικοστεροειδή παρά τη συγχορηγούμενη θεραπεία με αζαθειοπρίνη/μερκαπτοπουρίνη, ή όταν η ανοσοκατασταλτική θεραπεία έχει παρενέργειες. Η καθυστέρηση στην ανάπτυξη παρά την εμφανώς επαρκή θεραπεία συντήρησης είναι επίσης ένδειξη για κολεκτομή, ακόμα και όταν τα κλινικά συμπτώματα είναι ήπια.180-184 Η 141 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας προκαταρκτική (και ανέκδοτη) εμπειρία με infliximab σε παιδιά δείχνει ότι αυτό μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό σε οξέως πάσχοντες ασθενείς, σε σύγκριση με ασθενείς με χρόνια, ανθεκτική νόσο.173,175,185 Σπανίως επιτυγχάνει ύφεση ελεύθερη στεροειδών. Επομένως, το infliximab δεν μπορεί να συστηθεί για χρονία κορτικοεξαρτώμενη νόσο στα παιδιά. 10.5.2. Διαδικασίες Θέση ECCO 10J Η κολεκτομή θα πρέπει να διενεργείται από έμπειρο παιδοχειρουργό, ιδανικά με την υποστήριξη χειρουργού του παχέος με παιδιατρική εμπειρία, η ειλεοληκυθική αναστόμωση θα πρέπει να διενεργείται σε ένα κέντρο υψηλής εξειδίκευσης [EL 4, RG C]. Ανάλογα με τις τοπικές συνθήκες, ένα παιδί που χρειάζεται κολεκτομή θα πρέπει να κατευθύνεται για εξειδικευμένη φροντίδα σε ειδικό κέντρο. Σειρές περιπτώσεων ειλεοληκυθικής αναστόμωσης σε παιδιά δείχνουν καλά αποτελέσματα όσον αφορά στην ποιότητα της ζωής, στην εγκράτεια και στην επίπτωση ληκυθίτιδας.181,182,186-189 Πάντως, σε πολύ μικρά παιδιά (<10 ετών), η ληκυθίτιδα αναφέρεται στο 75% των ασθενών.190 Επειδή η δημιουργία ληκύθου μειώνει τη γονιμότητα στα θήλεα άτομα,191,192 ίσως στα κορίτσια είναι καλύτερη επιλογή η κολεκτομή με ειλεοορθική αναστόμωση έως ότου αργότερα γίνει ειλεοληκυθική αναστόμωση.193 Θα πρέπει να ζητηθεί συμβουλή ειδικού. 10.6. Θρεπτική υποστήριξη Θέση ECCO 10Κ Η εντερική ή η παρεντερική θεραπεία σίτισης είναι ακατάλληλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής. 142 Πάντως, η εκτίμηση θρέψης είναι ουσιαστική και θα πρέπει να χορηγείται θρεπτική υποστήριξη όταν είναι απαραίτητο [EL 5, RG D]. Θέση ECCO 10L Δεν υπάρχει ένδειξη για «ειδική δίαιτα» στην ελκώδη κολίτιδα, διότι καμία δεν είναι αποτελεσματική και υπάρχει ο κίνδυνος θρεπτικών ελλειμμάτων [EL 5, RG D]. Δεν έχει δειχθεί ότι η εντερική σίτιση έχει πρωταρχικό θεραπευτικό ρόλο στην ελκώδη κολίτιδα. Υπάρχουν πολλές θεωρίες που υποδηλώνουν ότι η δίαιτα μπορεί να εμπλέκεται στην αιτιολογία των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου. Πάντως, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει διαιτητική προσέγγιση που αποδεδειγμένα να μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΙΦΝΕ. Τα παιδιά με ΙΦΝΕ έχουν αυξημένες θερμιδικές και πρωτεϊνικές απαιτήσεις, οπότε η πρόσληψη θα πρέπει να είναι το 120% των συνιστώμενων καθημερινών επιτρεπτών ορίων. Εάν η από του στόματος πρόσληψη είναι πτωχή λόγω ανορεξίας την περίοδο δραστηριότητας της νόσου, μπορεί να ενδείκνυνται συμπληρώματα υψηλής θερμιδικής αξίας και είναι κατάλληλη η διαιτητική συμβουλή από έναν ειδικό. 10.7. Ψυχοκοινωνική υποστήριξη Θέση ECCO 10Μ Η ψυχοκοινωνική υποστήριξη είναι σημαντική συμπληρωματική θεραπεία επειδή τα συμπτώματα κατάθλιψης είναι συχνά και η ψυχοκοινωνική υποστήριξη σχετίζεται με καλύτερη έκβαση και καλύτερη ποιότητα ζωής [EL 3b, RG B]. Ειδικές καταστάσεις Τα παιδιά και οι έφηβοι με ΙΦΝΕ είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν συμπεριφορικές δυσκολίες ή συναισθηματική δυσλειτουργία και συγκεκριμένα κατάθλιψη (σε σχεδόν 25% των ασθενών), όπως επίσης αγχώδη διαταραχή, κοινωνική δυσλειτουργία και χαμηλή αυτοεκτίμηση σε σύγκριση με τα υγιή παιδιά.194-197 Η ποιότητα της ζωής στους εφήβους με ΙΦΝΕ είναι γενικά χειρότερη απ’ ό,τι στον υγιή πληθυσμό ελέγχου.198-201 Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν ότι η ψυχοκοινωνική υποστήριξη μέσω μιας προσανατολισμένης προς τον ασθενή προσέγγισης αυτοδιαχείρισης μπορεί να έχει επωφελή επίδραση στην πορεία της νόσου.202,203 Επομένως, συστήνεται κατάλληλη ιατρική πληροφόρηση και υποστήριξη της πνευματικής υγείας, διότι αυτό μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα της νόσου.195 10.8. Μ ετάβαση φροντίδας στις κλινικές ενηλίκων Θέση ECCO 10N Οι μεταβατικές κλινικές αντιπροσωπεύουν την ιδανική φροντίδα και συστήνονται απόλυτα [EL 5, RG D]. Μια προσεκτική μετάβαση των ασθενών από τις παιδιατρικές κλινικές στους γαστρεντερολόγους ενηλίκων είναι ζωτικής σημασίας, διότι μπορεί να ενισχύσει τη συμμόρφωση στη θεραπεία και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής.204 Υπάρχουν πολλές διαφορές μεταξύ της φροντίδας των παιδιών και των ενηλίκων. Στις παιδιατρικές κλινικές, τα παιδιά και οι έφηβοι με ΙΦΝΕ συνήθως εξετάζονται μαζί με τους γονείς τους και συχνά λαμβάνουν περισσότερη προσοχή, διότι η νόσος είναι ασυνήθης στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Μια εξειδικευμένη νοσηλεύτρια για παιδιά μπορεί να είναι διαθέσιμη για να συμβουλεύει και να είναι το σημείο επαφής για το παιδί ή τους γονείς. Η ενδοσκόπηση διενεργείται υπό γενική αναισθησία, ενώ αυτό είναι η εξαίρεση στους ενήλικες. Από την άλλη πλευρά, ο παιδογαστρεντερολόγος σπανίως συζητά θέματα μακροπρόθεσμης σημασίας, όπως τον κίνδυνο για καρκίνο ή την επιτήρηση. Η στενή συνεργασία μεταξύ των παιδιατρικών κλινικών και των κλινικών ενηλίκων θα αντιπαρέλθει αυτές τις διαφορές. Το ιδανικό πλαίσιο γι’ αυτό είναι μια μεταβατική κλινική όπου οι έφηβοι ασθενείς θα εξετάζονται και από τους δύο ειδικούς.205 Η εναλλακτική λύση είναι να καθιερωθεί μια παράλληλη κλινική, όπου οι παιδιατρικές και οι ενήλικες ΙΦΝΕ κλινικές θα λειτουργούν ανεξάρτητα αλλά ταυτόχρονα, έτσι ώστε όταν εξετάζεται ένας ασθενής, να είναι εύκολη η ενημέρωση και συνεννόηση μεταξύ του παιδογαστρεντερολόγου και του γαστρεντερολόγου ενηλίκων. Μια εκπαιδευμένη νοσηλεύτρια εξειδικευμένη στα ΙΦΝΕ μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στο να συντονίζει τη φροντίδα μεταξύ των κλινικών, του ασθενούς και της οικογένειας κατά τη μεταβατική αυτή περίοδο. 11. Εγκυμοσύνη Το κεφάλαιο για την εγκυμοσύνη και την ελκώδη κολίτιδα θα δημοσιευθεί ακολούθως. Οι αρχές αντιμετώπισης της εγκυμοσύνης, του τοκετού, της γαλουχίας και της νόσου του Crohn εφαρμόζονται και στην ελκώδη κολίτιδα.206 Βλέπε επίσης Cornish J, Tan E, Teare J, et al. A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007;56:830-7. 12. Ψυχοσωματική προσέγγιση 12.1. Εισαγωγή Αν και οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες γενικά θεωρούνται σημαντικοί στην ελκώδη κολίτιδα, υπάρχουν ακόμα αντικρουόμενες απόψεις σχετικά με 143 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας το ρόλο τους. Αυτό οδηγεί σε πιθανές ασυνέπειες στην κλινική πρακτική. Ένα βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο207,208 είναι πλεονεκτικότερο σε σχέση με ένα βιοϊατρικό μοντέλο, διότι ενσωματώνει το σύμπλεγμα βιολογικών και ψυχοκοινωνικών διαδράσεων που εξηγούν την ανθρώπινη ασθένεια και τις επιδράσεις της. Η προσοχή στους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες που σχετίζονται με την ελκώδη κολίτιδα μπορεί να έχει επιπτώσεις όχι μόνο στην ψυχοκοινωνική ευεξία και στην ποιότητα ζωής, αλλά και στη δραστηριότητα της ίδιας της νόσου. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιούνται στη συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση στο Medline και στο Embase για αυτή την ανασκόπηση ήταν ελκώδης, όπως επίσης ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος και σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου – ψυχολογία, ψυχοκοινωνικός, ψυχοθεραπεία, ποιότητα ζωής, σχέση ιατρού-ασθενούς και ψυχοφάρμακα. 12.2. Ε πίδραση των ψυχολογικών παραγόντων στη νόσο 12.2.1. Αιτιολογία Θέση ECCO 12A Η εικαζόμενη συσχέτιση μεταξύ ψυχολογικών παραγόντων και της αιτιολογίας της ελκώδους κολίτιδας δεν μπορεί να αποδειχθεί. Υπάρχει πάντως επίδραση της ψυχολογικής έντασης και των διαταραχών θυμικού στην πορεία της νόσου [EL 1b, RG B]. Οι μελέτες σχετικά με την επίδραση των ψυχολογικών παραγόντων στην ανάπτυξη της ελκώδους κολίτιδας είναι πολύ περιορισμένες. Υπάρχουν μερικές μελέτες με υποθετικές ερμηνείες σχετικά με την επίδραση των ψυχολογικών παραγόντων στην αιτιολογία της νόσου.209-212 Πολλές μελέτες για τους 144 ψυχοκοινωνικούς παράγοντες συνδέονται περισσότερο με τις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους (ΙΦΝΕ) γενικότερα, παρά με την ελκώδη κολίτιδα ή τη νόσο του Crohn ειδικότερα. 12.2.2. Τύπος νόσου Θέση ECCO 12B Υπάρχουν αποδείξεις για αλληλεπίδραση μεταξύ ψυχολογικών παραγόντων και ενεργότητας ΙΦΝΕ. Η κατάθλιψη και η υποκειμενικά αντιλαμβανόμενη χρόνια ψυχική επιβάρυνση αποτελούν παράγοντες κινδύνου για υποτροπή της νόσου. Παραμένει αμφισβητήσιμο εάν τα οξέα γεγονότα ζωής πυροδοτούν τις υποτροπές [EL 1b, RG B]. Οι περισσότεροι ασθενείς θεωρούν ότι το στρες επιδρά στη νόσο τους [EL 4, RG C]. Οι ψυχολογικοί παράγοντες θεωρούνται ότι επιδρούν στην πορεία της νόσου, κάτι που συμφωνεί με τα δεδομένα από την πρόσφατη βιβλιογραφία σχετικά με την επίδραση της υποκειμενικά αντιλαμβανόμενης ψυχολογικής επιβάρυνσης στη δραστηριότητα νόσου της ελκώδους κολίτιδας.213-217 Μελέτες σχετικά με την επίδραση σημαντικών γεγονότων ζωής στη δραστηριότητα της βιολογικής νόσου έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα.218-220 Οι ίδιοι οι ασθενείς και η πλειοψηφία των Ευρωπαίων ειδικών στη συνδιάσκεψη Ομοφωνίας θεωρούν ότι η ψυχολογική επιβάρυνση επηρεάζει τον κίνδυνο υποτροπής.212,222 Μια μελέτη δείχνει μεγαλύτερη απάντηση σε στρεσογόνα και μεγαλύτερη επιθηλιακή βλάβη σε ασθενείς ΙΦΝΕ, κάτι που υποδηλώνει ότι η δραστηριοποίηση του άξονα εγκεφάλου-εντέρου λόγω στρες και των μαστοκυττάρων του βλεννογόνου μπορεί να είναι σημαντική στην έναρξη και/ή την υποτροπή των ΙΦΝΕ.223 Ειδικές καταστάσεις 12.3. Ψ υχολογικές διαταραχές στην ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 12C Οι ψυχολογικές διαταραχές φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα της νόσου παρά η αιτία της, ή ειδικές για ελκώδη κολίτιδα. Ο βαθμός της ψυχολογικής επιβάρυνσης και των διαταραχών συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, προγιγνώσκει τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και επηρεάζει την πορεία της νόσου [EL 1b, RG B]. θετικά και προγιγνώσκουν τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.236 Επιπλέον, οι ψυχοκοινωνικές επιπτώσεις της νόσου γίνονται πιο σημαντικές όσο πιο σοβαρή είναι η νόσος και η ποιότητα της ζωής σχετίζεται με τη δραστηριότητα της νόσου, τα συμπτώματα218,224,237-243 και το θήλυ φύλο.237,244,245 12.4. Προσέγγιση των ψυχολογικών διαταραχών 12.4.1. Επικοινωνία με ασθενείς Θέση ECCO 12D Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει ειδικά να εκτιμούν την κατάθλιψη μεταξύ των ασθενών με ενεργό νόσο και εκείνων με κοιλιακό άλγος σε ύφεση [EL 2b, RG B]. Οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα φαίνεται να μην έχουν περισσότερες, ή μόνο λίγο περισσότερες, ψυχολογικές διαταραχές συγκριτικά με ασθενείς με άλλες χρόνιες νόσους.211,224-229 Έχει αναφερθεί μια σταθερή συσχέτιση μεταξύ ψυχολογικών παραγόντων και της επίπτωσης συμπτωμάτων τύπου ΣΕΕ σε ασθενείς σε ύφεση.229-232 Υπάρχουν επίσης αποδείξεις ότι τα παιδιά και οι έφηβοι συνιστούν ένα πληθυσμό με αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξει ψυχιατρική διαταραχή.233,234 Μια πρόσφατη μελέτη με μεγάλο πληθυσμό ΙΦΝΕ έδειξε ότι οι ασθενείς ΙΦΝΕ έχουν βαθμό κατάθλιψης τριπλάσιο από το γενικό πληθυσμό (16,3% vs. 5,6%).235 Σε αυτή τη μελέτη το 17% των καταθλιπτικών ασθενών έχουν σκεφθεί την αυτοκτονία τους τελευταίους 12 μήνες και πρόσθετα, το 30% σκέφθηκαν την αυτοκτονία νωρίτερα. Σε άτομα με παρούσα κατάθλιψη, οι θήλεις ασθενείς ήταν πιο πιθανό να έχουν σκεφθεί την αυτοκτονία σε σχέση με τους άρρενες (50% vs. 31%). Οι στρατηγικές αντιμετώπισης της κατάθλιψης συσχετίζονται Θέση ECCO 12E Οι ψυχοκοινωνικές επιπτώσεις και η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην κλινική πράξη στις τακτικές επισκέψεις. Η ατομική πληροφόρηση και επεξήγηση σχετικά με τη νόσο θα πρέπει να παρέχεται μέσω προσωπικής συνέντευξης. Η πορεία της νόσου μπορεί να βελτιωθεί με τον συνδυασμό αυτοδιαχείρισης και συμβουλευτικής με επίκεντρο τον ασθενή [EL 1b και 3b, RG B]. Οι αντιλήψεις περί υγείας έχουν επίδραση στον τρόπο που βιώνεται η ασθένεια.226 Η αυξημένη προσοχή του ιατρού για το γεγονός ότι οι ψυχολογικά επιβαρυμένοι ασθενείς έχουν δυσκολία στο να διαχειρίζονται την κλινική πληροφορία246 μπορεί να βελτιώσει την επικοινωνία ιατρού-ασθενή.247 Είναι σημαντικό οι ασθενείς να πληροφορούνται σχετικά με την κατάστασή τους μέσω προσωπικής συνέντευξης, σε συνδυασμό με συναισθηματική υποστήριξη. Και αυτό επειδή χαμηλότερο επίπεδο πληροφόρησης σχετίζεται με μεγαλύτερη ανησυχία,248 παρά την εντύπωση που έχουν μερικοί ιατροί ότι οι περισσότερες πληροφορίες αυξάνουν το επίπεδο άγχους. Οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες συσχετίζονται ισχυρά με τη χρήση της φροντίδας υγείας.249 Τα εγχειρίδια αυτοδιαχείρισης 145 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας μαζί με συμβουλευτική με επίκεντρο τον ασθενή βελτιώνουν τον έλεγχο της νόσου του ασθενή.250-251 Πρέπει, πάντως, να αναγνωρίσουμε το ότι τα εκπαιδευτικά εγχειρίδια από μόνα τους δεν φαίνεται να βοηθούν και ίσως να χειροτερεύουν τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα της ζωής των ασθενών που παρακολουθούνται σε τριτοβάθμια κέντρα.252 Επιπρόσθετα, τα προγράμματα εκπαίδευσης των ασθενών φαίνεται να έχουν πολύ περιορισμένη ή ακόμη και καμία επίδραση στην πορεία της νόσου τους, τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα της ζωής, ή την ψυχολογική της επίδραση.253-255 Σχεδόν όλοι οι ειδικοί της Ομοφωνίας (91%) είναι πεπεισμένοι ότι μια καλή σχέση ιατρού-ασθενούς βοηθά ψυχολογικά και συνυπολογίζουν τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες και για τη διάγνωση και για τη θεραπεία. Πάντως, οι ασθενείς περιγράφουν ελλείψεις στη φροντίδα των μελών της οικογένειας, ανεπαρκή πληροφόρηση και ανεπαρκή πρόσβαση στις πηγές φροντίδας υγείας.256 12.4.2. Ψυχολογική υποστήριξη Θέση ECCO 12F Οι ιατροί θα πρέπει να εκτιμούν την ψυχοκοινωνική κατάσταση του ασθενούς, την ποιότητα της ζωής του και την απαίτησή του για πρόσθετη ψυχολογική φροντίδα και να συστήνουν ψυχοθεραπεία εάν ενδείκνυται. Θα πρέπει να είναι διαθέσιμη η συνδυασμένη ψυχοσωματική και γαστρεντερολογική φροντίδα [EL 2b, RG B]. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται για την ύπαρξη συλλόγων ασθενών [EL 5, RG D]. Για την εκτίμηση της ποιότητας ζωής, έχει δειχθεί να είναι ευαίσθητα δύο αξιολογημένα ερωτηματολόγια ειδικά για ΙΦΝΕ, αναπαραγώγιμα και ανταποκρινόμενα για χρήση σε κλινικές μελέτες: το Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)257 και το Rating Form of Inflammatory Bowel Disease Patient Concerns (RFIPC).258 Η ανακάλυψη και η θεραπεία της 146 ψυχολογικής επιβάρυνσης έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τη σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής.259 Η παρουσία ψυχολογικών διαταραχών συμβάλλει στην κακή ποιότητα ζωής και στον αριθμό των ιατρικών επισκέψεων, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα της κατάστασης.249 Αυτή είναι η κοινή εμπειρία των ιατρών που φροντίζουν ασθενείς με ΙΦΝΕ, ακόμη και αν η δυνατότητα ή η ανάγκη να αντιμετωπιστεί αυτό το κομμάτι της νόσου είναι κατανοητή. Για να εκτιμηθεί η ανάγκη για ψυχολογική φροντίδα στις χρόνιες νόσους, είναι διαθέσιμο ένα αξιολογημένο ερωτηματολόγιο, αναπτυγμένο και βασισμένο στις φλεγμονώδεις εντεροπάθειες.260 Οι περισσότεροι ειδικοί (80%) αισθάνονται ικανοί οι ίδιοι να συστήσουν ψυχοθεραπεία κατά τη διάρκεια της συζήτησης με τους ασθενείς. Δεν υπάρχει μελέτη σχετικά με την ικανότητά τους να το κάνουν αυτό, όμως αυτό είναι σύμφωνο με την εμπειρία των συμμετεχόντων στην Ευρωπαϊκή Ομοφωνία για την αντιμετώπιση της νόσου του Crohn,206 τη Γερμανική Ομοφωνία στη νόσο του Crohn56 και εκείνη της ελκώδους κολίτιδας.261,262 Από τη στιγμή που οι στρατηγικές που στοχεύουν στη βελτίωση της κοινωνικής υποστήριξης μπορεί να έχουν θετική επίδραση στην ψυχολογική επιβάρυνση,263 θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η εκπαίδευση των γαστρεντερολόγων να ενσωματώσουν τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες στην κλινική πράξη. 12.4.3. Θεραπευτική παρέμβαση Θέση ECCO 12G Οι ψυχοθεραπευτικές παρεμβάσεις ενδείκνυνται για ψυχολογικές διαταραχές που σχετίζονται με την ελκώδη κολίτιδα [EL 1b, RG B]. Οι μέθοδοι ψυχοθεραπείας και χαλάρωσης έχουν θετική επίδραση στις ΙΦΝΕ, κυρίως επηρεάζοντας τις ψυχολογικές διαστάσεις της ασθένειας όπως η ψυχολογική ευεξία, οι στρατηγικές αντιμετώπισης Ειδικές καταστάσεις και η ψυχολογική επιβάρυνση,264-268 όπως και η αντίληψη του πόνου.269 Αυτό υποστηρίζει τη θέση (Θέση 12G). Η διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας είναι από μόνη της ανεπαρκής για να συστηθεί ψυχοθεραπεία, καθώς μελέτες ψυχοθεραπείας σε ασθενείς χωρίς ψυχολογική διαταραχή δείχνουν μικρό ή κανένα όφελος.270 Μια μελέτη που συνδύασε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα ανέφερε επίδραση της ψυχοθεραπείας στη δραστηριότητα της νόσου, αλλά υπήρχε ανομοιογένεια στην τυχαιοποίηση της θεραπείας και των ομάδων ελέγχου, ώστε τα αποτελέσματα να μην συμπεριλαμβάνονται στη βασιζόμενη σε αποδείξεις θέση. 12.4.4. Θεραπευτική επιλογή Θέση ECCO 12G Η επιλογή της ψυχοθεραπευτικής μεθόδου εξαρτάται από την ψυχολογική διαταραχή και θα πρέπει καλύτερα να γίνεται από ειδικούς (ψυχοθεραπευτή, ειδικό στην ψυχοσωματική ιατρική, ψυχίατρο). Τα ψυχοφάρμακα θα πρέπει να συνταγογραφούνται για ορισμένες ενδείξεις [EL 5, RG D]. Δεν υπάρχει απόδειξη ότι πρέπει να προτιμάται μία ψυχοθεραπευτική μέθοδος έναντι μίας άλλης. Οι ασκήσεις χαλάρωσης είναι χρήσιμες, μιας και είναι εύκολο να τις μάθει και να τις εφαρμόσει κανείς. Η γνώμη των ειδικών υποστηρίζει ότι είναι πλεονέκτημα εάν ο ψυχοθεραπευτής έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου και συνεργάζεται στενά με το γαστρεντερολόγο του ασθενούς. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες μελέτες για τη χρήση εξατομικευμένων ψυχοφαρμάκων στην ελκώδη κολίτιδα.271 Παρόλα αυτά, σχεδόν όλοι οι ειδικοί πιστεύουν ότι υπάρχουν κλινικές καταστάσεις στις οποίες τα αντικαταθλιπτικά θα έπρεπε να συστήνονται για την αντιμετώπιση της ψυχολογικής επιβάρυνσης που σχετίζεται με την ελκώδη κολίτιδα. 13. Εξωεντερικές εκδηλώσεις 13.1. Εισαγωγή Εξωεντερικές εκδηλώσεις εμφανίζονται μέχρι και σε 30% των ασθενών που υποφέρουν από ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn,272-274 παρόλο που είναι πιθανό ότι οι μελέτες από κέντρα αναφοράς έχουν υπερεκτιμήσει την επίπτωση και οι μελέτες της κοινότητας υποδηλώνουν ότι η συχνότητά τους μπορεί να είναι πολύ μικρότερη. Αυτό που είναι ενδιαφέρον είναι ότι η εμφάνιση μιας εξωεντερικής εκδήλωσης φαίνεται να προδιαθέτει σε άλλες. Αυτό δηλώνει μια υποκείμενη προδιάθεση σε μερικούς ασθενείς που είναι κατά το πλείστον γενετικά καθορισμένη, αν και μπορεί να υπόκειται σε περιβαλλοντική επίδραση. Οι θήλεις ασθενείς με κολίτιδα (είτε ελκώδη είτε Crohn κολίτιδα) φαίνεται να είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς.275 Τα συστήματα διαβάθμισης όπως ο Crohn’s disease activity index (CDAI) περιλαμβάνουν τις εξωεντερικές εκδηλώσεις στον υπολογισμό. Αυτό συνιστά αδυναμία, αν και μη ευρέως αποδεκτό, μιας και μόνο μερικές εξωεντερικές εκδηλώσεις σχετίζονται με τη δραστηριότητα της νόσου και μια γενετική προδιάθεση σε μια μειοψηφία των ασθενών δημιουργεί συστηματικά σφάλματα. Εκείνες οι εξωεντερικές εκδηλώσεις που σχετίζονται ευρέως με τη δραστηριότητα της κολίτιδας περιλαμβάνουν την ολιγοαρθρική περιφερική αρθρίτιδα, το οζώδες ερύθημα, τα στοματικά αφθώδη έλκη και την επισκληρίτιδα.274 Η πολυαρθρική περιφερική αρθρίτιδα, το γαγγραινώδες πυόδερμα [ΓΠ], η ραγοειδίτιδα και η σπονδυλαρθροπάθεια τείνουν να ακολουθούν μια πορεία ανεξάρτητη από την ενεργότητα της νόσου, ενώ η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα [ΠΣΧ] είναι πιο συχνή σε ασθενείς με κολίτιδα που ακολουθεί μια εμφανώς ήπια πορεία. Για εκείνες τις εξωεντερικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με τη δραστηριότητα της ελκώδους κολίτιδας, 147 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας η αντιμετώπιση είναι παράλληλη της υποκείμενης νόσου. Αλλιώς η θεραπεία είναι σε εξατομικευμένη βάση καθώς λείπουν οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η ειδική θεραπεία για τις εξωεντερικές εκδηλώσεις επηρεάζεται ισχυρά από την τρέχουσα θεραπεία για ΙΦΝΕ και μπορεί να περιλαμβάνει αυξημένη δοσολογία των υπαρχόντων φαρμάκων ή την προσθήκη νέων παραγόντων. Η ανασκόπηση της Ομοφωνίας αναγνωρίζει ότι οι γαστρεντερολόγοι διαγιγνώσκουν και αντιμετωπίζουν τις πιο συνήθεις εξωεντερικές εκδηλώσεις με άνεση, εκτός και αποδειχθούν ανθεκτικές, με την εξαίρεση της εμπλοκής των οφθαλμών για την οποία προτιμάται η συμβουλή από έναν οφθαλμίατρο στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (93%). Σημειώνεται, πάντως, ότι η συχνότητα με την οποία αναζητάται η δερματολογική (46%) και η ρευματολογική (31%) συμβουλή ως πράξη ρουτίνας έχει αυξηθεί από τότε που ερωτήθη η ομάδα ανασκόπησης ως προς την προσέγγισή των εξωεντερικών εκδηλώσεων της νόσου του Crohn το 2004.206 Αυτό το τμήμα επικεντρώνεται στις πιο συχνά συναντόμενες εξωεντερικές εκδηλώσεις, για τις οποίες υπάρχουν μερικά τουλάχιστον ποσοτικοποιημένα στοιχεία. Οι επιπλοκές θρόμβωσης στην κολίτιδα και η πρόληψή τους εξετάζονται στο κεφάλαιο της οξείας αντιμετώπισης της κολίτιδας. Η αναιμία στην κολίτιδα (όπως και στη νόσο του Crohn) παραγνωρίζονται πολύ συχνά: έχουν δημοσιευθεί ξεχωριστά κατευθυντήριες οδηγίες.276 13.2. Αρθροπάθειες Θέση ECCO 13A Η διάγνωση της περιφερικής αρθρίτιδας και αρθροπάθειας που σχετίζεται με ΕΚ γίνεται επί κλινικού εδάφους βάσει χαρακτηριστικών στοιχείων και αποκλεισμό άλλων ειδικών μορφών αρθρίτιδας [EL 3b, RG C]. Ο τύπος Ι είναι ολιγοαρθρικός 148 και προσβάλλει οξέως τις μεγάλες αρθρώσεις σε περιόδους δραστηριότητας ΕΚ. Ο τύπος ΙΙ είναι πολυαρθρικός και προσβάλλει μεγάλο αριθμό περιφερικών αρθρώσεων ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα της ΕΚ [EL 2b, RG Β]. Η κεντρική αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της ιερολαγονίτιδας και της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, διαγιγνώσκεται στο έδαφος της συμβατικής ρευματολογίας και υποστηρίζεται από χαρακτηριστικές ακτινολογικές αλλαγές, με το μαγνητικό συντονισμό να είναι ο πιο ευαίσθητος [EL 2b, RG Β]. Παρόλο που το HLA B-27 υπερεκφράζεται στις κεντρικές αρθρίτιδες που σχετίζονται με την ΕΚ, δεν είναι διαγνωστικής αξίας [EL 2b, RG Β]. Η διάγνωση της περιφερικής αρθρίτιδας και αρθροπάθειας που σχετίζεται με φλεγμονώδη εντερική νόσο (ΙΦΝΕ) γίνεται σε κλινικό έδαφος και έχουν καθοριστεί t τύποι από την ομάδα της Οξφόρδης. Ο διαχωρισμός υποστηρίζεται από διαφορές στη γενετική προδιάθεση.277 Ο τύπος Ι είναι ολιγοαρθροπάθεια μεγάλων αρθρώσεων που εμφανίζεται σε περιόδους ενεργής ΙΦΝΕ, ενώ ο τύπος ΙΙ είναι πολυαρθροπάθεια μικρών αρθρώσεων της οποίας η δραστηριότητα είναι κατά το πλείστον ανεξάρτητη της ΙΦΝΕ δραστηριότητας. Η κεντρική αρθρίτιδα περιλαμβάνει την ιερολαγονίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, οι οποίες διαγιγνώσκονται κλινικά, υποστηριζόμενες από χαρακτηριστικές ακτινολογικές αλλαγές. Η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό είναι το διαγνωστικό εργαλείο εκλογής. 13.2.1. Ολιγοαρθρική περιφερική αρθροπάθεια Ο τύπος Ι αρθροπάθειας277 προσβάλει κυρίως τις αρθρώσεις που σηκώνουν το βάρος του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των ποδοκνημικών, γονάτων, καρπών, αγκώνων και ώμων. Ολιγοαρθρική σημαίνει ότι προσβάλλονται λιγότερες από πέντε αρθρώσεις. Ειδικές καταστάσεις Η αρθρίτιδα είναι συνήθως οξεία, αυτοπεριοριζόμενη, υποχωρεί εντός εβδομάδων καθώς ελαττώνεται η δραστηριότητα της νόσου, και δεν αφήνει μόνιμη αρθρική βλάβη. Η κλινική εξέταση αποκαλύπτει επώδυνες, ευαίσθητες, οιδηματώδεις αρθρώσεις. Η αναρρόφηση αρθρικού υγρού δεν είναι απαραίτητη εκτός εάν υποψιαζόμαστε άλλη διάγνωση. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την οστεοαρθρίτιδα, τη σηπτική αρθρίτιδα, την πυροφωσφορική αρθροπάθεια (ψευδοουρική αρθρίτιδα), την ταυτόχρονη ρευματοειδή αρθρίτιδα, ή περιστασιακά την ουρική αρθρίτιδα. Αν προσβάλλεται μόνο μία άρθρωση του ισχίου, τότε θα πρέπει να σκεφθεί κανείς την οστεονέκρωση λόγω στεροειδών.279 13.2.2. Πολυαρθρική περιφερική αρθροπάθεια Ο τύπος ΙΙ αρθρίτιδας προσβάλλει κυρίως τις μικρές αρθρώσεις και των δύο χειρών ως μια συμμετρική αρθροπάθεια. Το άλγος είναι συνήθως δυσανάλογο με τα σημεία της αρθρίτιδας. Συνήθως επιμένει για μήνες ή χρόνια και ακολουθεί μια πορεία ανεξάρτητη της ΙΦΝΕ ενεργότητας. Μπορεί να επιμένει και μετά την κολεκτομή ή να ξεκινά μετά τη δημιουργία ειλεο-λυκηθο-πρωκτικής αναστόμωσης. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την οστεοαρθρίτιδα, αλλά και παρενέργειες της θεραπείας όπως ο ψευδορευματισμός λόγω στεροειδών (που είναι συνήθης μετά την απόσυρση στεροειδών επί μακρόν χορηγούμενων) και της αρθροπάθειας που οφείλεται στη μεσαλαζίνη ή την αζαθειοπρίνη.278 13.2.3. Κεντρική αρθροπάθεια Η ασυμπτωματική ιερολαγονίτιδα είναι συνήθης, με έως και 50% των ασθενών με κολίτιδα να έχουν μη φυσιολογική ακτινογραφία.279 Η συμπτωματική ιερολαγονίτιδα χαρακτηρίζεται από άλγος στους γλουτούς μετά από ανάπαυση, που βελτιώνεται με την κίνηση. Το κλινικό σημείο της δυσφορίας στις ιερολαγόνιες αρθρώ- σεις κατά τη διάρκεια αμφίπλευρης πίεσης στο χείλος της πυέλου είναι χαρακτηριστικό. Το κύριο σύμπτωμα της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας είναι το επίμονο οσφυϊκό άλγος, που συνήθως ξεκινά πριν την ηλικία των 30 ετών. Η κλινική εξέταση αποκαλύπτει απώλεια της οσφυϊκής λόρδωσης και περιορισμένη κάμψη της σπονδυλικής στήλης. Οι συμβατικές ακτινογραφίες της οσφύος είναι συνήθως φυσιολογικές στα αρχικά στάδια της νόσου. Η αξονική τομογραφία της σπονδυλικής στήλης και η οστική σάρωση με ραδιοϊσότοπα είναι πιο ευαίσθητες μέθοδοι από τις απλές ακτινογραφίες, όμως η εξέταση εκλογής είναι τώρα η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό (ΜRI).280-281 Υπάρχει, πάντως, η εντύπωση ότι μπορεί κανείς να δει στην MRI ήπιες βλάβες μικρής ή καμιάς κλινικής σημασίας, αυτό πάντως παραμένει να προσδιοριστεί σε μακροχρόνια περίοδο παρακολούθησης. Σε προχωρημένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει καθίζηση των σωμάτων των σπονδύλων, περιφερικά συνδεσμόφυτα και οστεόφυτα, με την αγκύλωση να δημιουργεί την κλασική σπονδυλική στήλη «δίκην μπαμπού». Η συσχέτιση με το HLA B-27 βρίσκεται στην πλειοψηφία (έως και 75%) των ασθενών με κεντρική αρθρίτιδα, αλλά είναι λιγότερο συχνή απ’ ό,τι σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα που δεν σχετίζεται με ΙΦΝΕ. Δεν σχετίζεται με την ιερολαγονίτιδα και ο προσδιορισμός του HLA δεν έχει θέση στην εξατομικευμένη αντιμετώπιση των ασθενών.282,283 13.2.4. Θεραπεία των αρθροπαθειών Θέση ECCO 13B Η αντιμετώπιση της αρθρίτιδας και της αρθροπάθειας που σχετίζεται με την ΕΚ βασίζεται σχεδόν αποκλειστικά στην εξαγωγή συμπερασμάτων από εκείνη άλλων μορφών αρθρίτιδας. Υποστηρίζεται μερικώς η χρήση σουλφασαλαζίνης, απλών αναλγητικών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων, τοπικών ενέσεων στεροειδών και φυσιοθεραπείας [EL 4, RG D]. Στον τύπο Ι περιφερικής αρθρίτιδας η έμφαση πρέπει να δοθεί 149 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας στην υποκείμενη κολίτιδα [EL 2c, RG C]. Στην κεντρική αρθρίτιδα είναι ισχυρότερη η θέση υπέρ της εντατικής φυσιοθεραπείας [EL 2a, RG B], της σουλφασαλαζίνης [EL 2a, RG C], της μεθοτρεξάτης [EL 3b, RG C], και του infliximab [EL 2a, RG C]. Η αντιμετώπιση της αρθρίτιδας και της αρθροπάθειας που σχετίζεται με ΙΦΝΕ είναι ως επί το πλείστον εμπειρική. Περιλαμβάνει τη χρήση απλών αναλγητικών, σουλφασαλαζίνης, τοπικών ενέσεων στεροειδών και φυσιοθεραπεία, αλλά το αν ή όχι θα χρησιμοποιηθούν μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες αποτελεί ένα συνεχές δίλημμα, αν και η βραχυχρόνια χρήση δεν φαίνεται να προκαλεί υποτροπή της κολίτιδας.284 Για τον τύπο Ι περιφερικής αρθρίτιδας η έμφαση πρέπει να δοθεί στην αντιμετώπιση της ενεργής νόσου, που συμπεριλαμβάνει αναλόγως τα στεροειδή, ανοσοτροποποίηση και θεραπεία με anti-TNF. Μπορούμε να αναμένουμε υποχώρηση της αρθροπάθειας. Το φάρμακο πρώτης γραμμής, ειδικό για τις αρθρώσεις για όλες τις μορφές αρθρίτιδας που σχετίζονται με ΙΦΝΕ, φαίνεται να είναι η σουλφασαλαζίνη, όμως λείπουν οι πειστικές αποδείξεις που το υποστηρίζουν. Παρόλα αυτά, προτιμάται από τη μεγαλύτερη μειοψηφία των μελών της ομάδας (41%). Η συμπτωματική ανακούφιση μπορεί να επιτευχθεί με απλά αναλγητικά, ανάπαυση και φυσιοθεραπεία.279,284-286 Παρόλο που υπάρχει η ανησυχία ότι οι μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (συμβατικοί και αναστολείς COX II) μπορεί να επιδεινώσουν την υποκείμενη κολίτιδα,287,288 έχουν χρησιμοποιηθεί από πολλούς γαστρεντερολόγους με καλά αποτελέσματα και περιορισμένο κίνδυνο να υποτροπιάσει η κολίτιδα. Ο παράγοντας που φαίνεται να προσδιορίζει καλύτερα τον εξατομικευμένο κίνδυνο είναι το προηγούμενο ιστορικό υποτροπής σε σχέση με τη λήψη ΜΣΑΦ. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη της ασφάλειας της σελεκοξίμπης στην κολίτιδα283 έδειξε ότι η βραχύχρονη χρήση (<2 εβδομάδες) δεν επιδείνωσε την κολίτιδα. Η τοπική ένεση στεροειδών στις χειρότερα προσβεβλημένες αρθρώσεις συχνά 150 προσφέρει ταχεία, αλλά προσωρινή ανακούφιση. Ο τύπος ΙΙ αρθρίτιδας γενικά υποχωρεί με την αποτελεσματική θεραπεία της κολίτιδας.289 Η αντιμετώπιση της κεντρικής αρθρίτιδας πρέπει να περιλαμβάνει εντατική φυσιοθεραπεία, μαζί με φάρμακα τροποποιητικά της νόσου όπως η σουλφασαλαζίνη και η μεθοτρεξάτη.279,285,289 Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του infliximab στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα είναι γνωστή, αλλά φυλάσσεται κυρίως για ανυπόφορα ή βαριά εξουθενωτικά συμπτώματα.290,291 Και αυτό λόγω της αντιγονικότητας που εμφανίζεται με συχνότητα 15% και του μικρού, αλλά αναγνωρισμένου κινδύνου αξιοσημείωτων παρενεργειών όπως η σήψη, η φυματίωση, ή η απομυελίνωση. 13.3. Δερματικές εκδηλώσεις Θέση ECCO 13C Η διάγνωση των δερματικών εκδηλώσεων της ΕΚ γίνεται σε κλινικό έδαφος, βάσει των χαρακτηριστικών τους στοιχείων και (έως κάποιο βαθμό) του αποκλεισμού άλλων ειδικών δερματικών διαταραχών, η βιοψία είναι σπάνια ενδεικνυόμενη ή αναγκαία [EL 3b, RG C]. 13.3.1. Οζώδες ερύθημα Το οζώδες ερύθημα είναι συνήθως εύκολα αναγνωρίσιμο. Χαρακτηρίζεται από επηρμένα, ευαίσθητα, ερυθρά ή ερυθροϊώδη υποδόρια οζίδια 1 έως 5 cm σε διάμετρο. Συνήθως προσβάλλει τις εκτατικές επιφάνειες των άκρων, ειδικότερα την πρόσθια επιφάνεια της κνήμης και συνήθως εμφανίζεται σε περιόδους δραστηριότητας της κολίτιδας. Σίγουρη κλινική διάγνωση μπορεί να γίνει απλά και η βιοψία συνήθως δεν ενδείκνυται. Αν γίνει, η ιστολογία αποκαλύπτει μια μη ειδική εστιακή κυτταρίτιδα.292,293 Ειδικές καταστάσεις Επειδή το οζώδες ερύθημα συνδέεται στενά με τη δραστηριότητα της νόσου, παρά με γενετική σύνδεση,294 η αντιμετώπιση βασίζεται σε εκείνη της υποκείμενης κολίτιδας. Απαιτούνται συνήθως συστηματικά στεροειδή (άποψη του 76% της Ομοφωνίας). Σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή όταν υπάρχουν συχνές υποτροπές, μπορεί να προστεθεί ανοσορρύθμιση με αζαθειοπρίνη και/ή infliximab, είναι όμως η εξαίρεση να χρειάζονται τέτοια μέτρα μόνο λόγω της ύπαρξης οζώδους ερυθήματος. Το ιωδιούχο κάλιο από του στόματος έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς σε ανθεκτικές περιπτώσεις.295 στόχος), βελτιώθηκαν στατιστικώς σημαντικά περισσότεροι ασθενείς της ομάδα του infliximab (46% (6/13)) συγκριτικά με εκείνους του εικονικού φαρμάκου (6% (1/17), p=0,025). Συνολικά, 29 ασθενείς έλαβαν infliximab με το 69% (20/29) να έχουν κλινικό όφελος. Η ύφεση στην εβδομάδα 6 ήταν 21% (6/29). Δεν υπήρχε απόκριση στο 31% (9/29) των ασθενών. Το infliximab ακόμη φυλάσσεται για πιο περίπλοκες περιπτώσεις, αλλά είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό. 13.3.3. Σύνδρομο Sweet 13.3.2. Γαγγραινώδες πυόδερμα (ΓΠ) Των βλαβών συνήθως προηγείται τραύμα στην περιοχή (που μπορεί να έχει γίνει χρόνια πριν) μέσω ενός φαινομένου γνωστού ως παθεργία. Το ΓΠ μπορεί να εμφανισθεί οπουδήποτε στο σώμα, συμπεριλαμβανομένων και των γεννητικών οργάνων, όμως οι πιο συχνές περιοχές είναι οι γάμπες και κοντά σε οπές. Αρχικά λαμβάνουν τη μορφή μονών ή πολλαπλών ερυθηματωδών βλατίδων ή φλυκταινών, αλλά η επακόλουθη νέκρωση της δερμίδας οδηγεί στην ανάπτυξη βαθέων εσκαμμένων εξελκώσεων που περιέχουν πυώδες υλικό, στείρο στην καλλιέργεια εκτός και εάν έχει προκύψει δευτερογενώς λοίμωξη. Η αντιμετώπιση του γαγγραινώδους πυοδέρματος βασίζεται στα τοπικά και συστηματικά στεροειδή. Τα στεροειδή θεωρούνται η πιο αποτελεσματική θεραπεία για το γαγγραινώδες πυόδερμα (άποψη του 54% της Ομοφωνίας), με την ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη ή το tacrolimus να φυλάσσεται για ανθεκτικές περιπτώσεις.296-298 Πάντως, δεν υπάρχουν αξιόπιστες μελέτες που να υποστηρίζουν τη χρήση υψηλών δόσεων στεροειδών ή αναστολέων της καλσινευρίνης και αυτά τα φάρμακα έχουν δυνητικά σημαντικές παρενέργειες. Το infliximab έχει αλλάξει την αντιμετώπιση του ΓΠ. Στην πρώτη ελεγχόμενη μελέτη για το πυόδερμα (που συμπεριελάμβανε και ασθενείς χωρίς ΙΦΝΕ) εδόθη infliximab 5 mg/kg ή εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 0.299 Την εβδομάδα 2 (πρωτεύων Το σύνδρομο Sweet χαρακτηρίζεται από ευαίσθητα, εξέρυθρα φλεγμονώδη οζίδια ή βλατίδες, που συνήθως προσβάλλουν τα άνω άκρα, το πρόσωπο ή τον τράχηλο. Μόλις πρόσφατα σχετικά αναγνωρίστηκε ως εξωεντερική εκδήλωση των ΙΦΝΕ.300,301 Είναι μέλος της ομάδας των οξέων ουδετεροφιλικών δερματώσεων που συμπεριλαμβάνουν το γαγγραινώδες πυόδερμα, αλλά μπορεί να διαχωριστεί από την εμφάνισή του, την κατανομή και τα ιστολογικά του χαρακτηριστικά. Υπάρχει ισχυρή προτίμηση για γυναίκες (87%), ασθενείς με νόσο του παχέος (100%) και για εκείνους με άλλες εξωεντερικές εκδηλώσεις (77%). Το εξάνθημα συσχετίζεται με ενεργό νόσο στο 67-80%, αλλά μπορεί να προηγείται της έναρξης των εντερικών συμπτωμάτων στο 21% και έχει αναφερθεί εμφάνιση του 3 μήνες μετά ολική κολεκτομή για ΕΚ. 13.4. Οφθαλμικές εκδηλώσεις Η ραγοειδίτιδα και η επισκληρίτιδα είναι πιθανόν οι πιο συχνές εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΝΕ.273,302 Θέση ECCO 13D Η σίγουρη διάγνωση της απλής επισκληρίτιδας μπορεί να μην απαιτεί ειδική θεραπεία, αλλά αν είναι απαραίτητο θα ανταποκριθεί συνήθως στα 151 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας τοπικά στεροειδή [EL 4, RG D]. Όταν η διάγνωση δεν είναι βέβαιη συστήνεται η παραπομπή σε οφθαλμίατρο για τη γνώμη του ειδικού και η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία [EL 4, RG D]. Η ραγοειδίτιδα αντιμετωπίζεται με στεροειδή και ίσως είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί και η τοπική και η συστηματική οδός [EL 3b, RG C]. Η ανοσοτροποποιητική θεραπεία θεωρείται επωφελής σε ανθεκτικές περιπτώσεις [EL 4, RG D]. 13.4.1. Επισκληρίτιδα Η επισκληρίτιδα μπορεί να είναι ανώδυνη, να εμφανίζεται απλά με υπεραιμικό σκληρό και επιπεφυκότα χιτώνα, όμως μπορεί να εμφανισθεί κνησμός και αίσθημα καύσου.303 Η διάγνωση της απλής επισκληρίτιδας εξαρτάται από τον αποκλεισμό των πιο σοβαρών χαρακτηριστικών της ραγοειδίτιδας. Όταν αυτό δεν είναι δυνατό είναι ουσιώδης η παραπομπή σε οφθαλμίατρο για τη γνώμη ειδικού και η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Η επισκληρίτιδα συνήθως δεν απαιτεί ειδική θεραπεία άλλη από εκείνη της υποκείμενης ενεργής νόσου. Θα ανταποκριθεί στα τοπικά στεροειδή αν τα συμπτώματα είναι σοβαρά –όμως προσέξτε να μην παραβλεφθεί η λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης της ερπητικής), η εξέλκωση και η ραγοειδίτιδα. 13.4.2. Ραγοειδίτιδα Η ραγοειδίτιδα είναι πιο σπάνια, έχει όμως δυνητικά σοβαρές επιπλοκές. Όταν σχετίζεται με την ελκώδη κολίτιδα είναι συνήθως αμφίπλευρη, ύπουλη στην έναρξη και με μακρά διάρκεια.304 Οι ασθενείς παραπονούνται για οφθαλμικό άλγος, θολή όραση, φωτοφοβία και κεφαλαλγία. Η δυνητική πρόοδος σε απώλεια όρασης πρέπει να οδηγεί σε επείγουσα παραπομπή σε οφθαλμίατρο. Η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία θα επιβεβαιώσει τη διάγνωση και θα διαφοροποιήσει την πρόσθια από την οπίσθια ραγοειδίτι152 δα. Η ραγοειδίτιδα αντιμετωπίζεται με στεροειδή, και μπορεί να είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί και η τοπική και η συστηματική οδός. To infliximab είναι ταχέως αποτελεσματικό,304 αλλά η θεραπεία πρέπει να καθοδηγείται από ειδικούς. 13.4.3. Καταρράκτης Η χρόνια χρήση κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση της ΕΚ συσχετίζεται με πλήθος επιπλοκές και μπορεί να καταλήξει σε οπίσθιο υποκάψιο καταρράκτη σε μια σημαντική αναλογία (25%) ασθενών που λαμβάνουν 15 mg ή περισσότερο πρεδνιζόνης για 1 έτος.305 Παρόλο που τα στεροειδή δεν προλαμβάνουν την υποτροπή και δεν έχουν θέση στη μακροχρόνια αντιμετώπιση της ΕΚ, κάθε ασθενής σε μακροχρόνια στεροειδή πρέπει να υποβάλλεται σε εξέταση ρουτίνας (πιθανόν ετήσια) με σχισμοειδή λυχνία. 13.5. Νόσος ήπατοςχοληφόρων Η νόσος ήπατος-χοληφόρων είναι σχετικά συχνή στις ΙΦΝΕ και η μαγνητική χολαγγειογραφία δείχνει ότι ίσως είναι πιο συχνή στην ελκώδη κολίτιδα απ’ ό,τι εκτιμάτο έως τώρα.306 Η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ) αποτελεί την πιο σημαντική πάθηση σχετικά ειδική της υποκείμενης ΙΦΝΕ. Άλλες παθήσεις που σχετίζονται με τις ΙΦΝΕ πιο συχνά από τον γενικό πληθυσμό περιλαμβάνουν την περιχολαγγειίτιδα, τη στεάτωση, τη χρόνια ηπατίτιδα, την κίρρωση και το σχηματισμό χολολίθων. Η ηπατοτοξικότητα από μερικά φάρμακα για την κολίτιδα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη, παρόλο που συνήθως εμφανίζεται εντός 3 εβδομάδων από την έναρξη των φαρμάκων και όχι σε οψιμότερα στάδια. Η πιο συνήθης εκδήλωση είναι η ανεύρεση παθολογικών εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας, και όχι Ειδικές καταστάσεις τόσο τα συμπτώματα ή τα σημεία ηπατικής νόσου. Η διάγνωση των διαταραχών ήπατος-χοληφόρων ακολουθεί τις συνήθεις διερευνητικές οδούς για τις παθολογικές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας, με σάρωση υπερήχων, ορολογικές εξετάσεις για ανακάλυψη αυτοάνοσων ή λοιμωδών αιτίων, και με βιοψία ήπατος. Η κατ’ επικράτηση χολόσταση ή το άλγος χολικού τύπου θα πρέπει να οδηγεί άμεσα σε υπερηχογραφικό έλεγχο, που μπορεί να αποκαλύψει χολολίθους, στεάτωση, εικόνα συμβατή με κίρρωση ή (λιγότερο συχνά) να δείχνει ανώμαλο πόρο δηλωτικό ΠΣΧ. Θέση ECCO 13E Η ΠΣΧ φαίνεται να ανταποκρίνεται στο αρκτοδεοξυχολικό οξύ, που βελτιώνει τις παθολογικές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας [EL 1b, RG B] και μπορεί, στα 20 mg/kg, να βελτιώνει την ιστολογία του ήπατος και την πρόγνωση [EL 2a, RG C]. Είναι δυνατό το αρκτοδεοξυχολικό οξύ να μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος σε ασθενείς με ΠΣΧ [EL 2a, RG C]. Η ERCP μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αντιμετωπίσει μείζονες στενώσεις μέσω διαστολής και/ή τοποθέτηση ενδοπροσθέσεων [EL 4, RG C]. Η προχωρημένη ηπατική νόσος μπορεί να απαιτεί μεταμόσχευση [EL 2a, RG Β]. 13.5.1. Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα Στους ασθενείς με χολόσταση η πιθανότητα ΠΣΧ είναι σημαντικά αυξημένη αν το υπερηχογράφημα είναι φυσιολογικό, αν οι παρενέργειες των φαρμάκων θεωρηθούν μη πιθανές και αν ο ορολογικός έλεγχος για πρωτοπαθή ηπατική νόσο είναι αρνητικός. Η μαγνητική παλίνδρομη χολαγγειογραφία (MRC) έχει πια καθιερωθεί ως πρώτης γραμμής διαγνωστικός έλεγχος για ΠΣΧ.307 Η χαρακτηριστική εικόνα δείχνει ανώμαλα χοληφόρα, με περιοχές στένωσης και διάτασης. Εάν η MRC είναι φυσιολογική αλλά ακόμα υπάρχει η υποψία για ΠΣΧ (όπως μια αλλιώς ανεξήγητη χολόσταση σε ασθενή με ΙΦΝΕ), τότε είναι ασφαλέστερο και πιθανόν πιο αποτελεσματικό να διενεργηθεί βιοψία ήπατος παρά διαγνωστική ERCP, μιας και αυτή θα διαγνώσει τη νόσο των μικρών χοληφόρων. Η ΠΣΧ αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο και χολαγγειοκαρκίνωμα και για κολοορθικό καρκίνο (Κεφ. 9.1.2, 9.5). Η ΠΣΧ φαίνεται να ανταποκρίνεται στο αρκτοδεοξυχολικό οξύ (ursodiol), που βελτιώνει τις παθολογικές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας308 και μπορεί, στα 20 mg/kg, πιθανόν να βελτιώνει την πρόγνωση. Είναι πιθανό να μειώνει και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος σε αυτούς τους ασθενείς118 (Κεφ. 9.5). Το tacrolimus προκαλεί ταχεία μείωση στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων, όχι όμως ιστολογική βελτίωση.309 Η ERCP μπορεί να αντιμετωπίσει μείζονες στενώσεις μέσω διαστολής και/ή τοποθέτηση ενδοπροσθέσεων. Η προχωρημένη ηπατική νόσος μπορεί να απαιτεί μεταμόσχευση, όμως η υποτροπή της ΠΣΧ στο μεταμοσχευθέν ήπαρ εμφανίζεται σε περίπου 20% των ασθενών.308,310 Η συμβουλή ειδικού ενδείκνυται στην αντιμετώπιση ασθενών με ΠΣΧ και ΙΦΝΕ. Λόγω του μεγαλύτερου κινδύνου για καρκίνο παχέος, γενικά θεωρείται ότι ενδείκνυται η διενέργεια κολονοσκόπησης επιτήρησης από τη στιγμή της διάγνωσης. 13.6. Μεταβολική οστική νόσος Θέση ECCO 13E Η διάγνωση της οστεοπόρωσης στους ενήλικες γίνεται καλύτερα με το T score κάτω από -2,5 στην ακτινολογική μέτρηση οστικής πυκνότητας [EL 1a, RG A], με όλες τις άλλες διαγνωστικές μεθόδους να έχουν περιορισμούς [EL 2b, RG B]. Η παρουσία οστεοπόρωσης χαρακτηρίζει ασθενείς με μεγαλύτερο του μέσου όρου κίνδυνο για κάταγμα και οι οποίοι θα πρέπει να λάβουν θεραπεία [EL 2b, RG B]. 153 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Θέση ECCO 13F H οστεοπενία μπορεί να είναι προγνωστικός δείκτης μελλοντικής οστεοπόρωσης, αλλά εμφανίζει μικρό άμεσο κίνδυνο [EL 2b, RG C]. Πάντως αν το Τ score είναι κάτω από -1,5, η θεραπεία με ασβέστιο, βιταμίνη D και ένα διφωσφονικό πρέπει να ληφθεί υπόψη [EL 4, RG C]. Προϋπάρχον ιστορικό κατάγματος είναι, σε σημαντικό βαθμό, κακής προγνωστικής σημασίας και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται για οστεοπόρωση ακόμα και αν το T score είναι φυσιολογικό [EL 4, RG C]. 13.6.1. Διάγνωση και κίνδυνος κατάγματος Η οστεοπόρωση και η οστεοπενία είναι συνήθης σε ασθενείς με ΙΦΝΕ (20-50%), αλλά ο πραγματικός αριθμός των καταγμάτων στις ΙΦΝΕ είναι ελαφρά μόνο αυξημένος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό.311,312 Σε μια μελέτη που χρησιμοποίησε τη βάση δεδομένων των γενικών ιατρών, ο σχετικός κίνδυνος κατάγματος του ισχίου ήταν 1,62 (95% CI: 1,24-2,11) για όλες τις ΙΦΝΕ, 1,49 (1,04-2,15) για την ελκώδη κολίτιδα και 2,08 (1,36-3,18) για τη νόσο του Crohn.312 Οι παράγοντες που συμβάλλουν περιλαμβάνουν την ηλικία, τη θεραπεία με στεροειδή, το κάπνισμα, τη λίγη φυσική δραστηριότητα (συμπεριλαμβανομένης και εκείνης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας), τις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και πιθανόν την εκτομή με σχηματισμό νεολυκήθου. Η διάγνωση βασίζεται συμβατικά στη μέτρηση οστικής πυκνότητας (DEXA), με οστεοπόρωση να ορίζεται ένα T score μικρότερο του -2,5. Το υπερηχογράφημα έχει προταθεί ως μέθοδος ελέγχου, όμως δεν είναι ακόμα αξιόπιστο. Η παρουσία οστεοπόρωσης αυξάνει τον κίνδυνο καταγμάτων των μακρών οστών και της σπονδυλικής στήλης, αν και μάλλον αρκετά λιγότερο σε νέους ασθενείς απ’ ό,τι πιστευόταν παλαιότερα. Συμβατικά χρησιμοποιείται η ακτινολογική διάγνωση της οστεοπόρωσης ως ένδειξη για ειδική θεραπεία. 154 Η οστεοπενία (T score μικρότερο του -1,0) πιστεύεται από μερικούς να αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου από μόνη της αν και αυτό όλο και περισσότερο αμφισβητείται.313 Είναι πάντως πιθανό να είναι δείκτης αυξημένου κινδύνου για οστεοπόρωση αργότερα, ακόμα και αν ο κίνδυνος δεν είναι απόλυτος. Η θεραπευτική παρέμβαση πιθανόν δεν δικαιολογείται με την παρούσα γνώση, ενδείκνυται όμως η συνεχής επιτήρηση για την απώλεια οστικής μάζας. Είναι σημαντικό να συζητούνται με τους ασθενείς οι κίνδυνοι προοπτικά. Οι κίνδυνοι της οστεοπόρωσης (και οι δυνητικοί κίνδυνοι από την οστεοπενία) πρέπει να επεξηγούνται. Η συνιστώμενη διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου πρέπει να είναι 1.000-1.500 mg/ημέρα, που συνήθως σημαίνει συμπληρωματική χορήγηση ακόμα και σε ασθενείς που δεν παίρνουν κορτικοστεροειδή. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι συστάσεις για θεραπεία της οστεοπόρωσης εφαρμόζονται μόνο σε ενήλικες άνω της ηλικίας των 25 ετών και ότι οι αποδείξεις για την αντιμετώπιση της οστεοπενίας είναι περιστασιακές. Η διάγνωση της οστεοπόρωσης στα παιδιά και οι μακροχρόνιες συνέπειες της θεραπείας με διφωσφονικά είναι άγνωστες. 13.6.2. Αντιμετώπιση Θέση ECCO 13G Οι ασκήσεις με βάρη [EL 2b, RG B], η διακοπή του καπνίσματος [EL 3b, RG C], η αποφυγή υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ [EL 4, RG D] και η διατήρηση επαρκούς πρόσληψης ασβεστίου (>1 g/ημέρα) [EL 2b, RG B] είναι επωφελείς. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, η τακτική χρήση διφωσφονικών, καλσιτονίνης και των παραγώγων της, και η ραλοξιφαίνη μειώνουν ή εμποδίζουν την περαιτέρω οστική απώλεια [EL 2b, RG C]. Τα δεδομένα στους άρρενες με οστεοπόρωση είναι λιγότερο ασφαλή, πιθανόν όμως να έχουν αξία τα διφωσφονικά [EL 3b, RG C]. Νεώτερα δεδομένα επίσης υποστηρίζουν τη χρήση αλάτων στροντίου [EL 2a, RG Β]. Ειδικές καταστάσεις Οι κίνδυνοι της οστεοπόρωσης (και οι δυνητικοί κίνδυνοι από την οστεοπενία) πρέπει να επεξηγούνται. Η θεραπεία της οστεοπόρωσης βασίζεται σε μελέτες που δεν είναι ειδικές για ΙΦΝΕ.314 Η άσκηση με βάρη, ή ισομετρική άσκηση, η διακοπή του καπνίσματος, η αποφυγή υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ, και η διατήρηση επαρκούς πρόσληψης ασβεστίου (>1 g/ημέρα) είναι επωφελείς, αλλά αυτές οι συμβουλές συχνά παραβλέπονται. Η θεραπεία με υποκατάσταση ορμονών γενικά δεν συστήνεται πια στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, διότι οι μελέτες έχουν δείξει έναν ελαφρά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού και καρδιαγγειακών επεισοδίων.315 Η τακτική χρήση διφωσφονικών, καλσιτονίνης και των παραγώγων της, και η ραλοξιφαίνη μειώνουν ή εμποδίζουν την περαιτέρω οστική απώλεια. Τα δεδομένα για τους άντρες με οστεοπόρωση είναι λίγα, αλλά τα διφωσφονικά έχουν πιθανόν αξία και είναι σημαντικό να μετράται στην πράξη η τεστοστερόνη. Εκείνοι με χαμηλή τεστοστερόνη μπορεί να ωφεληθούν από τη συμπληρωματική χορήγησή της. Η χορήγηση βιταμίνης D ως πράξη ρουτίνας δεν απαιτείται. Οι ασθενείς σε κορτικοστεροειδή για βραχείες περιόδους δεν απαιτείται να λαμβάνουν ως ρουτίνα διφωσφονικά για προστασία, υπό την προϋπόθεση ότι η λήψη ασβεστίου είναι φυσιολογική και όλοι οι άλλοι παράγοντες κινδύνου ομοίως.315 13.7. Άλλα συστήματα Και άλλα συστήματα φαίνεται να πάσχουν στην ΕΚ πιο συχνά απ’ ό,τι θα αναμενόταν λόγω σύμπτωσης και αυτές οι συσχετίσεις μπορούν, επομένως, να θεωρηθούν ως εξωεντερικές εκδηλώσεις. Παραδείγματα αποτελούν τα συμπτώματα από το αναπνευστικό (ιδιαίτερα το άσθμα), προβλήματα από την καρδιά και το περικάρδιο, νεφρολογικές νόσοι (νεφρίτιδα και αμυλοείδωση), νευρολογικές παθήσεις (ειδικά πολλαπλή σκλήρυνση) και λίθοι του ουροποιητικού.275,302 Η διάγνωση και η θεραπεία τους δεν αναφέρονται με περισσότερες λεπτομέρειες, διότι ο τρόπος της διάγνωσης δεν διαφέρει από εκείνον της γενικής ιατρικής πρακτικής και διότι η θεραπεία είναι ουσιαστικά ανεξάρτητη από εκείνη της κολίτιδας. Το πρόβλημα της διάμεσης νεφρίτιδας που σχετίζεται με τη θεραπεία με 5-ASA316 αναπτύσσεται στο κεφάλαιο της θεραπείας της κολίτιδας (Κεφ. 5.4.1).289 Η αναιμία στην ελκώδη κολίτιδα αξίζει καλύτερη αντιμετώπιση από τους γαστρεντερολόγους απ’ ό,τι γενικώς έχει, γιατί σχετίζεται με ουσιαστική χειροτέρευση της ποιότητας ζωής. Τα αίτια για τη μη αποτελεσματική αντιμετώπιση της αναιμίας συχνά έγκεινται στην μη καλή ανοχή της από του στόματος σιδηροθεραπείας και στη δυσκολία να χορηγηθεί, ή στους κινδύνους που σχετίζονται με την παρεντερική χορήγηση σιδήρου, αλλά αυτό δεν είναι πια αποδεκτό και πρέπει να εγείρονται απαιτήσεις από τους ασθενείς και τους ιατρούς.276 13.8. Οργάνωση των υπηρεσιών για εξωεντερικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με την ελκώδη κολίτιδα Θέση ECCO 13G Η οργάνωση των υπηρεσιών που εξυπηρετούν την εξειδικευμένη αντιμετώπιση των εξωεντερικών εκδηλώσεων μπορεί να περιλαμβάνουν συνδυασμένα ή παράλληλα εξειδικευμένα συμβούλια που διευθύνονται από κλινικούς άλλων συναφών ειδικοτήτων [EL 4, RG D]. Οι πιο συνήθεις εξωεντερικές εκδηλώσεις που προσβάλλουν τις αρθρώσεις και το δέρμα μπορεί να αντιμετωπιστούν επωφελώς από τη στενή συνεργασία μεταξύ του γαστρεντερολόγου και του ρευματολόγου ή του δερματολόγου αντιστοίχως. Είναι ευκολότερο να εξασφαλισθεί ότι η διατομεακή γνώση χρησιμοποιείται προς το καλύτερο όφελος 155 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας του ασθενούς με την ύπαρξη περιοδικών συμβουλίων ρευματολογίας, δερματολογίας και άλλων ειδικοτήτων που λαμβάνουν χώρα παράλληλα, και σε ορισμένες περιπτώσεις από κοινού αντιμετώπισης. Με αυτό τον τρόπο, αυξάνεται η εγρήγορση όσον αφορά στις άτυπες εκδηλώσεις και στις νέες πειραματικές θεραπείες. 14. Συμπληρωματικά και εναλλακτικά φάρμακα 14.1. Εισαγωγή Η χρήση συμπληρωματικών και εναλλακτικών φαρμάκων (ΣΕΦ) μεταξύ των ασθενών με ΕΚ είναι συνήθης, και οι ιατροί συχνά αντιμετωπίζουν ερωτήσεις σχετικά με τη χρήση τους. Το αίτιο που οδηγεί σε αυτές τις θεραπείες είναι η ανησυχία σχετικά με την συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της αντίληψης έλλειψης αποτελεσματικότητας και του φόβου για παρενέργειες, σε συνδυασμό με το υποκειμενικό όφελος από τις συμπληρωματικές ή τις εναλλακτικές θεραπείες. Πάντως, αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των ΣΕΦ συχνά λείπουν, διότι υπάρχουν πολύ λίγες ελεγχόμενες μελέτες που εκτίμησαν αυτές τις θεραπείες στην ΕΚ και ακόμα και αυτές είναι μικρής ισχύος γι’ αυτό που στοχεύουν να αποδείξουν. Κατά συνέπεια, λόγω της έλλειψης ισχύος και άλλων μεθοδολογικών προβλημάτων στις αναφερόμενες μελέτες, είναι δύσκολο για τους ιατρούς να πληροφορήσουν επαρκώς τους ασθενείς τους. Παρόλα αυτά, οι συμπληρωματικές και εναλλακτικές θεραπείες απαιτούν περαιτέρω αξιολόγηση μόνο και μόνο λόγω του δημόσιου ενδιαφέροντος. Αν και τα συμπληρωματικά φάρμακα φαίνεται να είναι γενικά ασφαλή και μη τοξικά, αυτό δεν μπορεί να θεωρηθεί βέβαιο και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι δυνητικές παρενέργειες για κάθε ουσία, ειδικά όταν χρησιμοποιούνται μικροοργανισμοί σε συνδυασμό με συμβατικά ανοσοτροποποιητικά. 156 14.2. Ορισμοί Θέση ECCO 13A Τα εναλλακτικά φάρμακα για την ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ) αποκλείουν τη δυνατότητα ταυτόχρονης χορήγησης συμβατικής θεραπείας [EL 5, RG D]. Τα συμπληρωματικά φάρμακα για την ΕΚ επιτρέπουν τη σύγχρονη συμβατική θεραπεία [EL 5, RG D]. Τα συμπληρωματικά και τα εναλλακτικά φάρμακα αντιπροσωπεύουν μια διαφορετική ομάδα ιατρικών και μη ιατρικών προϊόντων και θεραπευτικών προσεγγίσεων που δεν θεωρούνται προς το παρόν μέρος της συμβατικής θεραπείας. Τα προϊόντα που έχουν αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην ΕΚ, όπως τα ειδικά ευβιοτικά (E. coli Nissle 1917, για παράδειγμα), δεν θεωρούνται συμπληρωματικά ή εναλλακτικά φάρμακα και περιγράφονται αλλού (Κεφ. 6.2.4). Από την άλλη μεριά, σε αυτή την ομάδα θεραπειών συμπεριλαμβάνονται θεραπείες από διαφορετικούς, συχνά μη Δυτικούς πολιτισμούς, όπως επίσης και θεραπείες που δεν έχουν ελεγχθεί. Μια σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ εναλλακτικών και συμπληρωματικών φαρμάκων είναι η σχέση τους με τη συμβατική θεραπεία. Τα εναλλακτικά φάρμακα αποκλείουν ρητά την ταυτόχρονη συμβατική θεραπεία, τα συμπληρωματικά φάρμακα όμως επιτρέπουν τη συμπληρωματική προσέγγιση σε συνδυασμό με τη συμβατική θεραπεία. Βοηθά εάν οι ασθενείς έχουν επίγνωση αυτού του διαχωρισμού, διότι τα εναλλακτικά φάρμακα θα ήταν επικίνδυνα για μια σοβαρή, δυνητικά επικίνδυνη για τη ζωή πάθηση όπως μια οξεία βαριά κολίτιδα. 14.3. Χρήση των ΣΕΦ Θέση ECCO 13B Η χρήση εναλλακτικών φαρμάκων για την ΕΚ, όπως αυτά ορίστηκαν ανωτέρω, πρέπει να αποθαρρύνεται [EL 5, RG D]. Ειδικές καταστάσεις Από τη στιγμή που τα εναλλακτικά φάρμακα εξ ορισμού δεν επιτρέπουν τη συμβατική θεραπεία, ακόμα και όταν αυτή είναι απαραίτητη, αυτός ο τύπος θεραπείας για την ΕΚ μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές από την υποκείμενη νόσο. Αντιθέτως, τα συμπληρωματικά φάρμακα είναι συνήθως ασφαλή και η χρήση τους δυνατή αν οι ασθενείς το θέλουν. Από πρακτικής άποψης, αν οι ασθενείς συζητούν τη συμπληρωματική θεραπεία στο πλαίσιο της συμβατικής ιατρικής αντιμετώπισης, συνήθως είναι δείκτης ότι ο ασθενής ή η οικογένειά του θέλει να μάθει περισσότερα για την κατάστασή του, τα συμβατικά φάρμακα που συνταγογραφούνται, και τη θεραπευτική στρατηγική. Θα πρέπει να αφυπνίσει τους ιατρούς όσον αφορά στην ανάγκη έστω και για πιο λεπτομερή επεξήγηση. Θέση ECCO 13C Οι ασθενείς με ΕΚ θα πρέπει να ερωτώνται για τη χρήση εναλλακτικών και συμπληρωματικών φαρμάκων [EL 5, RG D]. Τα συμπληρωματικά και τα εναλλακτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά από ασθενείς με ΕΚ.317-321 Παρόλο που η χρήση των συμπληρωματικών φαρμάκων θεωρείται ευρέως ασφαλής, υπάρχουν δημοσιευμένες περιπτώσεις συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.321 Επιπροσθέτως, τα βότανα όπως το Hypericum perforatum, μπορεί να αλληλεπιδράσουν με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες και πρέπει να ελέγχονται για δυνητικές αλληλεπιδράσεις.322,323 Είναι, επομένως, απαραίτητο να διερευνάται η χρήση εναλλακτικών και συμπληρωματικών φαρμάκων. Θέση ECCO 13D Παρόλο που μερικά ευβιοτικά και ένας έλμινθας έχουν διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες, αυτές οι δημοσιεύσεις θεωρούνται ανεπαρκούς ισχύος ώστε να είναι σε θέση να συστήσουν τη χρήση τους. Ο σχεδιασμός τους ήταν μονοκεντρικός και το μέγεθος δείγματος πολύ μικρό.324-329 Θέση ECCO 13E Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για τη χρήση του βελονισμού, του Boswellia serrata κόμμεος, της τροποποιημένης βρώμη της γέλης aloe vera και άλλων βοτάνων στη θεραπεία της ΕΚ [EL 5, RG D]. Και άλλα συμπληρωματικά φάρμακα έχουν μελετηθεί σε μικρές μελέτες ή σε χώρες που οι τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες δεν είναι η συνήθης πρακτική για την εκτίμηση του θεραπευτικού οφέλους. Λόγω του μεγέθους δείγματος, του σχεδιασμού των μελετών, των συγχορηγούμενων θεραπειών και της αμφισβητούμενης μεταφοράς συμπερασμάτων, οι ακόλουθοι παράγοντες δεν μπορούν προς το παρόν να συστηθούν για την αντιμετώπιση της ΕΚ, είτε της ενεργού είτε της υφεθείσης: ο βελονισμός,330-332 το Boswellia serrata κόμμι,333 η τροποποιημένη με ευβιοτικά βρώμη,334-336 η γέλη aloe vera και άλλα βότανα.338 Μια αναφορά στη θεραπεία διατήρησης της ύφεσης με κουρκουμίνη (2 g ημερησίως, συμπληρωματικά στα αμινοσαλικυλικά για 6 μήνες) έδειξε σημεία οφέλους σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 89 ασθενών.339 Αυτό απαιτεί επιβεβαίωση και αναδεικνύει την ανάγκη να υποβληθούν τα συμπληρωματικά φάρμακα στον ίδιο ενδελεχή έλεγχο οφέλους όπως και η συμβατική θεραπεία.340 Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση των ωών του Trichuris suis, Saccharomyces boulardii, ή των Bifidobacteria στη θεραπεία της ΕΚ [EL 5, RG D]. 157 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Συνεργάτες Livia Biancone, Cattedra di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università Tor Vergata, Via Montpellier, 1 00133 Rome, Italy Axel Dignass, Head Department of Medicine I, Markus-Hospital Academic Teaching Hospital, Johann-Wolfgang-Geothe University, WilhelmEpstein-Str. 2; D-60431 Frankfurt/Main, Germany Johanna C. Escher, Erasmus MC-Sophia Children‘s Hospital, Rotterdam, the Netherlands Alastair Forbes, Dept. Gastroenterology, Maple House, University College Hospital, 235 Euston Road, London NWI 2BU Paolo Gionchetti, Dept. of Internal Medicine and Gastroenterology, Policlinico S. Orsola, University of Bologna, Italy Jörg C. Hoffmann, Medizinische Klinik I, St.Marienkrankenhaus, Salzburgerstrasse 15, D67067 Ludwigshafen, Germany Günter Jantchek, Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie, Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, Germany Ralf Kiesslich, I. Med. Clinic, Johannes Guttenberg University of Mainz, Germany Sanja Kolacek, Children‘s Hospital Zagreb, Klaiceva 16, 10000 Zagreb, Croatia Pierre Michetti, Division of Gastroenterology and Hepatology, Centre Hospitalier Universaire Vaudois, Lausanne, Switzerland Rod Mitchell, European Federation of Crohn’s & Ulcerative Colitis Associations, 39 Crusader Road, Bearwood, Bournemouth, Dorset BH11 9TY, UK Gabriele Moser, Dept. Internal Medicine IV, University Hospital of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienna, Austria 158 Julian Panes, Inflammatory bowel disease Unit, Hospital Clinic, Villaroel 170, 08036 Barcelona, Spain Johan Soderholm, Department of Surgery, University Hospital, SE-581 85 Linköping, Sweden Eduard Stange, Chefarzt, Abteilung für Innere Medizin 1 Schwerpunkte Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Robert Bosch Krankenhaus, Postfach 501120, Auerbachstr. 110, 70341 Stuttgart, Germany Simon Travis, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, UK Boris Vucelic, University Hospital Rebro, Division of Gastroenterology & Hepatology, Kispaticeva 12, 10000 Zagreb, Croatia Ευχαριστίες Είμαστε ιδιαίτερα ευγνώμονες στις κυρίες Lynn Lane και Sophie Lane (Οξφόρδη) για την ουσιαστική συμβολή τους στο συντονισμό της Ομοφωνίας, στο Ίδρυμα Robert Bosch για την χωρίς περιορισμό εκπαιδευτική χορηγία και σε όλους τους συναδέλφους που συμπλήρωσαν τα ερωτηματολόγια και συνέβαλλαν στις συστάσεις της συνάντησης Ομοφωνίας στο Βερολίνο, Οκτώβριος 2006. Στη συνάντηση Ομοφωνίας συνέβαλλαν οι: Αυστρία Moser, Reinisch, Tilg Βέλγιο De Vos, D’Haens, Geboes, Penninckx, Vermeire Γαλλία Colombel, Cortot, Fléjou, Lémann, Marteau, Panis Γερμανία Dignass, Herfarth, Hoffmann, Jantschek, Kiesslich, Kruis, Kucharzik, Schölmerich, Schreiber, Stange, Zeitz Δανία Lebend, Munkholm, Wewer Ελβετία Mitchetti, Seibold Ελλάδα Mantzaris, Tsianos Ηνωμένο Βασίλειο Feakins, Forbes, Ghosh, Hamilton, Hawkey, Mitchell, Mortensen, Rhodes, Travis, Warren Ειδικές καταστάσεις Ισπανία Gassull, Panes Ισραήλ Chowers, Eliakim Ιταλία Biancone, Caprilli, Cottone, Gionchetti, Pallone, Prantera, Vecchi, Villanacci Κροατία Kolacek, Vucelic Λετονία Pokrotnieks Λιθουανία Barakauskiene, Kupcinskas Νορβηγία Moum Ολλανδία Bemelman, Escher, Hommes, Van der Woude Ουγγαρία Lakatos Πορτογαλία Freitas Σερβία Jojic Σλοβακία Gregus Σουηδία Øresland, Soderholm, Tysk Τσεχία Lukas 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Βιβλιογραφία 18. 19. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Fazio VW, Ziv Y, Church JM, et al. Ileal pouch-anal anastomosis: complications and function in 1005 patients. Ann Surg 1995;222:120-7. Sandborn WJ. Pouchitis following ileal pouch-anal anastomosis: definition, pathogenesis, and treatment. Gastroenterology 1994;107:1856–60. Hurst RD, Molinari M, Chung TP, et al. Prospective study of the incidence, timing and treatment of pouchitis in 104 consecutive patients after restorative proctocolectomy. Arch Surg 1996;131:497-500. Meagher AP, Farouk R, Dozois RR, et al. J ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis: complications and long-term outcome in 1310 patients. Br J Surg 85:800–3. Penna C, Dozois R, Tremaine W, et al. Pouchitis after ileal pouchanal anastomosis for ulcerative colitis occurs with increased frequency in patients with associated primary sclerosing cholangitis. Gut 1996;38:234-9. Simchuk EJ, Thirlby RC. Risk factors and true incidence of pouchitis in patients after ileal pouch-anal anastomoses. World J Surg 2000;24:851–6. Shen B, Fazio VW, Remzi FH, Lashner BA. Clinical approach to diseases of ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 2005;100:2796–807. Stahlberg D, Gullberg K, Lilijeqvist L, Hellers G, Lofberg R. Pouchitis following pelvic pouch operation for ulcerative colitis. Incidence, cumulative risk, and risk factors. Dis Colon Rectum 1996;39:1012–8. Svaninger G, Nordgren S, Oresland T, Hulten L. Incidence and characteristics of pouchitis in the Koch continent ileostomy and the pelvic pouch. Scan J Gastroenterol 1993;28:695–700. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. Penna C, Tiret E, Kartheuser A, et al. Function of ileal J pouchanal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993;80:765–7. Tjandra JJ, Fazio VW, Church JM, et al. Similar functional results after restorautive proctocolectomy in patients with familial adenomatous polyposis and mucosal ulcerative colitis. Am J Surg 1993;165:322–5. Dozois RR, Goldberg SM, Rothenberger DA, et al. Restorative proctocolectomy with ileal reservoir. Int J Colorectal Dis 1986;1:2–19. Marcello PW, Roberts PL, Schoetz Jr DJ, et al. Long-term results of the ileoanal pouch procedure. Arch Surg 1993;128:500–3. Sagar PM, Pemberton JH. Ileo-anal pouch function and dysfunction. Dig Dis 1997;15:172–88. Shen B, Achkar JP, Lashner BA, et al. Endoscopic and histologic evaluation together with symptom assessment are required to diagnose pouchitis. Gastroenterology 2001;121:261–7. Shen B, Lashner BA, Bennett A, et al. Treatment of rectal cuff inflammation (cuffitis) in patients with ulcerative colitis following restorative proctocolectomy and ileal pouchanal anastomosis. Am J Gastroenterol 2002;97:972–7. Tytgat GN, van Deventer SJ. Pouchitis. Int J Colorectal Dis 1988;3:226–8. Pemberton JH. The problem with pouchitis (editorial). Gastroenterology 1993;104:1209–11. Shepherd NA, Hulten L, Tytgat GNJ, et al. Workshop: pouchitis. Int J Colorectal Dis 1989;4:205–29. Shen B, Achkar J-P, Lashner BA, et al. Irritable pouch syndrome: a new category of diagnosis for symptomatic patients with ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 2004;99:1527–31. Moskowitz RL, Sheperd NA, Nicholls RJ. An assessment of inflammation in the reservoir after restorative proctocolectomy with ileoanal ileal reservoir. Int J Colorectal Dis 1986;1:167–74. Shepherd NA, Jass JR, Duval I, et al. Restorative proctocolectomy with ileal reservoir: pathological and histochemical study of mucosal biopsy specimens. J Clin Pathol 1987;40:601–7. Setti Carrao PG, Talbot LC, Nicholls JR. Patterns of distribution of endoscopic and histological changes in the ileal reservoir after restorative proctocolectomy forulcerative colitis: a long-term follow-up study. Int J Colorect Dis 1998;13:103–7. Shepherd NA, Healey CJ, Warren BF, et al. Distribution of mucosal pathology and an assessment of colonic phenotypic change in the pelvic ileal reservoir. Gut 1993;34:101–5. Ruseler-van-Embden JG, Schouten WR, vanLieshout LM. Pouchitis: result of microbial imbalance? Gut 1994;35:658–64. Biancone L, Palmieri GP, Lombardi A, et al. Tropomyosin expression in the ileal pouch: relationship to development of pouchitis in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2003;98:2719–26. Pardi DS, Sandborn WJ. Systematic review: the management of pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1087–96. 159 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. Shen B, Bennett AE, Fazio VW, et al. Collagenous pouchitis. Dig Liver Dis 2006;38:704–9. Shen B, Goldblum JR, Hull TL, et al. Clostridium difficileassociated pouchitis. Dig Dis Sci 2006;51:2361–4. Bell AJ, Price AB, Forbes A, et al. Pre-pouch ileitis: a disease of the ileum in ulcerative colitis after restorative proctocolectomy. Colorectal Dis 2006;8:402–10. Shen B, Fazio VW, Remzi FH, et al. Effect of withdrawal of nonsteroidal anti-inflammatory drug use on ileal pouch disorders. Dig Dis Sci 2007 [Electronic publication ahead of print]. Schmidt CM, Lazenby AJ, Handrickson RJ, et al. Preoperative terminal ileal and colonic resection histopathology predicts risk of pouchitis in patients after ileoanal pull-through procedure. Ann Surg 1998;227:654–65. Lohmuller JL, Pemberton HJ, Dozois RR, et al. Pouchitis and extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease after ileal pouch-anal anastomosis. Ann Surg 1990;211:622–9. Merrett MN, Mortnesen N, Kettlewell M, et al. Smoking may prevent pouchitis in patients with restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Gut 1996;38:362–4. Achkar JP, Al-Haddad M, Lashner BA, et al. Differentiating risk factors for acute and chronic pouchitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:60–6. Carter K, Di Giovine FS, Cox A, et al. The interleukin 1 receptor antagonist gene allele 2 as a predictor of pouchiitis following colectomy and IPAA in ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;121:805–11. Fleshner PR, Vasiliauskas EA, Kam LY, et al. High level perinuclear antineutrophils cytoplasmic antibody (pANCA) in ulcerative colitis patients before colectomy predicts the 84 L. Biancone et al. 1998; development of chronic pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis. Gut 2001;49:671–7. Shen B, Fazio VW, Remzi FH, et al. Risk factors for diseases of ileal pouch-anal anastomosis after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:81–9. Sandborn WJ. Pouchitis: Risk factors, frequency, natural history, classification and public health perspective. In: McLeod RS, Martin F, Sutherland LR, Wallace JL, Williams CN, editors. Trends in inflammatory bowel disease 1996. Lancaster, UK: Kluwer Academic Publishers; 1997. p. 51–63. Sandborn W, Tremaine WJ, Batts KP, et al. Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: a pouchitis disease activity index. Mayo Clin Proc 1994;69:409–15. Evgenikos N, Bartolo DC, Hamer-Hodges DW, Ghosh S. Comparison of the Moskowitz criteria and the pouchitis disease activity index (PDAI) for diagnosis of ileoanal pouch inflammation. Colorectal Dis 2001;3:161–4. Heuschen UA, Allemeyer EH, Hinz U, et al. Diagnosing pouchitis: comparative validation of two scoring systems in routine follow-up. Dis Colon Rectum 2002;45:776–86. Sandborn W, McLeod R, Jewell D. Pharmacotherapy for inducing and maintaining remission in pouchitis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001176. Hurst RD, Molinari M, Chung P, Rubin M, Michelassi F. Prospective study of the incidence, timing and treatment of pouchitis in 104 consecutive patients after restorative proctocolectomy. Arch Surg 1996;131:497–502. 160 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. Madden M, McIntyre A, Nicholls RJ. Double-blind crossover trial of metronidazole versus placebo in chronic unremitting pouchitis. Dig Dis Sci 1994;39:1193–6. Shen B, Achkar JP, Lashner BA, et al. A randomized clinical trial of ciprofloxacin and metronidazole to treat acute pouchitis. Inflamm Bowel Dis 2001;7:301–5. Shen B, Fazio VW, Remzi FH, et al. Combined ciprofloxacin and tinidazole therapy in the treatment of chronic refractory pouchitis. Dis Colon Rectum 2007;50:498–508. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Ugolini F, Rossi M, Brigidi P, et al. Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:713–8. Abdelrazeq AS, Kelly SM, Lund JN, Leveson SH. Rifaximin– ciprofloxacin combination therapy is effective in chronic active refractory pouchitis. Colorectal Dis 2005;7:182–6. Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. Four week open-label trial of metronidazole and ciprofloxacin for the treatment of recurrent or refractory pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:909–17. Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, et al. Oral budesonide in the treatment of chronic refractory pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1231–6. Sambuelli A, Boerr L, Negreira S, Gil A, Camartino G, Huernos S, et al. Budesonide enema in pouchitis. A doubleblind, double-dummy, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:27–34. Winter TA, Dalton HR, Merrett MN, Campbell A, Jewell DP. Cyclosporine A retention enemas in refractory distal ulcerative colitis and pouchitis. Scand J Gastroenterol 1993;28:701–4. De Silva HJ, Ireland A, Kettlewell M, Mortensen N, Jewell DP. Short-chain fatty acid irrigation in severe pouchitis. N Engl J Med 1989;321:416–7. Tremaine WJ, Sandborn WJ, Phillips SF, et al. Short-chain fatty acid (SCFA) enema therapy for treatment-resistant pouchitis following ileal pouch-anal anastomosis (IPAA) for ulcerative colitis. Gastroenterology 1999;106:A784. Wischmeyer P, Pemberton JH, Phillips SF. Chronic pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: responses to butyrate and glutamine suppositories in a pilot study. Mayo Clin Proc 1993;68:978–81. Gionchetti P, Morselli C, Rizzello F, et al. Infliximab in the treatment of refractory pouchitis. Gastroenterology 2005;128:A578. Colombel J-F, Richart E, Loftus Jr EV, et al. Management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab. Am J Gastroenterol 2003;98:2239–44. Miner Jr P, Wedel M, Bane B, Bradley J. An enema formulation of alicaforsen, an antisense inhibitor of intercellular adhesion molecule-1, in the treatment of chronic, unremitting pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:281–6. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305–9. Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004;53:108–14. Ειδικές καταστάσεις 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. Gionchetti P, Rizzello F, Helvig U, et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind placebo controlled trial. Gastroenterology 2003;124:1202–9. Kühbacher T, Ott SJ, Helwig U, et al. Bacterial and fungal microbiota in relation to probiotic therapy (VSL/3) in pouchitis. Gut 2007;55:833–41. Shen B, Fazio WW, Remzi FH, et al. Comprehensive evaluation of inflammatory and non-inflammatory sequelae of ileal pouch-anal anastomoses. Am J Gastroenterol Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal 48:526 –35. Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, Rhodes JM. Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000279. Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, et al. Risk factors for ulcerative colitis-associated colorectal cancer in a Hungarian cohort of patients with ulcerative colitis: results of a population-based study. Inflamm Bowel Dis 2006;12:205–11. Winther KV, Jess T, Langholz E, Munkholm P, Binder V. Longterm risk of cancer in ulcerative colitis: a populationbased cohort study from Copenhagen County. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:1088–95. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Thirtyyear analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2006;130:1030–8. Loftus EV. Epidemiology and risk factors for colorectal dysplasia and cancer in ulcerative colitis. Gastroenterol Clin North Am 2006;35:517–31. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228–33. Jess T, Loftus Jr EV, Velayos FS, et al. Risk of intestinal cancer in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted county, Minnesota. Gastroenterology 2006;130: 1039–46. Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, et al. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004;126:451–9. Lennard-Jones JE, Melville DM, Morson BC, Ritchie JK, Williams CB. Precancer and cancer in extensive ulcerative colitis: findings among 401 patients over 22 years. Gut 1990;31:800–6. Heuschen UA, Hinz U, Allemeyer EH, et al. Backwash ileitis is strongly associated with colorectal carcinoma in ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:841–7. Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA, Young HS, Blackstone MO. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary ECCO Consensus on UC: Special situations 85 93–101.2005;100: cancer in ulcerative colitis: a metaanalysis. Gut 2001; sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2002;56:48–54. Nuako KW, Ahlquist DA, Mahoney DW, et al. Familial predisposition for colorectal cancer in chronic ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 1998;115:1079–83. 78. Jess T, Loftus EV, Velayos FS, et al. Risk factors for colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease: a nested case control study from Copenhagen county, Denmark and Olmsted county, Minnesota. Am J Gastroenterol 2007;102:829–36. 79. Velayos FS, Loftus Jr EV, Jess T, et al. Predictive and protective factors associated with colorectal cancer in ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 2006;130:1941–9. 80. Itzkowitz SH, Present DH. Consensus conference: colorectal cancer screening and surveillance in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:314–21. 81. Choi PM, Nugent FW, Schoetz DJ, Silverman ML, Haggitt RC. Colonoscopic surveillance reduces mortality from colorectal ul cerative colitis. Gastroenterology. 82. Lashner BA, Kane SV, Hanauer SB. Colon cancer surveillance in chronic ulcerative colitis: historical cohort study. Am J Gastroenterol 1990;85:1083–7. 83. Loftus EV. Does monitoring prevent cancer in inflammatory bowel disease? J Clin Gastroenterol 1993;36:S79–83. 84. Provenzale D, Wong JB, Onken JE, Lipscomb J. Performing a cost-effectiveness analysis: surveillance of patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1998;93:872–80. 85. Connell WR, Lennard-Jones JE, Williams CB, et al. Factors affecting the outcome of endoscopic surveillance for cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;107:934–44. 86. Lim CH, Dixon MF, Vail A, et al. Ten year follow up of ulcerative colitis patients with and without low grade dysplasia. Gut 2003;52:1127–32. 87. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, Elgjo K. Change in the extent of colonoscopic and histological involvement in ulcerative colitis over time. Am J Gastroenterol 1999;94:1564–9. 88. Mathy C, Schneider K, Chen YY, et al. Gross versus microscopic pancolitis and the occurrence of neoplasia in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2003;9:351–5. 89. Shetty K, Rybicki L, Brzezinski A, Carey WD, Lashner BA. The risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1999;94:1643–9. 90. Blackstone MO, Riddell RH, Rogers BH, Levin B. Dysplasia associated lesion or mass (DALM) detected by colonoscopy in long-standing ulcerative colitis: an indication for colectomy. Gastroenterology 1981;80:366– 74. 91. Brostrom O, Lofberg R, Ost A, Reichard H. Cancer surveillance of patients with longstanding ulcerative colitis: a clinical, endoscopical, and histological study. Gut 1986;27:1408–13. 92. Rubin CE, Haggitt RC, Burmer GC, et al. DNA aneuploidy in colonic biopsies predicts future development of dysplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 1992;103:1611–20. 93. Reiser JR, Waye JD, Janowitz HD, Harpaz N. Adenocarcinoma in strictures of ulcerative colitis without antecedent dysplasia by colonoscopy. Am J Gastroenterol 1994;89:119–22. 94. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, Kamm MA, Williams CB, Forbes A. Most dysplasia in ulcerative colitis is visible at 161 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας colonoscopy. Gastrointest Endosc 2004;60:334–9. 95. Hurlstone DP, Sanders DS, Lobo AJ, McAlindon ME, Cross SS. Indigo carmine-assisted high-magnification chromoscopic colonoscopy for the detection and characterisation of intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis: a prospective evaluation. Endoscopy 2005;37:1186–92. 96. Hurlstone DP, Sanders DS, McAlindon ME, Thomson M, Cross SS. High-magnification chromoscopic colonoscopy in ulcerative colitis: a valid tool for in vivo optical biopsy and assessment of disease extent. Endoscopy 2006;38:1213–7. 97. Hurlstone DP, Shorthouse AJ, Cross SS, et al. Highmagnification chromoscopic pouchoscopy: a novel in vivo technique for surveillance of the anal transitionzoneandcolumnarcuff following ileal pouch-anal anastomosis. Tech Coloproctol 2004;8: 173–8. 98. Kiesslich R, Fritsch J, Holtmann M, et al. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;124:880–8. 99. Kiesslich R, Neurath MF. Surveillance colonoscopy in ulcerative colitis: magnifying chromoendoscopy in the spotlight. Gut 2004;53:165–7. 100. Matsumoto T, Nakamura S, Jo Y, Yao T, Iida M. Chromoscopy might improve diagnostic accuracy in cancer surveillance for ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2003;98:1827–33. 101. Rutter MD, Saunders BP, Schofield G, et al. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut 2004;53:256–60. 102. Obrador A, Ginard D, Barranco L. Review article: colorectal cancer surveillance in ulcerative colitis -what should we be doing? Aliment Pharmacol Ther 2006;24(Suppl 3):56–63. 103. Chambers WM, Warren BF, Jewell DP, Mortensen NJ. Cancer surveillance in ulcerative colitis. Br J Surg 2005;92:928–36. 104. Taylor BA, Pemberton JH, Carpenter HA, et al. Dysplasia in chronic ulcerative colitis: implications for colonoscopic surveillance. Dis Colon Rectum 1992;35:950–6. 105. Thomas T, Abrams KA, Robinson RJ, Mayberry JF. Cancer risk of low-grade dysplasia in chronic ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. Alimentary Pharmacology and Therapeutic 2007;25:657–68. 106. Odze RD, Goldblum J, Noffsinger A, et al. Interobserver variability in the diagnosis of ulcerative colitis-associated dysplasia by telepathology. Mod Pathol 2002;15:379–86. 107. Pohl C, Hombach A, Kruis W. Chronic inflammatory bowel disease and cancer. Hepatogastroenterology 2000;47:57–70. 108. Melville DM, Jass JR, Morson BC, et al. Observer study of the grading of dysplasia in ulcerative colitis: comparison with clinical outcome. Hum Pathol 1989;20:1008–14. 109. Jess T, Loftus Jr EV, Velayos FS, et al. Incidence and prognosis of colorectal dysplasia in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. Inflamm Bowel Dis 2006;12:669–76. 110. Bernstein CN, Shanahan F, Weinstein WM. Are we telling patients the truth about surveillance colonoscopy in ulcerative colitis? Lancet 1994;343:71–4. 162 111. Befrits R, Ljung T, Jaramillo E, Rubio C. Low-grade dysplasia in extensive, long-standing inflammatory bowel disease: a follow-up study. Dis Colon Rectum 2002;45:615–20. 112. Ullman T, Croog V, Harpaz N, Sachar D, Itzkowitz S. Progression of flat low-grade dysplasia to advanced neoplasia in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;125:1311–9. 113. Engelsgjerd M, Farraye FA, Odze RD. Polypectomy may be adequate treatment for adenoma-like dysplastic lesions chronic u lc erative colit is. Gastroenterology. 114. Odze RD, Farraye FA, Hecht JL, Hornick JL. Long-term follow-up after polypectomy treatment for adenoma-like dysplastic lesions in ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:534–41. 115. Rubin PH, Friedman S, Harpaz N, et al. Colonoscopic polypectomy in chronic colitis: conservative management after endoscopic resection of dysplastic polyps. Gastroenterology 1999;117: 1295–300. 116. Munkholm P, Loftus EV, Reinacher-Schick A, et al. Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates. Digestion 2006;73:11–9. 117. van Staa TP, Card T, Logan RF, Leufkens HG. 5-aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut 2005;54:1573–8. 86 L. Biancone et al. cancer in 418–24. 1993;105: 1288–94. 1999;117in : 118. Pardi DS, Loftus EV, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003;124:889–93. 119. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, et al. Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001;134:89–95. 120. Delaunoit T, Limburg PJ, Goldberg RM, Lymp JF, Loftus EV. Colorectal cancer prognosis among patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastro Hepatol 2006;4:335–42. 121. Kugathasan S, Judd RH, Hoffmann RG, et al. Epidemiologic and clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory bowel disease in Wisconsin: a statewide population-based study. J Pediatr 2003;143:525–31. 122. Binder V. Epidemiology of IBD during the twentieth century: an integrated view. Best Pract Res ClinGastroenterol 2004;18:463–79. 123. Stordal K, Jahnsen J, Bentsen BS, Moum B. Pediatric inflammatory bowel disease in southeastern Norway: a five year follow-up study. Digestion 2004;70:226–30. 124. Urne FU, Paerregaard A. Chronic inflammatory bowel disease in children. An epidemiological study from eastern Denmark 1998–2000. Ugeskr Laeger 2002;164:5810–4. 125. Tsai CH, Chen HL, Ni YH, et al. Characteristics and trends in incidence of inflammatory bowel disease in Taiwanese children. J Formos Med Assoc 2004;103:685–91. 126. Auvin S, Molinie F, Gower-Rousseau C, et al. Incidence, clinical presentation and location at diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease: a prospective population- Ειδικές καταστάσεις 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. based study in northern France (1988–1999). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:49–55. Armitage E, Drummond HE, Wilson DC, Ghosh S. Increasing incidence of both juvenile-onset Crohn’s disease and ulcerative colitis in Scotland. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1439–47. Lindberg E, Lindquist B, Holmquist L, Hildebrand H. Inflammatory bowel disease in children and adolescents in Sweden, 1984–1995. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:259–64. Turunen P, Kolho KL, Auvinen A, et al. Incidence of inflammatory bowel disease in Finnish children, 1987– 2003. Inflamm Bowel Dis 2006;12:677–83. van der Zaag-Loonen HJ, Casparie M, Taminiau JA, et al. The incidence of pediatric inflammatory bowel disease in the Netherlands: 1999–2001. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:302–7. Sawczenko A, Sandhu BK. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 2003;88: 995–1000. Griffiths AM. Specificities of inflammatory bowel disease in childhood. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;18:509–23. Khan K, Schwarzenberg SJ, Sharp H, Greenwood D, Weisdorf-Schindele S. Role of serology and routine laboratory tests in childhood inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:325–9. Beattie RM, Walker-Smith JA, Murch SH. Indications for investigation of chronic gastrointestinal symptoms. Arch Dis Child 1995;73:354–5. Cabrera-Abreu JC, Davies P, Matek Z, Murphy MS. Performance of blood tests in diagnosis of inflammatory bowel disease in a specialist clinic. Arch Dis Child 2004;89:69–71. Motil KJ, Grand RJ, Davis-Kraft L, Ferlic LL, Smith EO. Growth failure in children with inflammatory bowel disease: a prospective study. Gastroenterology 1993;105:681–91. Russell RK, Satsangi J. IBD: a family affair. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;18:525–39. Laharie D, Debeugny S, Peeters M, et al. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring. Gastroenterology 2001;120:816–9. Paul T, Birnbaum A, Pal DK, et al. Distinct phenotype of early childhood inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2006;40:583–6. Heyman MB, Kirschner BS, Gold BD, et al. Children with early onset inflammatory bowel disease (IBD): analysis of a pediatric IBD consortium registry. J Pediatr 2005;146:35–40. Sun L, Roesler J, Rosen-Wolff A, et al. CARD15 genotype and phenotype analysis in 55 pediatric patients with Crohn disease from Saxony, Germany. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:492–7. Ferraris A, Torres B, Knafelz D, et al. Relationship between CARD15, SLC22A4/5, and DLG5 polymorphisms and earlyonset inflammatory bowel diseases: an Italian multicentric study. Inflamm Bowel Dis 2006;12:355–61. Markowitz J, Grancher K, Rosa J, Aiges H, Daum F. Growth failure in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;16:373–80. 144. Stephens M, Batres LA, Ng D, Baldassano R. Growth failure in the child with inflammatory bowel disease. Semin Gastrointest Dis 2001;12:253–62. 145. ESPGHAN. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: recommendations for diagnosis - the Porto criteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:1–7. 146. Glickman JN, Bousvaros A, Farraye FA, et al. Pediatric patients with untreated ulcerative colitis may present initially with unusual morphologic findings. Am J Surg Pathol 2004;28:190–7. 147. Washington KGJ, Montgomery E, Shyr Y, et al. Histopathology of ulcerative colitis in initial rectal biopsy in children. Am J Surg Pathol 2002;26:1441–9. 148. Escher JC, Ten KF, Lichtenbelt K, et al. Value of rectosigmoidoscopy with biopsies for diagnosis of inflammatory bowel disease in children. Inflamm Bowel Dis 2002;8:16–22. 149. Kundhal PS, Stormon MO, Zachos M, et al. Gastral antral biopsy in the differentiation of pediatric colitides. Am J Gastroenterol 2003;98:557–61. 150. Dillon M, Brown S, Casey W, et al. Colonoscopy under general anesthesia in children. Pediatrics 1998;102:381–3. 151. Stringer MD, Pinfield A, Revell L, McClean P, Puntis JW. A prospective audit of paediatric colonoscopy under general anaesthesia. Acta Paediatr 1999;88:199–202. 152. Wengrower D, Gozal D, Gozal Y, et al. Complicated endoscopic pediatric procedures using deep sedation and general anesthesia are safe in the endoscopy suite. Scand J Gastroenterol 2004;39:283–6. 153. Fundaro C, Pantanella A, Genovese O, Rando G, Pintus C. [Utility and safety endoscopic digestive procedure in pediatric age]. Pediatr Med Chir 2005;27:99–102. 154. Steiner SJ, Pfefferkorn MD, Fitzgerald JF. Patient-reported symptoms after pediatric outpatient colonoscopy or flexible sigmoidoscopy under general anesthesia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:483–6. 155. Crandall WV, Halterman TE, Mackner LM. Anxiety and pain symptoms in children with inflammatory bowel disease and functional gastrointestinal disorders undergoing colonoscopy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:63–7. 156. Sawczenko A, Lynn R, Sandhu BK. Variations in initial assessment and management of inflammatory bowel disease across Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 2003;88:990–4. 157. Ferry GD, Kirschner BS, Grand RJ, et al. Olsalazine versus sulfasalazine in mild to moderate childhood ulcerative colitis: results of the Pediatric Gastroenterology Collaborative Research Group Clinical Trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;17:32–8. 158. Barden L, Lipson A, Pert P, Walker-Smith JA. Mesalazine in childhood inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:597–603. 159. Tolia V, Massoud N, Klotz U. Oral 5-aminosalicyclic acid in children with colonic chronic inflammatory bowel disease: ECCO Consensus on UC: Special situations 87 clinical and pharmacokinetic experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;8:333–8. 160. Tolia V. Sulfasalazine desensitization in children and adolescents with chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1992;87:1029–32. 163 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 161. Christensen LA, Fallingborg J, Jacobsen BA, et al. Bioavailability of 5-aminosalicyclic acid from slow release 5-aminosalicyclic acid drug and sulfasalazine in normal children. Dig Dis Sci 1993;38:1831–6. 162. d’ Agata I, Vanounou T, Seidman E. Mesalamine in pediatric inflammatory bowel disease: a 10-year experience. Inflamm Bowel Dis 1996;2:229–35. 163. Wiersma H, Escher JC, Dilger K, et al. Pharmacokinetics of mesalazine pellets in children with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:626–31. 164. Hyams J, Markowitz J, Lerer T, et al. The natural history of corticosteroid therapy for ulcerative colitis in children. Clin Gastro Hepatol 2006;4:1118–23. 165. Turner D, Walsh C, Steinhart AH, Griffiths AM. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103–10. 166. Turner, Otley, Mack, et al. Development, validation and evaluation of a Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI): a prospective multicenter study. Gastroenterology in press;133. 167. Turner D, Walsh CM, Chow C, et al. Intravenous corticosteroid therapy for severe pediatric ulcerative colitis: predictors of response and outcome. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A–514 (submitted to Gut 2007). 168. Benkov KJ, Rosh JR, Schwersenz AH, Janowitz HD, LeLeiko NS. Cyclosporine as an alternative to surgery in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;19:290–4. 169. Treem WR, Cohen J, Davis PM, Justinich CJ, Hyams JS. Cyclosporine for the treatment of fulminant ulcerative colitis in children. Immediate response, long-term results, and impact on surgery. Dis Colon Rectum 1995;38:474–9. 170. Ramakrishna J, Langhans N, Calenda K, Grand RJ, Verhave M. Combined use of cyclosporine and azathioprine or 6-mercaptopurine in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;22:296–302. 171. Barabino A, Torrente F, Castellano E, et al. The use of ciclosporin in paediatric inflammatory bowel disease: an Italian experience. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1503–7. 172. Castro M, Papadatou B, Ceriati E, et al. Role of cyclosporin in preventing or delaying colectomy in children with severe ulcerative colitis. Langenbecks Arch Surg 2007;392:161–4. 173. Russell GH, Katz AJ. Infliximab is effective in acute but not chronic childhood ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:166–70. 174. Mamula P, Markowitz JE, Cohen LJ, von Allmen D, Baldassano RN. Infliximab in pediatric ulcerative colitis: two-year follow up. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:298–301. 175. Edelwein AC, Abadom V, Oliva-Hemker M. Infliximab efficacy in pediatric ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:213–8. 176. Verhave M, Winter HS, Grand RJ. Azathioprine in the treatment of children with inflammatory bowel disease. J Pediatr 1990;117: 809–14. 164 177. Kader HA, Mascarenhas MR, Piccoli DA, Stouffer NO, Baldassano RN. Experiences with 6-mercaptopurine and azathioprine therapy in pediatric patients with severe ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:54–8. 178. Barabino A, Torrente F, Ventura A, et al. Azathioprine in paediatric inflammatory bowel disease: an Italian multicentre survey. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1125–30. 179. Fuentes D, Torrente F, Keady S, et al. High-dose azathioprine in children with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:913–21. 180. Rintala RJ, Lindahl H. Restorative proctocolectomy for ulcerative colitis in children - is the J-pouch better than straight pull-through? J Pediatr Surg 1996;31:530–3. 181. Stavlo PL, Libsch KD, Rodeberg DA, Moir CR. Pediatric ileal pouch-anal anastomosis: functional outcomes and quality of life. J Pediatr Surg 2003;38:935–9. 182. Heuschen G, Heuschen UA. Chirurgische therapie der colitis ulcerosa im kinderalter. Ileoanaler pouch: indikationen, technik und ergebnisse. Monatschr Kinderheilkunde 2004;152:153. 183. Sako M, Kimura H, Arai K, et al. Restorative proctocolectomy for pediatric patients with ulcerative colitis. Surg Today 2006;36:162–5. 184. Uchida K, Araki T, Toiyama Y, et al. Preoperative steroidrelated complications in Japanese pediatric patients with ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2006;49:74–9. 185. Fanjiang G, Russell GH, Katz AJ. Short- and long-term response to and weaning from infliximab therapy in pediatric ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:312–7. 186. Dodero P, Magillo P, Scarsi PL. Total colectomy and straight ileoanal soave endorectal pull-through: personal experience with 42 cases. Eur J Pediatr Surg 2001;11:319–23. 187. Fonkalsrud EW, Thakur A, Beanes S. Ileoanal pouch procedures in children. J Pediatr Surg 2001;36:1689–92. 188. Rintala RJ, Lindahl HG. Proctocolectomy and J-pouch ileoanal anastomosis in children. J Pediatr Surg 2002;37:66–70. 189. Chew S, Kerdic RI, Yang JL, et al. Functional outcome and quality of life after ileal pouch-anal anastomosis in children and adults. ANZ J Surg 2003;73:983. 190. Robb BW, Gang GI, Hershko DD, et al. Restorative proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis in very young patients with refractory ulcerative colitis. J Pediatr Surg 2003;38:863–7. 191. Olsen KO, Joelsson M, Laurberg S, Oresland T. Fertility after ileal pouch-anal anastomosis in women with ulcerative colitis. Br J Surg 1999;86:493–5. 192. Gorgun E, Remzi FH, Goldberg JM, et al. Fertility is reduced after restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis: a study of 300 patients. Surgery 2004;136: 795–803. 193. Mortier PE, Gambiez L, Karoui M, et al. Colectomy with ileorectal anastomosis preserves female fertility in ulcerative colitis. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:594–7. 194. Burke PM, Kocoshis S, Neigut D, et al. Maternal psychiatric disorders in pediatric inflammatory bowel disease and cystic fibrosis. Child Psychiatry Hum Dev 1994;25:45–52. 195. Engstrom I. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: mental health and family functioning. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28(4):S28–33. Ειδικές καταστάσεις 196. Szigethy E, Levy-Warren A, Whitton S, et al. Depressive symptoms and inflammatory bowel disease in children and adolescents: a cross-sectional study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:395–403. 197. Mackner LM, Crandall WV. Long-term psychosocial outcomes reported by children and adolescents with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2005;100:1386–92. 198. Griffiths AM, Nicholas D, Smith C, et al. Development of a quality-of-life index for pediatric inflammatory bowel disease: dealing with differences related to age and IBD type. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:S46–52. 199. Loonen HJ, Grootenhuis MA, Last BF, Koopman HM, Derkx HH. Quality of life in paediatric inflammatory bowel disease measured by a generic and a disease-specific questionnaire. Acta Paediatr 2002;91:348–54. 200. van der Zaag-Loonen HJ, Grootenhuis MA, Last BF, Derkx HH. Coping strategies and quality of life of adolescents with inflammatory bowel disease. Qual Life Res 2004;13:1011–9. 201. L. Biancone et al. DA DR201. De Boer M, Grootenhuis M, Derkx B, Last B. Health-related quality of life and psychosocial functioning of adolescents with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:400–6. 202. Kennedy A, Nelson E, Reeves D, et al. A randomised controlled trial to assess the impact of a package comprising a patientorientated, evidence-based self-help guidebook and patientcentred consultations on disease management and satisfaction in inflammatory bowel disease. Health Technol Assess 2003;7:1–113 iii. 203. Kennedy AP, Nelson E, Reeves D, et al. A randomised controlled trial to assess the effectiveness and cost of a patient orientated self management approach to chronic inflammatory bowel disease. Gut 2004;53:1639–45. 204. Desir B, Seidman EG. Transitioning the paediatric IBD patient to adult care. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 205. Hait E, Arnold JH, Fishman LN. Educate, communicate, anticipate-practical recommendations for transitioning adolescents with IBD to adult health care. Inflamm Bowel Dis 2006;12:70–3. 206. Caprilli R, Gassull M, Escher J, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut 2006;55(Suppl 1):i36–58. 207. Drossman DA. Presidential address: gastrointestinal illness and biopsychosocial model. Psychosom Med 1998;60:258–67. 208. Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine. Science 1977;196:129–36. 209. Salem SN, Shubair KS. Non-specific ulcerative colitis in Bedouin Arabs. Lancet 1967:473–4 i. 210. Tocchi A, Lepre L, Liotta G, et al. Familial and psychological risk factors of ulcerative colitis. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997;29:395–8. 211. Kurina LM, Goldacre MJ, Yeates DGill LE. Depression and anxiety in people with inflammatory bowel disease. J Epidemiol Community Health 2001;55:716–20. 212. Li J, Norgard B, Precht DH, Olsen J. Psychological stress and inflammatory bowel disease: a follow-up study in parents who lost a child in Denmark. Am J Gastroenterol 2004;99:1129–33. 213. Duffy LC, Zielezny MA, Marshall JR, et al. Relevance of major stress events as an indicator of disease activity prevalence in inflammatory bowel disease. Behav Med 1991;17:101–10. 214. Levenstein S, Prantera C, Varvo V, et al. Psychological stress and disease activity in ulcerative colitis: a multidimensional cross-sectional study. Am J Gastroenterol 1994;89:1219–25. 215. Levenstein S, Prantera C, Voarvo V, et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2000;95:1213–20. 216. Bitton A, Sewitch MJ, Peppercorn MA, et al. Psychosocial determinants of relapse in ulcerative colitis: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2003;98:2203–8. 217. Mittermaier C, Dejaco C, Waldhoer T, et al. Impact of depressive mood on relapse in patients with inflammatory bowel disease: a prospective 18-month follow-up study. Psychosom Med 2004;66: 79–84. 218. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, Lucas S. Why do patients with ulcerative colitis relapse? Gut 1990;31:179–83. 219. Wietersheim J, Overbeck A, Kiel K, et al. The significance of recurrence — inducing events for patients with chronic inflammatory bowel diseases. Results of a prospective longitudinal study over three years. Psychother Psychosom Med Psychol 1994;44:58–64. 220. Vidal A, Gomez-Gil E, Sans M, et al. Life events and inflammatory bowel disease relapse: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2006;101:775–81. 221. Robertson DA, Ray J, Diamond I, Edwards JG. Personality profile and affective state of patients with inflammatory bowel disease. Gut 1989;30:623–6. 222. Nigro G, Angelini G, Grosso SB, Caula G, Sategna-Guidetti C. Psychiatric predictors of noncompliance in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2001;32:66–8. 223. Farhadi A, Keshavarzian A, Van de Kar LD, et al. Heightened responses to stressors in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2005;100:1796–804. 224. Guthrie E, Jackson J, Shaffer J, et al. Psychological disorder and severity of inflammatory bowel disease predict health related quality of life in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:1994–9. 225. Nordin K, Pahlman L, Larsson K, Sundberg-Hjelm M, Loof L. Health-related quality of life and psychological distress in a population-based sample of Swedish patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:450–7. 226. Drossman DA, Leserman J, Mitchell CM, et al. Health status and health care use in persons with inflammatory bowel disease. A national sample. Dig Dis Sci 1991;36:1746–55. 227. Helzer JE, Stillings WA, Chammas S, et al. A controlled study of the association between ulcerative colitis and psychiatric diagnosis. Dig Dis Sci 1982;27:513–8. 228. Oxelmark L, Nordstrom G, Sjoqvist U, Lofberg R. Anxiety, functional health status, and coping ability in patients with ulcerative colitis who are undergoing colonoscopic surveillance. Inflamm Bowel Dis 2004;10:612–7. 165 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 229. Farrokhyar F, Marshall JK, Easterbrook B, Irvine EJ. Functional gastrointestinal disorders in patients with inactive inflammatory bowel disease: prevalence and impact of health. Inflamm Bowel Dis 2006;12:38–46. 230. Simren M, Axelsson J, Gillberg R, Svedlund J, Björnsson ES. Quality of life in inflammatory bowel disease in remission: the impact of IBS-like symptoms and associated psychological factors. Am J Gastroenterol 2002;97:389–96. 231. Pace F, Molteni P, Bollani S, et al. Inflammatory bowel disease versus irritable bowel syndrome: a hospital-based, case control study of disease impact on quality of life. Scand J Gastroenterol 2003;38:1031–8. 232. Jones MP, Wessinger S, Crowell MD. Coping strategies and interpersonal support in patients with irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:474–81. 233. Engström I, Lindquist BL. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: a somatic and psychiatric investigation. Acta Paediatr Scand 1991;89:640–7. 234. De Boer M, Grootenhuis M, Derkx B, Last B. Healthrelated quality of life and psychosocial functioning of adolescents with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:400–6. 235. Fuller-Thomson E, Sulman J. Depression and inflammatory bowel disease: findings from two nationally representative Canadian surveys. Inflamm Bowel Dis 2006;12:697–707. 236. Mussell M, Bocker U, Nagel N, Singer MV. Predictors of disease related concerns and other aspects of health-related quality of life in outpatients with inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1273–80. 237. Rubin GP, Hungin AP, Chinn DJ, Dwarakanath D. Quality of life in patients with established inflammatory bowel disease: a UK general practice survey. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:529–35. 238. Bernklev T, Jahnsen J, Lygren I, et al. Health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease measured with the short form-36: psychometric assessments and a comparison with general population norms. Inflamm Bowel Dis 2005;11:909–18. 239. Graff LA, Walker JR, Lix L, et al. The relationship of inflammatory bowel disease type and activity to psychological functioning and quality of life. Clin Gastro Hepatol 2006;4:1491–501. 240. Porcelli P, Leoci C, Guerra V. A prospective study of the relationship ECCO Consensus on UC: Special situations 89 197–212. 2003;17:11:400 –6. inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005; between disease activity and psychologic distress levels in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1996;31:792–6. 241. Janke KH, Klump B, Gregor M, Meisner C, Haeuser W. Determinants of life satisfaction in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:272–86. 242. Han SW, McColl E, Barton JR, et al. Predictors of quality of life in ulcerative colitis: the importance of symptoms and illness representations. Inflamm Bowel Dis 2005;11:24–34. 243. Casellas F, Arenas JI, Baudet JS, et al. Impairment of healthrelated quality of life in patientswith inflammatory bowel disease: a Spanish multicenter study. Inflamm Bowel Dis 2005;11:488–96. 166 244. Saibeni S, Cortinovis I, Beretta L, et al. Gruppo di Studio per le Malattie Infiammatorie Intestinali. Gender and disease activity influence health-related quality of life in inflammatory bowel diseases. Hepatogastroenterology 2005;52:509–15. 245. Hjortswang H, Jarnerot G, Curman B, et al. The influence of demographic and disease-related factors on healthrelated quality of life in patients with ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:1011–20. 246. Sewitch MJ, Abrahamowicz M, Bitton A, et al. Psychosocial correlates of patient–physician discordance in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2174–83. 247. Wietersheim J, Jantschek G, Sommer W, Zawarehi H. Education of patients with inflammatory bowel diseases. Wien Med Wochenschr 1999;149:352–4. 248. Moser G, Tillinger W. Disease-related worries and concerns: a study on out-patients with inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;9:853–8. 249. De Boer A, Sprangers M, Bartelsman J, Haes H. Predictors of health care utilization in patients with inflammatory bowel disease: a longitudinal study. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:783–9. 250. Kennedy AP, Nelson E, Reeves D, et al. A randomised controlled trial to assess the effectiveness and cost of a patient orientated self management approach to chronic inflammatory bowel disease. Gut 2004;53:1639–45. 251. Robinson A, Thompson DG, Wilkin D, Roberts C. Guided self management and patient-directed follow-up of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 2001;358:976–81. 252. Borgaonkar MR, Townson G, Donnelly M, Irvine EJ. Providing disease-related information worsens healthrelated quality of life in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:264–9. 253. Lange A, Haslbeck E, Andus T, et al. Patient education in inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol 1996;34:411–5. 254. Larsson K, Sundberg Hjelm M, Karlbom U, et al. A groupbased patient education programme for high-anxiety patientswith Crohn disease or ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2003;38:763–9. 255. Bregenzer N, Lange A, Fürst A, et al. Patient education in inflammatory bowel disease does not influence patients knowledge and long-term psychosocial well-being. Z Gastroenterol 2005;43:367–71. 256. Casellas F, Fontanet G, Borruel N, Malagelada JR. The opinion of patients with inflammatory bowel disease on healthcare received. Rev Esp Enferm Dig 2004;96:174–84. 257. Irvine EJ. Quality of life measurement in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1993;199:36–9. 258. Drossman DA, Leserman J, Li Z, et al. The rating form of IBD patient concerns: a new measure of health status. Psychosom Med 1991;53:701–12. 259. Guthrie E, Jackson J, Shaffer J, et al. Psychological disorder and severity of inflammatory bowel disease predict health related quality of life in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:1994–9. Ειδικές καταστάσεις 260. Miehsler W, Weichselberger M, Offerlbauer-Ernst A, et al. Assessing the demand for psychological care in chronic diseases: development and validation of a questionnaire based on the example of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:637–45. 261. Moser G. Psychosomatics [diagnostics and treatment of Crohn’s disease — results of an evidence-based consensus conference of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases]. Z Gastroenterol 2003;41:50–1. 262. Moser G, Jantschek G. Psychosomatic [diagnosis and therapy of ulcerative colitis: results of an evidence based consensus conference by the German Society of Digestive and Metabolic Diseases and the Competence Network on Inflammatory Bowel Disease]. Z Gastroenterol 2004;42:1038–40. 263. Sewitch MJ, Abrahamowicz M, Bitton A, et al. Psychological distress, social support, and disease activity in patients with inflammatory bowel disease. AmJ Gastroenterol 2001;96:1470–9. 264. Patterson M. An evaluation of the effectiveness of psychotherapy in the treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1964;71:286. 265. Mussell M, Bocker U, Nagel N, Olbrich R, Singer MV. Reducing psychological distress in patients with inflammatory bowel disease by cognitive-behavioural treatment: exploratory study of effectiveness. Scand J Gastroenterol 2003;38:755–62. 266. Schwarz SP, Blanchard EB. Evaluation of psychological treatment for inflammatory bowel disease. Behav Res Ther 1991;29:167–77. 267. Milne B, Joachim G, Niedhardt J. A stress management program for inflammatory bowel disease patients. J Advan Nurs 1986;11: 561–7. 268. Elsenbruch S, Langhorst J, Popkirowa K, et al. Effects of mind–body therapy on quality of life and neuroendocrine and cellular immune functions in patients with ulcerative colitis. Psychother Psychosom 2005;74:277–87. 269. Shaw L, Ehrlich A. Relaxation training as a treatment for chronic pain caused by ulcerative colitis. Pain 1987;29:287–93. 270. Maunder RG, Esplen MJ. Supportive-expressive group psychotherapy for persons with inflammatory bowel disease. Can J Psychiatry 2001;46:622-6. 271. Mickoka-Wallus AA, Turnbull DA, Moulding NT, et al. Antidepressants and inflammatory bowel disease: a systematic review. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2006;2:24–32. 272. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:1116–22. 273. Rankin GB, Watts HD, Melnyk CS. National cooperative Crohn’s disease study: extraintestinal manifestations and perianal complications. Gastroenterology 1979;77:914–20. 274. Danese S, Semeraro S, Papa A, et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2005;11:7227–36. 275. Hancock L, Ahmad T, Warren BF, Mortensen NJ, Jewell DP. Clinical and molecular characteristics of isolated colonic Crohn’s disease. Gut 2006;55(Suppl II):A1. 276. Gasche C, Berstad A, Befrits R, et al. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53. 277. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42:387–91. 278. Fornaciari G, Salvarani C, Beltrami M, et al. Musculoskeletal manifestations in inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 2001;15:399–403. 279. Heuft-Dorenbosch L, Landewe R, Weijers R, et al. Combining information obtained from magnetic resonance imaging and conventional radiographs to detect sacroiliitis in patients with recent onset inflammatory back pain. Ann Rheum Dis 2006;65:804–8. 90 L. Biancone et al. 280. Braun J, Baraliakos X, Golder W, et al. Analysing chronic spinal changes in ankylosing spondylitis: a systematic comparison of conventional x rays with magnetic resonance imaging using established and new scoring systems. Ann Rheum Dis 2004;63:1046–55. 281. Bjarnason I, Helgason KO, Geirsson AJ, et al. Subclinical intestinal inflammation and sacroiliac changes in relatives of patients with ankylosing spondylitis. Gastroenterology 2003;125:1598–605. 282. Steer S, Jones H, Hibbert J, et al. Low back pain, sacroiliitis, and the relationship with HLA-B27 in Crohn’s disease. J Rheumatol 2003;30:518–22. 283. Sandborn WJ, Stenson WF, Brynskov J, et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: a randomized, placebo-controlled, pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:203–11. 284. Chen J, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD004800. 285. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442–52. 286. Takeuchi K, Smale S, Premchand P, et al. Prevalence and mechanism of nonsteroidal anti-inflammatory druginduced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:196–202. 287. Evans JM, McMahon AD, Murray FE, McDevitt DG, MacDonald TM. on-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease. Gut 1997;40:619–22. 288. SPL Travis, EF Stange, S Vermeire, et al. European evidence based management of ulcerative colitis: current management. J Crohn’s Colitis (in press). 289. Von Bodegraven A, Pena A. Treatment of extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. Curr Treat Options Gastroenterol 2003;6:201-12. 290. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93. 291. De Keyser F, Baeten D, Van den Bosch F, et al. Infliximab in patients who have spondyloarthropathy: clinical efficacy, safety, and biological immunomodulation. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:463–79. 167 Ευρωπαϊκή ομοφωνία βασισμένη σε αποδείξεις για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας 292. Trost LB, McDonnel JK. Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. Postgrad Med J 2005;81:580–5. 293. Requena L, Requena C. Erythema nodosum. Dermatol Online J 2002;8:4–8. 294. Orchard T, Chua CN, Ahmad T, et al. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002;123:714–8. 295. Marshall JK, Irvine EJ. Successful therapy of refractory erythema nodosum associated with Crohn’s disease using potassium iodide. Can J Gastroenterol 1997;11:501–2. 296. Brooklyn T, Dunnill G, Probert C. Diagnosis and treatment of pyoderma gangrenosum. BMJ 2006;333:181–4. 297. Matis WL, Ellis CN, Griffiths CE, Lazarus GS. Treatment of pyoderma gangrenosum with cyclosporine. Arch Dermatol 1992;128: 1060–4. 298. Jolles S, Niclasse S, Benson E. Combination oral and topical tacrolimus in therapy-resistant pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol 1999;140:564–5. 299. Brooklyn TN, Dunnill GS, Shetty A, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind placebo-controlled trial. Gut 2006;55:505–9. 300. Travis SPL, Innes N, Davies MG, Hughes S, Daneshmend T. Sweet’s syndrome: an unusual cutaneous manifestation of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;11:654–7. 301. Ytting H, Vind I, Bang D, Munkholm P. Sweet’s syndrome – an extraintestinal manifestation in inflammatory bowel disease. Digestion 2005;72:195–200. 302. Orchard T. Extraintestinal complications of inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:512–7. 303. Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:135–9. 304. Read RW. Uveitis: advances in understanding of pathogenesis and treatment. Curr Rheumatol Rep 2006;8:260–6. 305. Urban Jr RC, Cotlier E. Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol 1986;31:102–10. 306. HK Bungay, OC Buchel, JFC Cummings, SPL Travis, RWC Chapman. Prevalence and determinants of PSC in a cohort of patients with inflammatory bowel disease and normal liver function tests. Gut in press. 307. Charatcharoenwitthaya P, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis: diagnosis and management. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:75–82. 308. Cullen S, Chapman RW. The medical management of primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 2006;26:52–61. 309. Van Thiel DH, Carroll P, Abu-Elmagd K, et al. Tacrolimus, a treatment for primary sclerosing cholangitis: results of an open label preliminary trial. Am J Gastroenterol 1995;90:455–9. 310. Graziadei IW, Wiesner RH, Batts KP, et al. Recurrence of primary sclerosing cholangitis following liver transplantation. Hepatology 1999;29:1050–6. 311. Loftus Jr EV, Achenbach SJ, Sandborn WJ, et al. Risk of fracture in ulcerative colitis: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:465–73. 168 312. Card T, West J, Hubbard R, Logan RF. Hip fractures in patients with inflammatory bowel disease and their relationship to corticosteroid use: a population based cohort study. Gut 2004;53:251–5. 313. Katz S. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease: risk factors, prevention, and treatment. Rev Gastroenterol Disord 2006;6:63–71. 314. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002;288:872–81. 315. Lichtenstein GR, Sands BE, Pazianas M. Prevention and treatment of osteoporosis in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:797–813. 316. van Staa TP, Travis SPL, Leufkens HGM, Logan RF. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiological study. Gastroenterology 2004;126:1733–9. 317. Moser G, Tillinger W, Sachs G, et al. Relationship between the use of unconventional therapies and disease-related concerns: a study of patients with inflammatory bowel disease. J Psychosom Res 1996;40:503–9. 318. Hilsden RJ, Scott CM, Verhoef MJ. Complementary medicine use by patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:697–701. 319. Li FX, Verhoef MJ, Best A, Otley A, Hilsden RJ. Why patients with inflammatory bowel disease use or do not use complementary and alternative medicine: a Canadian national survey. Can J Gastroenterol 2005;19:567–73. 320. Bensoussan M, Jovenin N, Garcia BV, et al. Complementary and alternative medicine use by patients with inflammatory bowel disease: results from a postal survey. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:14–23. 321. Riquelme AJ, Calvo MA, Guzman AMD, et al. Saccharomyces cerevisiae fungemia after Saccharomyces boulardii treatment in immunocompromised patients. J Clin Gastroenterol 2003;36:41–3. 322. Breidenbach T, Hoffmann MW, Becker T, Schlitt H, Klempnauer J. Drug interaction of St John’s Wort with cyclosporin. Lancet 2000;355:1912. 323. ECCO Consensus on UC: Special situations 91323. Hu Z, Yang X, Ho PC, et al. Herb–drug interactions: a literature review. Drugs 2005;65:1239–82. 324. Summers RW, Elliott DE, Urban JF, Thompson RA, Weinstock JV. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2005;128:825–32. 325. Guslandi M, Giollo P, Testoni PA. A pilot trial of Saccharomyces boulardii in ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:697–8. 326. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305–9. 327. Ishikawa H, Akedo I, Umesaki Y, et al. Randomized controlled trial of the effect of Bifidobacteria-fermented milk on ulcerative colitis. J Am Coll Nutr 2003;22:56–63. 328. Kato K, Mizuno S, Umesaki Y, et al. Randomized placebocontrolled trial assessing the effect of Ειδικές καταστάσεις 329. 330. 331. 332. 333. 334. bifidobacteria-fermented milk on active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1133–41. Laake KO, Bjorneklett A, Aamodt G, et al. Outcome of four weeks’ intervention with probiotics on symptoms and endoscopic appearance after surgical reconstruction with a J configurated ileal-pouch-anal-anastomosis in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2005;40:43–51. Wu H, Chen H, Hua X, et al. Clinical therapeutic effect of drug separated moxibustion on chronic diarrhea and its immunologic mechanisms. J Tradit Chin Med 1997;17:253–8. Zhang X. 23 cases of chronic nonspecific ulcerative colitis treated by acupuncture and moxibustion. J Tradit Chin Med 1998;18:188–91. Yang C, Yan H. Observation of the efficacy of acupuncture and moxibustion in 62 cases of chronic colitis. J Tradit Chin Med 1999;19:111–4. Gupta I, Parihar A, Malhotra P, et al. Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with ulcerative colitis. Eur J Med Res 1997;2:37–43. Bamba T, Kanauchi O, Andoh A, Fujiyama Y. A new prebiotic from germinated barley for nutraceutical treatment of ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:818–24. 335. Kanauchi O, Mitsuyama K, Homma T, et al. Treatment of ulcerative colitis patients by long-term administration of germinated barley foodstuff: multi-center open trial. Int J Mol Med 2003;12:701–4. 336. Hanai H, Kanauchi O, Mitsuyama K, et al. Germinated barley foodstuff prolongs remission in patients with ulcerative colitis. Int J Mol Med 2004;13:643–7. 337. Langmead L, Feakins RM, Goldthorpe S, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of oral aloe vera gel for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:739–47. 338. Jiang GT, Chen BT, Kong BY, et al. Treatment of mucous membrane diseases of the digestive tract with jing jie lian qiao tang—therapeutic effect in 168 cases. J Tradit Chin Med 1989;9:287–9. 339. Hanai H, Iida T, Takeuchi F, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomised, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastro Hepatol 2006;4: 1502–6. 340. Langmead L, Rampton DS. Review article: complementary and alternative therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:341–9. 169
© Copyright 2024 Paperzz