8/12/2014 Κλινική Ανοσολογία Αυτοανοσία Autoimmunity Π. Σκένδρος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας ΔΠΘ pskendro@med.duth.gr Το ανοσιακό σύστημα απαντά ειδικά σε «έξω» ή «έσω» αντιγόνα α) αντιγονικότητα (antigenicity) η ικανότητα του αντιγόνου (antigen) να συνδέεται με τα αντισώματα ή/και τα ευαισθητοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα ανεξάρτητα αν διαθέτει ή όχι ανοσογονικότητα β) ανοσογονικότητα (immunogenicity) η ικανότητα ενός αντιγόνου, του ανοσογόνου (immunogen) να επάγει ανιχνεύσιμη ειδική ανοσολογική απόκριση γ) ανοχογονικότητα (tolerogenicity) η ικανότητα επαγωγής ανοσολογική ανοχής (μη απόκριση), ικανότητα των ανοχογόνων (tolerogen) να καταστέλλουν την ειδική ανοσολογική απόκριση Διάκριση ίδιου, μη-ίδιου • Το ανοσολογικό σύστημα αποκρίνεται σε ξένα αντιγόνα, αλλά όχι σε αυτοαντιγόνα (self antigens) • Τα λεμφοκύτταρα κατά την ανάπτυξή τους εκφράζουν μεγάλο αριθμό αντιγονικών υποδοχέων • Δυνητικά όλοι παράγουν λεμφοκύτταρα με ικανότητα να αναγνωρίζουν αυτοαντιγόνα • Τα αυτοαντιγόνα μπορούν να αναγνωρισθούν από το ανοσολογικό σύστημα • Τα αυτό-αντιδραστικά λεμφοκύτταρα πρέπει να καταστραφούν ή να απενεργοποιηθούν προκειμένου να αποφευχθεί η αυτοανοσία 1 8/12/2014 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΟΧΗ (IMMUNE TOLERANCE) Ειδική μη απάντηση σε αντιγόνο που επάγεται από έκθεση των λεμφοκυττάρων σε αυτό Διαφορετικές μορφές του ίδιου αντιγόνου μπορούν να επάγουν ανοσολογική απόκριση ή ανοχή AYTO-ANOXH (SELF-TOLERANCE) ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ (AUTOIMMUNITY) - αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα - αυτοαντισώματα ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ (AUTOIMMUNE DISEASES) - οργανοειδικές - συστηματικές Δύο επίπεδα ‘‘ανοχής’’ 2 8/12/2014 Ανοσολογική ομοιόσταση: εξισορρόπηση μεταξύ της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων και του ελέγχου Activation Effector T cells Φυσιολογικά: απόκριση έναντι παθογόνων Παθολογικά: φλεγμονώδης νόσος, π.χ. αυτοανοσία Tolerance Regulatory T cells Αυτοανοχή Έλεγχος των αποκρίσεων στα παθογόνα Ενεργοποίηση ή Ανοχή;; Ιδιότητες αντιγόνου (Ag) Στάδιο ωρίμανσης Ag-ειδικού λεμφοκυττάρου Ερεθίσματα μικροπεριβάλλοντος κατά την αναγνώριση του αυτό-Ag Οδός, χρόνος χορήγησης Ανοσοενισχυτικά (adjuvants) Φαινόμενο άγνοιας «ignorance»?? Δεν γνωρίζουμε ποιά αυτό-Ag επάγουν κεντρική ή περιφερική ανοχή Τ- ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ φλοιός θύμου Θετική επιλογή Αρνητική επιλογή 3 8/12/2014 peripheral tissue antigens are expressed in thymic medullary epithelial cells under the control of the autoimmune regulator (AIRE) protein Deletion of self-reactive T cells in the thymus: how are self antigens expressed in the thymus? AIRE (autoimmune regulator) is a regulator of gene transcription that stimulates thymic expression of many self antigens which are largely restricted to peripheral tissues Discovered as the genetic cause of a human autoimmune disease (APS-1) 4 8/12/2014 Τ- ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ T cell anergy 5 8/12/2014 2ο μήνυμα..... • Υποδοχείς (receptors) στα T κύτταρα • Σύνδεσμοι (ligands) στα ΑΠΚ/ιστούς συν-διέγερση ≠ συν-αναστολή έναρξη, διατήρηση των ειδικών ανοσιακών αποκρίσεων ρύθμιση/αναστολή των ειδικών ανοσιακών αποκρίσεων επαγωγή της ανοχής στα «ίδια» αντιγόνα του ξενιστή Li et al. Immunol Rev 2009 6 8/12/2014 Δημοφιλή ζευγάρια...... B7/CD28 οικογένεια • T-κυτταρική ενεργοποίηση: – CD28_____B7-1, 2 – ICOS_____ICOS-L • T-κυτταρική αναστολή: – CTLA-4 _____B7-1, 2 – PD-1_____PD-L1, 2 CTLA-4 – αρνητικός ρυθμιστής κυτταρικής ενεργοποίησης B7 CD28 B7:CD28 APC TCR Naïve T cell CTLA-4 πολλαπλασιασμός, διαφοροποίηση B7:CTLA-4 ανεργία κυτταρική ανοχή CTLA-4 Knockout οδηγεί σε αυτοανοσία και απώλεια της φυσιολογικής ομοιόστασης Tivol et al. Immunity 1995 Waterhouse et al. Science 1995 7 8/12/2014 Αυτοάνοσες παθήσεις, γονίδια και συνδιέγερση Maier & Hafler. Immunol Rev 2009 Δράση CTLA-4 Ig (abatacept) CTLA-4 Ig 8 8/12/2014 “Activation-induced cell death”: θάνατος ώριμων T κυττάρων με απόπτωση έπειτα από αναγνώριση αυτό-Ag 9 8/12/2014 Regulatory T cells (Tregs) Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition, 2011 c Elsevier CTLA-4 10 8/12/2014 Β- ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ μυελός οστών Απουσία ή ανέργια Th1 Β- ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ Β- ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ 11 8/12/2014 Ermann J, Fathman CG. Autoimmune diseases: genes, bugs and failed regulation. Nat Immunol. 2001;2(9):759-61. 12 8/12/2014 13 8/12/2014 Genetic basis of autoimmunity • Genetic predisposition of autoimmune diseases – Increased incidence in twins (more in monozygotic than in dizygotic twins) – Identification of disease-associated genes by breeding and genomic approaches • Multiple genes are associated with autoimmunity – Most human autoimmune diseases are multigenic – Single gene mutations and mouse knockouts reveal critical pathways 14 8/12/2014 15 8/12/2014 Παθογένεια αυτοανοσίας Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition, 2011 c Elsevier 16 8/12/2014 Διαγνωστικά Κριτήρια ΣΕΛ 1. Εξάνθημα ζυγωματικών 2. Δισκοειδές εξάνθημα 3. Φωτοευαισθησία 4. Εξελκώσεις στόματος 5. Αρθρίτιδα 6. Ορογονίτιδα 7. Νεφρικές διαταραχές (πρωτεϊνουρία >0.5 g/d or 3+, ή κυτταρικοί κύλινδροι) 8. Νευρολογικές διαταραχές 9. Αιματολογικές διαταραχές (ΑΑΑ ή λευκοπενία <4000, λεμφοπενία <1500 ή θρομβοπενία <100,000) 10. Ανοσολογικές διαταραχές (dsDNA, Sm, ACA/β2GPI) 4 /11 κριτήρια: 11. Αντιπυρηνικό αντίσωμα (ANA) ευαισθησία 85%, ειδικότητα 95% Τan EM et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25: 1271-77 Hochberg MC. Updating the ACR revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725 ANA (≈100%) Ομοιογενής (DNA, ιστόνες) dsDNA Στικτός (Sm, RNP, SS-A, SS-B) C3 Έναντι πυρηνίων Κεντρομεριδιακός 17 8/12/2014 Rahman and Isenberg. N Engl J Med 2008 18 8/12/2014 ΣΕΛ Ταξινόμηση του ΣΔ ΣΔΤ1 (καταστροφή β-κυττάρων παγκρέατος) - ΣΔΤ1Α (90%), αυτοάνοσος - ΣΔΤ1Β (10%), ιδιοπαθής ΣΔΤ2 (αντίσταση στην ινσουλίνη) ΣΔ κύησης (ΣΔΚ)….~4% των εγκύων 19 8/12/2014 ΣΔΤ1 - αποτελεί την κοινότερη αυτοάνοση διαταραχή στα παιδιά -μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία (συνήθως σε άτομα <40 ετών) ΗΠΑ: 300 νέες περιπτώσεις ετησίως, 1/300 παιδιά, 1/100 ενήλικες (+) αυτοαντισώματα έναντι των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος στο 10% των ενηλίκων που αρχικά διαγνώσθηκαν ως ΣΔΤ2 Λανθάνον Αυτοάνοσος Διαβήτης των Ενηλίκων (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA) Jahromi & Eisenbarth. Cell Mol Life Sci 2007 Pozzilli & Di Mario. Diabetes Care 2001 ΣΔΤ1 και αυτοανοσία Bottazzo G.F., Florin Christensen A., Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet 1974; 2:1279 Ο ΣΔΤ1 είναι μια αυτοάνοση νόσος αυτοαντισώματα υψηλής συγγένειας σύνδεσης αυτοαντιγόνα νησιδιακών κυττάρων αυτό-αντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα (CD4+, CD8+) επαγωγή της νόσου σε πειραματόζωα ισχυρή συσχέτιση με HLA (DR3/DR4) υποτροπή της νόσου σε μεταμοσχευμένο πάγκρεας μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων γενετική και οικογενής συσχέτιση με οργανοειδικά (Hashimoto, Addison, κοιλιοκάκη) ή συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ΡΑ, Sjogren) 20 8/12/2014 πυροδοτικός μηχανισμός γενετική προδιάθεση μάζα β-κυττάρων δείκτες αυτοανοσίας αυτοάνοση φλεγμονή προοδευτική απώλεια β-κυττάρων υποκλινικός διαβήτης κλινική εκδήλωση χρόνος (μήνες ή έτη) ΣΔΤ1: γενετική προδιάθεση (HLA) Προδιαθεσικοί απλότυποι Ισχυρά DR3 DRB1∗0301 DQA1∗0501 DQB1∗0201 DR4 DRB1∗0401 DQA1∗0301 DQB1∗0302 DRB1∗0402 DQA1∗0301 DQB1∗0302 DRB1∗0405 DQA1∗0301 DQB1∗0302 DR1 DRB1∗01 DQA1∗0101 DQB1∗0501 DR8 DRB1∗0801 DQA1∗0401 DQB1∗0402 DR9 DRB1∗0901 DQA1∗0301 DQB1∗0303 Μέτρια Προστατευτικοί απλότυποι Ισχυρά DR2 DRB1∗1501 DQA1∗0102 DQB1∗0602 DR6 DRB1∗1401 DQA1∗0101 DQB1∗0503 DR7 DRB1∗0701 DQA1∗0201 DQB1∗0303 DRB1∗1101 DQA1∗0501 DQB1∗0301 DRB1∗0401 DQA1∗0301 DQB1∗0301 DRB1∗0403 DQA1∗0301 DQB1∗0302 DRB1∗0701 DQA1∗0201 DQB1∗0201 Μέτρια DR5 Ασθενώς DR4 DR7 ΣΔΤ1: γενετική προδιάθεση (IDDM1-17) Γονίδιο Χρωμόσωμα IDDM1 (HLA) 6p21.31 IDDM2 11p15.5 1p13 15q26 11q13 6q25 18q21 2q31-33 6q27 3q21 10p11-q11 14q24.3-14q31 2q33 2q34 6q21 10q25.1 IDDM3? IDDM4? IDDM5 IDDM6? IDDM7 IDDM8 IDDM9 IDDM10? IDDM11? IDDM12 IDDM13 IDDM15 IDDM17 HLA-II + GAD65 πολυγονιδιακή νόσος ένας μικρός αριθμός γονιδίων που ασκεί σημαντική επίδραση (HLA) μεγαλύτερος αριθμός διαφόρων άλλων γονιδίων με μικρότερη συνολική επίδραση 21 8/12/2014 ΣΔΤ1: περιβαλλοντικοί παράγοντες πυροδότησης αντιγόνα και υπεραντιγόνα ιών (ερυθράς, coxsackie B, CMV, HSV, EBV, παρωτίτιδας, ρετροϊοί, ιοί ρότα, echo……….) Συγγενής λοίμωξη από ερυθρά: 12-20% ΣΔΤ1 (σε 5-20 έτη) πρωτεΐνες αγελαδινού γάλακτος, γλουτένη, παράγωγα σόγιας Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας μοριακή μίμηση Τ-λεμφοκύτταρα αναπτύσσουν διασταυρούμενη αντίδραση με παγκρεατικά αυτοαντιγόνα, τα οποία ομοιάζουν με αντιγόνα των παθογόνων αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος (GAD) που ομοιάζει δομικά με πρωτεΐνες των ιών coxsackie B και ρότα Μοριακή μίμηση ιAg πAg ιAg πAg CD4+ T-λ λεμφαδένες ιAg CD4+ T-λ αυτοαντιδραστικός κλώνος πAg CD4+ T-λ CD4+ T-λ παγκρεατικό νησίδιο 22 8/12/2014 Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας κυτταροπαθογονικότητα μολυσμένα από ιούς β-παγκρεατικά κύτταρα καταστρέφονται άμεσα από κυτταροτοξικά CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα (CTLs) τα οποία αναγνωρίζουν ιογενή αντιγόνα που παρουσιάζονται μέσω MHC-I στην επιφάνεια των μολυσμένων β-παγκρεατικών κυττάρων η δράση των CTLs επιτυγχάνεται με άμεση επαφή είτε μέσω FasL/Fas σύνδεσης, είτε μέσω του συστήματος περφορίνης/κοκκοενζύμων β CD8+ FasL/Fas περφορίνη β β β Figure 13-34 23 8/12/2014 Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας διασπορά επιτόπων (antigen spreading) η φλεγμονώδης βλάβη των β-κυττάρων ευνοεί την ανάδυση νέων αντιγονικών επιτόπων και οδηγεί στην παραγωγή νέων αυτοαντισωμάτων β Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας παρακείμενη επίδραση (bystander effect) Κυτταροκίνες και χημειοκίνες που εκκρίνονται από ειδικά του παθογόνου Th1 κύτταρα προσελκύουν στα νησίδια και ενεργοποιούν παριστάμενα αυτοαντιδραστικά Th κύτταρα κυτταροκίνες χημειοκίνες CD4+ T-λ CD4+ CD4+ T-λ CD4+ T-λ CD4+ CD4+ T-λ T-λ T-λ CD4+ T-λ β Τ-κυτταρική ανοσία: καθοριστική στην ανοσοπαθογένεια του ΣΔΤ1 1) Τ-κύτταρα ανευρίσκονται στην ινσουλίτιδα 2) σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔΤ1 η πρόοδος της νόσου καθυστερεί με τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών που στοχεύουν στο Τ-λεμφοκύτταρο (κυκλοσπορίνη-Α, αντί-CD3 μονοκλωνικά αντισώματα) 3) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο ΣΔΤ1 ανιχνεύονται κυκλοφορούντα αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα έναντι των νησιδιακών κυττάρων 4) η χορήγηση ειδικών αυτοαντιδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων σε πειραματόζωα προκαλεί την εμφάνιση ΣΔΤ1 Eisenbarth. Rich Clinical Immunology 2008 Knip & Siljander. Autoimmun Rev 2008 McDevitt & Unanue. Adv Immunol 2008 24 8/12/2014 Η χυμική ανοσία στον ΣΔΤ1: ενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων και παραγωγή αυτοαντισωμάτων Τα αυτοαντισώματα δε σχετίζονται με την ανοσοπαθογένεια της νόσου, αλλά η ανίχνευση τους σε προκλινικό στάδιο υποδηλώνει την έναρξη της αυτοάνοσης βλάβης 1) τα αντι-νησιδιακά αντισώματα δεν προκαλούν καταστροφή β-κυττάρων 2) βρέφη διαβητικών μητέρων παρά τη διαπλακουντιακή μεταφορά αντινησιδιακών αντισωμάτων δεν αναπτύσσουν διαβήτη 3) έχει αναφερθεί ανάπτυξη ΣΔΤ1 σε ασθενή με σοβαρή πρωτοπαθή Β-λεμφοκυτταρική ανοσοανεπάρκεια αυτοαντισώματα που σχετίζονται με την πρόβλεψη του ΣΔΤ1: • κυτταροπλασματικά αντινησιδιακά αντισώματα (ICA) • αντισώματα έναντι της ινσουλίνης (ΙΑΑ) • αντισώματα έναντι του 65 kD ισότυπου της GAD (GAD65) • αντισώματα έναντι της φωσφατάσης της τυροσίνης ΙΑ-2 (ICA512) • ειδικός μεταφορέας ψευδαργύρου στα β-κύτταρα (ZnT-8) Η ινσουλίνη είναι το πρωταρχικό αυτοαντιγόνο Ειδικά έναντι της ινσουλίνης T κύτταρα Ινσουλίτιδα Διασπορά των επιτόπων και των αντιγόνων, Κλωνική επέκταση Διαβήτης Krishnamurthy et al . JCI 2006 25 8/12/2014 Διασπορά των επιτόπων των αυτοαντιγόνων στο ΣΔΤ1 γέννηση <5 έτη Πρόοδος αυτοάνοσης νόσου Morran et al. Mt Sinai J Med. 2008 IAA • στο 60% των νεοδιαγνωσθέντων με ΣΔΤ1 (προ ινσουλινοθεραπείας) • αντίστροφη συσχέτιση με την ηλικία έναρξης του διαβήτη • σηματοδοτούν την έναρξη της καταστροφής των β-κυττάρων Πρόβλεψη ΣΔΤ1 • κατά τη διάγνωση το 80-90% των β-κυττάρων έχει καταστραφεί • σημαντική η πρόβλεψη σε ομάδες υψηλού κινδύνου (συγγενείς πασχόντων) • τα αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα είναι ελάχιστα στην περιφέρεια • HLA και αυτό-Abs (κυρίαρχο αυτό-Ab ;;;) • αυτό-Abs υψηλή ειδικότητα, χαμηλή ευαισθησία • θετικότητα σε ≥ 2 αυτό-Abs σημαίνει δυναμικά εξελισσόμενη καταστροφή των β-κυττάρων που οδηγεί γρήγορα σε κλινικό ΣΔΤ1 • νέα αυτό-Abs συνήθως 6-12 μήνες μετά την ανίχνευση του πρώτου αυτό-Ab Jahromi & Eisenbarth. Cell Mol Life Sci 2007 Knip & Siljander . Autoimmun Rev 2008 Eisenbarth. Rich Clinical Immunology 2008 26 8/12/2014 27
© Copyright 2024 Paperzz
