ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 2 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011
Volume 2 • No 2 • APRIL-JUNE 2011
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 2 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011
Νικοτινικό οξύ/Λαροπιπράντη και δυσλιπιδαιμία
Μονοκύτταρα και αθηροσκλήρωση
Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll Like Receptors)
και η αθηροσκλήρωση
Αθλητική καρδιά vs YMK
Διατροφικές συνήθειες και καρδιαγγειακή νόσος
Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents
Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού
εγκεφαλικού επεισοδίου
Ciprofloxacin plus simvastatin associated rhabdomyolysis
Ηellenic journal of Atherosclerosis
flyingcolours
ZAR-AD03/2011
Γραμματεία:
ΑΘΗΝΑ: Παπαδιαμαντοπούλου 41, Τ.Κ. 115 28, Ιλίσια• Τηλ.: 210 7488 821-858-860
Fax: 210 7488 827 • Τηλ. Παραγγελιών: 210 7488 839 • E-mail: info@winmedica.gr
ΘΕΣ/ΝΙΚΗ: Εθν. Αντιστάσεως 74 & Αίαντος, Τ.Κ. 551 33 • Τηλ. 2310-488658 • Fax: 2310 488659
www.winmedica.gr
ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΕΣ & ΣΥΝΕΔΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ Α.Ε.
ΚΕΓΜ C O N G R E S S W O R L D - Μ . Π Α Π Α Π Α Ν Α Γ Ι Ω ΤΟΥ
Μιχαλακοπούλου 27, 115 28 ΑΘΗΝΑ, τηλ.: 210-72 100 52, 210-72 10 001  fax: 210-72 100 51
Για περαιτέρω επιστημονικές
πληροφορίες απευθυνθείτε στο
ιατρικό τμήμα της WinMedica
www.congressworld.gr  info@congressworld.gr
afissa_21x28.indd 1
6/29/2011 4:30:14 PM
A-00783
Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευτείτε την πλήρη Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος
Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία:
ΑΒΒΟΤΤ LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε.
Αθήνα: Λ. Βουλιαγμένης 512, 174 56 Άλιμος, Τηλ.: 210 99 85 222
Θεσ/νίκη: 12ο χλμ Νέας Εθνικής οδού Θεσσαλονίκης - Ν. Μουδανιών,
Μέγαρο Θερμαΐς, Τ.Θ. 60682 - Τ.Κ. 57001 Θέρμη, Τηλ.: 2310 810 470
Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε.
ad zodin
10/1/10
1:21 PM
Page 1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω–3
λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:
Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σε
συνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:
Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ’ όψη ο αυξημένος χρόνος ροής
στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά και
εφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρία
όσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4
καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνη
χωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες των
ανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχές
του γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερου
γαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθεί
σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700.
ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E.
Αθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685
Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805
http://www.galenica.gr
Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή:
Συμπληρώστε την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ”
Aναφέρατε:
• ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα N
• Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα
:
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Άθυρος Βασίλειος
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Μέλη
Ελισάφ Μωϋσής
Καραγιάννης Αστέριος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Πίτσαβος Χρήστος
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Νικολάου Βασίλειος
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χρυσοχόου Χριστίνα
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Athyros Vassilios
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Ganotakis Emmanouil
Members
Elisaf Moses
Karagiannis Asterios
Liberopoulos Evangelos
Pitsavos Christos
Tziomalos Konstantinos
Tselepis Alexandros
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Nikolaou Vasileios
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pistavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
info@atherosclerosis-gr.org
Με τον κίνδυνο να έρχεται από πολλαπλές κατευθύνσεις,
προσθέστε μία πολυδιάστατη λιπιδαιμική θεραπεία.
Το TREDAPTIVE® οδηγεί τα λιπίδια στη σωστή κατεύθυνση.
Σημαντικές βελτιώσεις με
την προσθήκη 2g/40mg σε
μία στατίνη (p<0,001)1,α,β
LDL-C: –19%γ
HDL-C: +20%γ
TG: –25%δ
n=469
Τιμές προσαρμοσμένες με βάση το placebo
Το TREDAPTIVE (νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη, MSD) σε μορφή δισκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενδείκνυται για τη θεραπεία
της δυσλιπιδαιμίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συνδυασμένη μικτή δυσλιπιδαιμία (χαρακτηριζόμενη από υψηλά επίπεδα LDL-C και
TG και χαμηλή HDL-C) και σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή).
Το TREDAPTIVE θα πρέπει, να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες), όταν η δράση
της μονοθεραπείας με στατίνη στη μείωση της χοληστερόλης, δεν επαρκεί. Μπορεί, να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία, μόνο
σε ασθενείς για τους οποίους οι στατίνες θεωρούνται ακατάλληλες ή όχι καλά ανεκτές. Η δίαιτα και οι άλλες μη φαρμακολογικές
παρεμβάσεις (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) θα πρέπει, να συνεχίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TREDAPTIVE.
Επιλεγμένες πληροφορίες Ασφάλειας
Η χρήση του TREDAPTIVE αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα, που περιέχει, σε ασθενείς με σημαντική ή ανεξήγητη ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος ή
αρτηριακή αιμορραγία.2
To TREDAPTIVE ήταν, γενικά, καλά ανεκτό σε κλινικές μελέτες. Η πλέον κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια του TREDAPTIVE είναι η
έξαψη.2
Παρακαλούμε συμβουλευθείτε την πλήρη ΠΧΠ του προϊόντος πριν τη συνταγογράφηση.
Δεδομένα από μελέτη του TREDAPTIVE 2g/40mg σε σχέση με placebo. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ασφάλεια και η ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από τα αρχικά επίπεδα μεταξύ των εβδομάδων 12 με 24. Οι ασθενείς (Ν=1.613, μέση ηλικία:
58 έτη) τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν TREDAPTIVE 1g/20mg (n=800), Νικοτινικό οξύ 1g (σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης) (n=543) ή placebo (n=270) για 4 εβδομάδες. Κατόπιν, η δόση αυξήθηκε σε όλους τους ασθενείς κατευθείαν σε
TREDAPTIVE 2g/40mg (2 δισκία μία φορά την ημέρα), νικοτινικό οξύ 2g και placebo αντίστοιχα, με συνολική διάρκεια θεραπείας τις 24 εβδομάδες.1
Κάθε δισκίο TREDAPTIVE περιέχει 1g νικοτινικού οξέος ελεγχόμενης αποδέσμευσης και 20mg λαροπιπράντης, ενός καινοτόμου εκλεκτικού αναστολέα της οδού εμφάνισης έξαψης.2
Οι ασθενείς ελάμβαναν τις ακόλουθες στατίνες: ατορβαστατίνη (29%), σιμβαστατίνη (54%), άλλες στατίνες (πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, λοβαστατίνη, 17%). Εννέα τοις εκατό των ασθενών ελάμβαναν εζετιμίμπη. Οι
αρχικές τιμές για το σύνολο της κοορτής ήταν: LDL-C: 113,5mg/dL (μέση), HDL-C: 50,8mg/dL (μέση), TG: 127,0mg/dL (διάμεσος).1
γ
Μέση ποσοστιαία μεταβολή από τις αρχικές τιμές, υπό αγωγή με στατίνη.
δ
Διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από τις αρχικές τιμές, υπό αγωγή με στατίνη.
α
β
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
LICENSEE DISTRIBUTOR OF MERCK SHARP & DOHME,
Division of MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Γραφεία Επιστημονικής Ενημέρωσης: tșȠȟȥșΟδός Τατοΐου
146 71 Ν. Ερυθραία, Τηλ.: 210 8009111
t&.BJM mailbox@vianex.gr t INTERNET: http://www.vianex.gr
tȠȝȪȪșȣȧȥȡȢȟ Β. Χατζή 2, Τηλ.: 2310 833893
tȨșȫȩșΜαιζώνος 131, Τηλ.: 2610 221397
† Registered Trademark of Merck & Co., Inc., of Whitehouse Station,
New Jersey U.S.A. & used under licence from MERCK & Co., INC.
®†
(νικοτινικό οξύ / λαροπιπράντη, MSD)
δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης
Πολυδιάστατη Θεραπεία λιπιδίων
ME10004
Βιβλιογραφία: 1. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid modifying efficacy and tolerability of extended-release niasin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. 2008;62:19591970. 2. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος TREDAPTIVE® (νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη) 1g/40mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
τριμηνιαία Έκδοση
της ελληνικής εταιρείας αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
three-monthly Journal
of the Hellenic atherosclerosis society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
anασκοπησεισ
reviews
Νικοτινικό οξύ/Λαροπιπράντη. H αναβίωση του παλαιότερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου
Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ........................................... 87
Nicotinic acid/Laropiprant. An overview of its clinical use
Α. Kei, Ε. Liberopoulos, Μ. Elisaf ..................................................... 87
Ο ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση
Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Κ. Παλέτας ......................................... 95
The role of monocytes in atherosclerosis
M. Sarigianni, A. Tsapas, K. Paletas ............................................... 95
Οι υποδοχείς τύπου Τoll (Toll Like Receptors) και η σχέση
τους με την αθηροσκλήρωση
E. Μουτζούρη, Κ. Τέλλης, Μ. Ελισάφ, Α.Δ. Τσελέπης..................102
Toll Like Receptors and atherosclerosis
E. Moutzouri, K. Tellis, M. Elisaf, A.D. Tselepis..............................102
Διάκριση της αθλητικής καρδιάς από την υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Ε.Δ. Παγκουρέλιας, Ε. Κουϊδή, Χ. Κουμαράς, Γ.Δ. Γιαννόγλου,
Γ.Κ. Ευθυμιάδης, Π.Γ. Ζώρου, Β.Γ. Άθυρος, Α. Καραγιάννης,
Α. Δεληγιάννης, Π. Γκελερής ............................................................112
Discriminating athlete’s heart from hypertrophic
cardiomyopathy
E.D. Pagourelias, E. Kouidi, H. Koumaras, G.D. Giannoglou,
G.K. Efthimiadis, P.G. Zorou, V.G. Athyros, A. Karagiannis,
A. Deligiannis, P. Geleris ...................................................................112
ερευνητικεσ εργασιεσ
original papers
Σχεδιασμός μελέτης ασθενών-μαρτύρων για την
αποτίμηση του ρόλου της διατροφής στην ανάπτυξη
καρδιαγγειακής νόσου
Χ.Μ. Καστορίνη, Χ. Μηλιώνης, Ι. Γουδέβενος,
Δ.Β. Παναγιωτάκος ............................................................................121
Design of a case-control study for the evaluation
of the role of dietary habits on the development
of cardiovascular disease
Chr.M. Kastorini, H.J. Milionis, J.A. Goudevenos,
D.B. Panagiotakos .............................................................................121
Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση αντιυπερλιπιδαιμικών
μορίων που συνδυάζουν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση
Α.Ν. Ματραλής, Α.Π. Κουρουνάκη .................................................130
Design, synthesis and evaluation of antihyperlipidemic
agents combining antioxidant and anti-inflammatory
activity
A.N. Matralis, A.P. Kourounakis ......................................................130
ενδιαφερουσeσ περιπτωσεισ
case reports
Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού
εγκεφαλικού επεισοδίου
Σ. Βασιλοπούλου, Χρ. Γκόγκας, Κ. Σπέγγος ..................................139
Combined medical and interventional treatment of acute
atherothrombotic stroke
S. Vassilopoulou, Chr. Gogas, K. Spengos ....................................139
Ενδιαφέρουσα περίπτωση ραβδομυόλυσης οφειλόμενη πιθανώς σε αλληλεπίδραση σιπροφλοξασίνης με σιμβαστατίνη
Ν. Φουντουλάκης, L. Khafizova, Μ. Λογοθέτης, Γ. Φάντη,
Ι.Α. Παπαδάκης...................................................................................144
Case report of rhabdomyolysis possibly associated to the
interaction of ciprofloxacin with simvastatin
N. Fountoulakis, L. Khafizova, M. Logothetis, G. Fanti
J.A. Papadakis.....................................................................................144
ΝικΟλαΟς κατςιλαμπρΟς
Ομότιμος Καθηγητής Παθολογί­ας, Πανεπιστήμιο Αθηνώ­ν
ΑλΕξΑνδρος ΚοΚΚινος
Λέκτορας Παθολογί­ας, Πανεπιστήμιο Αθηνώ­ν
ΧρΗςτος ΚοςμιδΗς
Ιατρός Παθολόγος
Το πρόβλημα της παχυσαρκί­ας έχει λάβει τις τελευταί­ες
δεκαετί­ες επιδημικές διαστάσεις. Πρόκειται για μί­α κατάστα­
ση που επιβαρύνει σημαντικά την υγεί­α του πληθυσμού καθώ­ς
και τα συστήματα υγεί­ας παγκοσμί­ως. Πολλές οι ερωτήσεις
που συχνά υποβάλλονται, όχι μόνο από το ευρύ κοινό αλλά και
από τον ιατρικό κόσμο για το μεί­ζον πρόβλημα της παχυσαρ­
κί­ας. Δυστυχώ­ς, οι απαντήσεις δεν εί­ναι πάντοτε σαφεί­ς, υπεύ­
θυνες και επιστημονικά τεκμηριωμένες. Αυτό το κενό επιδιώ­κει
να καλύψει το εν λόγω βιβλί­ο που κυκλοφορεί­ από τις Ιατρικές
Εκδόσεις ΒΗΤΑ.
Ο πρώ­τος των συγγραφέων εί­ναι ο Ν. Κατσιλάμπρος, Ομό­
τιμος Καθηγητής Παθολογί­ας του Πανεπιστημί­ου Αθηνώ­ν, ενώ­
και οι συνεργάτες του εί­ναι έμπειροι ιατροί­. Από την καθημερι­
νή τους εμπειρί­α, οι συγγραφεί­ς διαπιστώ­νουν ότι τόσο το ί­διο
το ζήτημα της παχυσαρκί­ας όσο και οι νέες θεραπευτικές μέθο­
δοι δεν έχουν εμπεδωθεί­ σε ευρεί­α κλί­μακα. Τόσο οι ασθενεί­ς
όσο και οι ιατροί­ δεν παί­ρνουν πάντοτε σαφεί­ς, υπεύθυνες και
επιστημονικά τεκμηριωμένες απαντήσεις.
Αυτό το κενό καλύπτει με τρόπο ιδιαί­τερα περιεκτικό το παρόν
βιβλί­ο. Απαντώ­ντας απλά, κατανοητά αλλά και τεκμηριωμένα σε
150 από τις συνηθέστερες ερωτήσεις που αφορούν την παχυσαρ­
κί­α, το βιβλί­ο καθοδηγεί­ τον αναγνώ­στη από τη σαφή περιγραφή
της έκτασης της παγκόσμιας αυτής επιδημί­ας, στα αί­τια και τις
επιπτώ­σεις της για την υγεί­α και τελικά σε συγκεκριμένους τρό­
πους για την καταπολέμησή της. Παράλληλα, επιλύει πολλές από
τις απορί­ες και ξεδιαλύνει μύθους που ανακύπτουν λόγω ανε­
παρκούς πληροφόρησης ή και παραπληροφόρησης από άτομα
μη υπεύθυνα και μη σχετικά με το αντικεί­μενο.
xiv+178 σελίδες 14x21 • 15 έγχρωμες εικόνες, 8 έγχρωμα σχήματα, 8 πίνακες
Μαλακό εξώφυλλο 2010 • ΙSBN: 978-960-452-085-5 • Tιμή: 25,00 Ευρώ
Επιμέλεια
ν.λ. ΚΑτςιλΑμΠρος
Κ. τςιΓΚος
Κυκλοφόρησε από τις εκδόσεις ΒΗΤΑ η ελληνική έκδοση
της αντί­στοιχης μονογραφί­ας του Παγκόσμιου Οργανισμού
Υγεί­ας (ΠΟΥ) «Παχυσαρκί­α. Η Πρόληψη και η Αντιμετώ­πιση
μιας Παγκόσμιας Επιδημί­ας», σε επιμέλεια του Καθηγητή Ν.Λ.
Κατσιλάμπρου και του Δρα Κ. Τσί­γκου.
Το βιβλί­ο βασί­ζεται στα πορί­σματα μιας ομάδας εργασί­ας
υπό την αιγί­δα του ΠΟΥ για τη σύνοψη των πρόσφατων επιδημι­
ολογικώ­ν πληροφοριώ­ν γύρω από την παχυσαρκί­α και για την
πρόταση οδηγιώ­ν για την ανάπτυξη προγραμμάτων και μέτρων
δημόσιας υγεί­ας, με σκοπό τη βελτί­ωση των τρόπων πρόληψης
και αντιμετώ­πισης της παχυσαρκί­ας.
Το βιβλί­ο χωρί­ζεται σε 5 μέρη. Στο μέρος Ι αναλύεται ο
ορισμός και η κατάταξη της παχυσαρκί­ας και παρουσιάζονται
τα πλέον σύγχρονα δεδομένα για τον επιπολασμό της παγκο­
σμί­ως, αλλά και στις διάφορες περιοχές του πλανήτη. Στο
μέρος ΙΙ αναλύεται το πραγματικό κόστος της παχυσαρκί­ας,
όσον αφορά τη σωματική και ψυχική υγεί­α, καθώ­ς και το
ανθρώ­πινο και οικονομικό δυναμικό που καταναλώ­νονται για
την αντιμετώ­πιση του προβλήματος. Στο μέρος ΙΙΙ εξετάζονται
οι παράγοντες που συντελούν στην ανάπτυξη της παχυσαρκί­ας
και στο μέρος IV η στρατηγική της αντιμετώ­πισής της. Τέλος,
στο μέρος V παρουσιάζονται τα τελικά συμπεράσματα και
οι κατευθυντήριες οδηγί­ες από τη Σύσκεψη, αναγνωρί­ζονται
περιοχές ενδιαφέροντος για περαιτέρω έρευνα και γί­νονται
προτάσεις για στρατηγικές και προγράμματα πρόληψης και
αντιμετώ­πισης του προβλήματος της παχυσαρκί­ας.
328 σελίδες 17x24 • Μαλακό εξώφυλλο 2003 • ΙSBN: 960-8071-48-8
20 εικόνες, 30 πίνακες • Tιμή: 40,00 Ευρώ
ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις MΕπΕ, Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (N. Ψυχικό) • Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340 • Fax: 210 -67 15 015
E-mail: BetaMedArts@hol.gr, www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000
Φυτοχημικές Ουσίες
της Διατροφής
με Αντιοξειδωτικές
& Αντικαρκινικές
Ιδιότητες
Προστατευτικός Ρόλος για Κακοήθεις Νεοπλασίες,
Καρδιαγγειακές και Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις
ΑθΑνAσιοσ ΒΑλΑΒΑνIδησ
Καθηγητής, Τμήμα Χημείας Πανεπιστημίου Αθηνών
xii+172 σελίδες 19x26
53 σχήματα, 2 εικόνες, 5 πίνακες
Μαλακό εξώφυλλο 2011
ΙSBN: 978-960-452-126-5
Τιμή (με Φ.Π.Α.): 25,00 ΕΥΡΩ
Το βιβλίο του καθηγητή Χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνών
Αθανάσιου Βαλαβανίδη από τις Ιατρικές Εκδόσεις Βήτα αναφέρεται σε ουσίες της διατροφής με αντιοξειδωτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες και στον προστατευτικό τους ρόλο για
κακοήθεις νεοπλασίες, καρδιαγγειακές και νευροεκφυλιστικές
παθήσεις και είναι το τέταρτο στη σειρά των βιβλίων του συγγραφέα σχετικά με ελεύθερες ρίζες και δραστικές οξυγονούχες
ενώσεις. Αρχικά μελετάται ο ρόλος των φυτοχημικών ουσιών της
διατροφής στη φωτοσύνθεση και στην προστασία των φυτών
από εξωγενείς εντάσεις και παθογόνους μικροοργανισμούς, καθώς και στη βιοσύνθεση ουσιών και βιταμινών στους φυτικούς
ιστούς. Στη συνέχεια εξετάζονται οι αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντικαρκινικές ιδιότητες της διατροφής σε σχέση
με τις πολυφαινολικές ουσίες που περιέχουν. Αναφέρονται έρευνες και εργασίες οι οποίες αποδεικνύουν ότι οι ιδιότητες των
φυτοχημικών αυτών ουσιών είναι ευεργετικές για την υγεία του
ανθρώπου, ιδιαίτερα για καρδιαγγειακές παθήσεις, κακοήθη
νεοπλάσματα και νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Κάθε κεφάλαιο
καλύπτεται με πλήρεις επιστημονικές βιβλιογραφικές αναφορές
από τα πλέον καθιερωμένα επιστημονικά περιοδικά και εκδόσεις. Τα σχήματα, διαγράμματα και πίνακες που αναλύουν τα
επιστημονικά δεδομένα δίνουν πιστή εικόνα των επιστημονικών
εξελίξεων και των ανακαλύψεων στον τομέα των φυτοχημικών
ουσιών με αντιοξειδωτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες. Το βιβλίο αυτό είναι χρήσιμο σε κάθε σκεπτόμενο σύγχρονο άνθρωπο
και απαραίτητο σε σπουδαστές και επιστήμονες του χώρου με
ενδιαφέρον για τη σχέση διατροφής και υγείας.
ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340, Fax: 210 -67 15 015
E-mail: BetaMedArts@hol.gr • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):87–94
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):87–94
Νικοτινικό οξύ/ Nicotinic acid/Laropiprant
Λαροπιπράντη An overview
H αναβίωση του παλαιότερου
υπολιπιδαιμικού
φαρμάκου
of its clinical use
Α. Kei, Ε. Liberopoulos, Μ. Elisaf
Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ
Department of Internal Medicine, Medical School, University of
Ioannina, Ioannina, Greece
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
ΑΒSTRACT: Nicotinic acid is the oldest hy­polipidemic
agent in use, since 1955. It possesses broad-spectrum
lipid-modifying properties in­cluding reduction of
total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cho­
lesterol and triglycerides. In addition, nicotinic acid
is the most potent available hypolipidemic agent for
increasing high density lipoprotein (HDL) cholesterol
and decreasing lipoprotein (a) levels. Clinical trials
have demonstrated that nicotinic acid can decrease
cardiovascular disease and total mortality. However,
nicotinic acid is underused in the clinical setting due to
its high rate of flushing. Recently, European Medicines
Agency approved a fixed combination of nicotinic acid
with laropiprant that reduces flushing frequency and
severity, thereby improving compliance.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Το νικοτινικό οξύ είναι το παλαιότερο
υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται από το 1955. Μέχρι σήμερα είναι το μόνο
διαθέσιμο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και παράλληλα μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α).
Επιπρόσθετα, το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τα
επίπεδα της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Ωστόσο, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ
περιορισμένη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών
και κυρίως λόγω των εξάψεων που περιορίζουν σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Η λαροπιπράντη
είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της
προσταγλανδίνης D2, που μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το
νικοτινικό οξύ. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε ένας σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε
ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που αναμένεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση των ασθενών.
Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, έξαψη, λαροπιπράντη, νιασίνη, νικοτινικό οξύ.
Key words: Dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin,
nicotinic acid.
1. Εισαγωγή
δυσλιπιδαιμία. Ωστόσο, η μείωση των επιπέδων της LDL
χοληστερόλης δεν εξαλείφει πλήρως αυτόν τον κίνδυνο. Συγκεκριμένα, οι περισσότερες μελέτες έδειξαν μία
μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 25–35%, ένα εύρημα που υποσημαίνει ότι η πλειοψηφία των συμβαμάτων
δεν αποτρέπεται με τη μείωση των επιπέδων της LDL
Μελέτες έδειξαν ότι η μείωση των επιπέδων της LDL
χοληστερόλης, που επιτυγχάνεται με τη χορήγηση στατινών, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου σε ασθενείς με

Μωϋσής Ελισάφ
Τομέας Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων,
45 110 Ιωάννινα
e-mail: egepi@cc.uoi.gr
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Moses S. Elisaf
Department of Internal Medicine , University of Ioannina
45 110 Ioannina, Greece
e-mail: egepi@cc.uoi.gr
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
88 χοληστερόλης.1,2 Πολλά πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι τα αυξημένα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, τα μειωμένα επίπεδα της HDL χοληστερόλης,
καθώς και τα αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α)
αποτελούν, όχι μόνο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αθηροσκληρωτικής νόσου, αλλά
και πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για την αποτελεσματική πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. 3–5
Το νικοτινικό οξύ (νιασίνη/βιταμίνη Β3) είναι το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται από το 1955.6 Αποτελεί το μόνο διαθέσιμο
υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αυξάνει σημαντικά τα
επίπεδα της HDL χοληστερόλης και παράλληλα μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Επιπρόσθετα, το
νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL
χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων.7 Παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία της
δυσλιπιδαιμίας, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών
του. Η πιο συχνή και σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια
του νικοτινικού οξέος είναι η έξαψη που οφείλεται στην
αυξημένη απελευθέρωση προσταγλανδίνης D2 (PGD2)
στο δέρμα. 8 Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός
αναστολέας του υποδοχέα-1 της PGD2, που μειώνει
σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ. Μελέτες έδειξαν ότι
η συγχορήγηση λαροπιπράντης με νικοτινικό οξύ βελτιώνει σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών στη
θεραπεία. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε ένας σταθερός
συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα
φαρμακευτικό σκεύασμα.9
2. Η
επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος και η κλινική της σημασία
Η επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του
πλάσματος εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου,
καθώς και από την υποκείμενη δυσλιπιδαιμία. Κλινικά
σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων παρατηρούνται με τη χορήγηση ενός δισκίου του 1 g/ημέρα,
ενώ για την επίτευξη της μέγιστης επίδρασης του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ του ασθενούς είναι απαραίτητη η χορήγηση τουλάχιστον δύο δισκίων
του 1 g/ημέρα.
Το νικοτινικό οξύ έχει πολλαπλές δράσεις στα λιπίδια
του πλάσματος. Αναλυτικότερα, μειώνει τα επίπεδα της
LDL χοληστερόλης κατά 5–25%, των τριγλυκεριδίων
κατά 20–50% και της λιποπρωτεΐνης (α) κατά 28–40%,
ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά
15–35%.7,8 Η δράση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια
του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγησή
του με στατίνες (πίνακας 1).10–13
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Κεή και συν
Στη μελέτη HATS14 (HDL-Atherosclerosis Treatment
Study) 160 ασθενείς με στεφανιαία νόσο, χαμηλά επίπεδα HDL (≤35 mg/dL για τους άνδρες και ≤40 mg/dL
για τις γυναίκες) και επίπεδα LDL χοληστερόλης ≤145
mg/dL, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με (α) συνδυασμό σιμβαστατίνης (10–20 mg/ημέρα) με νικοτινικό οξύ
(2–4 g/ημέρα), (β) αντιοξειδωτικές βιταμίνες, (γ) συνδυασμό σιμβαστατίνης με νικοτινικό οξύ και αντιοξειδωτικές βιταμίνες ή (δ) εικονικό φάρμακο, για 3 χρόνια. Το
πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της
στένωσης των στεφανιαίων αγγείων με τη χρήση αρτηριογραφίας και η εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή επαναγγείωση). Στην ομάδα
των ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο, η στένωση
των στεφανιαίων αγγείων επιδεινώθηκε κατά 3,9%,
στους ασθενείς που έλαβαν μόνο αντιοξειδωτικές βιταμίνες επιδεινώθηκε κατά 1,8% (p=0,16 σε σύγκριση
με το εικονικό φάρμακο), στους ασθενείς που έλαβαν
τον τριπλό συνδυασμό σιμβαστατίνης, νικοτινικού οξέος και αντιοξειδωτικών βιταμινών επιδεινώθηκε μόνο
κατά 0,7% (p=0,004 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), ενώ αντίθετα στους ασθενείς που έλαβαν τον
συνδυασμό νικοτινικού οξέος-σιμβαστατίνης παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της στένωσης των στεφανιαίων αγγείων κατά 0,4% (p=0,004). Καρδιαγγειακά
συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 24% των ασθενών
που έλαβαν εικονικό φάρμακο, στο 3% των ασθενών
που έλαβαν σιμβαστατίνη-νικοτινικό οξύ, στο 21% των
ασθενών που έλαβαν αντιοξειδωτικές βιταμίνες και στο
14% των ασθενών που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό
σιμβαστατίνης, νικοτινικού οξέος και αντιοξειδωτικών
βιταμινών (p=0,04 για όλες τις ομάδες των ασθενών σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο). Επομένως, παρατηρήθηκε μείωση κατά 90% του σχετικού κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς
που αντιμετωπίσθηκαν με τον συνδυασμό σιμβαστατίνης-νικοτινικού οξέος σε σύγκριση με τους ασθενείς
που αντιμετωπίσθηκαν με εικονικό φάρμακο (p=0,03).
Συμπερασματικά, η μελέτη HATS έδειξε ότι ο συνδυασμός σιμβαστατίνης-νικοτινικού οξέος βελτιώνει σημαντικά τόσο την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου των
στεφανιαίων αγγείων όσο και την κλινική εικόνα των
ασθενών με στεφανιαία νόσο και χαμηλά επίπεδα HDL
χοληστερόλης, ενώ η προσθήκη αντιοξειδωτικών βιταμινών φαίνεται ότι μειώνει τις ευεργετικές επιδράσεις
του νικοτινικού οξέος. Στη μελέτη ARBITER 215 (Arterial
Biology for the Investigation of the Treatment Effects
of Reducing Cholesterol 2) 167 ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης (≤45
mg/dL) που βρίσκονταν σε αγωγή με στατίνη τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με νικοτινικό οξύ (1 g/ημέρα)
ή εικονικό φάρμακο για 1 χρόνο. Το πρωτογενές κατα-
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ
ληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του πάχους του έσωμέσου χιτώνα της κοινής καρωτίδας 1 χρόνο μετά την
έναρξη της θεραπείας. Παρατηρήθηκε ότι το πάχος του
έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αυξήθηκε σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά 0,044±0,100 mm (p<0,01), ενώ παρέμεινε σταθερό
στους ασθενείς που έλαβαν νικοτινικό οξύ (αύξηση κατά
0,014±0,104 mm, p=0,23). Στη μελέτη Oxford Niaspan16
71 ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη που είχαν επίπεδα
HDL χοληστερόλης <40 mg/dL και (α) αθηροσκληρωτική νόσο των καρωτίδων ή (β) αθηροσκληρωτική νόσο
των περιφερικών αγγείων ή (γ) σακχαρώδη διαβήτη και
στεφανιαία νόσο, τυχαιοποιήθηκαν σε νικοτινικό οξύ
(2 g/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μεταβολή του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας 12 μήνες μετά την
έναρξη της θεραπείας. Με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) διαπιστώθηκε μεγαλύτερη υποστροφή
των αθηρωματικών βλαβών του τοιχώματος της καρωτίδας στην ομάδα των ασθενών που έλαβε νικοτινικό
οξύ σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό
φάρμακο [–1,64 mm² (95% ΔΕ: –3,12 έως –0,16, p=0,03)].
Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση του όγκου των
αθηρωματικών βλαβών στο τοίχωμα της καρωτίδας κατά 1,1±2,6 mm² στους ασθενείς που έλαβαν νικοτινικό
οξύ, ενώ στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε αύξηση του πάχους του τοιχώματος
της καρωτίδας κατά 1,2±3,0 mm². Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 23% και μείωσε τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης
κατά 19%. Σημαντική μείωση παρατηρήθηκε και στα
επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) μετά από
6 μήνες θεραπείας με νικοτινικό οξύ, ενώ το νικοτινικό
οξύ αύξησε τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης (p=0,03 και
p<0,01, αντίστοιχα, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο). Μελέτες έδειξαν ότι τόσο η μείωση των επιπέδων
της CRP όσο και η αύξηση των επιπέδων της αδιπονεκτίνης, βελτιώνουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου.17,18
Πρόσφατα, στη μελέτη ARBITER 6-HALTS19 (Arterial
Biology for the Investigation of the Treatment Effects
of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment
Strategies in Atherosclerosis) 315 ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου με επίπεδα
LDL<100 mg/dL και HDL<50 mg/dL για τους άνδρες και
<55 mg/dL για τις γυναίκες που λάμβαναν στατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη (10 mg/ημέρα) ή σε νικοτινικό οξύ (2 mg/ημέρα) για 14 μήνες. Το νικοτινικό οξύ
συσχετίσθηκε με μείωση τόσο του μέσης τιμής του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας (–0,0102±0,0026
mm, p<0,001) όσο και του μέγιστου πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας (–0,0124±0,0036 mm, p=0,001).
Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε μεταβολή του πάχους του
τοιχώματος της καρωτίδας στους ασθενείς που έλαβαν
89
εζετιμίμπη.19 Συνολικά, φαίνεται ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος σε συνδυασμό με μία στατίνη μειώνει τόσο τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων
όσο και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.
Η μελέτη AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention
in Metabolic syndrome with Low HDL-C/High Tri­
glycerides and Impact on Global Health Outcomes),
που βρίσκεται σε εξέλιξη, θα εξετάσει την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας με νικοτινικό
οξύ και σιμβαστατίνη για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη
καρδιαγγειακή νόσο και δυσλιπιδαιμία, σε σύγκριση
με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. 20 Παράλληλα,
η μελέτη HPS2-THRIVE έχει στρατολογήσει ασθενείς
με καρδιαγγειακή νόσο στους οποίους χορηγείται σιμβαστατίνη (40 mg) με ή χωρίς εζετιμίμπη (10 mg) για
την επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <100 mg/dL.
Επιπρόσθετα, οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν σε νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη ή εικονικό φάρμακο. Σκοπός
της μελέτης είναι να αξιολογήσει το όφελος από την αύξηση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης σε ασθενείς
με χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης, όσον αφορά
στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε
ασθενείς υψηλού κινδύνου.21
3. Ο μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξέος
Το νικοτινικό οξύ επηρεάζει τον μεταβολισμό των
λιποπρωτεϊνών διαμέσου της αναστολής της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων. Το νικοτινικό οξύ προσδένεται στον υποδοχέα GPR109A, ο οποίος εκφράζεται στα
κύτταρα τόσο του λιπώδους ιστού όσο και της επιδερμίδας. 22 Η πρόσδεση του νικοτινικού οξέος στον υποδοχέα GPR109A αναστέλλει τη λιπόλυση στον λιπώδη
ιστό, προκαλώντας μία δοσοεξαρτώμενη μείωση των
ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα. Το ήπαρ προσλαμβάνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα χρησιμοποιεί ως υπόστρωμα για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Επομένως, η μείωση των διαθέσιμων ελεύθερων
λιπαρών οξέων οδηγεί στη μείωση της ηπατικής παραγωγής τριγλυκεριδίων. Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ
αναστέλλει το ένζυμο ακυλοτρανσφεράση της διακυλογλυκερόλης 2 (DGAT2), που είναι απαραίτητο για τη
σύνθεση των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ.23 Τα ηπατικά
τριγλυκερίδια αποτελούν υπόστρωμα για τη σύνθεση
των VLDL σωματιδίων και έτσι σε περίπτωση μείωσής
τους, μειώνεται και η ηπατική παραγωγή VLDL. Η μείωση των επιπέδων των VLDL σωματιδίων συνεπάγεται
και μείωση των επιπέδων των LDL σωματιδίων, αφού τα
τελευταία σωματίδια αποτελούν προϊόν μεταβολισμού
των VLDL.24 Πρέπει να αναφερθεί ότι το νικοτινικό οξύ
μειώνει σημαντικά τον αριθμό των μικρών πυκνών LDL
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
90 A. Κεή και συν
σωματιδίων (small-dense LDL)25 που είναι τα πιο αθηρογόνα σωματίδια26 και αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου27 (πίνακας 1) (σχήμα 1).
της HDL χοληστερόλης καθορίζονται από τον ρυθμό
του καταβολισμού της απολιποπρωτεΐνης Α128 και ότι
το νικοτινικό οξύ μειώνει τον ρυθμό καταβολισμού της
απολιποπρωτεΐνης Α1, μειώνοντας τη μεταφορά της
στο ήπαρ. 29 Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αυξάνει την
έκφραση της πρωτεΐνης μεταφορέα ABCA1, η οποία εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων και διαμέσου
της οποίας γίνεται η απαραίτητη για τη σύσταση και τη
λειτουργία των HDL σωματιδίων μεταφορά της χοληστερόλης30 (σχήμα 1).
Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο το νικοτινικό οξύ
αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης δεν είναι
γνωστός. Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι το νικοτινικό οξύ
δεν αυξάνει την ηπατική σύνθεση της HDL ή της απολιποπρωτεΐνης Α1, η οποία είναι το κύριο συστατικό των
HDL σωματιδίων. Αντίθετα, το νικοτινικό οξύ φαίνεται
ότι αναστέλλει τον καταβολισμό της HDL με πολλαπλούς μηχανισμούς. Μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα
Τέλος, άγνωστος παραμένει ο μηχανισμός με τον
οποίο το νικοτινικό οξύ μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α).
Πίνακας 1. Επίδραση της χορήγησης συνδυασμού νικοτινικού οξέος με στατίνες στο λιπιδαιμικό προφίλ.
Μελέτη
Hunninghake et al11
Compell
Oceans
10
13
Seacoast II12
LDL-C
HDL-C
TRG
Νικοτινικό οξύ (2 g)+λοβαστατίνη (40 mg)
–42%
30%
–43%
Νικοτινικό οξύ (1 g)+λοβαστατίνη (20 mg)
–28%
21%
–26%
Νικοτινικό οξύ (2 g)+ατορβαστατίνη (40 mg)
–56%
22%
–47%
Νικοτινικό οξύ (1 g)+ροσουβαστατίνη (20 mg)
–51%
24%
–40%
Σιμβαστατίνη (40 mg)+εζετιμίμπη
–57%
10%
–33%
Ροσουβαστατίνη (40 mg)
–53%
7%
–25%
Νικοτινικό οξύ (2 g)+σιμβαστατίνη (40 mg)
Lp(a)
–56%
25%
–50%
Σιμβαστατίνη (80 mg)
–10,7%
–1%
0,3%
0%
Νικοτινικό οξύ (2 g)+σιμβαστατίνη (40 mg)
–11,6%
21,9%
–31,8%
–21%
Νικοτινικό οξύ (1 g)+σιμβαστατίνη (40 mg)
–8,6%
14,8%
–22,8%
–16,7%
LDL-C: LDL χοληστερόλη, HDL-C: HDL χοληστερόλη, TRG: τριγλυκερίδια, Lp(a): λιποπρωτεΐνη (α)
Νικοτινικό οξύ
GPR109A
Δέρμα
Λιπώδης ιστός
� PGD2
� Λιπόλυσης
Λαροπιπράντη
� Ελεύθερων λιπαρών οξέων
� DGAT-2
Ήπαρ
PGD2-υποδοχέας-1
� TRG
Αγγειοδιαστολή
� VLDL
Έξαψη
� LDL
� HDL
� � της ηπατικής πρόσληψης
της ApoA1
� του καταβολισμού της HDL
� � της ABCA1
DGAT-2: ακυλοτρανσφεράση
της διακυλογλυκερόλης 2,
2, PGD2:
προσταγλανδίνη
D2
DGAT-2: ακυλοτρανσφεράση
της διακυλογλυκερόλης
PGD2:
προσταγλανδίνη
D2
Σχήμα 1. Μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξέος.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
91
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ
4. Ανεπιθύμητες ενέργειες του νικοτινικού οξέος
4.1. Εξάψεις
Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού
οξέος είναι η έξαψη. Η έξαψη ξεκινά πάντα από το πρόσωπο, συνοδεύεται από έντονη ερυθρότητα, αίσθημα
κνησμού και θερμότητας, και μπορεί να επεκταθεί στα
χέρια, στο στήθος ή ακόμα και στα κάτω άκρα. Διαρκεί
περίπου 1 ώρα και πολύ σπάνια μπορεί να συνοδεύεται
από μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης. Συνήθως οι
εξάψεις υποχωρούν μετά από διάστημα 1 εβδομάδας
(ταχυφυλαξία), αλλά μπορεί να επανεμφανισθούν σε
ασθενείς που διέκοψαν την αγωγή τους για διάστημα
περίπου 48 ωρών. 31
Η έξαψη οφείλεται στην αγγειοδιαστολή του δέρματος, η οποία προκαλείται από την απελευθέρωση
της προσταγλανδίνης D2 (PGD2). 32 Όπως στον λιπώδη
ιστό, έτσι και στο δέρμα το νικοτινικό οξύ προσδένεται στον υποδοχέα GPR109A. Ενώ όμως στον λιπώδη
ιστό η ενεργοποίηση του GPR109A υποδοχέα προκαλεί
αναστολή της λιπόλυσης, στα κύτταρα του Langerhans
στην επιδερμίδα επάγει τη σύνθεση PGD2. Η PGD2 στη
συνέχεια προσδένεται στον PGD2-υποδοχέα-1 που βρίσκεται στα αγγεία του δέρματος, του λεπτού εντέρου,
του εγκεφάλου και του πνεύμονα. Η ενεργοποίηση του
PGD2-υποδοχέα-1 προκαλεί αγγειοδιαστολή του δέρματος και έξαψη33 (σχήμα 1). Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι ο ίδιος υποδοχέας (GPR109A) που είναι υπεύθυνος για την ευεργετική επίδραση του νικοτινικού οξέος
στο λιπιδαιμικό προφίλ, είναι υπεύθυνος και για την εμφάνιση των εξάψεων. Έχει παρατηρηθεί ότι η χορήγηση
ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών
φαρμάκων μειώνει τη συχνότητα και τη βαρύτητα των
εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ, διαμέσου της
αναστολής της σύνθεσης προσταγλανδινών. 34 Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του PGD2υποδοχέα-1 που βοηθά στην πρόληψη των εξάψεων.
Η αναστολή του PGD2-υποδοχέα-1 παρεμποδίζει την
αγγειοδιαστολή του δέρματος, χωρίς να παρεμβαίνει
στη σύνθεση των προσταγλανδινών ή στην αναστολή
της λιπόλυσης. 35 Παρά το γεγονός ότι η λαροπιπράντη
είναι ένας ισχυρός αναστολέας του PGD2-υποδοχέα-1,
δεν αποτρέπει τις εξάψεις σε όλους τους ασθενείς που
λαμβάνουν νικοτινικό οξύ. Μελέτες έδειξαν ότι η επίπτωση μετρίων/έντονων εξάψεων μπορεί να μειωθεί
από 50% σε 24% με την προσθήκη λαροπιπράντης
στο νικοτινικό οξύ. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι
εκτός από τη συχνότητα, η λαροπιπράντη μειώνει και
τη σοβαρότητα των εξάψεων. 36 Συνολικά, το ποσοστό
των ασθενών που διέκοψε την αγωγή με νικοτινικό οξύ
μειώθηκε από 16,6% σε 7,2% με την προσθήκη λαροπιπράντης. 37 Σε μία μελέτη παρατηρήθηκε ότι οι ασθε-
νείς που έπαιρναν λαροπιπράντη μαζί με νικοτινικό οξύ
για διάστημα τριών μηνών είχαν παρόμοια συχνότητα
εμφάνισης εξάψεων με τους ασθενείς που ελάμβαναν
εικονικό φάρμακο, ενώ οι εξάψεις συνεχίζονταν στους
ασθενείς που ελάμβαναν μόνο νικοτινικό οξύ. 38
Η λαροπιπράντη δεν επηρεάζει την επίδραση του
νικοτινικού οξέος στα λιπίδια. Σε μία μελέτη με 1.300
ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία, το νικοτινικό οξύ με ή
χωρίς λαροπιπράντη προκάλεσε μείωση της LDL κατά
18,4%, των τριγλυκεριδίων κατά 25,8% και αύξηση της
HDL κατά 20%. Για καμία από τις παραπάνω παραμέτρους δεν παρατηρήθηκε μεταβολή με την προσθήκη
της λαροπιπράντης. 38
Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι η αύξηση της δόσης της λαροπιπράντης ή η σύγχρονη χορήγηση μη
στεροειδών αντιφλεγμονωδών ή ασπιρίνης με τη λαροπιπράντη, δεν μπορεί να περιορίσει τις εξάψεις στους
ασθενείς που συνεχίζουν να τις εκδηλώνουν παρά τη
χορήγηση λαροπιπράντης. 39,40 Πιθανά, για τις εξάψεις
αυτών των ασθενών να ευθύνονται άλλες ουσίες, όπως
η σεροτονίνη και η προσταγλανδίνη Ε2.22,41
4.2. Υπερουριχαιμία
Μία ακόμα ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο
πλάσμα. Οφείλεται πιθανά στο γεγονός ότι το νικοτινικό οξύ ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ όσον αφορά στη
νεφρική σωληναριακή απέκκρισή του και έτσι αυξάνει
τα επίπεδά του στο πλάσμα κατά 5–15%.42 Η αύξηση
αυτή αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με ουρική
αρθρίτιδα και για αυτό τον λόγο η χορήγηση του νικοτινικού οξέος πρέπει να αποφεύγεται σε αυτούς τους
ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει
να ελέγχονται τακτικά τα επίπεδα του ουρικού οξέος. Η
υπερουριχαιμία αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με τη
χορήγηση αλλοπουρινόλης (100–300 mg/ημέρα).24
4.3. Διαταραχές της ομοιοστασίας της γλυκόζης
Μία σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης
του πλάσματος. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, με επίπεδα
γλυκόζης νηστείας 100–125 mg/dL ή με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα
εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικούς ασθενείς που
παίρνουν νικοτινικό οξύ έχει συσχετισθεί με τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος.43 Μελέτες που έγιναν σε
διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος προκαλεί πολύ μικρή αύξηση των επιπέδων
της γλυκόζης νηστείας κατά 4–5% και της γλυκοζυλιω 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
92 μένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) (≤0,3%), αν και απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών
φαρμάκων ή της ινσουλίνης.16,44,45 Στο Coronary Drug
Project, 1119 άντρες με ιστορικό οξέος εμφράγματος
του μυοκαρδίου έλαβαν νικοτινικό οξύ και 2789 εικονικό φάρμακο για 6 χρόνια.46 Το νικοτινικό οξύ αύξησε τα
επίπεδα της γλυκόζης νηστείας, αλλά παράλληλα μείωσε τόσο τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη θνητότητα κατά τη διάρκεια της αγωγής όσο και τη συνολική
θνητότητα για τα επόμενα 9 χρόνια παρακολούθησης
σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Έτσι, φάνηκε πως
το νικοτινικό οξύ προσέφερε κλινικό όφελος παρά τη
διαταραχή στην ομοιοστασία της γλυκόζης.47 Αξίζει να
σημειωθεί πως πρόσφατα παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής
στη γλυκόζη αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη,
μειώνει το μέγεθος των λιποκυττάρων και αυξάνει τα
επίπεδα της αδιπονεκτίνης, ενώ παράλληλα βελτιώνει
το συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών.48
Συνολικά, το νικοτινικό οξύ συσχετίζεται με μία μικρή
άνοδο των επιπέδων της γλυκόζης και της HbA1c, που
υποχωρεί με την αύξηση της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων και δε φαίνεται να αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για τους λόγους αυτούς, ο Αμερικάνικος
Διαβητολογικός Σύνδεσμος (ADA, American Diabetes
Association) συνιστά τη χορήγηση νικοτινικού οξέος
σε διαβητικούς ασθενείς ή άτομα με διαταραχή ανοχής
στη γλυκόζη, που έχουν υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης παρά τη λήψη στατίνης.49
4.4. Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Το 10–20% των ασθενών που λαμβάνει νικοτινικό οξύ
μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα γαστρίτιδας, καθώς
το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκκριση του γαστρικού
οξέος. 50 Σπάνια, υψηλές δόσεις νικοτινικού οξέος μπορεί να προκαλέσουν ναυτία ή έμετο. 51
4.5. Επίδραση στα μυϊκά και ηπατικά ένζυμα
Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με τις στατίνες
και τις φιβράτες, η θεραπεία με νικοτινικό οξύ δε συσχετίζεται με την εμφάνιση μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης ή
αύξησης των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης (CK).
Επιπλέον, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με στατίνες
δεν αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο για μυοπάθεια
σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνες. Ωστόσο,
στην περίπτωση αυτή το νικοτινικό οξύ μπορεί να επηρεάσει την ηπατική λειτουργία και κατά συνέπεια τον
μεταβολισμό των στατινών, με αποτέλεσμα την αύξηση
των επιπέδων των στατινών στο πλάσμα και αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας.51
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Κεή και συν
5. Συμπεράσματα
Ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με λαροπιπράντη
μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε όλους τους ασθενείς που
είναι υποψήφιοι για θεραπεία με νικοτινικό οξύ. Η προσθήκη της λαροπιπράντης δε μεταβάλλει τις επιδράσεις του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος,
ενώ επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών
και επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης νικοτινικού οξέος.
Υποψήφιοι για θεραπεία με νικοτινικό οξύ είναι όσοι
ασθενείς με μικτή ή πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία δεν
επιτυγχάνουν τα επιθυμητά επίπεδα-στόχο της LDL ή
της non-HDL (ολική χοληστερόλη-HDL) χοληστερόλης,
όπως αυτά καθορίζονται από τη NCEP-ATP III (National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III: διεθνής επιτροπή για την αντιμετώπιση της χοληστερόλης σε ενήλικες). Έτσι, ο συνδυασμός νικοτινικού
οξέος-λαροπιπράντης αποτελεί μία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς που ενώ λαμβάνουν στατίνη,
συνεχίζουν να έχουν υψηλά ή και φυσιολογικά επίπεδα
LDL χοληστερόλης σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ή και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης. Επιπρόσθετα, η χορήγηση νικοτινικού οξέος
αποτελεί καλή θεραπευτική εκλογή τόσο για τους διαβητικούς ασθενείς όσο και για τους ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, καθώς και οι δύο αυτές κατηγορίες
Πίνακας 2. Οι πλειοτροπικές δράσεις του νικοτινικού οξέος.
Χυλομικρά
↓
Τριγλυκερίδια
↓ 20–50%
VLDL
↓
LDL
↓ 5–25%
IDL
↓
sdLDL
↓
HDL
↑ 20–25%
Lp(a)
↑ 28–40%
Aδιπονεκτίνη
↓ 35%
CRP
↓
Αρτηριακή πίεση
↓
Ευαισθησία στην ινσουλίνη
↓
Μέγεθος λιποκυττάρων
↓
VLDL: πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, LDL: χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, IDL: ενδιάμεσης πυκνότητας
λιποπρωτεΐνη, sdLDL: μικρά πυκνά LDL σωματίδια, HDL:
υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, Lp(a): λιποπρωτεΐνη(α),
CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ
ασθενών χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης. 52,53
Τέλος, ως μονοθεραπεία το νικοτινικό οξύ συνιστάται
μόνο στους ασθενείς με δυσλιπιδαιμία στους οποίους
αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή η χορήγηση στατινών.9
Επίσης, μένει να διευκρινισθεί εάν οι ασθενείς με
αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α) θα πρέπει οπωσδήποτε να θεραπεύονται με νικοτινικό οξύ. Ωστόσο,
σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α),
οι οποίοι εμφανίζουν υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά
συμβάματα παρά την άριστη ρύθμιση των υπολοίπων
παραγόντων κινδύνου, η χορήγηση νικοτινικού οξέος
αποτελεί μία πιθανή θεραπευτική προσέγγιση.
Συνοψίζοντας, το νικοτινικό οξύ αποτελεί ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακο με μοναδικές ευεργετικές δράσεις
σε πολλαπλές λιπιδαιμικές παραμέτρους (πίνακας 2), αν
και η χρήση του είναι περιορισμένη εξαιτίας των συχνών εξάψεων που προκαλεί. Η πρόσφατη κυκλοφορία
ενός φαρμακευτικού σκευάσματος που περιέχει τον
συνδυασμό νικοτινικού οξέος με λαροπιπράντη αναμένεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση των ασθενών στη
θεραπεία και να διευρύνει τη χορήγηση του νικοτινικού
οξέος.
Βιβλιογραφία
1. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of
cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data
from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet
2005, 366:1267–1278
2. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterollowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised
trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008, 371:117–125
3. Robins SJ, Collins D, Nelson JJ et al. Cardiovascular events with
increased lipoprotein-associated phospholipase A(2) and low
high-density lipoprotein-cholesterol: the Veterans Affairs HDL
Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:1172–
1178
4. Brown BG, Stukovsky KH, Zhao XQ. Simultaneous low-density
lipoprotein-C lowering and high-density lipoprotein-C elevation
for optimum cardiovascular disease prevention with various drug
classes, and their combinations: a meta-analysis of 23 randomized
lipid trials. Curr Opin Lipidol 2006, 6:631–636
5. Miller M, Cannon CP, Murphy SA et al. Impact of triglyceride
levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute
coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll
Cardiol 2008, 51:724–730
6. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on
serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955, 54:558–559
7. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM et al. Efficacy and safety of
an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J
Cardiol 1998, 82:74–81
8. Vogt A, Kassner U, Hostalek U et al. Evaluation of the safety and
tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care
setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006, 22:417–
425
93
9. Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: http://
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tredaptive/
tredaptive.htm. Last assessed September 20, 2010
10. McKenney JM, Jones PH, Bays HE et al. Comparative effects on
lipid levels of combination therapy with a statin and extendedrelease niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL
study). Atherosclerosis 2007, 192:432–437
11.Hunninghake DB, McGovern ME, Koren M et al. A dose-ranging
study of a new, once-daily, dual-component drug product
containing niacin extended-release and lovastatin. Clin Cardiol
2003, 26:112–118
12.Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of
the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended
release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients
with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I
study). Am J Cardiol 2008, 101:1428–1436
13.Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety
and efficacy of a combination of niacin extended release and
simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study.
Am J Cardiovasc Drugs 2008, 8:69–81
14.Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin,
antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of
coronary disease. N Engl J Med 2001, 345:1583–1592
15.Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the
Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
(ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of
extended-release niacin on atherosclerosis progression in
secondary prevention patients treated with statins. Circulation
2004, 110:3512–3517
16.Lee JM, Robson MD, Yu LM et al. Effects of high-dose modifiedrelease nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function:
a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging
study. J Am Coll Cardiol 2009, 54:1787–1794
17.Hamer M, Chida Y, Stamatakis E. Association of very highly
elevated C-reactive protein concentration with cardiovascular
events and all-cause mortality. Clin Chem 2010, 56:132–135
18.Cao Y, Tao L, Yuan Y et al. Endothelial dysfunction in adiponectin
deficiency and its mechanisms involved. J Mol Cell Cardiol 2009,
46:413–419
19.Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER 6-HALTS
Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment
Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment
Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of
medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll
Cardiol 2010, 55:2721–2726
20.Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events. Available at: http://
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00120289?term=AIM+HI
GH+niacin&rank=2 Last assessed September 20, 2010
21.Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events
HPS2-THRIVE. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT00461630?term=HPS+THRIVE&rank=Last assessed
September 20, 2010
22.Benyo Z, Gille A, Kero J et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A)
mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005,
115:3634–3640
23.Ganji SH, Tavintharan S, Zhu D et al. Niacin noncompetitively
inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid
Res 2004, 45:1835–1845
24.Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A
50th anniversary review. J Intern Med 2005, 258:94–114
25.Van JT, Pan J, Wasty T et al. Comparison of extended-release niacin
and atorvastatin monotherapies and combination treatment of
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
94 the atherogenic lipid profile in diabetes mellitus. Am J Cardiol
2002, 89:1306–1308
26.Dejager S, Bruckert E, Chapman MJ. Dense low density lipoprotein
subspecies with diminished oxidative resistance predominate in
combined hyperlipidemia. J Lipid Res 1993, 34:295–308
27.Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S et al. Small, dense lowdensity lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic
heart disease in men. Prospective results from the Quebec
Cardiovascular Study. Circulation 1997, 95:69–75
28.Brinton EA, Eisenberg S, Breslow JL. Human HDL cholesterol
levels are determined by apoA-I fractional catabolic rate, which
correlates inversely with estimates of HDL particle size. Effects of
gender, hepatic and lipoprotein lipases, triglyceride and insulin
levels, and body fat distribution. Arterioscler Thromb 1994,
14:707–720
29.Jin FY, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin decreases removal of
high-density lipoprotein apolipoprotein A-I but not cholesterol
ester by Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:2020–2028
30.Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and
the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding
cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol
2004, 67:411–419
31.Stern RH, Spence JD, Freeman DJ et al. Tolerance to nicotinic acid
flushing. Clin Pharmacol Ther 1991, 50:66–70
32.Morrow JD, Awad JA, Oates JA et al. Identification of skin as a major
site of prostaglandin D2 release following oral administration of
niacin in humans. J Invest Dermatol 1992, 98:812–815
33.Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A et al. Identification and
characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha}
regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle
progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005,
280:24642–24648
34.Dunn RT, Ford MA, Rindone JP et al. Low-Dose Aspirin and
Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin
Administration. Am J Ther 1995, 2:478–480
35.Sturino CF, O’Neill G, Lachance N et al. Discovery of a potent and
selective prostaglandin D2 receptor antagonist [(3R)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy
clopenta[b]indol-3-yl-acetic acid (MK-0524)]. J Med Chem 2007,
50:794–806
36.Kush D, Hu DY, Ye P et al. Flushing profile of extended-release
niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic
patients. Cardiology 2009, 114:192–198
37.McKenney J, Bays H, Koren M et al. Safety profile of extended release niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia.
Abstracts 77th Congress of the European Atherosclerosis Society.
Atherosclerosis 2008, 9(Suppl):194–195
38.Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG et al. Lipid-modifying efficacy
and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients
with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int
J Clin Pract 2008, 62:1959–1970
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Κεή και συν
39.Dishy V, Liu F, Ebel DL et al. Effects of aspirin when added to
the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacininduced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009, 49:416–422
40.Lai E, Wenning LA, Crumley TM et al. Pharmacokinetics,
pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor
antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008, 83:840–847
41.Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D et al. Niacin-induced
“flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and
serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and
an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327:665–672
42.Gershon SL and Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid
on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974, 84:179–186
43.Libby A, Meier J, Lopez J et al. The effect of body mass index on
fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after
initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord
2010, 8:79–84
44.Grundy SM, Vega GL, McGovern ME et al. Efficacy, safety, and
tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia
associated with type 2 diabetes: results of the assessment of
diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial.
Arch Intern Med 2002, 162:1568–1576
45.Goldberg RB and Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control
in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008, 83:470–478
46.Stamler J. The coronary drug project-findings with regard to
estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med
Biol 1977, 82:52–75
47.Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al. Fifteen year mortality in
Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J
Am Coll Cardiol 1986, 8:1245–1255
48.Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M et al. Effects of extendedrelease niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients
with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009, 205:207–
213
49.American Diabetes Association. Standards of medical care in
diabetes-2010. Diabet Care 2010, 33:11–61
50.Andersson S, Carlson LA, Oro L et al. Effect of nicotinic acid on
gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J
Gastroenterol 1971, 6:693–698
51.Guyton JR and Bays HE. Safety considerations with niacin therapy.
Am J Cardiol 2007, 99:22C–31C
52.Deedwania PC and Gupta R. Management issues in the metabolic
syndrome. J Assoc Physicians India 2006, 54:797–810
53.UK Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes
Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM
by age and sex. Diabetes Care 1997, 20:1683–1687
Ημερομηνία Υποβολής 15/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):95–101
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):95–101
Ο ρόλος των μονοκυττάρων The role of monocytes
στην αθηροσκλήρωση in atherosclerosis
Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Κ. Παλέτας
Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων,
Β΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης
«Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο
Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
M. Sarigianni, A. Tsapas, K. Paletas
Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine,
"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Medical School,
Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση αποτελεί την κύρια
αιτία των καρδιαγγειακών επεισοδίων και είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου στην Ελλάδα. Αποτελεί
μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο στην οποία συμμετέχουν
τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα των
αγγείων, τα μονοκύτταρα και άλλα κύτταρα του αίματος, καθώς και πλήθος κυτταροκινών. Στην παρούσα
ανασκόπηση θα εστιάσουμε στον ρόλο των μονοκυττάρων στον σχηματισμό και τη ρήξη της αθηρωματικής
πλάκας, καθώς πρόσφατα δεδομένα προτείνουν ότι τα
μονοκύτταρα αποτελούν πιθανό μελλοντικό θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης.
Ειδικότερα, θα αναφερθούμε στην αλληλεπίδρασή τους
με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα και
τη συμμετοχή τους στη διαδικασία ρήξης της πλάκας.
ΑΒSTRACT: Atherosclerosis is the leading cause
of cardiovascular disease and the second commonest
cause of death in Greece. It is an inflammatory dis­
ease involving endothelial cells, smooth muscle cells,
monocytes, different blood cells and cytokines. In the
present review we focus on the role of monocytes in
plaque formation and rupture. We discuss their interac­
tion with the endothelial cells, the smooth muscle cells
and their involvement in the process of plaque rupture.
Λέξεις ευρετηρίου: Μονοκύτταρα, αθηροσκλήρωση,
αθηρωματική πλάκα, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά
κύτταρα.
Key words: Monocytes, atherosclerosis, atheromatic
plaque, endothelial cells, smooth muscle cells.
1. Εισαγωγή
Ο όρος αθηροσκλήρωση αναφέρεται στη σκλήρυνση
των αγγείων. Χαρακτηρίζεται από πάχυνση του μέσου
και κυρίως του έσω χιτώνα του τοιχώματος (αθήρωμα),
των μέσου και μεγάλου μεγέθους αρτηριών, περιορίζοντας ή και εμποδίζοντας τη ροή του αίματος.
ες.1 Σήμερα, αποτελεί την κυριότερη αιτία καρδιαγγειακών βλαβών και μία από τις κύριες αιτίες θανάτου
παγκοσμίως, προκαλώντας 19 εκατ. θανάτους ετησίως. 2 Στην Ελλάδα, τα καρδιαγγειακά επεισόδια αποτελούν τη δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου (www.who.
org/2002) και η επίπτωσή τους είναι 11% στους άντρες
και 6,1% στις γυναίκες. 3
Η αθηροσκλήρωση απαντάται στον άνθρωπο για
περισσότερα από 3500 χρόνια, καθώς εμφανίζεται με
την ίδια παθολογία ακόμη και στις Αιγυπτιακές μούμι-
Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια, ήπια φλεγμονώδης αντίδραση του τοιχώματος των αρτηριών.
Πιστεύεται ότι η φλεγμονή παίζει κεντρικό ρόλο στην
Κ. Παλέτας
Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων,
Β΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική,
ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»,
Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη
e-mail: paletas@med.auth.gr
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

K. Paletas
Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal
Medicine, "Hippokration" General Hospital
of Thessaloniki, 49 Konstantinoupoleos street,
GR-546 36 Thessaloniki, Greece
e-mail: paletas@med.auth.gr
96 παθογένεια της νόσου,4 στην οποία συμμετέχει το ενδοθήλιο των αρτηριών με την παραγωγή ποικίλων
ουσιών που αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον του. 5
Επιπλέον, η αθηρωματική βλάβη αναπτύσσεται εντός
του τοιχώματος της αρτηρίας και τα κλινικά συμπτώματα οφείλονται, συνήθως, στη ρήξη της πλάκας και στον
σχηματισμό θρόμβου.
Η διαδικασία της αθηρογένεσης ξεκινά με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Παράγοντες που συμβάλλουν
στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου είναι η αθηρογόνος
δυσλιπιδαιμία (η υψηλή συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, LDL, η αυξημένη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων και η μειωμένη συγκέντρωση
των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, HDL), η αυξημένη συγκέντρωση ελεύθερων ριζών που προκαλείται
από τον σακχαρώδη διαβήτη, την αρτηριακή υπέρταση
και το κάπνισμα, η γενετική προδιάθεση, τα αυξημένα
επίπεδα ομοκυστεΐνης, λοιμώξεις από ερπητοϊούς ή
χλαμύδια και συνδυασμός όλων των παραπάνω παραγόντων.6
Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου οδηγεί σε αλλαγή
των φυσιολογικών ιδιοτήτων του, επιτρέποντας την
προσκόλληση των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων, ενώ παράλληλα μεγεθύνεται η διαπερατότητά
του στην LDL-χοληστερόλη. Παράλληλα, προάγεται η
παραγωγή κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων και
δραστικών μορίων προσκόλλησης από το ενδοθήλιο.
Εάν η φλεγμονώδης απάντηση δεν εξουδετερωθεί
αποτελεσματικά ή δεν απομακρυνθεί ο αιτιολογικός
παράγοντας που την προκάλεσε, η φλεγμονώδης αυτή
διαδικασία συνεχίζει επ’ αόριστον και η LDL-χοληστερόλη που μεταφέρθηκε υπενδοθηλιακά τροποποιείται
προς την οξειδωμένη-LDL (ox-LDL).
Ταυτόχρονα, η φλεγμονώδης απάντηση προσελκύει
μονοκύτταρα από το περιφερικό αίμα που προσκολλώνται στο ενδοθήλιο.4 Αξίζει να αναφερθεί ότι στη
φλεγμονώδη απάντηση συμβάλλει ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (Platelet activating factor,
PAF). Ο PAF παράγεται μετά από ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων, των αφρωδών κυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων7 και προάγει την
προσκόλληση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά
κύτταρα. Επιπλέον, θεωρείται ότι συμβάλλει στην αθηρογόνο δράση της ox-LDL ως μεσολαβητής της φλεγμονής.7 Τα μονοκύτταρα μεταναστεύουν υπενδοθηλιακά,
όπου και διαφοροποιούνται σε μακροφάγα, παράγοντας υδρολυτικά ένζυμα, κυτταροκίνες και αυξητικούς
παράγοντες.8 Τα μακροφάγα φαγοκυτταρώνουν τις oxLDL και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.9
Ταυτόχρονα, η φλεγμονώδης αντίδραση ενεργοποιεί
τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από τον
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ. Σαρηγιάννη και συν
μέσο χιτώνα προς την περιοχή της βλάβης και τον πολλαπλασιασμό τους. Τα λεία μυϊκά κύτταρα με τη σειρά
τους φαγοκυτταρώνουν τις ox-LDL και μετατρέπονται,
και αυτά, σε αφρώδη κύτταρα. Επίσης, παράγουν εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, η οποία μαζί με το σύνολο των
κυττάρων που έχει ήδη συναθροισθεί, υπεγείρουν την
ενδοθηλιακή στιβάδα προς το πλέον ευένδοτο σημείο,
τον αυλό. Στα αρχικά στάδια, η πάχυνση του τοιχώματος αντισταθμίζεται μέχρις ενός σημείου από τη διάταση του τοιχώματος.10
Η διαρκής μετανάστευση των μονοκυττάρων και
των λείων μυϊκών κυττάρων, ο πολλαπλασιασμός των
λείων μυϊκών κυττάρων και η παραγωγή ινώδους ιστού
οδηγούν στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας.
Η συνέχιση της βλάβης οδηγεί στην αναδιαμόρφωση
της πλάκας και την παραγωγή μιας ινώδους κάψας. Η
βλάβη στη φάση αυτή ονομάζεται επιπεπλεγμένη. Η
αρτηρία δεν μπορεί πλέον να αντισταθμίσει τη βλάβη
με διάταση, με αποτέλεσμα την προβολή της εντός του
αυλού προκαλώντας στένωση του αγγείου και μειωμένη αιματική ροή. Είναι δυνατό να ακολουθήσει η ρήξη
της ινώδους κάψας και ο σχηματισμός θρόμβου, προκαλώντας έντονα κλινικά συμπτώματα (από πόνο έως
θάνατο).
Επομένως, η αθηροσκλήρωση αποτελεί μία πολύπλοκη διαδικασία που ξεκινά, όπως προαναφέρθηκε,
με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, εδραιώνεται με
τη μετανάστευση των μονοκυττάρων, τον σχηματισμό
των αφρωδών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων υπενδοθηλιακά, και καταλήγει στη ρήξη της πλάκας και στην απόφραξη της αρτηρίας. Στην παρούσα ανασκόπηση, θα
επικεντρωθούμε στον ρόλο των μονοκυττάρων κατά
την πολύπλοκη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης.
2. Ο ρόλος των μονοκυττάρων
Το μονοκύτταρο αποτελεί το μεγαλύτερο κύτταρο
του αίματος (10–18 μm) και η λειτουργία του συμμετέχει στη φαγοκυττάρωση και στην ενδοκυττάρια υδρόλυση ξένων ουσιών που δημιουργούνται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις. Όταν δημιουργούνται ιστικές
φλεγμονές, ένας σημαντικός αριθμός μονοκυττάρων
εξέρχεται από το αίμα προς τους ιστούς, όπου διαφοροποιούνται στα μακροφάγα των ιστών. Κατά τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, τα μονοκύτταρα προάγουν τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων
από το μέσο στον έσω χιτώνα και ο πολλαπλασιασμός
τους σχηματίζει την ινώδη κάψα της αθηρωματικής
πλάκας.11 Επιπλέον, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν
στη σύνθεση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας,12 ενώ
τα μονοκύτταρα οστεοβλαστικού τύπου προάγουν την
97
ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
επασβέστωση. Ο σημαντικός ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση ενισχύεται από την άποψη
ότι τα μονοκύτταρα ευθύνονται για το μη αναστρέψιμο
χαρακτήρα της αθηρωματικής βλάβης. Ειδικότερα, αναφέρεται βιβλιογραφικά ότι η αθηρωματική πλάκα δεν
«επουλώνεται» λόγω της αδυναμίας των μονοκυττάρων
που βρίσκονται στο σημείο της βλάβης να μεταναστεύσουν από τη βλάβη προς το λεμφικό σύστημα. Τελικά, τα
παγιδευμένα μονοκύτταρα στο σημείο της πλάκας συντηρούν τη φλεγμονή και την εξέλιξή της.13 Ειδικότερα,
πρόδρομα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση
της μετανάστευσης των μακροφάγων από την αθηρωματική πλάκα προς τη λεμφική κυκλοφορία θα μπορούσε να αποτελέσει ενδεχόμενο θεραπευτικό στόχο στην
αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης.14
Σε πειραματικά μοντέλα, διαπιστώθηκαν 2 κύριες
υπο-κατηγορίες μονοκυττάρων (Ly-6Chigh και Ly-6Clow)
με διαφορετικούς επιφανειακούς υποδοχείς και κυτταρικούς δείκτες, και οι οποίες εμφανίζονται σε διαφορετικές φάσεις της αθηροσκλήρωσης.15 Ανάλογα
δεδομένα δεν υπάρχουν για τον άνθρωπο, αλλά είναι
ευρέως αποδεκτό ότι υπάρχουν υπο-κατηγορίες μονοκυττάρων με διαφορετική λειτουργία, χωρίς όμως την
ύπαρξη ενιαίας ταξινόμησης (π.χ. επίκτητη ή φυσική
ανοσία, καταστροφή ή αναδόμηση ιστού, κλασικής ή
εναλλακτικής ενεργοποίησης, κλασικού, ρυθμιστικού
ή επούλωσης πληγών φαινοτύπου).16–18 Όσον αφορά
στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, έχει βρεθεί ότι
συμμετέχουν σ΄ αυτή 2 κατηγορίες μονοκυττάρων. Η
πλειοψηφία των μονοκυττάρων (CD14 +CD16 − CCR2+)
έχει αντι-φλεγμονώδη δράση, ενώ ο πληθυσμός των μικρότερων μονοκυττάρων, CD14lowCD16+CX3CR1+, έχει
προ-φλεγμονώδη δράση και είναι αυξημένος σε καταστάσεις φλεγμονής, όπως είναι η αθηροσκλήρωση.9
Φυσιολογικά, τα μονοκύτταρα προσελκύονται από
τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μεταναστεύουν υπενδοθηλιακά και απομακρύνουν τα λιπίδια από τον έσω χιτώνα.19
Η συσσώρευση της LDL υπενδοθηλιακά, και ιδιαίτερα
της ox-LDL, προσελκύει τα μονοκύτταρα κυρίως μέσω
παραγωγής κυτταροκινών, όπως η CCL2.20,21 Αντίθετα,
όταν υπάρχει δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και αρχίζει η διαδικασία της αθηρωμάτωσης, τα μονοκύτταρα
που έχουν μεταναστεύσει υπενδοθηλιακά μεσολαβούν
στην επικοινωνία των ενδοθηλιακών κυττάρων με τα
λεία μυϊκά κύτταρα μέσω των κυτταροκινών ιντερλευκίνη-6 (IL-6), ιντερλευκίνη-1 (IL-1), χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων-1 (monocyte chemoattractant
protein-1, MCP-1), παράγοντας νέκρωσης του όγκου
α (TNFα) και μετατρεπτικός παράγοντας ανάπτυξης
(transforming growth factor β, TGF-β).22–28
2.1. Π
ροσκόλληση των μονοκυττάρων
στο ενδοθήλιο
Αρχικά, τα μονοκύτταρα προσκολλώνται χαλαρά στα
ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω των σελεκτινών. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα στα σημεία της αθηρωματικής πλάκας εκφράζουν τη Ρ-σελεκτίνη, η οποία μεσολαβεί στη
χαλαρή προσκόλληση και την κύλιση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα.29 H P-σελεκτίνη συνδέεται με τον γλυκοπρωτεϊνικό σύνδεσμο-1 της Ρ-σελεκτίνης (P-selectin glycoprotein ligand-1, PSG-1) και άλλους
γλυκοζυλιωμένους συνδέσμους των μονοκυττάρων.30,31
Η PSG-1 είναι ο κύριος σύνδεσμος των σελεκτινών και
είναι λειτουργική μόνο όταν είναι γλυκοζυλιωμένη. Στα
μονοκύτταρα ανευρίσκονται η Ρ-σελεκτίνη και τα απαραίτητα για τη γλυκοζυλίωσή της ένζυμα.29 Υπάρχουν
ενδείξεις ότι άλλη μία σελεκτίνη, η Ε-σελεκτίνη, εκφράζεται κυρίως στα σημεία της αθηρωματικής πλάκας αλλά είναι μικρότερης σημασίας από ό,τι η Ρ-σελεκτίνη. 29
Η ασθενής σύνδεση, μέσω της Ρ-σελεκτίνης και του
PSG-1, μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και των
μονοκυττάρων, δεν είναι ικανή να τα συγκρατήσει προσκολλημένα στο ενδοθήλιο σε συνθήκες φυσιολογικής
αιματικής ροής. Είναι πλέον γνωστό ότι οι σελεκτίνες
μέσω της σύνδεσής τους με το PSG-1 ενεργοποιούν τις
ιντεγκρίνες και προάγουν την ενεργοποίηση των μονοκυττάρων. 31,32 Η ενεργοποίηση των ιντεγκρινών προκαλεί χωροταξικές αλλαγές και αυξημένη συγγένεια με
τον σύνδεσμό τους. 33 Στην αθηροσκλήρωση συμμετέχει η ιντεγκρίνη α4β1,34 η οποία συνδέεται με το μόριο
προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1 (vascular
cell adhesion molecule-1, VCAM-1).
Η ιντεγκρίνη α4β1 παράγεται στην ανενεργή μορφή
της στα μονοκύτταρα, αποθηκεύεται στα κυτταροπλασματικά τους οργανίλλια35 και μεταφέρεται στη
μεμβράνη τους μετά από την ενεργοποίησή της από
προφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως TNFα, MCP-1. 36,37
To VCAM-1 ανήκει στην οικογένεια των μορίων προσκόλλησης, δεν εκφράζεται στο ενδοθήλιο κάτω από
φυσιολογικές συνθήκες και για να εκφραστεί απαιτείται
η ενεργοποίησή του από κυτταροκίνες.29
Παρουσία του MCP-1, τα μονοκύτταρα μεταναστεύουν ανάμεσα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, με διαπίδυση, προς τον υπενδοθηλιακό χώρο. 36,38 Κατά την έναρξη της διαδικασίας της μετανάστευσης, τα μονοκύτταρα πολώνονται, δηλαδή εκβάλλουν ψευδοπόδια προς
την κατεύθυνση που υπάρχει μεγαλύτερη συγκέντρωση της χημειοτακτικής ουσίας MCP-1. 39,40
Η MCP-1 αποτελείται από 76 αμινοξέα41 και παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα μετά από επαγωγή
από τις κυτταροκίνες IL-1, τον TNFα,42 καθώς και τον
PAF.7 Όταν τα μονοκύτταρα μεταναστεύσουν υπεν 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
98 δοθηλιακά, μετατρέπονται πλέον σε μακροφάγα και
παράγουν MCP-1,43 προσελκύοντας περισσότερα μονοκύτταρα στην περιοχή της βλάβης. Η έκφραση του
MCP-1 είναι χαρακτηριστικό των μακροφάγων της
αθηρωματικής βλάβης, δεδομένου ότι τα μακροφάγα
άλλων ιστών δεν την εκφράζουν.42 Ποντίκια επιρρεπή
σε αθηροσκλήρωση, που έχουν απενεργοποιημένους
τους LDL υποδοχείς και δεν εκφράζουν την MCP-1, εμφάνισαν 83% λιγότερα μακροφάγα και λιγότερη εναπόθεση λιπιδίων στα τοιχώματα της αορτής σε σύγκριση
με ποντίκια που την εξέφραζαν.44 Σε παρόμοιο πείραμα,
γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν εκφράζουν
την απολιποπρωτεΐνη Ε (apoE–/–) και το γονίδιο CCR2,
τον υποδοχέα της MCP-1, παρουσιάζουν μικρότερη
βλάβη σε σύγκριση με ποντίκια που το εκφράζουν.45
Η ox-LDL αποτελεί, επίσης, χημειοτακτική ουσία για
τα μακροφάγα, ενεργοποιώντας τη φαγοκυττάρωσή
της από αυτά.46 Επιπλέον, τα μακροφάγα εκφράζουν
τους εκκαθαριστές υποδοχείς Α, τύπου Ι και ΙΙ (scavenger
receptors A type I and type II, SRA-I και -ΙΙ),47 τους CD36
(cluster differentiation 36),48,49 τους CD68,50 τους τύπου
λεκτίνης υποδοχείς-1 της οξειδωμένης LDL (lectin-like
ox-LDL receptor-1),51 τους εκκαθαριστές υποδοχείς για
τη φωσφατιδυλοσερίνη και τις οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες (scavenger receptor for phosphatidylserine and
oxidized lipoprotein, SR-PSOX)52 με τη βοήθεια των
οποίων φαγοκυτταρώνουν τις ox-LDL. Από το σύνολο
των υποδοχέων που εκφράζονται στα μακροφάγα της
αθηρωματικής πλάκας, οι υποδοχείς CD36, SRA-I και
SRA-II είναι οι σημαντικότεροι, καθώς πειραματόζωα
που δεν τους εκφράζουν εμφανίζουν επιβράδυνση
στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. 53 Οι εκκαθαριστές υποδοχείς φαγοκυτταρώνουν τις ox-LDL και
τις μεταφέρουν στα λυσοσωμάτια των μακροφάγων,
όπου υδρολύονται σε ελεύθερη χοληστερόλη και λιπαρά οξέα. Η ελεύθερη χοληστερόλη μετατρέπεται σε χοληστερινικούς εστέρες. Οι τελευταίοι συσσωρεύονται
στο κυτταρόπλασμα, μετατρέποντας τα μακροφάγα σε
αφρώδη κύτταρα. Ταυτόχρονα, τα μακροφάγα πολλαπλασιάζονται και απελευθερώνουν διάφορους αυξητικούς παράγοντες και κυτταροκίνες, συντηρώντας με
αυτό τον τρόπο την προ-φλεγμονώδη κατάσταση.
2.2. Π
ολλαπλασιασμός των μονοκυττάρων
και σχηματισμός των αφρωδών κυττάρων
Σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων παίζει ο διεγέρτης του σχηματισμού αποικιών
των μονοκυττάρων (monocyte colony stimulating
factor, Μ-CSF). Ο M-CSF υπερεκφράζεται στην αθηρωματική πλάκα τόσο του ανθρώπου όσο και των πειραματόζωων.54 Ποντίκια επιρρεπή στην εμφάνιση αθηροσκλήρωσης, λόγω μειωμένης έκφρασης των υποδοχέ 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ. Σαρηγιάννη και συν
ων LDL ή του γονιδίου apoE και ταυτόχρονα απουσία
έκφρασης του M-CSF, παρουσίασαν επιβράδυνση στον
σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας και ελαττωμένη συσσώρευση μακροφάγων σε σύγκριση με ποντίκια
που εκφράζουν φυσιολογικά τον M-CSF. 55,56
2.3. Ε
πίδραση των μονοκυττάρων
στα λεία μυϊκά κύτταρα
Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα εκφράζουν ένα σύνολο από κυτταροκίνες που αποσκοπούν στην έναρξη
της μετανάστευσης και στον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων. Αναλυτικότερα, τα μακροφάγα
παράγουν την IL-1 η οποία δρα στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιώντας την έκφραση του platelet derived
growth factor AA (PDGF-AA), οδηγώντας στον πολλαπλασιασμό τους. 57 Η IL-1 προάγει την παραγωγή της
IL-6 από τα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα. 58
Η IL-6 στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιεί τη σύνθεση
του DNA ανεξάρτητα από τη δράση του PDGF. 59 Επίσης,
η IL-1 προάγει τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησής τους στη σύνθεση της
κολλαγενάσης. 57 Ο TNFα παράγεται από τα μακροφάγα και δρα στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιώντας τη
σύνθεση και απελευθέρωση της IL-1.60
Τα μακροφάγα παράγουν IL-6 που έχει άμεση μιτογόνο δράση στα λεία μυϊκά κύτταρα.22 Αντίθετα, η IL-6
ενεργοποιώντας την παραγωγή INF-γ από τα Τ-λεμφοκύτταρα, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων
μυϊκών κυττάρων.24
Πέρα από τη ρύθμιση λειτουργιών των λείων μυϊκών
κυττάρων από τα μονοκύτταρα, υπάρχουν ενδείξεις
ότι και τα λεία μυϊκά κύτταρα ρυθμίζουν λειτουργίες
των μονοκυττάρων. Ειδικότερα, τα λεία μυϊκά κύτταρα
φαίνεται ότι προστατεύουν τα μονοκύτταρα από την
απόπτωση61 και προάγουν τη συσσώρευσή τους στον
υπενδοθηλιακό χώρο σε καταστάσεις υπερλιπιδαιμίας.61
2.4. Ρήξη της αθηρωματικής πλάκας
Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας μπορεί να απειλήσει τη ζωή του ασθενούς λόγω της θρόμβωσης που συνήθως τη συνοδεύει.62 Πιστεύεται ότι τα μονοκύτταρα
συμμετέχουν στη φάση αυτή μέσω των εξωκυττάριων
πρωτεασών που παράγουν (matrix metalloproteinases,
MMP) και οι οποίες αποδομούν το κολλαγόνο της ινώδους κάψας της πλάκας.11 Οι ΜΜΡ παράγονται από
όλα τα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος, αλλά τα
μονοκύτταρα/μακροφάγα είναι αυτά που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας.63 Η οικογένεια των ΜΜΡ αποτελείται από
23 πρωτεΐνες και αποδομούν τόσο το κολλαγόνο όσο
99
ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
και άλλα μόρια της εξωκυττάριας ουσίας.64 Επιπλέον,
ρυθμίζουν τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό και
τον θάνατο κυττάρων της αθηρωματικής πλάκας μέσω
τροποποίησης κυτταροκινών και χημοκινών.65 Μελέτες
έχουν δείξει ότι υπάρχει συσχέτιση της αύξησης των
ΜΜΡ και της εμφάνισης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου.63 Τέλος, η αύξηση της συγκέντρωσης των ΜΜΡ
συνοδεύεται από ρήξη της αθηρωματικής πλάκας είτε
άμεσα μέσω αποδόμησης της εξωκυττάριας θεμέλιας
ουσίας είτε έμμεσα μέσω του κυτταρικού θανάτου των
μακροφάγων και των λείων μυϊκών κυττάρων.15,63,65
ρίς όμως να αποδειχθεί κλινικό όφελος, ενώ εμφάνισε
αρκετές παρενέργειες όπως αύξηση της αρτηριακής
πίεσης, αναιμία, αιμορραγίες, αύξηση της LDL-χοληστερόλης, μείωση της HDL-χοληστερόλης και πτώση της
γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.76 Εξίσου αρνητικά
αποτελέσματα είχε και η χορήγηση των ανταγωνιστών
του υποδοχέα του MCP-1 (CCR2).77 Οι αρνητικές αυτές
μελέτες αποδεικνύουν μόνο ότι δεν είναι εντελώς γνωστή η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης και ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα στο πεδίο αυτό.
Ακόμη, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν στη ρήξη της
πλάκας και μέσω της παραγωγής δραστικών μορφών
οξυγόνου (reactive oxygen species), όπως οξείδιο του
αζώτου, και πρωτεασών οι οποίες προκαλούν απόπτωση των λείων μυϊκών κυττάρων66 και, τελικά, λέπτυνση
της ινώδους κάψας.67 Επιπλέον, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν στην αύξηση του μεγέθους της αθηρωματικής
πλάκας μέσω του θανάτου των αφρωδών κυττάρων και
την προσέλκυση των vasa vasorum στη βάση της πλάκας, με τον κίνδυνο της αιμορραγίας.68,69 Η ρήξη της
πλάκας δεν οδηγεί πάντα σε έμφρακτο, διότι ο θρόμβος μπορεί να οργανωθεί εξαιτίας της ινωδογενετικής
δράσης των μακροφάγων.70
Βιβλιογραφία
3. Τ
α μονοκύτταρα αποτελούν θεραπευτικό
στόχο στην αθηροσκλήρωση
Πρόσφατες μελέτες της ερευνητικής μας ομάδας σε
μονοκύτταρα, προτείνουν ότι μονοκύτταρα από άτομα
με παχυσαρκία με ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη
εμφανίζουν μία ενδογενή «δυσλειτουργία» που προάγει τις προ-αθηρογόνες ιδιότητές τους (προσκόλληση, μετανάστευση και φαγοκυττάρωση των ox-LDL).
Επιπλέον, τα μονοκύτταρα φαίνεται ότι επηρεάζονται
από τις ορμόνες που είναι συχνά αυξημένες στην παχυσαρκία, στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στον
σακχαρώδη διαβήτη (όπως είναι η ινσουλίνη, η λεπτίνη,
η αδρεναλίνη), και από ουσίες όπως η γλυκόζη, προάγοντας την προ-αθηρωματική τους δράση. Τέλος, η
αναστολή της μετάδοσης του σήματος των ουσιών
αυτών στα μονοκύτταρα, αναστέλλει την προαγωγή
των αθηρογόνων ιδιοτήτων των μονοκυττάρων,71–73
ενισχύοντας την άποψη ότι τα μονοκύτταρα αποτελούν μελλοντικό θεραπευτικό στόχο στην αθηροσκλήρωση, όπως υποστηρίζεται και από πρόσφατες ανασκοπήσεις.74,75 Μέχρι σήμερα, οι «τροποποιητές» της
δράσης των μονοκυττάρων που χρησιμοποιήθηκαν σε
κλινικές μελέτες δεν είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Δοκιμάστηκε η αναστολή μορίων προσκόλλησης,
όπως ο αναστολέας των VCAM-1, AGI-1067, σε ασθενείς
με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (n=6144), χω-
1. Insull WJr. The pathology of atherosclerosis: plaque development
and plaque responses to medical treatment. Am J Med 2009, 122:
S3–S14
2. Myerburg RJ. Sudden cardiac death in persons with normal (or
near normal) hearts. Am J Cardiol 1997, 79:3–9
3. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. Five–year incidence of cardiovascular disease and its predictors in Greece: the
ATTICA study. Vasc Med 2008, 13:113–121
4. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ et al. Inflammation in atherosclero­
sis: transition from theory to practice. Circ J 2010, 74:213–220
5. World CJ, Garin G, Berk B. Vascular shear stress and activation of
inflammatory genes. Curr Atheroscler Rep 2006, 8:240–244
6. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med
1999, 340:115–126
7. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet activating factor – A molecular link between atherosclerosis theories.
Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716
8. Raines EW Ferri N. Thematic review series: The immune system
and atherogenesis. Cytokines affecting endothelial and smooth
muscle cells in vascular disease. J Lipid Res 2005, 46:1081–1092
9. Jonasson L, Holm J, Skalli O et al. Regional accumulations of T
cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986, 6:131–138
10. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med
1987, 316:1371–1375
11. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins)
in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol
Rev 2005, 85:1–31
12. Varcoe RL, Mikhail M, Guiffre AK et al. The role of the fibrocyte in
intimal hyperplasia. J Thromb Haemost 2006, 4:1125–1133
13. R andolph GJ. Emigration of monocyte-derived cells to lymph
nodes during resolution of inflammation and its failure in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2008, 19:462–468
14. Randolph GJ. The fate of monocytes in atherosclerosis. J Thromb
Haemost 2009, 7(Suppl 1):28–30
15. Johnson JL, Sala-Newby GB, Ismail Y et al. Low tissue inhibitor of
metalloproteinases 3 and high matrix metalloproteinase 14 levels
defines a subpopulation of highly invasive foam-cell macrophages.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:1647–1653
16. Gordon S, Taylor PR. Monocyte and macrophage heterogeneity.
Nat Rev Immunol 2005, 5:953–964
17. Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macro­
phage activation. Nat Rev Immunol 2008, 8:958–969
18. Johnson JL, Newby AC. Macrophage heterogeneity in atheroscle­
rotic plaques. Curr Opin Lipidol 2009, 20:370–378
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
100 19. Watanabe T, Hirata M, Yoshikawa Y et al. Role of macrophages in
atherosclerosis. Sequential observations of cholesterol-induced
rabbit aortic lesion by the immunoperoxidase technique using
monoclonal antimacrophage antibody. Lab Invest 1985, 53:80–
90
20. Swirski FK, Libby P, Aikawa E et al. Ly-6Chi monocytes dominate
hypercholesterolemia-associated monocytosis and give rise to
macrophages in atheromata. J Clin Invest 2007, 117:195–205
21. Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ et al. Monocyte subsets differentially
employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J Clin Invest 2007, 117:185–194
22. Nabata T, Morimoto S, Koh E et al. Interleukin-6 stimulates c-myc
expression and proliferation of cultured vascular smooth muscle
cells. Biochem Int 1990, 20:445–453
23. Sporn SA, Eierman DF, Johnson CE et al. Monocyte adherence
results in selective induction of novel genes sharing homology
with mediators of inflammation and tissue repair. J Immunol 1990,
144:4434–4441
24. Hollenberg SM, Cunnion RE, Parrillo JE. The effect of tumor
necrosis factor on vascular smooth muscle. In vitro studies using
rat aortic rings. Chest 1991, 100:1133–1137
25. Amento EP, Ehsani N, Palmer H, Libby P. Cytokines and growth
factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene
expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler
Thromb 1991, 11:1223–1230
26. Jaeger E, Rust S, Roessner A et al. Joint occurrence of collagen
mRNA containing cells and macrophages in human atherosclerotic vessels. Atherosclerosis 1991, 86:55–68
27. Ikeda U, Ikeda M, Oohara T et al. Mitogenic action of interleukin-1
alpha on vascular smooth muscle cells mediated by PDGF. Athero­
sclerosis 1990, 84:183–188
28. Ikeda U, Ikeda M, Oohara T et al. Interleukin 6 stimulates growth
of vascular smooth muscle cells in a PDGF-dependent manner.
Am J Physiol 1991, 260:H1713–H1717
29. Mestas J, Ley K. Monocyte-endothelial cell interactions in the
development of atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2008,
18:228–232
30. Elstad MR, La Pine TR, Cowley FS et al. P-selectin regulates platelet-activating factor synthesis and phagocytosis by monocytes. J
Immunol 1995, 155:2109–2122
31. Weyrich AS, McIntyre TM, McEver RP et al. Monocyte tethering by P-selectin regulates monocyte chemotactic protein-1 and
tumor necrosis factor-alpha secretion. Signal integration and NFkappa B translocation. J Clin Invest 1995, 95:2297–2303
32. Ma YQ, Plow EF, Geng JG. P-selectin binding to P-selectin glyco­
protein ligand-1 induces an intermediate state of alphaMbeta2
activation and acts cooperatively with extracellular stimuli to
support maximal adhesion of human neutrophils. Blood 2004,
104:2549–2556
33. Luo BH, Carman CV, Springer TA. Structural basis of integrin
regulation and signaling. Annu Rev Immunol 2007, 25:619–647
34. Huo Y, Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis. Acta Physiol
Scand 2001, 173:35–43
35. Larson RS, Springer TA. Structure and function of leukocyte
integrins. Immunol Rev 1990, 114:181–217
36. Butcher EC. Leukocyte–endothelial cell recognition: three (or
more) steps to specificity and diversity. Cell 1991, 67:1033–1036
37. Hynes RO. Integrins: versatility, modulation, and signalling in cell
adhesion. Cell 1992, 69:11–25
38. Bobryshev YV. Monocyte recruitment and foam cell formation in
atherosclerosis. Micron 2006, 37:208–222
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ. Σαρηγιάννη και συν
39. Keller HU, Niggli V, Zimmermann A. Diacylglycerols and PMA
induce actin polymerization and distinct shape changes in lymphocytes: relation to fluid pinocytosis and locomotion. J Cell Sci
1989, 93:457–465
40. Choudhury RP, Lee JM, Greaves DR. Mechanisms of disease:
macrophage-derived foam cells emerging as therapeutic targets in
atherosclerosis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005, 2:309–215
41. Robinson EA, Yoshimura T, Leonard EJ et al. Complete amino
acid sequence of a human monocyte chemoattractant, a putative
mediator of cellular immune reactions. Proc Natl Acad Sci USA
1989, 86:1850–1854
42. Yla-Herttuala S, Lipton BA, Rosenfeld ME et al. Expression of
monocyte chemoattractant protein 1 in macrophage-rich areas of
human and rabbit atherosclerotic lesions. Proc Natl Acad Sci USA
1991, 88:5252–5256
43. Cushing SD, Fogelman AM. Monocytes may amplify their recruitment into inflammatory lesions by inducing monocyte chemotactic protein. Arterioscler Thromb 1992, 12:78–82
44. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986, 232:34–47
45. Boring L, Gosling J, Cleary M et al. Decreased lesion formation in
CCR2–/– mice reveals a role for chemokines in the initiation of
atherosclerosis. Nature 1998, 394:894–897
46. Autio I, Jaakkola O, Solakivi T et al. Oxidized low-density lipoprotein is chemotactic for arterial smooth muscle cells in culture.
FEBS Lett 1990, 277:247–249
47. Rensen PC, Gras JC, Lindfors EK et al. Selective targeting of liposomes to macrophages using a ligand with high affinity for the
macrophage scavenger receptor class A. Curr Drug Discov Technol
2006, 3:135–144
48. Collot-Teixeira S, Martin J, McDermott-Roe C et al. CD36 and
macrophages in atherosclerosis. Cardiovasc Res 2007, 75:468–
477
49. Podrez EA, Poliakov E, Shen Z et al. A novel family of atherogenic
oxidized phospholipids promotes macrophage foam cell formation via the scavenger receptor CD36 and is enriched in atherosclerotic lesions. J Biol Chem 2002, 277:38517–38523
50. Dhaliwal BS, Steinbrecher UP. Scavenger receptors and oxidized
low density lipoproteins. Clin Chim Acta 1999, 286:191–205
51. Chen XP, Du GH. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein
receptor-1: protein, ligands, expression and pathophysiological
significance. Chin Med J (Engl) 2007, 120:421–426
52. Wuttge DM, Zhou X, Sheikine Y, Wagsater D, Stemme V, Hedin
U et al. CXCL16/SR–PSOX is an interferon-gamma-regulated
chemokine and scavenger receptor expressed in atherosclerotic
lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:750–755
53. Greaves DR, Gordon S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors. J Lipid Res 2005, 46:11–20
54. Clinton SK, Underwood R, Hayes L et al. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis. Am J Pathol 1992, 140: 301–316
55. Smith JD, Trogan E, Ginsberg M et al. Decreased atherosclerosis
in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor
(op) and apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92:8264–
8268
56. R ajavashisth T, Qiao JH, Tripathi S et al. Heterozygous osteopetrotic (op) mutation reduces atherosclerosis in LDL receptordeficient mice. J Clin Invest 1998, 101:2702–2710
57. Raines EW, Dower SK, Ross R. Interleukin-1 mitogenic activity for
fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDGF-AA. Science
1989, 243:393–396
ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
58. Loppnow H, Libby P. Proliferating or interleukin 1-activated
human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin
6. J Clin Invest 1990, 85:731–738
59. Morimoto S, Nabata T, Koh E et al. Interleukin-6 stimulates proliferation of cultured vascular smooth muscle cells inde­pendently of
interleukin-1 beta. J Cardiovasc Pharmacol 1991, 17:117– 118
60. Sanders M. Molecular and cellular concepts in atherosclerosis.
Pharmacol Ther 1994, 61:109–153
61. Doran AC, Meller N, McNamara CA. Role of smooth muscle
cells in the initiation and early progression of atherosclerosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:812–819
62. Barlic J, Zhang Y, Foley JF et al. Oxidized lipid-driven chemokine
receptor switch, CCR2 to CX3CR1, mediates adhesion of human
macrophages to coronary artery smooth muscle cells through a
peroxisome proliferator-activated receptor gamma-dependent
pathway. Circulation 2006, 114:807–819
63. Kume T, Okura H, Yamada R et al. Frequency and spatial distribution of thin-cap fibroatheroma assessed by 3-vessel intravascular ultrasound and optical coherence tomography: an ex
vivo validation and an initial in vivo feasibility study. Circ J 2009,
73:1086–1091
64. Newby AC. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:2108–2114
65. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix
metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 2006, 69:562–
573
66. Newby AC. Matrix metalloproteinases regulate migration, prolife­
ration, and death of vascular smooth muscle cells by degrading
matrix and non-matrix substrates. Cardiovasc Res 2006, 69:614–
624
67. Boyle JJ, Weissberg PL, Bennett MR. Human macrophage-induced
vascular smooth muscle cell apoptosis requires NO enhancement
of Fas/Fas-L interactions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002,
22:1624–1630
68. Clarke MC, Figg N, Maguire JJ et al. Apoptosis of vascular smooth
muscle cells induces features of plaque vulnerability in atherosclerosis. Nat Med 2006, 12:1075–1080
101
69. Virmani R, Burke AP, Farb A et al. Pathology of the vulnerable
plaque. J Am Coll Cardiol 2006, 47:C13– C18
70. Gautier EL, Huby T, Witztum JL et al. Macrophage apoptosis
exerts divergent effects on atherogenesis as a function of lesion
stage. Circulation 2009, 119:1795–1804
71. Boyle JJ, Harrington HA, Piper E et al. Coronary intraplaque hemorrhage evokes a novel atheroprotective macrophage pheno­type.
Am J Pathol 2009, 174:1097–1108
72. Sarigianni M, Bekiari E, Tsapas A et al. Effect of epinephrine and
insulin resistance on human monocytes obtained from lean and
obese healthy participants: a pilot study. Angiology 2010, 62:38–
45
73. Sarigianni M, Bekiari E, Tsapas A et al. Effect of leptin and insulin
resistance on properties of human monocytes in lean and obese
healthy participants. Angiology 2010, 61:768–774
74. Sarigianni M, Bekiari E, Tsapas A et al. Effect of glucose and insulin on oxidized low-density lipoprotein phagocytosis by human
monocytes: a pilot study. Angiology 2011, 62:163–166
75. Wilson HM, Barker RN, Erwig LP. Macrophages: promising targets for the treatment of atherosclerosis. Curr Vasc Pharmacol
2009, 7:234–243
76. Saha P, Modarai B, Humphries J et al. The monocyte/macrophage
as a therapeutic target in atherosclerosis. Curr Opin Pharmacol
2009, 9:109–118
77. Tardif JC, McMurray JJ, Klug E et al. Effects of succinobucol (AGI–
1067) after an acute coronary syndrome: a randomised, double–
blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371:1761–1768
78. Kalinowska A, Losy J. Investigational C-C chemokine receptor
2 antagonists for the treatment of autoimmune diseases. Expert
Opin Investig Drugs 2008, 17:1267–1279
Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 1/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
102 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):102–111
R E V I E W
E. Μουτζούρη και συν
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):102–111
Οι υποδοχείς τύπου Toll Toll Like Receptors
(Toll Like Receptors) and atherosclerosis
και η σχέση τους
με την αθηροσκλήρωση
Ε. Μουτζούρη,1 Κ. Τέλλης,2
Μ. Ελισάφ,1 Α.Δ.Τσελέπης2
1
E. Moutzouri,1 K. Tellis,2
M. Elisaf,1 A.D. Tselepis2
1
Β΄ Παθολογική Kλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστημιακό
Νοσοκομείο Ιωαννίνων, 2Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα
Χημείας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
Department of Internal Medicine, Medical School, University
Hospital of Ioannina, 2Laboratory of Biochemistry, School of
Chemistry, University of Ioannina, Ioannina, Greece
ΑΒSTRACT: It is now increasingly recognized that
inflammation participates crucially in atherosclerotic
disease. During the last decade, several studies in
murine and human models have demonstrated that Toll
Like Receptors (TLRs) and particularly TLR2 and TLR4
are key players in atherogenesis. The principal role of
TLRs is the recognition and inflammatory response
to microbial pathogens. However, there is abundant
evidence indicating that they may also be activated by
several endogenous molecules. Intriguingly, oxidatively
modified lipoproteins as well as saturated free fatty acids
have been reported to activate TLRs and induce proinflammatory pathways. This way, TLRs may in part
explain the pathogenic role of circulating oxidized low
density lipoprotein (oxLDL) in atherogenesis as well
as the link between free fatty acids and atherosclerosis.
Apart from inducing proinflammatory pathways, TLRs
may also interfere with cholesterol metabolism and
block cholesterol reverse transport. In this review
we focus on these pathophysiological processes and
highlight remaining unanswered questions. HMG-CoA
inhibitors are considered to be the principal measure
for cardiovascular risk reduction. Several studies have
suggested that this class of drugs exert actions beyond
cholesterol lowering, so called “pleiotropic actions”.
We analyze the existing evidence regarding the effects
of statins on TLR expression and activation.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο που χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση οξειδωτικά τροποποιημένων λιποπρωτεϊνών,
μακροφάγων και αφρωδών κυττάρων στο τοίχωμα των
αρτηριών. Η ενεργοποίηση του συστήματος μη ειδικής
ανοσίας φαίνεται να διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο
στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Οι υποδοχείς
τύπου Toll (Toll Like Receptorsm, TLRs) αποτελούν
τους κύριους «αισθητήρες» του συστήματος μη ειδικής
ανοσίας. Πλήθος μελετών δείχνουν ότι η ενεργοποίηση
των TLRs, και κυρίως των τύπων TLR2 και TLR4, συμμετέχει σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής νόσου.
Ο κύριος ρόλος των TLRs είναι η αναγνώριση παθογόνων μικροοργανισμών και η επαγωγή γονιδίων που
οδηγούν σε φλεγμονώδη απάντηση. Ωστόσο, φαίνεται
ότι οι TLRs ενεργοποιούνται και από διάφορα ενδογενή
μόρια, όπως οι οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες. Ακόμα, ενδιαφέρον προκαλεί η παρατήρηση
ότι η ενεργοποίηση των TLRs οδηγεί σε αναστολή του
μηχανισμού ανάστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης.
Οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν επαρκώς διευκρινισθεί. Οι στατίνες αποτελούν το κύριο θεραπευτικό μέτρο για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτά έχουν
«πλειοτροπικές δράσεις», ανεξάρτητες της επίδρασής
τους στα επίπεδα της χοληστερόλης. Ανάμεσα σε αυτές
είναι και η αναστολή της έκφρασης και της ενεργοποίησης του TLR4 και ίσως του TLR2.
Λέξεις ευρετηρίου: Υποδοχείς τύπου Toll, φλεγμονή,
μη ειδική ανοσία, αθηροσκλήρωση.
Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Πανεπιστήμιο, Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
e-mail: atselep@uoi.gr
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Key words: Toll like receptors, inflammation, innate
immune system, atherosclerosis.
Alexandros D. Tselepis
Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
e-mail: atselep@uoi.gr
103
οι υποδοχεισ τυπου toll (toll like receptors) και η αθηροσκληρωση
1. Εισαγωγή
Η αθηροσκληρωτική νόσος συνιστά την κύρια αιτία
θανάτου παγκοσμίως.1 Πλήθος δεδομένων την τελευταία δεκαετία δείχνουν ότι η χρόνια φλεγμονή διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης, χωρίς ωστόσο η σχέση αυτή να έχει διευκρινισθεί επαρκώς σε μοριακό επίπεδο. 2–4
Τόσο το σύστημα μη ειδικής όσο και το σύστημα ειδικής ανοσίας, εμπλέκονται αιτιοπαθογενετικά με την
αθηροσκληρωτική νόσο. Κύτταρα του ανοσοποιητικού
συστήματος (μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, Τ-λεμφοκύτταρα) ανευρίσκονται σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής πλάκας. 5,6 Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίον τα κύτταρα αυτά ενεργοποιούνται
και πιθανώς προάγουν την αθηροσκλήρωση παραμένει άγνωστος. Μικροβιακά προϊόντα, οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες, καθώς και άλλα ενδογενή
μόρια, φαίνεται να είναι υπεύθυνα για την ενεργοποίηση των ανοσοποιητικών κυττάρων στις αθηροσκληρωτικές πλάκες.
Το σύστημα μη ειδικής ανοσίας αποτελεί την πρώτη
γραμμή άμυνας του οργανισμού ενάντια στα μικροβιακά παθογόνα. Βασικό ρόλο σε αυτό έχουν ειδικοί υποδοχείς (pattern recognition receptors, PRRs) που εντοπίζονται στην επιφάνεια των μονοκυττάρων. Οι υποδοχείς αυτοί αναγνωρίζουν ειδικά βακτηριδιακά πρωτεϊνικά μόρια (pathogen associated molecular patterns,
PAMPs) και επάγουν την ανοσολογική απάντηση.7
Οι Toll like υποδοχείς (Toll like receptors, TLRs) ανήκουν σε αυτούς τους υποδοχείς. Στα θηλαστικά ανευρίσκονται 13 τύποι, καθένας εξειδικευμένος στην αναγνώριση μοναδικών προσδεμάτων βακτηριδιακής ή
ιικής προέλευσης. Οι TLRs είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες με ένα εξωκυττάριο τμήμα πλούσιο σε
λευκίνες (Leucine-Rich Repeat, LRR) και μία κυτταροπλασματική περιοχή ομόλογη αυτής του υποδοχέα της
ιντερλευκίνης 1 (Toll/IL-1 homology domain).8
Οι TLRs εκφράζονται σε διάφορα κύτταρα, όπως μονοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα
καθώς και σε αιμοπετάλια9,10 (σχήμα 1), ενώ εμπλέκονται σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής νόσου
από την ενεργοποίηση του ενδοθηλίου μέχρι τη ρήξη
της αθηρωματικής πλάκας (σχήμα 2). Το κύριο ερώτημα που αναδύεται είναι ποια είναι τα προσδέματα που
ενεργοποιούν τους υποδοχείς αυτούς και προάγουν την
αθηροσκλήρωση. Είναι ευρέως γνωστό ότι ο λιποπολυσακχαρίτης (Lipopolysacharide, LPS) που βρίσκεται
στην εξωτερική μεμβράνη των gram (–) βακτηριδίων
είναι ο κύριος προσδέτης και ενεργοποιητής του TLR4
(σχήμα 3). Ο TLR2 ενεργοποιείται από το λιποτειχοϊκό
οξύ στη μεμβράνη των gram (+) βακτηριδίων (σχήμα
Μακροφάγα
Ενδοθηλιακά κύτταρα
Έκκριση
προφλεγμονωδών
κυτταροκινών
Έκφραση
προσκολλητικών
μορίων
Λεία μυϊκά κύτταρα
B λεμφοκύτταρα
TLRs
Εναπόθεση
εξωκυττάριας
ουσίας
Ενεργοποίηση
και επαγωγή
της έκκρισης
αντισωμάτων
Mαστοκύτταρα
Δενδριτικά κύτταρα
Αιμοπετάλια
Έκκριση
προφλεγμονωδών
κυτταροκινών
Ωρίμανση
των δενδροκυττάρων
Συγκόλληση
ουδετερόφιλων
Σχήμα 1. Κύτταρα στα οποία εκφράζονται οι TLRs και οι κύριες δράσεις τους σε αυτά.
3). Ωστόσο, όπως θα αναλύσουμε, οι TLRs ενεργοποιούνται και από αμιγώς ενδογενή πρωτεϊνικά μόρια
(danger associated molecular patterns, DAMPS).
Στα πλαίσια της αθηροσκληρωτικής νόσου, οι τύποι
TLR2 και TLR4 έχουν μελετηθεί εκτενώς και θα μας απασχολήσουν στην παρούσα ανασκόπηση.
2. Σ
ηματοδοτικά μονοπάτια που επάγονται
από την ενεργοποίηση των TLR
Η σηματοδοτική πορεία που επάγεται από την ενεργοποίηση των TLRs είναι περίπλοκη και παραμένει ανεπαρκώς διευκρινισμένη.11,12 Ωστόσο, όπως θα αναλύσουμε, δύο είναι οι κύριες σηματοδοτικές πορείες που
επάγονται από τους TLRs, η μία εξαρτάται από την πρωτεΐνη 88 των διαφοροποιημένων μυελικών κυττάρων
[myeloid differentiation primary response gene (88),
MyD88] και η άλλη είναι ανεξάρτητη αυτής (σχήμα 3).
Με την ενεργοποίησή τους, οι TLR2 και TLR4 προσδένονται αρχικώς με το σηματοδοτικό μόριο MyD88,
το οποίο στη συνέχεια μέσω ενός αμινοτελικού άκρου
στρατολογεί τις κινάσες IRAK 1 (IL-1R associated kinase
1) και IRAK4, καθώς και τον παράγοντα TRAF6 (TNF
receptor associated factor 6).8,13 Τελικά, ενεργοποιούνται οι μεταγραφικοί παράγοντες NF-kappaB (NF-kB)
(p50/p65) και AP-1 (c-Fos/c-Jun), που επάγουν τη μετα 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
104 TLR2
TLR4
Προσκολλητικά μόρια
Σχηματισμός
αφρωδών
κυττάρων
Μικροβιακά προϊόντα
Ενδογενείς προσδέτες
(mmLDL, oxPLs, HSPs)
TLR2
TLR4
• MCP-1
• IP-10
• RANTES
MyD88 απελευθερώνεται και ο TLR4 προσδένεται στην
πρωτεΐνη TRIF.20
TLR4
Φλεγμονή
Ρήξη
• IL-6
• IL-1β
• TNF-a
• IL-8
• MMPs
Σχήμα 2. Ο ρόλος των TLR στην αθηρογένεση. Οι υποδοχείς
τύπου Toll (Toll Like Receptors, TLRs) συμμετέχουν σε όλα τα
στάδια της αθηροσκληρωτικής νόσου. Η ενεργοποίηση του
ενδοθηλίου των αρτηριών αποτελεί ένα από τα πρώτα στάδια της αθηρογένεσης. Οι υποδοχείς TLR στην επιφάνεια του
ενδοθηλίου ενεργοποιούνται από οξειδωτικά τροποποιημένες
λιποπρωτεΐνες και επάγουν την παραγωγή προσκολλητικών
μορίων. Στη συνέχεια, ενεργοποιημένα μονοκύτταρα μεταβαίνουν στον υπενδοθηλιακό χώρο, όπου μετατρέπονται σε μακροφάγα. Ενδογενή και εξωγενή μόρια ενεργοποιούν τους TLR
στην επιφάνεια των μακροφάγων και προάγουν την έκκριση
προφλεγμονοδών κυτταροκινών, στις οποίες ανήκουν και οι
μεταλλοπρωτεϊνάσες, που συμμετέχουν στη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Οι οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες συνδέονται σε
ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια των μακροφάγων, τα οποία
μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα. Η ενεργοποίηση των TLR
στα μακροφάγα συμμετέχει και επάγει τη δημιουργία αφρωδών
κυττάρων. Αργότερα, ενεργοποιούνται τα λεία μυϊκά κύτταρα
και εναποθέτουν εξωκυττάρια ουσία, δημιουργώντας την ινώδη κάψα.
γραφή πολλών γονιδίων, που οδηγούν στην παραγωγή κυτταροκινών και τη φλεγμονώδη απάντηση. 8,14,15
Πρέπει να σημειωθεί ότι σε αυτό το σηματοδοτικό
μονοπάτι συμμετέχουν και οι MAPK κινάσες (mitogen
activated protein kinases) [extracellular-signalregulated kinases (ERKs), p38 MAPKs και c-Jun NH2terminal kinases (JNK)].16,17
Ο TLR4 (αλλά όχι ο TLR2) σηματοδοτεί επίσης μία
ακόμη ενδοκυττάρια πορεία ανεξάρτητη της MyD88
πρωτεΐνης (MyD88-ανεξάρτητο μονοπάτι). Εδώ με την
ενεργοποίηση του TLR4 επιστρατεύονται τα σηματοδοτικά μόρια TRIF (Toll interleukin-1 R domain containing
adaptor inducing interferon β) και TRAM (TRIF-related
adaptor molecule). Ακολούθως, φωσφορυλιώνονται οι
παράγοντες IRF3 (INF-regulatory factor 3) και IRF7, που
επάγουν την έκφραση ιντερφερονών τύπου Ι.18,19
Τα δύο αυτά μονοπάτια ενεργοποιούνται αλληλοδιαδοχικά. Συγκεκριμένα, μόλις ενεργοποιηθεί ο TLR4
προσδένεται στην πρωτεΐνη MyD88, στη συνέχεια η
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Μουτζούρη και συν
Ωστόσο, οι TLRs χρησιμοποιούν και άλλα σηματοδοτικά μονοπάτια, όπως το σύστημα των μικρών GTP
πρωτεϊνών και της φωσφορικής φωσφατιδυλινοσιτόλης (phosphatidylinosiol phosphate, PIP), τα οποία
αλληλεπιδρούν με τα κύρια σηματοδοτικά μονοπάτια
(MyD88 εξαρτώμενο και ανεξάρτητο)11 (σχήμα 2).
Η φωσφατιδυλινοσιτόλη 3 (PI3K) ανήκει σε μία υπεροικογένεια κινασών που φωσφορυλιώνουν φωσφοϊνοσιτίδια και ρυθμίζουν σηματοδοτικά μονοπάτια. 21 Η
PI3K επάγει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Akt και
η ενεργοποίηση του άξονα PI3K-Akt ρυθμίζει αρνητικά
την LPS-επαγόμενη φλεγμονή. 22–26 Εκτός από τον άξονα PI3K-Akt, έχουν αναγνωρισθεί ακόμα 15 πρωτεϊνικά
μόρια που ρυθμίζουν αρνητικά την ενεργοποίηση των
TLRs [MyD88s, IRAKM, suppressor of cytokine signalling
1 (SOCS1), nucleotide-binding oligomerization domain
containing 2 (NOD2) και Toll interacting protein
(TOLLIP)].27
3. Αθηροσκλήρωση και TLRs
Οι TLRs και ειδικότερα οι TLR2 και TLR4 συσχετίζονται
άμεσα με την αθηροσκληρωτική νόσο, όπως αποδεικνύεται από διάφορες μελέτες κυρίως σε γενετικά τροποποιημένα ζωικά μοντέλα. Σε apoE-/- ποντίκια, η απώλεια της πρωτεΐνης MyD88 (η οποία είναι απαραίτητη
για τη σηματοδότηση τόσο του TLR2 όσο και του TLR4)
οδηγεί σε μείωση του αθηροσκληρωτικού φορτίου κατά 60%, μείωση της συσσώρευσης μακροφάγων καθώς
και της έκκρισης κυτταροκινών. 28 Επίσης, apoE-/- ποντίκια που δεν εκφράζουν τους υποδοχείς TLR2 ή TLR4,
έχουν μειωμένη αθηροσκληρωτική νόσο κατά 60% και
30% αντίστοιχα, σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου. 29,30
Επιπρόσθετα, οι TLR2 και TLR4 υπερεκφράζονται στις
αθηροσκληρωτικές πλάκες σε σύγκριση με φυσιολογικές αρτηρίες, 31 ενώ οι φυσιολογικές αρτηρίες εμφανίζουν πολύ χαμηλή έκφραση. 32
Ενώ ο ρόλος του TLR4 στη αθηροσκλήρωση είναι
ευρέως αποδεκτός, ο ρόλος του TLR2 αμφισβητήθηκε,
κυρίως γιατί κάποιες μελέτες έδειξαν ότι ο TLR2 δεν
εκφράζεται σε αθηροσκληρωτικές πλάκες. 32–34 Επίσης,
ενώ πολλοί πολυμορφισμοί στο γονίδιο του TLR4 συσχετίζονται με την καρδιαγγειακή νόσο, δεν υπάρχουν
αντίστοιχα στοιχεία για τον TLR2. 35 Ωστόσο, ολοένα και
περισσότερα σύγχρονα δεδομένα δείχνουν τον βασικό ρόλο της ενεργοποίησης του TLR2 στην παθογένεια
της αθηροσκλήρωσης. 36,37,30 Ο TLR2 ανευρίσκεται επίσης αυξημένος στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε περιοχές
μειωμένης αιματικής ροής, όπου υπάρχει προδιάθεση
105
οι υποδοχεισ τυπου toll (toll like receptors) και η αθηροσκληρωση
Gram +
Pam3CSK
Gram –
TLR4/ TLR4
TLR2/ TLR6
CD14
MD2
MyD88 ανεξάρτητη
TRAM
TRIF
MyD88 εξαρτώμενη
MAL
MyD88
IRAK1
CD14
MyD88
IRAK4
TRAF6
TRAF3
MAPK
IRF3/7
INFs
ΑP-1�IL-8
INF-β, IP-10
RANTES, MCP-1
Nf-kB
TNF-α, IL-1
IL-6, IL-12
Σχήμα 3. Σηματοδοτικό μονοπάτι των υποδοχέων TLR2 και TLR4. Με την ενεργοποίησή τους οι TLRs επάγουν 2 κύριες σηματοδοτικές πορείες. Η μία εξαρτάται από την πρωτεΐνη MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) και η άλλη
πορεία είναι ανεξάρτητη της MyD88. Η MyD88 πορεία οδηγεί στην ενεργοποίηση του παράγοντα Nf-KB και AP-1, και καταλήγει
στην έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (tumor necrosis factor) TNF-a, την
ιντερλευκίνη (interleukin, IL) 1, IL-6, IL-12 και της χυμοκίνης IL-8. Η ανεξάρτητη από τη MyD88 πορεία ενεργοποιεί τους παράγοντες IRF (interferon regulatory factor) 3 και IRF 7, και οδηγεί στην έκφραση ιντερφερόνης β (INF-β) και των κυτταροκινών
IP-10 (Interferon gamma-induced protein 10), RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted), MCP-1
(monocyte chemotactic protein-1).
για ανάπτυξη αθηρωματικής πλάκας, όπως φαίνεται
σε LDL-/- ποντίκια. 38 Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση
του TLR2 σε αυτές τις περιοχές μπορεί να ευθύνεται για
ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και για τα οξέα στεφανιαία συμβάματα μέσω της παραγωγής μεταλλοπρωτεϊνασών. 39
ναι επίσης αυξημένη σε ασθενείς με ανεύρυσμα αορτής ή περιφερική αρτηριακή νόσο.45 Έχει προταθεί ότι
η έκφραση των TLRs στα περιφερικά μονοκύτταρα
αντιστοιχεί στην έκταση και τη σοβαρότητα της αθηροσκληρωτικής νόσου.
Ωστόσο, σε apoE-/- ποντίκια τα επίπεδα των TLR2 και
TLR4 είναι επίσης αυξημένα και στα περιφερικά μονοκύτταρα.40
4. T
LRs και ενδογενή προσδέματα:
ο ρόλος των οξειδωτικά τροποποιημένων
λιποπρωτεϊνών
Σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του
μυοκαρδίου, οι TLR2 και TLR4 στα περιφερικά μονοκύτταρα εκφράζονται έως και 2,5 φορές περισσότερο σε
σύγκριση με ομάδα ελέγχου ή με ασθενείς με σταθερή
στηθάγχη.41,42 Επίσης, άλλες μελέτες δείχνουν ότι η έκφραση των TLR2 και TLR4 στα περιφερικά μονοκύτταρα συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της αθηροσκληρωτικής νόσου, ακόμα και σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα
της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης.43,44
Η έκφραση του TLR2 στα περιφερικά μονοκύτταρα εί-
Όπως σημειώθηκε πρωτύτερα, διάφορα ενδογενή
μόρια φαίνεται ότι προσδένονται και ενεργοποιούν
τους TLRs.46 Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται οι πρωτεΐνες του θερμικού σοκ (heat shock proteins),47,48 η
high-mobility group B1 πρωτεΐνη (HMGB1),49,50 το διαλυτό υαλουρονικό οξύ,51 η ινωδονεκτίνη52 και τα κορεσμένα λιπαρά οξέα. 53 Είναι γνωστό ότι οι οξειδωμένες
λιποπρωτεΐνες διαδραματίζουν ουσιώδη ρόλο στην
παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Ιδιαίτερο ενδια 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
106 TLR4
MyD88
TRIF
IRF3/7
TRAF6
ΜAPKs
INFs
Nf-kB
AP-1
Μικρές GTP
πρωτεΐνες
PI3K�Akt
+
Στατίνες
Σχήμα 4. Κύριες δράσεις των στατινών στο σηματοδοτικό μονοπάτι του TLR4. Οι στατίνες αναστέλλουν την ενεργοποίηση
του TLR4 κυρίως μέσω 2 μηχανισμών. Πρώτον, αναστέλλοντας
την παραγωγή των μικρών GTP πρωτεϊνών, που όπως είπαμε
συμμετέχουν ενεργά στη σηματοδοτική πορεία του TLR4. Και
δεύτερον, επάγοντας τον άξονα PI3K-Akt, ο οποίος συμμετέχει
στη σηματοδοτική πορεία του TLR4 και αναστέλλει την ενεργοποίηση του TRIF, των MAPK, καθώς και την παραγωγή του
παράγοντα Nf-kB.
φέρον λοιπόν προκαλούν δεδομένα που δείχνουν ότι
οι οξειδωμένες μορφές των λιποπρωτεϊνών μπορεί να
ενεργοποιούν τους TLRs και να επάγουν φλεγμονώδεις
απαντήσεις.
Φαίνεται ότι η οξειδωμένη LDL (oxLDL) ενεργοποιεί
τον TLR4 και στη συνέχεια επάγει την έκκριση κυτταροκινών [ιντερλευκίνης (interleukin, IL) 6, IL-1 β και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (tumor necrosis factor a,
TNF-a)], δοσοεξαρτώμενα. 32,42 Φαίνεται ότι η θέση στην
οποία προσδένεται η oxLDL είναι διαφορετική από την
αντίστοιχη που συνδέεται η LPS.
E. Μουτζούρη και συν
που είναι εστεροποιημένα στη sn-2 θέση της φωσφατιδυλοχολίνης, σε υδροπεροξείδια που οδηγούν στον
σχηματισμό λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysoPC) και
οξειδωμένων φωσφολιπιδίων (oxPLs). Αυτά είναι τα μόρια που είναι υπεύθυνα για τις βιολογικές δράσεις της
oxLDL. Τα κύρια οξειδωμένα φωσφολιπίδια της mmLDL
και της oxLDL προέρχονται από την οξειδωτική τροποποίηση του φωσφολιπιδίου 1-palmitoyl-2-arachidonoylsn-glycero-3-phodphorylcholine (oxPAPC). 57
In vitro μελέτες δείχνουν ότι η oxPAPC ενεργοποιεί
τον TLR4 και επάγει την παραγωγή κυτταροκινών. 58,59
Ωστόσο, αυτό φαίνεται να είναι ανεξάρτητο της πρωτεΐνης CD14. 58 Ακόμα, ενδιαφέρον προκαλεί η παρατήρηση ότι τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια μπορούν να
αναστείλουν την ενεργοποίηση των TLR2 και TLR4 από
άλλα προσδέματα.60–62 Ο μηχανισμός με τον οποίο τα
οξειδωμένα φωσφολιπίδια αναστέλλουν την ενεργοποίηση των TLR είναι αδιευκρίνιστος, ενώ 2 κύριοι
μηχανισμοί έχουν προταθεί. Πρώτον, ότι τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια αναστέλλουν την ενεργοποίηση του
TLR4, τροποποιώντας το λιπιδιακό περιεχόμενο της
κυτταρικής μεμβράνης και αναστέλλοντας έτσι την
ενεργοποίηση του συμπλέγματος TLR4-LPS.61,63 Και
δεύτερον, ότι τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια αναστέλλουν την ενεργοποίηση του TLR2 και του TLR4, δρώντας ανταγωνιστικά με τα πρωτεϊνικά μόρια CD14, LBP
και MD2.64 Η αναστολή αυτή μπορεί να συμβάλει στη
μείωση της οξείας αντίδρασης σε βακτηριδιακά προϊόντα και να επάγει την πιο χρόνια φλεγμονή που χαρακτηρίζει την αθηροσκληρωτική νόσο.
Η ελάχιστα οξειδωμένη μορφή της LDL (mmLDL) φαίνεται ότι προσδένεται στο σύμπλεγμα CD14-TLR4-MD2
και επάγει κυτταροσκελετικές αλλαγές, καθώς και την
προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. 54
Επίσης, διεγείρει την έκκριση κυτταροκινών μέσω του
TLR4, όσο και ανεξάρτητα αυτού.55,56
Τα δεδομένα όσον αφορά στον ρόλο των τροποποιημένων λιποπρωτεϊνών στην ενεργοποίηση του TLR2,
είναι αντικρουόμενα. Σε μία μελέτη, η oxLDL απέτυχε
να επάγει την έκφραση του TLR2 σε περιφερικά μονοκύτταρα, ενώ αντίθετα σε μία άλλη μελέτη, η oxPAPC
ενεργοποίησε τον TLR2 και επήγαγε την παραγωγή IL8.42,61 Επίσης, η mmLDL φαίνεται ότι ενεργοποιεί και
αυξάνει την έκφραση του TLR2 σε ανθρώπινα μονοκύτταρα και μακροφάγα. 55 Ενδιαφέρον ωστόσο προκαλεί
η παρατήρηση ότι η apoCIII, απολιποπρωτεΐνη που
εντοπίζεται στις VLDL, ενεργοποιεί τον TLR2 και επάγει
την παραγωγή κυτταροκινών από τα μονοκύτταρα.65
Όπως είναι γνωστό, η οxLDL περιέχει πολλά φωσφολιπίδια, απολιποπρωτεΐνες και άλλα πρωτεϊνικά
μόρια. Γεννάται λοιπόν το ερώτημα ποιο ακριβώς μόριο πάνω στην oxLDL και την mmLDL είναι υπεύθυνο
για την ενεργοποίηση του TLR4. Κατά τη διάρκεια της
οξειδωτικής τροποποίησής της, τόσο τα λιπίδια όσο και
η apoB100 υφίστανται ποικιλία χημικών αλλαγών και
κυρίως τη μετατροπή πολυακόρεστων λιπαρών οξέων
Συμπερασματικά, τα δεδομένα υποστηρίζουν ότι τα
οξειδωτικά τροποποιημένα λιποπρωτεϊνικά μόρια αλληλεπιδρούν με τους TLRs και έτσι επάγουν τη φλεγμονή και την αθηροσκλήρωση, ενώ μπορούν να αναστείλουν την ενεργοποίησή τους από άλλα προσδέματα.
Ωστόσο, ο υποκείμενος μηχανισμός, τα ακριβή πρωτεϊνικά μόρια που είναι υπεύθυνα, όπως επίσης και η κλινική σημασία, παραμένουν αντικείμενο μελέτης.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
οι υποδοχεισ τυπου toll (toll like receptors) και η αθηροσκληρωση
5. H
ενεργοποίηση των TLR επηρεάζει
τον μεταβολισμό της χοληστερόλης
Η δημιουργία αφρωδών κυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα αποτελεί βασική διαδικασία στην πρόοδο
της αθηροσκλήρωσης. Οι TLRs εμπλέκονται άμεσα με
τον μεταβολισμό της χοληστερόλης, καθώς έχει φανεί
ότι η ενεργοποίηση των TLRs προάγει τη δημιουργία
αφρωδών κυττάρων με διάφορους μηχανισμούς.66,67
Οι TLR3 και TLR4 αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς
LXRs (liver-X-receptors) και έτσι αναστέλλουν τους
μηχανισμούς ανάστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης.68 Επιπρόσθετα, η ενεργοποίηση του ΤLR4 επάγει
την έκφραση της ενδοθηλιακής λιπάσης στα μακροφάγα και προάγει τη δημιουργία αφρωδών κυττάρων.69
Παραμένει άγνωστο αν ενδογενείς προσδέτες του
TLR4 μπορούν επίσης να επηρεάσουν τον μηχανισμό
ανάστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης.
Στον αντίποδα, το περιεχόμενο των κυτταρικών
μεμβρανών σε χοληστερόλη σχετίζεται άμεσα με την
ενεργοποίηση του TLR4.70 Μακροφάγα από ABCA1-/ABCG1-/- ποντίκια εμφανίζουν αυξημένη έκφραση TLR4
και έκκριση κυτταροκινών. Αυτό πιθανώς οφείλεται
στα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης των κυτταρικών
μεμβρανών, ενώ έχει προταθεί χωρίς να έχει αποδειχθεί ότι η HDL ή η apoA1 μπορεί να επηρεάζουν και
να μειώνουν την έκφραση και την ενεργοποίηση του
TLR4.71 Επίσης, μία άλλη μελέτη δείχνει ότι η επαγωγή
των LXRs αναστέλλει το TLR4/MyD88 μονοπάτι και την
επακόλουθη παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών.72
In vitro μελέτες δείχνουν ότι η HDL αναστέλλει την LPS
επαγόμενη ενεργοποίηση του NF-kb.73
Όσον αφορά στον TLR2, φαίνεται να μη συμμετέχει
στη δημιουργία αφρωδών κυττάρων, αφού σε TLR2-/apoE-/- ποντίκια δεν υπήρχε καμία διαφορά στη δημιουργία αφρωδών κυττάρων σε σχέση με apoE-/- ποντίκια. 37
6. Η
επίδραση των στατινών
στην ενεργοποίηση και έκφραση των TLR
Όπως αναφέρεται στη βιβλιογραφία, οι στατίνες
έχουν «πλειοτροπικές δράσεις», οι οποίες είναι ανεξάρτητες της επίδρασής τους στη χοληστερόλη.74 Ανάμεσά
τους συμπεριλαμβάνονται ανοσοτροποποιητικές δράσεις, στις οποίες ανήκει η τροποποίηση της έκφρασης
και της ενεργοποίησης των TLRs.75
Οι στατίνες αναστέλλουν το μονοπάτι του μεβαλονικού και τη σύνθεση διαφόρων προϊόντων του, και
κυρίως την παραγωγή ισοπρενοειδών μορίων, όπως
το γερανυλ-γερανύλιο (GGPP) και το πυροφωσφορικό
φαρνεσύλιο (FPP). Σε αυτά τα 2 μόρια οφείλεται η βι-
107
ολογική δραστικότητα των μικρών GTP πρωτεϊνών, οι
οποίες είναι απαραίτητες για διάφορα ενδοκυττάρια
σηματοδοτικά μονοπάτια. Οι μικρές GTP πρωτεΐνες
συμμετέχουν στο σηματοδοτικό μονοπάτι των TLRs και
πιθανά οι στατίνες επηρεάζουν την ενεργοποίηση των
TLRs αναστέλλοντας αυτές11,74,76,77 (Σχήμα 4).
Σε μία διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη, η χορήγηση σιμβαστατίνης σε υψηλή δόση (80 mg) για 4 μέρες ανέστειλε την LPS-επαγόμενη έκφραση του TLR4
σε περιφερικά μονοκύτταρα φυσιολογικών ατόμων,
καθώς και την έκκριση TNF-a και MCP-1.78 Σε μία άλλη
μελέτη, η σιμβαστατίνη και η ατορβαστατίνη μείωσαν
δοσοεξαρτώμενα την έκφραση του TLR4 σε περιφερικά
μονοκύτταρα καθώς και την LPS-επαγόμενη παραγωγή
των κυτταροκινών TNF-a, IL-6 και IL-12.79 Ακόμα, η χορήγηση ατορβαστατίνης σε 12 υπερχοληστερολαιμικούς
ασθενείς για 4 εβδομάδες μείωσε σημαντικά την έκφραση των TLR4, in vivo. Οι επιδράσεις αυτές αναστράφηκαν, όταν τα κύτταρα επωάσθηκαν με μεβαλονικό,
με το ισοπρενοιδές GGPP ή με έναν PI3K αναστολέα.79
To ισοπρενοειδές GGPP οδηγεί στην ενεργοποίηση της
Rho κινάσης, ενώ όπως είπαμε ο άξονας PI3K-Akt ρυθμίζει αρνητικά την ενεργοποίηση των TLRs. Σε μία άλλη
μελέτη, RAW264 μακροφάγα επωάσθηκαν με πραβαστατίνη ή πιταβαστατίνη για 24 ώρες και στη συνέχεια
με LPS για 8 ώρες. Η LPS ενεργοποίησε τον NF-kB (μέσω
της MyD88-εξαρτώμενης πορείας) καθώς και την παραγωγή INF-β (μέσω της MyD88-ανεξάρτητης πορείας).
Οι στατίνες ανέστειλαν τόσο την ενεργοποίηση του NFkB όσο και την παραγωγή INF-β, δηλαδή και τα 2 κύρια
σηματοδοτικά μονοπάτια του TLR4.77
Είναι γνωστό ότι οι στατίνες αναστέλλουν την LPS
επαγόμενη ενεργοποίηση του NF-kB σε ανθρώπινα μονοκύτταρα.80 Ωστόσο, σε μία μελέτη η χορήγηση στατινών δεν ανέστειλε την ενεργοποίηση του NF-kB.81 Έχει
αποδειχθεί ότι οι στατίνες διαφέρουν ως προς τα επίπεδα αναστολής του NF-kB (ατορβαστατίνη>σιμβαστα
τίνη>πραβαστατίνη>λοβαστατίνη >φλουβαστατίνη).80
Επίσης, η επίδραση των στατινών στην ενεργοποίηση
του NF-kB διαφέρει ανάλογα με τον χρόνο θεραπείας
και τη δοσολογία. Σε μία μελέτη, η ατορβαστατίνη σε
υψηλή δόση ανέστειλε την LPS επαγόμενη ενεργοποίηση του NF-kB μέσα σε 24 ώρες. Ωστόσο, στην ίδια
μελέτη η ατορβαστατίνη σε χαμηλή δόση απαιτούσε
παρατεταμένη θεραπεία για να μειωθεί σημαντικά η
ενεργοποίηση του NF-kB. Επίσης, έχει προταθεί ότι οι
στατίνες έχουν διαφορετικές επιδράσεις στην ενεργοποίηση του NF-kB ανάλογα με τον φαινότυπο του
TLR4. Συγκεκριμένα, σε μία μελέτη η πραβαστατίνη
και η σιμβαστατίνη μείωσαν, αλλά δεν ανέστειλαν την
LPS-επαγόμενη ενεργοποίηση του NF-kB, καθώς και τη
σύνθεση IL-6 και TNF-a σε κύτταρα που εξέφραζαν τον
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
108 φαινότυπο 299D και 399T. Αντίθετα, σε κύτταρα που
εξέφραζαν τον φαινότυπο TLR4 299G, οι στατίνες ανέστειλαν πλήρως την ενεργοποίηση του NF-kB και την
παραγωγή Il-6 και TNF-a.82 Αυτή η παρατήρηση μπορεί
εν μέρει να εξηγήσει και τη συνέργεια που εμφανίζουν
οι στατίνες στον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου
σε ασθενείς που φέρουν τον φαινότυπο TLR4 299G.83
Τα παραπάνω δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία με
στατίνες μειώνει την έκφραση και την ενεργοποίηση
του TLR4 μέσω αναστολής του μεβαλονικού και των
προϊόντων του, καθώς και μέσω επαγωγής του άξονα
PI3K-Akt (σχήμα 4). Ωστόσο, τα στοιχεία αυτά προέρχονται κυρίως από in vitro μελέτες και απαιτείται να
επιβεβαιωθούν in vivo. Επίσης, δεν είναι γνωστό αν οι
στατίνες σε δόσεις που χρησιμοποιούνται στην κλινική
πράξη μπορούν να αναστείλουν σημαντικά τις μικρές
GTP πρωτεΐνες. Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι στατίνες αναστέλλουν σημαντικά την ενεργότητα της ROCK
πρωτεΐνης in vivo.84,85 Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία
για τις επιδράσεις των στατινών στα άλλα μέλη της
οικογένειας των μικρών GTP πρωτεϊνών (Ras, Rac και
cdc42). Ένα άλλο αμφιλεγόμενο ζήτημα είναι αν οι λιπόφιλες ή υδρόφιλες στατίνες διαφέρουν ως προς την
επίδρασή τους στην ενεργοποίηση του TLR4.
Ακόμα, in vivo οι στατίνες μπορεί να μειώνουν τα ενδογενή προσδέματα που ενεργοποιούν τους TLRs. Είναι
γνωστό ότι η θεραπεία με στατίνες μειώνει τα επίπεδα
των οξειδωμένων LDL, καθώς και τον λόγο oxPL/apoB.
Όπως συζητήσαμε ήδη, οι οξειδωμένες μορφές των
λιποπρωτεϊνών επηρεάζουν την έκφραση και την ενεργοποίηση του TLR4. Επίσης, το περιεχόμενο των κυτταρικών μεμβρανών σε χοληστερόλη συνδέεται άμεσα με
την έκφραση των TLR4. Έτσι, in vivo μπορεί οι στατίνες
να επηρεάζουν αυτούς, μειώνοντας τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια ή το περιεχόμενο των μεμβρανών σε χοληστερόλη, κάτι που ωστόσο δεν έχει αποδειχθεί.
Πειραματικά δεδομένα όσον αφορά στην επίδραση
των στατινών στην έκφραση και ενεργοποίηση του
ΤLR2, λείπουν από τη βιβλιογραφία. Δεδομένου ότι οι
μικρές GTP πρωτεΐνες ρυθμίζουν και το σηματοδοτικό
μονοπάτι του ΤLR2, αναμένεται ότι οι στατίνες θα μειώνουν και την ενεργοποίηση του ΤLR2.11,86 Ωστόσο, σε
μια in vitro μελέτη, η ενεργοποίηση του ΤLR2 με ένα
συνθετικό ΤLR2 αγωνιστή (zymosan a) οδήγησε σε έκκριση IL-6, iNOS και TNF-a, ενώ η χορήγηση στατινών
δεν είχε καμία επίδραση.77
7. Συμπεράσματα
Το ανοσοποιητικό σύστημα, και ιδίως το σύστημα μη
ειδικής ανοσίας, συμμετέχει στην παθογένεια της αθηρωματικής νόσου με διάφορους μηχανισμούς. Οι TLRs
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Μουτζούρη και συν
αποτελούν τους κύριους ρυθμιστές του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Οι TLRs υπερεκφράζονται
σε διάφορα κύτταρα, κυρίως στα μακροφάγα και στα
ενδοθηλιακά κύτταρα στην αθηροσκληρωτική πλάκα,
καθώς και στα περιφερικά μονοκύτταρα ασθενών με
αθηροσκληρωτική νόσο. Οι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από εξωγενή παθογόνα μικρόβια καθώς και
από ενδογενή μόρια, όπως οι οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους
οποίους οι οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες
ενεργοποιούν τον TLR4, και πιθανόν τον TLR2, καθώς
και τα σηματοδοτικά μονοπάτια που επάγονται, παραμένουν αδιευκρίνιστα. Φαίνεται ότι οι TLRs συμμετέχουν σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής νόσου.
Αρχικά, ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα και
επάγουν την παραγωγή κυτταροκινών και μορίων προσκόλλησης. Κατόπιν, επάγουν την έκκριση μεταλλοπρωτεϊνασών από τα μακροφάγα και έτσι συμμετέχουν
ενεργά στη διαδικασία ρήξης της αθηρωματικής πλάκας και την εμφάνιση οξέων στεφανιαίων συμβαμάτων.
Εκτός όμως από την επαγωγή της φλεγμονής, οι TLRs
συμμετέχουν και με άλλους μηχανισμούς στην αθηρογένεση. Συγκεκριμένα, σύγχρονα δεδομένα δείχνουν
ότι τα σηματοδοτικά μονοπάτια που επάγονται από την
ενεργοποίηση των TLR αλληλεπιδρούν με τους μηχανισμούς ανάστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης και
τον σχηματισμό αφρωδών κυττάρων.
Οι TLRs είναι αναμφισβήτητα κεντρικά μόρια στην
αθηρογένεση και ίσως αποτελούν νέους θεραπευτικούς στόχους για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Έτσι, η κατανόηση της παθοφυσιολογίας των TLR
και της σχέσης τους με την αθηροσκλήρωση μπορεί να
οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μέτρων.
Φαίνεται ότι οι στατίνες αναστέλλουν την έκφραση και
ενεργοποίηση του TLR4 στα περιφερικά μονοκύτταρα,
κυρίως αναστέλλοντας την παραγωγή του μεβαλονικού. Επίσης, συνθετικοί ανταγωνιστές των TLRs βρίσκονται υπό μελέτη. Ωστόσο, για να επιτευχθεί η ανάπτυξή
τους χρειάζεται πολύχρονη έρευνα, αφού οι TLRs είναι
απαραίτητοι για τη φυσιολογική απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στους παθογόνους μικροοργανισμούς, ενώ εκφράζονται σε πολλά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.
Βιβλιογραφία
1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati Μ et al. Global and regional burden
of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population
health data. Lancet 2006, 367:1747–1757
2. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–
874
3. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery
disease. N Engl J Med 2005, 352:1685–1695
οι υποδοχεισ τυπου toll (toll like receptors) και η αθηροσκληρωση
4. Libby P, Crea F. Clinical implications of inflammation for
cardiovascular primary prevention. Eur Heart J 31:777–783
5. Packard RR, Lichtman AH, Libby P. Innate and adaptive immu­
nity in atherosclerosis. Semin Immunopathol 2009, 31:5–22
6. Wick G, Knoflach M, Xu Q. Autoimmune and inflammatory
mechanisms in atherosclerosis. Annu Rev Immunol 2004, 22:361–
403
7. Medzhitov R, Janeway CAJr. Decoding the patterns of self and
nonself by the innate immune system. Science 2002, 296:298–
300
8. Aderem A, Ulevitch RJ. Toll-like receptors in the induction of the
innate immune response. Nature 2000, 406:782–787
9. Muzio M, Bosisio D, Polentarutti N et al. Differential expression
and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes:
selective expression of TLR3 in dendritic cells. J Immunol 2000,
164:5998–6004
10. Pryshchep O, Ma-Krupa W, Younge BR et al. Vessel-specific
Toll-like receptor profiles in human medium and large arteries.
Circulation 2008, 118:1276–1284
11. Oda K, Kitano H. A comprehensive map of the toll-like receptor
signalling network. Mol Syst Biol 2006, 2:2006–2015
12. Akira S. Pathogen recognition by innate immunity and its signa­
lling. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2009, 85:143–156
13. Guha M, O’Connell MA, Pawlinski R et al. Lipopolysaccharide
activation of the MEK-ERK1/2 pathway in human monocytic
cells mediates tissue factor and tumor necrosis factor alpha
expression by inducing Elk-1 phosphorylation and Egr-1
expression. Blood 2001, 98:1429–1439
14. Guha M, Mackman N. LPS induction of gene expression in human
monocytes. Cell Signal 2001, 13:85–94
15. Dower SK, Qwarnstrom EE. Signalling networks, inflammation
and innate immunity. Biochem Soc Trans 2003, 31:1462–1471
16. Krishna M, Narang H. The complexity of mitogen-activated
protein kinases (MAPKs) made simple. Cell Mol Life Sci 2008,
65:3525–3544
17. Carter AB, Monick MM, Hunninghake GW. Both Erk and p38
kinases are necessary for cytokine gene transcription. Am J Respir
Cell Mol Biol 1999, 20:751–758
18. Thomas KE, Galligan CL, Newman RD et al. Contribution of
interferon-beta to the murine macrophage response to the tolllike receptor 4 agonist, lipopolysaccharide. J Biol Chem 2006,
281:31119–31130
19. Toshchakov V, Jones BW, Perera PY et al. TLR4, but not TLR2,
mediates IFN-beta-induced STAT1alpha/beta-dependent gene
expression in macrophages. Nat Immunol 2002, 3:392–398
20. Kagan JC, Su T, Horng T et al. TRAM couples endocytosis of Tolllike receptor 4 to the induction of interferon-beta. Nat Immunol
2008, 9:361–368
21. Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science 2002,
296:1655–1657
22. Schabbauer G, Tencati M, Pedersen B et al. PI3K-Akt pathway
suppresses coagulation and inflammation in endotoxemic mice.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1963–1969
23. Luyendyk JP, Schabbauer GA, Tencati M et al. Genetic analysis of
the role of the PI3K-Akt pathway in lipopolysaccharide-induced
cytokine and tissue factor gene expression in monocytes/
macrophages. J Immunol 2008, 180:4218–4226
24. Fukao T, Koyasu S. PI3K and negative regulation of TLR signalling.
Trends Immunol 2003, 24:358–363
25. Aksoy E, Vanden Berghe W, Detienne S et al. Inhibition of
phosphoinositide 3-kinase enhances TRIF-dependent NF-kappa
109
B activation and IFN-beta synthesis downstream of Toll-like
receptor 3 and 4. Eur J Immunol 2005, 35:2200–2209
26. Guha M, Mackman N. The phosphatidylinositol 3-kinase-Akt
pathway limits lipopolysaccharide activation of signalling
pathways and expression of inflammatory mediators in human
monocytic cells. J Biol Chem 2002, 277:32124–32132
27. Liew FY, Xu D, Brint EK et al. Negative regulation of toll-like
receptor-mediated immune responses. Nat Rev Immunol 2005,
5:446–458
28. Bjorkbacka H, Kunjathoor VV, Moore KJ et al. Reduced
atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum
cholesterol levels to activation of innate immunity signalling
pathways. Nat Med 2004, 10:416–421
29. Michelsen KS, Wong MH, Shah PK et al. Lack of Toll-like receptor
4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and
alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E.
Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:10679–10684
30. Mullick AE, Tobias PS, Curtiss LK. Modulation of atherosclerosis
in mice by Toll-like receptor 2. J Clin Invest 2005, 115:3149–3156
31. Edfeldt K, Swedenborg J, Hansson GK et al. Expression of toll-like
receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for
plaque activation. Circulation 2002, 105:1158–1161
32. Xu XH, Shah PK, Faure E et al. Toll-like receptor-4 is expressed
by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic
plaques and upregulated by oxidized LDL. Circulation 2001,
104:3103–3108
33. Michelsen KS, Doherty TM, Shah PK et al. Role of Toll-like
receptors in atherosclerosis. Circ Res 2004, 95:e96–97
34. Curtiss LK, Tobias PS. The toll of Toll-like receptors, especially
toll-like receptor 2, on murine atherosclerosis. Curr Drug Targets
2007, 8:1230–1238
35. Bjorkbacka H. Multiple roles of Toll-like receptor signalling in
atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2006, 17:527–533
36. Madan M, Amar S. Toll-like receptor-2 mediates diet and/or
pathogen associated atherosclerosis: proteomic findings. PLoS
One 2008, 3:e3204
37. Liu X, Ukai T, Yumoto H et al. Toll-like receptor 2 plays a critical
role in the progression of atherosclerosis that is independent of
dietary lipids. Atherosclerosis 2008, 196:146–154
38. Mullick AE, Soldau K, Kiosses WB et al. Increased endothelial
expression of Toll-like receptor 2 at sites of disturbed blood flow
exacerbates early atherogenic events. J Exp Med 2008, 205:373–
383
39. Monaco C, Gregan SM, Navin TJ et al. Toll-like receptor-2 mediates
inflammation and matrix degradation in human atherosclerosis.
Circulation 2009, 120:2462–2469
40. Schoneveld AH, Hoefer I, Sluijter JP et al. Atherosclerotic lesion
development and Toll like receptor 2 and 4 responsiveness.
Atherosclerosis 2008, 197:95–104
41. Methe H, Kim JO, Kofler S et al. Expansion of circulating Toll-like
receptor 4-positive monocytes in patients with acute coronary
syndrome. Circulation 2005, 111:2654–2661
42. Pasini AF, Anselmi M, Garbin U et al. Enhanced levels of
oxidized low-density lipoprotein prime monocytes to cytokine
overproduction via upregulation of CD14 and toll-like receptor 4
in unstable angina. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27:1991–
1997
43. Mizoguchi E, Orihara K, Hamasaki S et al. Association between
Toll-like receptors and the extent and severity of coronary artery
disease in patients with stable angina. Coron Artery Dis 2007,
18:31–38
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
110 44. Shiraki R, Inoue N, Kobayashi S et al. Toll-like receptor 4
expressions on peripheral blood monocytes were enhanced
in coronary artery disease even in patients with low C-reactive
protein. Life Sci 2006, 80:59–66
45. Kuwahata S, Fujita S, Orihara K et al. High expression level of
Toll-like receptor 2 on monocytes is an important risk factor for
arteriosclerotic disease. Atherosclerosis 209:248–254
46. Johnson GB, Brunn GJ, Platt JL. Activation of mammalian Tolllike receptors by endogenous agonists. Crit Rev Immunol 2003,
23:15–44
47. de Graaf R, Kloppenburg G, Kitslaar PJ et al. Human heat shock
protein 60 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation
through Toll-like receptors 2 and 4. Microbes Infect 2006, 8:1859–
1865
48. Prohaszka Z. Heat shock proteins as chaperones of the immune
response. The optimal stress of life. Orv Hetil 2003, 144:1331–
1339
49. Li W, Sama AE, Wang H. Role of HMGB1 in cardiovascular
diseases. Curr Opin Pharmacol 2006, 6:130–135
50. van Beijnum JR, Buurman WA, Griffioen AW. Convergence
and amplification of toll-like receptor (TLR) and receptor for
advanced glycation end products (RAGE) signalling pathways via
high mobility group B1 (HMGB1). Angiogenesis 2008, 11:91–99
51. Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S et al. Hyaluronan fragments
act as an endogenous danger signal by engaging TLR2. J Immunol
2006, 177:1272–1281
52. Okamura Y, Watari M, Jerud ES et al. The extra domain A of
fibronectin activates Toll-like receptor 4. J Biol Chem 2001,
276:10229–10233
53. Lee JY, Gao Ζ et al. Reciprocal modulation of Toll-like receptor-4
signaling pathways involving MyD88 and phosphatidylinositol
3-kinase/AKT by saturated and polyunsaturated fatty acids. J Biol
Chem 2003, 278:37041–37051
54. Miller YI, Viriyakosol S, Binder CJ et al. Minimally modified
LDL binds to CD14, induces macrophage spreading via TLR4/
MD-2, and inhibits phagocytosis of apoptotic cells. J Biol Chem
2003, 278:1561–1568
55. Chavez-Sanchez L, Madrid-Miller A, Chavez-Rueda K et al.
Activation of TLR2 and TLR4 by minimally modified low-density
lipoprotein in human macrophages and monocytes trigers the
inflammatory response. Hum Immunol 2010, 71:737–744
56. Bae YS, Lee JH, Choi SH et al. Macrophages generate reactive
oxygen species in response to minimally oxidized low-density
lipoprotein: toll-like receptor 4- and spleen tyrosine kinasedependent activation of NADPH oxidase 2. Circ Res 2009, 104:
210–218, 221
57. Watson AD, Leitinger N, Navab M et al. Structural identification
by mass spectrometry of oxidized phospholipids in minimal­
ly oxidized low density lipoprotein that induce monocyte/
endothelial interactions and evidence for their presence in vivo. J
Biol Chem 1997, 272:13597–13607
58. Walton KA, Hsieh X, Gharavi N et al. Receptors involved
in the oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3phosphorylcholine-mediated synthesis of interleukin-8. A role for
Toll-like receptor 4 and a glycosylphosphatidylinositol-anchored
protein. J Biol Chem 2003, 278:29661–29666
59. Yeh M, Leitinger N, de Martin R et al. Increased transcription of
IL-8 in endothelial cells is differentially regulated by TNF-alpha
and oxidized phospholipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001,
21:1585–1591
60. Subbanagounder G, Leitinger N, Schwenke DC et al. Determinants
of bioactivity of oxidized phospholipids. Specific oxidized fatty
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Μουτζούρη και συν
acyl groups at the sn-2 position. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2000, 20:2248–2254
61. Walton KA, Cole AL, Yeh M et al. Specific phospholipid oxidation
products inhibit ligand activation of toll-like receptors 4 and 2.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003, 23:1197–1203
62. Eligini S, Brambilla M, Banfi C et al. Oxidized phospholipids
inhibit cyclooxygenase-2 in human macrophages via nuclear
factor-kappaB/IkappaB- and ERK2-dependent mechanisms.
Cardiovasc Res 2002, 55:406–415
63. Riedemann NC, Ward PA. Oxidized lipid protects against sepsis.
Nat Med 2002, 8:1084–1085
64. Erridge C, Kennedy S, Spickett CM et al. Oxidized phospholipid
inhibition of toll-like receptor (TLR) signalling is restricted
to TLR2 and TLR4: roles for CD14, LPS-binding protein, and
MD2 as targets for specificity of inhibition. J Biol Chem 2008,
283:24748–24759
65. Kawakami A, Osaka M, Aikawa M et al. Toll-like receptor 2
mediates apolipoprotein CIII-induced monocyte activation. Circ
Res 2008, 103:1402–1409
66. Funk JL, Feingold KR, Moser AH et al. Lipopolysacchari­
de stimulation of RAW 264.7 macrophages induces lipid
accumulation and foam cell formation. Atherosclerosis 1993,
98:67–82
67. Kazemi MR, McDonald CM, Shigenaga JK et al. Adipocyte fatty
acid-binding protein expression and lipid accumulation are
increased during activation of murine macrophages by toll-like
receptor agonists. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25:1220–
1224
68. Castrillo A, Joseph SB, Vaidya SA et al. Crosstalk between LXR
and toll-like receptor signalling mediates bacterial and viral
antagonism of cholesterol metabolism. Mol Cell 2003, 12:805–
816
69. Yasuda T, Hirata K, Ishida T et al. Endothelial lipase is increased
by inflammation and promotes LDL uptake in macrophages. J
Atheroscler Thromb 2007, 14:192–201
70. Sun Y, Ishibashi M, Seimon T et al. Free cholesterol accumulation
in macrophage membranes activates Toll-like receptors and p38
mitogen-activated protein kinase and induces cathepsin K. Circ
Res 2009, 104:455–465
71. Yvan-Charvet L, Welch C, Pagler TA et al. Increased inflammatory
gene expression in ABC transporter-deficient macrophages:
free cholesterol accumulation, increased signalling via toll-like
receptors, and neutrophil infiltration of atherosclerotic lesions.
Circulation 2008, 118:1837–1847
72. Joseph SB A, Castrillo BA, Laffitte et al. Reciprocal regulation of
inflammation and lipid metabolism by liver X receptors. Nat Med
2003, 9:213–219
73. Duenas AI, Aceves M, Fernandez-Pisonero I et al. Selective
attenuation of Toll-like receptor 2 signalling may explain the
atheroprotective effect of sphingosine 1-phosphate. Cardiovasc
Res 2008, 79:537–544
74. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2001, 21:1712–1719
75. Alves-Filho JC, Cunha FQ. Modulation of toll-like receptor
expression: a further effect of statins? Arterioscler Thromb Vasc Biol
2006, 26:e128
76. Diomede L, Albani D, Sottocorno M et al. In vivo anti-inflamma­
tory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:1327–1332
77. Abe M, Matsuda M, Kobayashi H et al. Effects of statins on
adipose tissue inflammation: their inhibitory effect on MyD88-
οι υποδοχεισ τυπου toll (toll like receptors) και η αθηροσκληρωση
independent IRF3/IFN-beta pathway in macrophages. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2008, 28:871–877
78. Niessner AS, Steiner WS et al. Simvastatin suppresses endotoxininduced upregulation of toll-like receptors 4 and 2 in vivo.
Atherosclerosis 2006, 189:408–413
79. Methe H, Kim JO, Kofler S et al. Statins decrease Toll-like receptor
4 expression and downstream signalling in human CD14+
monocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25:1439–1445
80. Hilgendorff A, Muth H, Parviz B et al. Statins differ in their ability
to block NF-kappaB activation in human blood monocytes. Int J
Clin Pharmacol Ther 2003, 41:397–401
81. Sundararaj KP, Samuvel DJ, Li Y et al. Simvastatin suppresses
LPS-induced MMP-1 expression in U937 mononuclear cells by
inhibiting protein isoprenylation-mediated ERK activation. J
Leukoc Biol 2008, 84:1120–1129
82. Hodgkinson CP, Ye S. Statins inhibit toll-like receptor 4mediated lipopolysaccharide signalling and cytokine expression.
Pharmacogenet Genomics 2008, 18:803–813
83. B oekholdt SM, Agema WR, Peters RJ et al. Variants of toll-like
receptor 4 modify the efficacy of statin therapy and the risk of
cardiovascular events. Circulation 2003, 107:2416–2421
111
84. Nohria A, Prsic A, Liu PY et al. Statins inhibit Rho kinase activity
in patients with atherosclerosis. Atherosclerosis 2009, 205:517–
521
85. R awlings R, Nohria A, Liu PY et al. Comparison of effects of
rosuvastatin (10 mg) versus atorvastatin (40 mg) on rho kinase
activity in caucasian men with a previous atherosclerotic event.
Am J Cardiol 2009, 103:437–441
86. Teusch N, Lombardo E, Eddleston J et al. The low molecular
weight GTPase RhoA and atypical protein kinase Czeta are
required for TLR2-mediated gene transcription. J Immunol 2004,
173:507–514
Ημερομηνία Υποβολής 11/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 22/11/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
112 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):112–120
Ε.Δ. Παγκουρέλιας και συν
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):112–120
Διάκριση
της αθλητικής καρδιάς
από την υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Discriminating athlete’s
heart from hypertrophic
cardiomyopathy
Ε.Δ. Παγκουρέλιας,1* Ε. Κουϊδή,2
Χ. Κουμαράς,3 Γ.Δ. Γιαννόγλου,4
Γ.Κ. Ευθυμιάδης,4 Π.Γ. Ζώρου,5
Β.Γ. Άθυρος,3 Α. Καραγιάννης,3
Α. Δεληγιάννης,2 Π. Γκελερής1
E.D. Pagourelias,1 E. Kouidi,2
H. Koumaras,3 G.D. Giannoglou,4
G.K. Efthimiadis,4 P.G. Zorou,5
V.G. Athyros,3 A. Karagiannis,3
A. Deligiannis,2 P. Geleris1
1
Καρδιολογικό Τμήμα, Β' Προπαιδευτική Παθολογική Κλι­
νική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή,
2
Εργαστήριο Αθλη­τιατρικής, Τμήμα Επιστημών Φυσικής Αγωγής
και Αθλητισμού, 3Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,
Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή, 4Α΄
Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης,
Ιατρική Σχολή, 5Α' Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
1
Cardiology Department, Second Propedeutic Department of
Internal Medicine, "Hippokration" Hospital of Thessaloniki,
Medical School, 2Sports Medicine Laboratory, 3Second Propedeutic
Department of Internal Medicine, "Hippokration" Hospital,
Medical School, 4First Cardiology Department, AHEPA Hospital
of Thessaloniki, Medical School, 5First Laboratory of Microbiology,
Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki,
Greece
ΑΒSTRACT: Athlete’s heart as a term represents a
total of myocardial adaptations due to physical training
including structural and functional alterations. Among
these adaptations, left ventricular hypertrophy is one of
the most prominent presenting in about 2% of highly
trained athletes and usually ranging between 12 and 15
mm. The presence of an athlete with such hypertrophy
is a diagnostic challenge since it makes it necessary to
distinguish between the normal pattern of athletic heart
and mild phenotypic expressions of cardiomyopathies,
especially hypertrophic. Early recognition of athletes
with potential pathologic hypertrophy might be life saving
leading to sudden death avoidance during sport activities.
Aim of this review is to record all the clinical data and
laboratory methods that can be used to differentiate the
two entities as well as to stress the importance of using a
multimodal diagnostic approach rather than being based
on the results of sole investigations.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Με τον όρο αθλητική καρδιά εννοούμε το
σύνολο των δομικών, ηλεκτρικών και λειτουργικών προσαρμογών του μυοκαρδίου σε συνθήκες φυσικής άσκησης.
Στις προσαρμογές αυτές εντάσσεται και η μεταβολή των
γεωμετρικών χαρακτηριστικών της αριστερής κοιλίας με
την εμφάνιση υπερτροφίας, η οποία στο 2% περίπου των
αθλητών κυμαίνεται μεταξύ 12 και 15 mm. Η εμφάνιση
υπερτροφίας εντός των παραπάνω ορίων εντάσσει τον
αθλητή σε μια «γκρίζα ζώνη» και επιβάλλει τη διάκριση του
φυσιολογικού προτύπου της αθλητικής καρδιάς από ήπιες
φαινοτυπικές εκφάνσεις των μυοκαρδιοπαθειών και κυρίως
της υπερτροφικής. Η διάκριση αυτή έχει ιδιαίτερη σημασία
από τη στιγμή που μπορεί να προλάβει αιφνιδίους θανάτους
εντός των αγωνιστικών χώρων. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η έκθεση των κλινικών στοιχείων και των
παρακλινικών μεθόδων που μπορούν να οδηγήσουν στη διάκριση των δυο οντοτήτων, αλλά και η κατάδειξη της ανάγκης χρησιμοποίησης ενός πολυσυνθετικού διαγνωστικού
αλγορίθμου μάλλον, παρά μεμονωμένων εξετάσεων.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθλητική καρδιά, μυοκαρδιοπάθεια, διαγνωστικές μέθοδοι.
*
R E V I E W
Key words: Athlete's heart, cardiomyopathy, diagnostic
methods.
κ. Παγκουρέλιας έχει λάβει υποτροφία από την Ελληνική Eταιρεία Αθηροσκλήρωσης και από το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών για την
Ο
πραγματοποίηση της διδακτορικής του διατριβής

Ευστάθιος Δ. Παγκουρέλιας
Καρδιολογικό Τμήμα, Β' Προπαιδευτική Παθολογική
Κλινική, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο «Ιπποκράτειο»
Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη, e-mail: statpag@yahoo.gr
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Efstathios D. Pagourelias
Cardiology Department, Second Propedeutic Department
of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital of
Thessaloniki, Thessaloniki, Greece, e-mail: statpag@yahoo.gr
113
ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑ vs ymk
1. Εισαγωγή
Με τον όρο αθλητική καρδιά εννοούμε ένα σύνολο
δομικών-ανατομικών, ηλεκτρικών και λειτουργικών
προσαρμογών του μυοκαρδίου στις συνθήκες φυσικής
άσκησης, ανάλογα της έντασης, της διάρκειας και του
τύπου δραστηριότητας.1–3 Η διάκριση των φυσιολογικών αυτών μεταβολών, που παρατηρούνται ως συνέπεια της συστηματικής άσκησης, από παθολογικές
μεταβολές, όπως αυτές εμφανίζονται κυρίως στις μυοκαρδιοπάθειες και δη στην υπερτροφική, έχει, ιδιαίτερα σήμερα, εξέχουσα σημασία. Αφενός η φυσιολογική
υπερτροφία των αθλητών αποτελεί ένα χρήσιμο πρότυπο για τη μελέτη και κατανόηση των παθοφυσιολογικών εκείνων μονοπατιών που οδηγούν στη γένεση
παθολογικής υπερτροφίας (όπως αυτή των μυοκαρδιο­
παθειών ή της υπέρτασης) και αφετέρου είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την προάσπιση της ζωής των αθλητών
(αποφυγή αιφνιδίου θανάτου), με την έγκαιρη διάγνωση και αποκλεισμό από ανταγωνιστικές αθλητικές δραστηριότητες όσων εμφανίζουν στοιχεία νοσηρής υπερτροφίας.
Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η συνοπτική έκθεση των αλλαγών του καρδιαγγειακού συστήματος, που επάγονται στο πλαίσιο συστηματικής άσκησης,
και η περιγραφή των κλινικών εκείνων κριτηρίων αλλά
και παρακλινικών εξετάσεων που μπορούν να βοηθήσουν τον κλινικό καρδιολόγο στη διάκριση της καρδιάς
του αθλητή από την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
2. Αθλητική καρδιά
2.1. Π
αράγοντες που επιδρούν στη διαμόρφωση
της αθλητικής καρδιάς
Έχει παρατηρηθεί ότι οι φαινοτυπικές αλλαγές που
αντιπροσωπεύουν την αθλητική καρδιά επάγονται
όταν προπόνηση που περιλαμβάνει είτε ισοτονική είτε
ισομετρική άσκηση γίνεται για τουλάχιστον 5–6 ώρες
εβδομαδιαίως.4 Πέραν του τύπου αθλήματος, της διάρκειας, συχνότητας αλλά και της έντασης της εκτελούμενης κάθε φορά άσκησης, και άλλοι παράγοντες είναι
δυνατό να επιδρούν πάνω στη διαμόρφωση της αθλητικής καρδιάς, όπως η ηλικία, το φύλο, η εθνικότητα και
το μέγεθος της επιφάνειας σώματος. 3, 5–9
Έτσι, έχει βρεθεί ότι υπερτροφία στο πλαίσιο της συστηματικής προπόνησης σπάνια συναντάται σε άτομα
ηλικίας κάτω των 15 ετών, συνέπεια πιθανώς της μικρότερης ποσότητας κυκλοφορούντων ανδρογόνων αλλά
και της αδυναμίας των εφήβων αθλητών να αναλάβουν
μεγάλης έντασης άσκηση. 5 Σε άτομα τέτοιας ηλικίας η
εμφάνιση υπερτροφίας μάλλον θα πρέπει να θεωρείται παθολογική προς την κατεύθυνση της μυοκαρδιο-
πάθειας, παρά φυσιολογική προσαρμογή.4 Ακόμη, οι
γυναίκες, παρά την εκτέλεση αγωνισμάτων αντοχής,
σπανιότατα αναπτύσσουν υπερτροφία στο πλαίσιο της
άθλησης, όταν οι άντρες σε ποσοστό 1,5–2% επί του
συνόλου των αρρένων αθλητών εμφανίζουν υπερτροφία οποιουδήποτε τοιχώματος που μπορεί να ξεπερνά
τα 12 mm. 3,9 Η υπερτροφία μετά συστηματική προπόνηση απαντά, επίσης, σε μικρότερο ποσοστό σε καυκάσιους αθλητές σε σχέση με αθλητές της μαύρης φυλής,
ίδιας ηλικίας και αγωνιστικού υποβάθρου (περίπου 4,5
φορές περισσότερο στους μαύρους αθλητές).7 Τέλος, η
υπερτροφία της αθλητικής καρδιάς απαντά πιο συχνά
σε άτομα με επιφάνεια σώματος >2,0 m,2 ασχέτως του
τύπου του αγωνίσματος που εκτελείται, παρά σε «μικρόσωμους αθλητές. 3
Φυσικά στους παράγοντες που επηρεάζουν τις καρδιαγγειακές μεταβολές θα πρέπει να συμπεριληφθούν
τόσο το γενετικό υπόστρωμα κάθε αθλητή όσο και η
χρήση τυχόν απαγορευμένων ουσιών (Doping)–συμ­
πληρωμάτων διατροφής.10,11
2.2. Είδη «αθλητικής καρδιάς»
Με βάση και τις προηγούμενες παραδοχές, φαίνεται
ότι η απάντηση κάθε αθλητή συγκεκριμένου αθλήματος, ακόμη και σε συγκεκριμένο προπονητικό πρωτόκολλο, δεν είναι ομοιόμορφη αλλά ποικίλλει. Η συστηματική προπόνηση επάγει μόλις στο 50% των αθλητών
κάποιες φαινοτυπικές μεταβολές στον καρδιακό μυ,
που συνίστανται σε μεταβολές των εσωτερικών διαμέτρων των καρδιακών κοιλοτήτων και πιο συγκεκριμένα
σε αύξηση του μεγέθους της Αριστερής κοιλίας (ΑΚ),
της Δεξιάς κοιλίας (ΔΚ) και του αριστερού κόλπου, χωρίς καμία επίπτωση στη συστολική και διαστολική καρδιακή λειτουργία.12,13
Η αύξηση αυτή του μεγέθους των καρδιακών κοιλοτήτων μπορεί σε αρκετές περιπτώσεις να συνοδεύεται
από μια σχετικά ήπια αύξηση του πάχους των τοιχωμάτων της ΑΚ (υπερτροφία), που κυμαίνεται μεταξύ των
12 και 15 mm και βρίσκεται εκτός των ανωτέρων φυσιολογιών ορίων.14 Η κατανομή της υπερτροφίας αυτής της
ΑΚ στους αθλητές έχει προσεγγιστεί από διαφορετικές
μελέτες οι οποίες όμως συναινούν ότι περίπου 2% των
αθλητών, όπως τονίστηκε και προηγουμένως, εμφανίζουν μια υπερτροφία που ξεπερνά τα 12 mm.14,15
Οι μορφολογικές αυτές μεταβολές παρατηρούνται
πολύ πιο εντυπωσιακά σε αθλητές που συμμετέχουν
σε αθλήματα αντοχής με επικράτηση του ισοτονικού
προπονητικού στοιχείου και μπορούν να υποστραφούν
πλήρως μετά τη διακοπή της συστηματικής προπόνησης. 2,16,17 Σε αντίθεση με την πεποίθηση πολλών ότι
αθλήματα κατεξοχήν ισομετρικής άσκησης, όπως η
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
114 άρση βαρών, συνοδεύονται από εκσεσημασμένη υπερτροφία της ΑΚ, αυτό συμβαίνει στην πραγματικότητα
πολύ σπάνια, ενώ η διόρθωση των καρδιακών διαστάσεων και του πάχους των τοιχωμάτων προς την επιφάνεια σώματος στους αθλητές αυτούς δείχνει τιμές εντός
των φυσιολογικών ορίων. 3,6,18–20
Σχετικά με την παρατηρούμενη υπερτροφία της
αθλητικής καρδιάς, αυτή είναι κυρίως συγκεντρική και
κυμαίνεται μεταξύ των 12 και 15 mm.14,15 Η εμφάνιση
υπερτροφίας μεγαλύτερης από 16 mm σε έναν αθλητή μάλλον γέρνει την πλάστιγγα προς την πλευρά της
παθολογικής υπερτροφίας, αν και στη βιβλιογραφία
έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά αθλητών
συγκεκριμένων αγωνισμάτων αντοχής που εμφάνισαν
υπερτροφία έως και 18 mm χωρίς να έχουν κάποια παθολογικά στοιχεία.21,22 Από την άλλη πλευρά, το 10–15%
των ασθενών με ήπια υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
(ΥΜΚ) παρουσιάζονται με το ίδιο πάχος τοιχώματος με
το παραπάνω φάσμα της αθλητικής καρδιάς.15
Η διαφορική διάγνωση στο φάσμα της γκρίζας ζώνης ανάμεσα στην «καρδιά του αθλητή» και στην παθολογική υπερτροφία, με κυριότερο εκπρόσωπο την
ΥΜΚ, αποκτά ιδιαίτερη σημασία, από τη στιγμή που η
δεύτερη αποτελεί την κυριότερη αιτία αιφνιδίου θανάτου μεταξύ νεαρών αθλητών.18,23 Φάνηκε μάλιστα ότι η
ΥΜΚ μπορεί να δικαιολογήσει μέχρι το 26% των αιφνιδίων θανάτων αθλητών, ενώ οι μυοκαρδιοπάθειες γενικά,
συμπεριλαμβανομένης της διατατικής και αρρυθμιο­
γόνου, μπορεί να ευθύνονται μέχρι και για 1 στους 3
αιφνιδίους θανάτους.23 Ποιες κλινικές και παρακλινικές
μέθοδοι μπορούν όμως να χρησιμοποιηθούν σήμερα
προκειμένου να διακριθούν οι δυο οντότητες μεταξύ
τους;
3. Δ
ιαφορική διάγνωση ανάμεσα
στην καρδιά του αθλητή
και στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Η διάκριση ανάμεσα στις δυο αυτές οντότητες είναι
τις περισσότερες φορές εύκολη και άμεση, αν και υπάρχουν μερικές περιπτώσεις που μπορεί να είναι ιδιαίτερα
απαιτητικές ακόμη και για τον πιο ικανό καρδιολόγο. Η
συστηματική αξιολόγηση-διάκριση πρώτης γραμμής
στηρίζεται στα παρακάτω.24,25
3.1. Ι στορικό και δημογραφικά στοιχεία
του εξεταζομένου
Η παρουσία στηθάγχης κατά την κόπωση, δύσπνοιας
δυσανάλογης με την ένταση της εκτελούμενης άσκησης, αισθήματος παλμών ή ζάλης και συγκοπτικού
επεισοδίου κατά τη διάρκεια άσκησης σε έναν αθλητή
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.Δ. Παγκουρέλιας και συν
με υπερτροφία της ΑΚ, είναι στοιχεία που στρέφουν τη
διάγνωση προς την πλευρά της παθολογικής υπερτροφίας και κυρίως της ΥΜΚ. Ακόμη, οικογενειακό ιστορικό ύπαρξης ΥΜΚ σε συγγενή α’ βαθμού αθλητή με
ενδείξεις υπερτροφίας στο υπερηχοκαρδιογράφημα
θα πρέπει να αυξάνει την υποψία για υποκείμενη ΥΜΚ,
με δεδομένη την κληρονομικότητα της νόσου και τη
μετάδοσή της με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα.26 Τα δημογραφικά στοιχεία μπορούν επίσης
να παίξουν σημαντικό ρόλο, όταν πρόκειται για τη διάκριση μεταξύ των δυο οντοτήτων. Έτσι, η εμφάνιση
υπερτροφίας >12–13 mm σε γυναίκα αθλητή ή σε νεαρό
αθλούμενο ηλικίας <16 ετών ή και σε αθλητή που δεν
ασχολείται με αγώνισμα αντοχής (endurance training)
ή η μικρή επιφάνεια σώματος του εξεταζομένου σε
σχέση με τη παρατηρούμενη υπερτροφία, πρέπει να
εγείρουν ανησυχία για υποκείμενη ΥΜΚ, αφού σχεδόν
όλες οι μέχρι τώρα μελέτες δεν καταδεικνύουν φυσιολογική υπερτροφία σε καμιά από τις παραπάνω περιπτώσεις. 3,5,6,14,27
Φυσικά, δεν θα πρέπει να αγνοείται και ο ρόλος της
κλινικής εξέτασης, αφού το 1/3 περίπου των ασθενών
με ΥΜΚ παρουσιάζει απόφραξη του χώρου εκροής και
συνεκδοχικά άλλοτε άλλου βαθμού φύσημα. Το φύσημα αυτό θα πρέπει να αντιδιαστέλλεται με το καλόηθες
λειτουργικό φύσημα εξωθήσεως που μπορεί να παρατηρηθεί στους αθλητές, συνέπεια αυξημένου όγκου
παλμού, και το οποίο μεταβάλλεται με τη μεταβολή της
θέσης του σώματος, ενώ η έντασή του δεν αυξάνεται
μετά τη δοκιμασία Valsalva. 28
3.2. Ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αν και τόσο η φυσιολογική υπερτροφία των αθλητών
και η ΥΜΚ σχετίζονται με την εμφάνιση μεγάλων QRS
συμπλεγμάτων στις αριστερές προκάρδιες απαγωγές,
η παρουσία κατάσπασης του διαστήματος ST μεγαλύτερης των 0,2 mV, η ευρεία αναστροφή των κυμάτων
Τ στις πλάγιες και κατώτερες απαγωγές, η ύπαρξη παθολογικών κυμάτων Q ή η εμφάνιση αποκλεισμού του
Αριστερού σκέλους, συνηγορούν περισσότερο για την
ύπαρξη υποκείμενης υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.29,30
3.3. Υπερηχοκαρδιογράφημα
Η υπερηχοκαρδιογραφία αποτελεί την εξέταση εκλογής για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ φυσιολογικής
και παθολογικής υπερτροφίας σε κορυφαίους αθλητές.
Οι πληροφορίες που λαμβάνονται αφορούν στον βαθμό και την έκταση της υπερτροφίας, τη γεωμετρία της
ΑΚ, την κλίση πιέσεως σε ενδεχόμενη απόφραξη του
χώρου εκροής, αλλά και τη διαστολική δυσλειτουργία
ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑ vs ymk
της ΑΚ μέσω της χρησιμοποίησης διαφορετικών δεικτών.24
Με βάση τα αποτελέσματα μεγάλων μελετών, το ανώτατο όριο της υπερτροφίας που μπορεί να παρατηρηθεί
σε έναν καλά προπονημένο αθλητή είναι τα 16 mm. 3,6,15
Η φυσιολογική υπερτροφία είναι συνήθως συγκεντρική και ομοιογενής, σε αντίθεση με την υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια που, στη συντριπτική πλειοψηφία
των περιπτώσεων, είναι έκκεντρη και αφορά στη βασική μοίρα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (60% των
περιπτώσεων) ή το κορυφαίο τμήμα της ΑΚ (10%). 31,32
Επιπλέον, οι αθλητές σπάνια εμφανίζουν διαφορές μεγαλύτερες των 2 mm μεταξύ γειτονικών μυοκαρδιακών
τμημάτων της ΑΚ (adjacent ventricular segments), ενώ
ο λόγος του πάχους του μεσοκοιλιακού διαφράγματος
προς το πάχος του οπισθίου τοιχώματος κατά τη διαστολή σπάνια έως ποτέ ξεπερνάει το 1,5. 33
Ένα άλλο στοιχείο ιδιαίτερα επιβοηθητικό για τη διάγνωση είναι το μέγεθος της ΑΚ, όπως αυτό προσδιορίζεται κυρίως με την τελοδιαστολική διάμετρο. Σχεδόν
όλοι οι αθλητές με υπερτροφία της ΑΚ εμφανίζουν επίσης διάταση της ΑΚ με τελοδιαστολική διάμετρο από
55 έως και 65 mm,12 αν και, σύμφωνα με άλλη μελέτη,
έως και 10% των αθλητών με υπερτροφία εμφανίζουν
διαστάσεις της ΑΚ εντός των φυσιολογικών ορίων. 34 Σε
αντίθεση, οι περισσότεροι ασθενείς με ΥΜΚ εμφανίζουν
κοιλότητες «μικρού» μεγέθους σε σχέση με την εμφανιζόμενη υπερτροφία. Μάλιστα έχει βρεθεί ότι ακόμη
και φορείς μεταλλάξεων ΥΜΚ πριν την εμφάνιση υπερτροφίας εμφανίζουν αυξημένο λόγο του μεσοκοιλιακού
διαφράγματος προς το οπίσθιο τοίχωμα αλλά και αυξημένο σχετικό πάχος τοιχώματος, παράμετροι που μπορούν να βοηθήσουν και στη διάκριση από την αθλητική καρδιά. 35 Ένα άλλο σημαντικό στοιχείο που μπορεί
να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση της ΥΜΚ από τη
φυσιολογική υπερτροφία των αθλητών είναι η απόφραξη του χώρου εκροής της ΑΚ και η ανάπτυξη κλίσης
πιέσεως στον χώρο εξώθησης. Σε κάθε περίπτωση, η
παρουσία συστολικής πρόσθιας κίνησης της προσθίας
γλωχίνας της μιτροειδούς (SAM) και η ανάπτυξη κλίσης
πιέσεως στον χώρο εξόδου της ΑΚ, είτε σε ηρεμία είτε
μετά από πρόκληση-άσκηση, σε οποιοδήποτε αθλητή
με υπερτροφία, ισοδυναμεί με διάγνωση ΥΜΚ. 28,36
Όσον αφορά στους δείκτες διαστολικής λειτουργίας της ΑΚ, αυτοί μπορεί να φανούν ιδιαίτερα χρήσιμοι,
από τη στιγμή που η διαστολική λειτουργία είναι φυσιολογική στους αθλητές και παθολογική στους ασθενείς
με ΥΜΚ, που παρουσιάζουν, λόγω της διάμεσης ίνωσης
και της αποδιοργάνωσης των μυοκαρδιακών κυττάρων,
επηρεασμένη χάλαση. 37,38 Με βάση το προηγούμενο
συμπέρασμα, η φάση που κυρίως επηρεάζεται είναι η
πρώιμη φάση της διαστολικής πληρώσεως, που έχει ως
115
αποτέλεσμα τη μείωση του κύματος Ε της διαμιτροειδικής ροής και συνεκδοχικά την αναστροφή του λόγου Ε/
Α σε ασθενείς με ΥΜΚ. 38 Αντίθετα, στους αθλητές αυτό
δε συμβαίνει, ενώ πολλοί από αυτούς, ιδιαίτερα νεαρής
ηλικίας, μπορεί να εμφανίσουν αυξημένο λόγο Ε/Α που
μπορεί να προσεγγίζει και το 2.1 Με τη χρησιμοποίηση
και πιο ειδικών ακόμη δεικτών, μέσω της εφαρμογής
ιστικού Doppler στον μιτροειδικό δακτύλιο, μπορεί
να προκύψουν χρήσιμα συμπεράσματα όσον αφορά
στην υποκείμενη διαστολική λειτουργία και άρα το αν
η παρατηρούμενη υπερτροφία πληροί τα κριτήρια της
αθλητικής καρδιάς ή της ΥΜΚ. Υπάρχουν μελέτες που
εστιάζουν στη μέτρηση του πρώιμου διαστολικού κύματος Ε’ στον μιτροειδικό δακτύλιο και στη διαφοροδια­
γνωστική του αξία, και άλλες που χρησιμοποιούν τον
λόγο E/E’ ως διαφοροδιαγνωστικό εργαλείο. 39–42 Με
βάση τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών, η
εμφάνιση κύματος Ε’<9 cm/sec ή λόγου Ε/Ε’>12 ενδεικτικού αυξημένων τελοδιαστολικών πιέσεων πλήρωσης, συνηγορούν για υποκείμενη ΥΜΚ, είτε σε αθλητή
που παρουσιάζεται με υπερτροφία της ΑΚ είτε ακόμη
και σε ασυμπτωματικό ασθενή πιθανό φορέα μετάλλαξης και μέλος οικογένειας με ΥΜΚ. 39–42
Αν και η συνολική συστολική λειτουργικότητα δε φαίνεται να υπολείπεται στην ΥΜΚ σε σχέση με την καρδιά
του αθλητή, ωστόσο, με βάση τις νεότερες υπερηχοκαρδιογραφικές τεχνικές, είναι δυνατό να ανιχνευθούν
«τμηματικές» δυσλειτουργίες όσον αφορά στη συσταλτικότητα. Πράγματι, με τη χρήση ιστικού Doppler στον
μιτροειδικό δακτύλιο, έχει αποδειχθεί ότι σε ασθενείς
με ΥΜΚ υπολείπεται η επιμήκης συσταλτική ικανότητα
(longitudinal) με εμφάνιση κυμάτων S της διαφραγματικής πλευράς του μιτροειδικού δακτυλίου <9 cm/sec,
την ίδια ώρα που στους αθλητές η επιμήκης λειτουργικότητα είναι διατηρημένη.43 Η εμφάνιση, μάλιστα,
κύματος Ε της ελεύθερης πλευράς του μιτροειδικού
δακτυλίου <14 cm/sec παρουσιάζει με βάση τη μελέτη
των Nagueh et al μια ευαισθησία 100% και μια ειδικότητα ίση με 90% στη διάκριση ασυμπτωματικών φορέων
ΥΜΚ πριν ακόμη την εμφάνιση υπερτροφίας, ενώ με
ανάλογο τρόπο κύμα S στην ίδια πλευρά του μιτροειδικού δακτυλίου <13 cm/sec εμφανίζει ευαισθησία 100%
και ειδικότητα 93%.40
Εκτός όμως από το ιστικό Doppler, η χρήση του strain
για τη μελέτη της παραμόρφωσης (deformation) των
μυοκαρδιακών τμημάτων, είτε με τη μορφή έγχρωμου
κώδικα είτε πιο πρόσφατα με την εφαρμογή speckle
tracking, έχει καταδείξει ότι ασθενείς με ΥΜΚ εμφανίζουν μειωμένη συσταλτικότητα τόσο επιμήκη όσο και
κυκλοτερή (longitudinal, radial, circumferential), ακόμα
και σε απουσία ίνωσης με τη μαγνητική τομογραφία, τη
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
116 στιγμή που αθλητές με υπερτροφία εμφανίζουν καθόλα
φυσιολογική συστολική λειτουργία.44–48
3.4. Καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως
Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως μπορεί
να αποτελέσει ένα εξαιρετικό εργαλείο στη διάκριση
μεταξύ της αθλητικής καρδιάς και της υπερτροφικής
μυοκαρδιοπάθειας. Σύμφωνα με προηγούμενη μελέτη
του Sharma, αθλητές με υπερτροφία που συμμετέχουν
κυρίως σε αγωνίσματα αντοχής εμφανίζουν μια μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου >50 mL/kg/min ή περισσότερο από 120% του προβλεπομένου για την ηλικία του
εξεταζομένου, σε συνδυασμό με ένα αναερόβιο κατώφλι που ξεπερνά τα 55 mL/kg ή το 60% του μεγίστου
προβλεπομένου οξυγόνου και ένα σφυγμικό οξυγόνο
(Pulse oxygen)>20 mL/σφυγμό.49 Η έλλειψη των αντίστοιχων «επιδόσεων» από τους ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, ανεξάρτητα πολλές φορές από
το μέγεθος της υπερτροφίας και τη λειτουργική κλάση
κατά ΝΥΗΑ, θα μπορούσε να αποδοθεί στη γενικότερη μείωση του όγκου παλμού στη νόσο.50,51 Βέβαια, τα
πράγματα δεν είναι πάντα ιδανικά από τη στιγμή που
αθλητές στατικών αγωνισμάτων με υπερτροφία της
γκρίζας ζώνης, λόγω διαφορετικού προπονητικού υποβάθρου, δεν εμφανίζουν τόσο υψηλό επίπεδο αερόβιας
άσκησης και το μέγιστο προσλαμβανόμενο οξυγόνο σε
αυτούς μπορεί να εμπίπτει στα όρια των ασθενών με
ΥΜΚ.52,53 Επομένως, με βάση και τα προηγούμενα, ενώ
στην περίπτωση των δυναμικών αθλητών η εμφάνιση
τιμών μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου χαμηλότερων
από το 120% του προβλεπομένου για την ηλικία συνοδεύεται από μια ευαισθησία έως και 100% για τη διάκριση των ασθενών με ήπια ΥΜΚ, στην περίπτωση των
στατικών αθλητών η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία
κοπώσεως, ως διαγνωστική εξέταση ρουτίνας για τη
διαφορική διάγνωση της γκρίζας ζώνης, δεν είναι τόσο
χρήσιμη.49–53
3.5. Μαγνητική τομογραφία καρδιάς
Η μαγνητική τομογραφία αποτελεί μια χρήσιμη απεικονιστική εφαρμογή από τη στιγμή που επιτρέπει τη
μελέτη της καρδιακής υπερτροφίας με μεγάλη διακριτική ικανότητα και λεπτομέρεια. Όσον αφορά στην
καρδιά του αθλητή, η μαγνητική τομογραφία επιτρέπει
την περιγραφή των ιδιαίτερων γεωμετρικών της χαρακτηριστικών αλλά και την αξιολόγηση δομών, όπως η
ΔΚ, που δεν είναι εύκολο να απεικονιστούν και να προσεγγιστούν με τη χρήση του υπερήχου. 54–57 Επιπλέον,
η μαγνητική τομογραφία βοηθά στην αξιολόγηση της
κορυφής της ΑΚ και στη διάκριση της κορυφαίας ΥΜΚ,
μιας οντότητας που εύκολα μπορεί να διαφύγει της
υπερηχοκαρδιογραφικής μελέτης. 58 Εξάλλου, η μαγνη 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.Δ. Παγκουρέλιας και συν
τική τομογραφία μπορεί να φανεί χρήσιμη στην απευθείας διάκριση της αθλητικής καρδιάς από την ήπια
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, τόσο με τη μελέτη γεωμετρικών μοντέλων και αναλογιών πάχους τοιχωμάτων προς τις διαστάσεις της κοιλότητας της ΑΚ 59 όσο
και με την έγχυση γαδολινίου και την προσέγγιση της
καθυστερημένης πρόσληψης αυτού (Late Gadolinium
Enhancement), που αναμφισβήτητα αποτελεί χαρακτηριστικό της ΥΜΚ χωρίς να απαντάται στην αθλητική
καρδιά.60,61 Λόγω του μεγάλου κόστους της μαγνητικής
τομογραφίας, η εξέταση πρέπει να πραγματοποιείται
μόνο σε περιπτώσεις που η ηχοκαρδιογραφία αδυνατεί
να περιγράψει ικανοποιητικά την υπερτροφία (λόγω π.χ.
κακών ακουστικών παραθύρων) και εφόσον η εξέταση
πραγματοποιείται σε εξειδικευμένα κέντρα με την κατάλληλη εμπειρία. Η συνήθης τεχνική απαιτεί τη λήψη
cine ακολουθιών υπό ηλεκτροκαρδιογραφική καθοδήγηση, τη στιγμή που ο ασθενής κρατά την αναπνοή του
και ενώ λαμβάνονται τομές 2, 3 και 4 κοιλοτήτων, και
πάχους κατά τον εγκάρσιο άξονα 8 mm από τη βάση
έως την κορυφή της καρδιάς.
3.6. Γενετικός έλεγχος
Η γονοτυπική ανάλυση για την ανίχνευση των μεταλλάξεων στα γονίδια τα οποία σχετίζονται με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι πλέον διαθέσιμη, αν
και το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την έκδοση των αποτελεσμάτων και το οικονομικό κόστος είναι
δυσανάλογα υψηλά για το προσδοκώμενο όφελος.62,63
Επιπλέον, λόγω της μεγάλης γενετικής ετερογένειας
της ΥΜΚ, ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την
ύπαρξη της νόσου, αφού μπορεί να υπάρχει μετάλλαξη
σε γονίδιο που δεν έχει εξεταστεί, ενώ οι καταστάσεις
περιπλέκονται ακόμη περισσότερο σε περίπτωση ανίχνευσης μετάλλαξης ή πολυμορφισμού των οποίων η
κλινική σημασία αγνοείται.63 Συνοπτικά, λοιπόν, η ταυτοποίηση στον εξεταζόμενο μιας γνωστής μετάλλαξης
που έχει βρεθεί και στο οικογενειακό του περιβάλλον
και είναι συμβατή με την ΥΜΚ, πιστοποιεί την ύπαρξη
της νόσου, ενώ ένα αρνητικό αποτέλεσμα δε θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη, ιδίως όταν ο
αρχικός γενετικός έλεγχος ήταν περιορισμένος ή υπάρχουν κλινικές και παρακλινικές ενδείξεις ύπαρξης της
νόσου.63 Η ύπαρξη μάλιστα πολλών καταγεγραμμένων
μεταλλάξεων στο φάσμα της νόσου, αρκετές από τις
οποίες με ατελή διεισδυτικότητα και ήπια φαινοτυπική εικόνα, ή η παρουσία πολλών πολυμορφισμών των
οποίων η κλινική σημασία και η σύνδεση με την ΥΜΚ
αγνοείται, δημιουργούν προβλήματα στην εφαρμογή
του γενετικού ελέγχου.
117
ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑ vs ymk
3.7. Χρήση του β νατριουρητικού πεπτιδίου (ΒΝΡ)
Σε αντίθεση με το πλήθος των μελετών που έχουν
εκπονηθεί γύρω από τη χρήση του ΒΝΡ σε κατάσταση
καρδιακής ανεπάρκειας ή σε άλλες καταστάσεις παθολογικής υπερτροφίας, οι ερευνητικές εργασίες που συσχετίζουν το ΒΝΡ ηρεμίας με την αθλητική καρδιά είναι
πραγματικά ελάχιστες.64–68 Με βάση και προηγούμενη
δική μας εργασία, φαίνεται ότι το ΒΝΡ σε τιμές γύρω
στα 11 pg/mL εμφανίζει ικανοποιητική ειδικότητα ίση
με 88% για τον αποκλεισμό της ΥΜΚ σε αθλητικό πληθυσμό, καθιστώντας την εξέταση κατάλληλη για μαζικό προαγωνιστικό έλεγχο αθλητών (preparticipation
screening).69 Εκτός από τις τιμές του ΒΝΡ ηρεμίας και
τον πιθανό διαφοροδιαγνωστικό τους ρόλο, πιθανή σημασία στη διάκριση της ΥΜΚ από την αθλητική καρδιά
μπορεί να έχουν και οι μεταβολές ή οι τιμές του ΒΝΡ
μετά άσκηση.70–78 Θα πρέπει ωστόσο να τονιστεί ότι η
χρησιμοποίηση του ΒΝΡ στη διάκριση των δυο οντοτήτων της γκρίζας ζώνης είναι ακόμη σε ερευνητικό επίπεδο και σίγουρα απαιτούνται περισσότερες μελέτες,
προκειμένου να εδραιωθεί η χρήση του πεπτιδίου αλλά
και η ακριβής θέση του στη διαγνωστική διαδικασία.
3.8. Α
ποχή από την προπόνηση-τρίμηνη αναστολή
αθλητικών δραστηριοτήτων
Σε περιπτώσεις όπου η διάκριση μεταξύ της αθλητικής καρδιάς και ΥΜΚ είναι δύσκολη ή και αδύνατη με τις
προηγουμένως περιγραφείσες μεθόδους, εφαρμόζεται
αποχή από την αθλητική δραστηριότητα για 3 μήνες. Το
σκεπτικό αυτής της ενέργειας είναι ότι από τη στιγμή
που η αθλητική καρδιά αποτελεί μια «προσαρμοστική»
αντίδραση του οργανισμού στην άσκηση, η απάντηση
αυτή πρέπει να υποστραφεί όταν το γενεσιουργό ερέθισμα λείψει. Έτσι, φάνηκε ότι ακόμη και σε κορυφαίους αθλητές των Ολυμπιακών Αγώνων η παρατηρούμενη υπερτροφία μπορεί να μειωθεί κατά 2–5 mm μετά
από 3μηνη αποχή από την άσκηση.17 Ακόμη, μια μελέτη
έδειξε ότι μετά από μακροχρόνια αποχή από την άσκηση (μέση περίοδος 5,6±3,8 έτη) επέρχεται σημαντική
μείωση τόσο στη διάμετρο της ΑΚ όσο και στο μέγιστο
πάχος τοιχώματος της αθλητικής καρδιάς.79,80 Σε αντίθεση, σε περίπτωση ΥΜΚ η μείωση στο μέγιστο πάχος
τοιχώματος είτε είναι μηδαμινή είτε σε πολύ μικρό βαθμό, ώστε να μη θεωρείται σημαντική.62
Η αποχή από την προπόνηση αποτελεί μια πολύ κρίσιμη απόφαση και μπορεί να συνοδεύεται από σημαντικές συνέπειες για τον αθλητή, από τη στιγμή που μπορεί
να επηρεάσει το επίπεδο της απόδοσής του, μελλοντική επιλογή του από ομάδες, αλλά και την ψυχολογική
καταβολή μιας πιθανής καρδιοπάθειας που μπορεί να
κοστίσει τη μελλοντική αθλητική του καριέρα.
Οι σημαντικότερες διαφορές μεταξύ της καρδιάς του
αθλητή και της ΥΜΚ όσον αφορά σε διάφορες κλινικές
και παρακλινικές παραμέτρους που αναπτύχθηκαν
προηγουμένως, απεικονίζονται στο σχήμα 1.
4. Συμπέρασμα
Από την ανάλυση όλων των προηγούμενων μεθόδων
και τακτικών, προκύπτει τελικά ότι καμιά προσέγγιση
από μόνη της δεν είναι ασφαλής και απόλυτα ευαίσθητη στη διάκριση της αθλητική καρδιάς από την ΥΜΚ για
άτομα ιδίως με υπερτροφία στη γκρίζα ζώνη. Το συμπέρασμα αυτό εν μέρει δικαιολογεί και τη διεθνή διαφωνία που υπάρχει όσον αφορά στο ποια πρέπει να είναι
τα κριτήρια αποκλεισμού ενός αθλητή από την αγωνιστική δραστηριότητα ή ποια πρέπει να είναι τα διαγνωστικά μέσα που θα χρησιμοποιηθούν, ώστε σε μαζικούς
προαγωνιστικούς ελέγχους να εντοπιστούν οι αθλητές
με πιθανή καρδιοπάθεια.81
Η ανεπάρκεια των υπαρχόντων διαφοροδιαγνωστικών κριτηρίων καθιστά επιτακτική τη χρησιμοποίηση
ενός συνδυασμού παρακλινικών εξετάσεων και κλινικής προσέγγισης, ώστε να διαλευκανθεί αν ένας αθλητής της γκρίζας ζώνης φέρει ή όχι παθολογικά στοιχεία
που συνηγορούν για ύπαρξη υποκείμενης μυοκαρδιοπάθειας. Ωστόσο, η χρησιμοποίηση των διαφόρων δια-
YMK
Αθλητική καρδιά
Ασύμμετρη ΥΑΚ
LVEDD < 45 mm
LVEDD < 55 mm
Διατεταμένος Ακ
Διαστολική δυσλειτουργία
Παθολογικές ΗΚΓ αλλαγές
Θήλυ φύλο
Θετικό οικογενειακό ιστορικό για ΥΜΚ
Υποστροφή αλλαγών με αποχή προπόνησης
Μέγιστη κατανάλωση Ο2>50 mL/kg/min
Διαγνωστική βιοψία
Θετικός γενετικός έλεγχος
Σχήμα 1. Κλινικά και παρακλινικά κριτήρια για τη διάκριση της
καρδιάς του αθλητή από την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια,
στην περίπτωση που η καταγεγραμμένη υπερτροφία εμπίπτει
στην γκρίζα ζώνη. Όπου ΥΜΚ: Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια,
ΥΑΚ: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, Ακ: Αριστερός κόλπος,
LVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας.4
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
118 γνωστικών προσεγγίσεων-εξετάσεων δεν θα πρέπει να
γίνεται αλόγιστα, αλλά σε κάθε περίπτωση να σταθμίζεται το κόστος των προτεινόμενων παρακλινικών εξετάσεων και η αναμενόμενη συμβολή τους στην τελική
διαφορική διάγνωση. Οπωσδήποτε, η ενδελεχής λήψη
του ιστορικού (με επέκταση και σε στοιχεία οικογενειακού ιστορικού) σε συνδυασμό με το ΗΚΓ, πρέπει να
αποτελούν (με βάση και τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες) τη βασική αρχική διαγνωστική προσέγγιση σε κάθε περίπτωση υπερτροφίας της γκρίζας ζώνης. Ειδικότερα, για το ΗΚΓ πρέπει ίσως να τονιστεί ότι
αποτελεί ένα εξαιρετικά χρήσιμο εργαλείο ανίχνευσης
«ύποπτων» περιστατικών που θα χρειαστούν περαιτέρω εκτίμησης με τις υπόλοιπες εργαστηριακές μεθόδους.
Τολμώντας μια σχηματοποίηση του τρόπου διαγνωστικής προσέγγισης της υπερτροφίας γκρίζας ζώνης,
θα μπορούσαμε να υποστηρίξουμε ότι η λεπτομερής
λήψη του ιστορικού (προσωπικού και οικογενειακού),
η προσεκτική κλινική εξέταση και το ΗΚΓ μπορούν
να αποτελέσουν τα πρώτα και απαραίτητα εργαλεία
για αδρή κατάταξη του αθλητή προς την πλευρά της
αθλητικής καρδιάς ή της ΥΜΚ. Ακολούθως, η χρήση
της υπερηχοκαρδιογραφίας και των δεικτών που αναφέρθηκαν προηγουμένως είναι ένα δεύτερο βήμα για
την περαιτέρω εκτίμηση των περιστατικών. Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως θα πρέπει να πραγματοποιείται κυρίως σε δυναμικούς αθλητές με υπερτροφία, αφού στην περίπτωση των στατικών αθλητών
η διαφοροδιαγνωστική της αξία σε σχέση με την ΥΜΚ
είναι ιδιαίτερα χαμηλή. Ακόμη, σε περιπτώσεις μη καταληκτικών ευρημάτων από τις δυο προηγούμενες διαδικασίες, η εφαρμογή μαγνητικής τομογραφίας, για την
καλύτερη απεικόνιση των μυοκαρδιακών δομών αλλά
και αναζήτησης περιοχών με καθυστερημένη πρόσληψη γαδολινίου, μπορεί να αποβεί ιδιαίτερα επιβοηθητική στη διάκριση των δυο οντοτήτων στη γκρίζα ζώνη.
Ο γενετικός έλεγχος θα πρέπει να επιφυλάσσεται για
εκείνες τις περιπτώσεις που στο συγγενικό περιβάλλον
υπάρχει επιβεβαιωμένη ΥΜΚ με γνωστή μετάλλαξη, η
οποία θα πρέπει να αναζητείται και στον εξεταζόμενο.
Διαφορετικά, η προσπάθεια ανίχνευσης γενικά μεταλλάξεων συμβατών με ΥΜΚ μπορεί να αποβεί ιδιαίτερα
δαπανηρή και πολύπλοκη, χωρίς σημαντική συμβολή
στη διάγνωση. Η χρήση του ΒΝΡ βρίσκεται ακόμη σε
ερευνητικό στάδιο, ενώ το detraining (τρίμηνη αποχή
από συστηματική προπόνηση) πρέπει να αποτελεί και
το τελευταίο βήμα προσέγγισης στην περίπτωση που
όλες οι προηγούμενες εξετάσεις είναι διαγνωστικά αμφίβολες.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.Δ. Παγκουρέλιας και συν
Βιβλιογραφία
1. Limongelli G, Verrengia M, Pacileo G et al. Left ventricular
hypertrophy in caucasian master athletes: Differences with
hypertension and hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol
2006, 111:113–119
2. Fagard R. Athlete’s heart. Heart 2003, 89:1455–1461
3. Pluim BM, Zwinderman AH, van der Laarse A et al. The athlete‘s
heart. A meta-analysis of cardiac structure and function.
Circulation 2000, 101:336–344
4. L auschke J, Maisch B. Athlete's heart or hypertrophic
cardiomyopathy? Clin Res Cardiol 2000, 98:80–88
5. Sharma S, Maron BJ, Whyte G et al. Physiologic limits of left
ventricular hypertrophy in elite junior athletes: Relevance
to differential diagnosis of athlete‘s heart and hypertrophic
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002, 40:1431–1436
6. Spirito P, Pelliccia A, Proschan MA et al. Morphology of the
“athlete’s heart” assessed by echocardiography in 947 elite athletes
representing 27 sports. Am J Cardiol 1994, 74:802–806
7. Basavarajaiah S, Boraita A, Whyte G et al. Ethnic differences in
left ventricular remodeling in highly-trained athletes relevance
to differentiating physiologic left ventricular hypertrophy from
hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2008, 51:2256–
2262
8. Pelliccia A, Maron BJ, Culasso F et al. Athlete’s heart in women.
echo­cardiographic characterization of highly trained elite female
athletes. JAMA 1996, 276:211–215
9. Lewis JF, Maron BJ, Diggs JA et al. Preparticipation echocardiogra­
phic screening for cardiovascular disease in a large, predomi­
nantly black population of collegiate athletes. Am J Cardiol 1989,
64:1029–1033
10. Deligiannis A, Bjornstad H, Carre F et al. ESC study group of
sports cardiology position paper on adverse cardiovascular
effects of doping in athletes. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006,
13:687–694
11. Varro A, Baczko I. Possible mechanisms of sudden cardiac death
in top athletes: A basic cardiac electrophysiological point of view.
Pflugers Arch 2010, 460:31–40
12. Pelliccia A, Culasso F, Di Paolo FM et al. Physiologic left ventricular
cavity dilatation in elite athletes. Ann Intern Med 1999, 130:23–31
13. Pelliccia A, Maron BJ, Di Paolo FM et al. Prevalence and clinical
significance of left atrial remodeling in competitive athletes. J Am
Coll Cardiol 2005, 46:690–696
14. Pelliccia A, Maron BJ, Spataro A et al. The upper limit of physiologic
cardiac hypertrophy in highly trained elite athletes. N Engl J Med
1991, 324:295–301
15. B asavarajaiah S, Wilson M, Whyte G et al. Prevalence of
hypertrophic cardiomyopathy in highly trained athletes:
Relevance to pre-participation screening. J Am Coll Cardiol 2008,
51:1033–1039
16. Fagard R, Aubert A, Lysens R et al. Noninvasive assessment of
seasonal variations in cardiac structure and function in cyclists.
Circulation 1983, 67:896–901
17. Maron BJ, Pelliccia A, Spataro A et al. Reduction in left ventricular
wall thickness after deconditioning in highly trained olympic
athletes. Br Heart J 1993, 69:125–128
18. Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 2003,
349:1064–1075
19. L onghurst JC, Kelly AR, Gonyea WJ et al. Cardiovascular
responses to static exercise in distance runners and weight lifters.
J Appl Physiol 1980, 49:676–683
ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑ vs ymk
20. Pelliccia A, Spataro A, Caselli G et al. Absence of left ventricular
wall thickening in athletes engaged in intense power training. Am
J Cardiol 1993, 72:1048–1054
21. Nagashima J, Musha H, Takada H et al. New upper limit of
physiologic cardiac hypertrophy in japanese participants in the
100-km ultramarathon. J Am Coll Cardiol 2003, 42:1617–1623
22. Rodriguez Reguero JJ, Iglesias Cubero G, Lopez de la Iglesia J et al.
Prevalence and upper limit of cardiac hypertrophy in professional
cyclists. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1995, 70:375–378
23. Maron BJ, Gohman TE, Aeppli D. Prevalence of sudden cardiac
death during competitive sports activities in minnesota high
school athletes. J Am Coll Cardiol 1998, 32:1881–1884
24. R awlins J, Bhan A, Sharma S. Left ventricular hypertrophy in
athletes. Eur J Echocardiogr 2009, 10:350–356
25. Cheng TO. Hypertrophic cardiomyopathy vs athlete’s heart. Int J
Cardiol 2009, 131:151–155
26. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK et al. American college
of Cardiology/European society of cardiology clinical expert
consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. A report
of the american college of cardiology foundation task force on
clinical expert consensus documents and the european society of
cardiology committee for practice guidelines. Eur Heart J 2003,
24:1965–1991
27. Morganroth J, Maron BJ, Henry WL et al. Comparative left
ventricular dimensions in trained athletes. Ann Intern Med 1975,
82:521–524
28. Maron MS, Olivotto I, Zenovich AG et al. Hypertrophic
cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular
outflow tract obstruction. Circulation 2006, 114:2232–2239
29. Ryan MP, Cleland JG, French JA et al. The standard electrocardio­
gram as a screening test for hypertrophic cardiomyopathy. Am J
Cardiol 1995, 76:689–694
30. Montgomery JV, Harris KM, Casey SA et al. Relation of
electrocardiographic patterns to phenotypic expression and
clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol
2005, 96:270–275
31. Klues HG, Schiffers A, Maron BJ. Phenotypic spectrum and
patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic
cardiomyopathy: Morphologic observations and significance as
assessed by two-dimensional echocardiography in 600 patients. J
Am Coll Cardiol 1995, 26:1699–1708
32. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review.
JAMA 2002, 287:1308–1320
33. Shapiro LM, McKenna WJ. Distribution of left ventricular
hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: A two-dimensional
echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1983, 2:437–444
34. Makan J, Sharma S, Firoozi S et al. Physiological upper limits of
ventricular cavity size in highly trained adolescent athletes. Heart
2005, 91:495–499
35. Gandjbakhch E, Gackowski A, Tezenas du Montcel S et al. Early
identification of mutation carriers in familial hypertrophic
cardiomyopathy by combined echocardiography and tissue
doppler imaging. Eur Heart J 2010 (Epub)
36. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ et al. The management of
hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997, 336:775–785
37. Lewis JF, Spirito P, Pelliccia A et al. Usefulness of doppler
echocardiographic assessment of diastolic filling in distinguis­h­
ing “athlete’s heart” from hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart
J 1992, 68:296–300
38. Maron BJ, Spirito P, Green KJ et al. Non-invasive assessment of left
ventricular diastolic function by pulsed doppler echocardiogra­
119
phy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol 1987, 10:733–742
39. Vinereanu D, Florescu N, Sculthorpe N et al. Differentiation
between pathologic and physiologic left ventricular hypertrophy
by tissue doppler assessment of long-axis function in patients with
hypertrophic cardiomyopathy or systemic hypertension and in
athletes. Am J Cardiol 2001, 88:53–58
40. Nagueh SF, Bachinski LL, Meyer D et al. Tissue doppler imaging
consistently detects myocardial abnormalities in patients with
hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means for
an early diagnosis before and independently of hypertrophy.
Circulation 2001, 104:128–130
41. Nagueh SF, Lakkis NM, Middleton KJ et al. Doppler estimation
of left ventricular filling pressures in patients with hypertrophic
cardiomyopathy. Circulation 1999, 99:254–261
42. Nagueh SF, McFalls J, Meyer D et al. Tissue doppler imaging
predicts the development of hypertrophic cardiomyopathy in
subjects with subclinical disease. Circulation 2003, 108:395–398
43. Ha JW, Ahn JA, Kim JM et al. Abnormal longitudinal myocardial
functional reserve assessed by exercise tissue doppler echo­
cardiography in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J
Am Soc Echocardiogr 2006, 19:1314–1319
44. Popovic ZB, Kwon DH, Mishra M et al. Association between re­gio­
nal ventricular function and myocardial fibrosis in hypertrophic
cardiomyopathy assessed by speckle tracking echocardiography
and delayed hyperenhancement magnetic resonance imaging. J
Am Soc Echocardiogr 2008, 21:1299–1305
45. Poulsen SH, Hjortshoj S, Korup E et al. Strain rate and tissue
tracking imaging in quantitation of left ventricular systolic
function in endurance and strength athletes. Scand J Med Sci
Sports 2007, 17:148–155
46. Richand V, Lafitte S, Reant P et al. An ultrasound speckle tracking
(two-dimensional strain) analysis of myocardial deformation in
professional soccer players compared with healthy subjects and
hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2007, 100:128–132
47. Stefani L, Pedrizzetti G, De Luca A et al. Real-time evaluation of
longitudinal peak systolic strain (speckle tracking measurement)
in left and right ventricles of athletes. Cardiovasc Ultrasound 2009,
7:17
48. Stefani L, Toncelli L, Di Tante V et al. Supernormal functional
reserve of apical segments in elite soccer players: An ultrasound
speckle tracking handgrip stress study. Cardiovasc Ultrasound
2008, 6:14
49. Sharma S, Elliott PM, Whyte G et al. Utility of metabolic exercise
testing in distinguishing hypertrophic cardiomyopathy from
physiologic left ventricular hypertrophy in athletes. J Am Coll
Cardiol 2000, 36:864–870
50. Sharma S, Elliott P, Whyte G et al. Utility of cardiopulmonary
exercise in the assessment of clinical determinants of functional
capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000,
86:162–168
51. Sharma S, Firoozi S, McKenna WJ. Value of exercise testing
in assessing clinical state and prognosis in hypertrophic
cardiomyopathy. Cardiol Rev 2001, 9:70–76
52. Anastasakis A, Kotsiopoulou C, Rigopoulos A et al. Similarities in
the profile of cardiopulmonary exercise testing between patients
with hypertrophic cardiomyopathy and strength athletes. Heart
2005, 91:1477–1478
53. Jones S, Elliott PM, Sharma S et al. Cardiopulmonary responses
to exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart
1998, 80:60–67
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
120 54. Petersen SE, Hudsmith LE, Robson MD et al. Sex-specific
characteristics of cardiac function, geometry, and mass in young
adult elite athletes. J Magn Reson Imaging 2006, 24:297–303
55. Scharhag J, Schneider G, Urhausen A et al. Athlete's heart: Right
and left ventricular mass and function in male endurance athletes
and untrained individuals determined by magnetic resonance
imaging. J Am Coll Cardiol 2002, 40:1856–1863
56. Scharhag J, Thunenkotter T, Urhausen A et al. Echocardiography
of the right ventricle in athlete's heart and hearts of normal size
compared to magnetic resonance imaging: Which measurements
should be applied in athletes? Int J Sports Med 2010, 31:58–64
57. Pluim BM, Lamb HJ, Kayser HW et al. Functional and metabolic
evaluation of the athlete’s heart by magnetic resonance imaging
and dobutamine stress magnetic resonance spectroscopy.
Circulation 1998, 97:666–672
58. Moon JC, McKenna WJ. The emerging role of cardiovascular
magnetic resonance in refining the diagnosis of hypertrophic
cardiomyopathy. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2009, 6:166–167
59. Petersen SE, Selvanayagam JB, Francis JM et al. Differentiation of
athlete’s heart from pathological forms of cardiac hypertrophy by
means of geometric indices derived from cardiovascular magnetic
resonance. J Cardiovasc Magn Reson 2005, 7:551–558
60. Maron MS. The current and emerging role of cardiovascular
magnetic resonance imaging in hypertrophic cardiomyopathy. J
Cardiovasc Transl Res 2009, 2:415–425
61. Rudolph A, Abdel-Aty H, Bohl S et al. Noninvasive detection of
fibrosis applying contrast-enhanced cardiac magnetic resonance
in different forms of left ventricular hypertrophy relation to
remodeling. J Am Coll Cardiol 2009, 53:284–291
62. Maron BJ, Seidman JG, Seidman CE. Proposal for contemporary
screening strategies in families with hypertrophic cardiomyopathy.
J Am Coll Cardiol 2004, 44:2125–2132
63. Maron BJ, Pelliccia A, Spirito P. Cardiac disease in young trained
athletes. insights into methods for distinguishing athlete’s heart
from structural heart disease, with particular emphasis on
hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995, 91:1596–1601
64. Almeida SS, Azevedo A, Castro A et al. B-type natriuretic peptide
is related to left ventricular mass in hypertensive patients but not
in athletes. Cardiology 2002, 98:113–115
65. Daniels LB, Allison MA, Clopton P et al. Use of natriuretic
peptides in pre-participation screening of college athletes. Int J
Cardiol 2008, 124:411–414
66. Date H, Imamura T, Onitsuka H et al. Differential increase in
natriuretic peptides in elite dynamic and static athletes. Circ J
2003, 67:691–696
67. S charhag J, Urhausen A, Herrmann M et al. No difference
in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)
concentrations between endurance athletes with athlete's heart
and healthy untrained controls. Heart 2004, 90:1055–1056
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.Δ. Παγκουρέλιας και συν
68. Urhausen A, Albers T, Kindermann W. Are the cardiac effects of
anabolic steroid abuse in strength athletes reversible? Heart 2004,
90:496–501
69. Pagourelias ED, Giannoglou G, Kouidi E et al. Brain natriuretic
peptide and the athlete’s heart: A pilot study. Int J Clin Pract 2010,
64:511–517
70. Scharhag J, Herrmann M, Urhausen A et al. Independent elevations
of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and cardiac tropo­
nins in endurance athletes after prolonged strenuous exercise. Am
Heart J 2005, 150:1128–1134
71. Herrmann M, Scharhag J, Miclea M et al. Post-race kinetics of
cardiac troponin T and I and N-terminal pro-brain natriuretic
peptide in marathon runners. Clin Chem 2003, 49:831–834
72. Konig D, Schumacher YO, Heinrich L et al. Myocardial stress after
competitive exercise in professional road cyclists. Med Sci Sports
Exerc 2003, 35:1679–1683
73. Neumayr G, Pfister R, Mitterbauer G et al. Effect of competitive
marathon cycling on plasma N-terminal pro-brain natriuretic
peptide and cardiac troponin T in healthy recreational cyclists.
Am J Cardiol 2005, 96:732–735
74. Ohba H, Takada H, Musha H et al. Effects of prolonged strenuous
exercise on plasma levels of atrial natriuretic peptide and brain
natriuretic peptide in healthy men. Am Heart J 2001, 141:751–
758
75. Siegel AJ, Lewandrowski EL, Chun KY et al. Changes in cardiac
markers including B-natriuretic peptide in runners after the
boston marathon. Am J Cardiol 2001, 88:920–923
76. Vidotto C, Tschan H, Atamaniuk J et al. Responses of N-terminal
pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and cardiac troponin
I (cTnI) to competitive endurance exercise in recreational athletes.
Int J Sports Med 2005, 26:645–650
77. Yamazaki H, Senju Y, Kinoshita N et al. Plasma brain natriuretic
peptide in athletes. Am J Cardiol 2000, 85:1393–1394
78. Godon P, Griffet V, Vinsonneau U et al. Athlete’s heart or
hypertrophic cardiomyopathy: Usefulness of N-terminal probrain natriuretic peptide. Int J Cardiol 2009, 137:72–74
79. Pelliccia A, Maron BJ, De Luca R et al. Remodeling of left ventri­
cular hypertrophy in elite athletes after long-term decondi­tioning.
Circulation 2002, 105:944–949
80. Basavarajaiah S, Wilson M, Junagde S et al. Physiological left
ventricular hypertrophy or hypertrophic cardiomyopathy in an
elite adolescent athlete: Role of detraining in resolving the clinical
dilemma. Br J Sports Med 2006, 40:727–729
81. Maron BJ, Zipes DP. Introduction: Eligibility recommendations
for competitive athletes with cardiovascular abnormalitiesgeneral considerations. J Am Coll Cardiol 2005, 45:1318–1321
Ημερομηνία Υποβολής 26/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 13/11/2010
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
P A P E R
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):121–129
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):121–129
Σχεδιασμός μελέτης
ασθενών-μαρτύρων
για την αποτίμηση
του ρόλου της διατροφής
στην ανάπτυξη
καρδιαγγειακής νόσου
Design of a case-control
study for the evaluation
of the role of dietary
habits on the development
of cardiovascular disease
Χ.Μ. Καστορίνη,1,2 Χ. Μηλιώνης,1
Ι. Γουδέβενος,1 Δ.Β. Παναγιωτάκος2
1
Chr.M. Kastorini,1,2 H.J. Milionis,1
J.A. Goudevenos,1 D.B. Panagiotakos2
1
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα,
2
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής,
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα
School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina,
Department of Nutrition Science-Dietetics, Harokopio University,
Athens, Greece
2
ΑΒSTRACT: The aim of this work is to present the
methodology of a case-control study that will be conducted
for the assessment of the role of dietary habits and
behaviours on the development of acute coronary syndrome
and stroke. Based on statistical power calculations, 1000
participants will be included in the study; in particular,
250 consecutive patients with a first acute coronary event,
250 consecutive patients with a first ischaemic stroke and
500 population-based, healthy subjects (controls), age and
sex matched to the cases. Socio-demographic, clinical,
dietary, psychological and other lifestyle characteristics
will be examined. Dietary habits and eating behaviours
will be assessed using a special questionnaire that has been
developed for the study.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Στην παρούσα εργασία θα παρουσιαστούν
οι στόχοι και ο μεθοδολογικός σχεδιασμός μελέτης ασθενών-μαρτύρων που θα διεξαχθεί με στόχο την αποτίμηση
του ρόλου των διατροφικών συνηθειών και συμπεριφορών
στην ανάπτυξη οξέος στεφανιαίου συνδρόμου και εγκεφαλικού επεισοδίου. Με βάση την ανάλυση στατιστικής
ισχύος, 1000 συμμετέχοντες θα ενταχθούν στη μελέτη: από
αυτούς, 250 διαδοχικοί ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, 250 διαδοχικοί ασθενείς με ισχαιμικό εγκεφαλικό
επεισόδιο και 500 υγιή άτομα (ως μάρτυρες), εξομοιωμένοι
ανά φύλο και ηλικία με τους ασθενείς. Θα γίνει αξιολόγηση
των κοινωνικο-δημογραφικών, κλινικών, ψυχολογικών και
άλλων χαρακτηριστικών του τρόπου ζωής. Οι διατροφικές
συνήθεις και συμπεριφορές θα αποτιμηθούν με χρήση ειδικού ερωτηματολογίου, το οποίο σχεδιάστηκε για τους
σκοπούς της μελέτης.
Key words: Dietary patterns, eating behaviours, acute
coronary syndrome, stroke, case-control study.
Λέξεις ευρετηρίου: Διατροφικές συνήθειες, διατροφικές συμπεριφορές, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, μελέτη ασθενών-μαρτύρων.
Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος, PhD
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο,
Ελευθερίου Βενιζέλου 70, 176 71
Τηλ: +30-210-95 49 332, Fax: +30-210-96 00 719
e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Demosthenes B. Panagiotakos, PhD
Ηarokopio University
70 El. Venizelou street, GR-176 71
Tel.: +30-210-9549332, Fax: +30-210-96 00 719
e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
122 Τις τελευταίες δεκαετίες, μελέτες από όλο τον κόσμο
έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ της κατανάλωσης
τροφίμων και διατροφικών προτύπων με την ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων και ειδικότερα στεφανιαίας νόσου. 3–8 Υγιεινά διατροφικά πρότυπα, όπως το
Μεσογειακό πρότυπο διατροφής, τα οποία χαρακτηρίζονται από αυξημένη πρόσληψη τροφίμων φυτικής
προέλευσης, φρούτων, λαχανικών, δημητριακών ολικής
άλεσης, οσπρίων, πουλερικών και ψαριών, συσχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών
νοσημάτων. Αντίθετα, δυτικού τύπου διατροφικά πρότυπα τα οποία χαρακτηρίζονται από αυξημένη πρόσληψη κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος, γλυκών και
επιδορπίων, πατάτας και ραφιναρισμένων δημητριακών,
συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο. Ωστόσο, ο ρόλος
της διατροφής στην ανάπτυξη ισχαιμικού εγκεφαλικού
επεισοδίου δεν έχει πλήρως μελετηθεί.9,10 Επιπλέον,
παρότι σημαντικά επιστημονικά ευρήματα υπάρχουν
σχετικά με τον ρόλο των τροφίμων ή διατροφικών προτύπων για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων, ο
ρόλος συγκεκριμένων διατροφικών συμπεριφορών και
πρακτικών δεν έχει πλήρως μελετηθεί και κατανοηθεί.
Για παράδειγμα, εκτός από το είδος των τροφίμων που
καταναλώνονται, η συχνότητα των γευμάτων, η κατανάλωση πρωινού, η κατανάλωση τροφής παράλληλα με
άλλες δραστηριότητες (όπως εργασία ή παρακολούθηση τηλεόρασης), η συστηματική κατανάλωση περισσότερης ποσότητας τροφής που να οδηγεί σε στομαχική
δυσφορία ή η κατανάλωση τροφής χωρίς συντροφιά,
όπως επίσης και οι συνήθειες του ύπνου, ενδεχομένως
να παίζουν έναν σημαντικό έμμεσο ή άμεσο ρόλο, όσον
αφορά την εμφάνιση οξέος στεφανιαίου συνδρόμου ή
εγκεφαλικού επεισοδίου (σχήμα 1).11–15
Επομένως, σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η
αξιολόγηση του ρόλου των διατροφικών συνηθειών και
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Διατροφικά
πρότυπα
Συγκεκριμένα
τρόφιμα
Διατροφικές συμπεριφορές
Συχνότητα γευμάτων
Κατανάλωση πρωινού
Είδος πρωινού
Βαρύ γεύμα
Διατροφικές συμπεριφορές
Κατανάλωση τροφής
παράλληλα
με άλλες δραστηριότητες
(εργασία, όρθιοι,
βλέποντας τηλεόραση)
Κλασικοί
παράγοντες
καρδιαγγειακού
κινδύνου
Παράγοντες στρες
Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την πρώτη
αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε παγκόσμιο
επίπεδο, με σοβαρές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής.1
Για την ακρίβεια, το 2002, εκτιμάται ότι περίπου 7,2
εκατομμύρια άνθρωποι απεβίωσαν από στεφανιαία
νόσο και 5,5 εκατομμύρια από εγκεφαλικό επεισόδιο,
ενώ σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και
λόγω της γήρανσης του πληθυσμού, αναμένεται ότι ο
αριθμός των καρδιαγγειακών επεισοδίων θα αυξηθεί
ακόμα περισσότερο.2 Συνεπώς, η πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων αποκτά ιδιαίτερη σημασία για
τη δημόσια υγεία. Τρόποι για την πρόληψη της νόσου
σε επίπεδο πληθυσμού περιλαμβάνουν παρεμβάσεις
στον τρόπο ζωής και ιδιαίτερα αλλαγές στον τρόπο δια­
τροφής.
Χαρακτηριστικά τρόπου ζωής
Εισαγωγή
Χ.Μ. Καστορίνη και συν
Διατροφικές συμπεριφορές
Κατανάλωση τροφής υπό πίεση
Ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου
Σχήμα 1. Εννοιολογικό μοντέλο του ρόλου των διατροφικών
προτύπων, συμπεριφορών, πρακτικών και χαρακτηριστικών
του τρόπου ζωής, όσον αφορά στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου.
συμπεριφορών όσον αφορά την πιθανότητα πρώτης
εκδήλωσης καρδιαγγειακού επεισοδίου (οξέος στεφανιαίου συνδρόμου ή εγκεφαλικού επεισοδίου), λαμβάνοντας υπόψη άλλους παράγοντες του τρόπου ζωής
και περιβαλλοντικούς παράγοντες, καθώς επίσης και
κοινωνικο-δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά.
Μεθοδολογία
Σχεδιασμός
Επιδημιολογική μελέτη ασθενών-μαρτύρων, με εξατομικευμένη εξομοίωση κατά ηλικία (εύρος±3 έτη) και
φύλο.
Δειγματοληψία
Όλοι οι διαδοχικοί ασθενείς με πρώτη εκδήλωση
οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη) ή ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και χωρίς καμία υποψία για προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, οι οποίοι θα εισαχθούν στις καρδιολογικές, παθολογικές κλινικές ή στα
τμήματα Επειγόντων περιστατικών των Νοσοκομείων
Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων και
Κοργιαλένειο-Μπενάκειο–Ερυθρός Σταυρός, από την
1η Οκτωβρίου 2009 έως τις 31 Δεκεμβρίου 2010, θα
προσεγγιστούν για να ενταχθούν στη μελέτη. Ασθενείς
με ιστορικό νεοπλασίας ή χρόνιων φλεγμονωδών νο-
123
ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
σημάτων, όπως επίσης και άτομα με πρόσφατες αλλαγές στις διατροφικές τους συνήθειες, δεν θα ενταχθούν
στη μελέτη. Οι μάρτυρες θα επιλεχθούν με τυχαίο τρόπο, σε εθελοντική βάση, και θα είναι άτομα χωρίς κανένα σύμπτωμα ή υποψία καρδιαγγειακής νόσου στο
ιατρικό τους ιστορικό, όπως αυτό θα αξιολογηθεί από
καρδιολόγο. Οι μάρτυρες θα προέρχονται από τον γενικό πληθυσμό και από την ίδια περιοχή με τους ασθενείς. Με βάση την εκ των προτέρων ανάλυση στατιστικής ισχύος, δείγμα 500 ασθενών (250 ΟΣΣ, 250 ΑΕΕ) και
500 εξομοιωμένων κατά ηλικία και φύλο υγιών ατόμων,
είναι επαρκές για τον υπολογισμό σχετικού λόγου ίσου
με 1,20, επιτυγχάνοντας στατιστική ισχύ μεγαλύτερη
του 0,80 σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 0,05
(p-value) των αμφίπλευρων ελέγχων υποθέσεων.
Διάγνωση ΟΣΣ και ΑΕΕ
Κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο τα κλινικά συμπτώματα και ηλεκτροκαρδιογράφημα 12 σημείων θα
αξιολογηθούν από καρδιολόγο. Ενδείξεις για απόπτωση των κυττάρων του μυοκαρδίου θα αξιολογηθούν με
εξετάσεις αίματος και μέτρηση των επιπέδων της τροπονίνης I και του MB κλάσματος της φωσφοκινάσης της
κρεατινίνης (CPK). Σύμφωνα με τον Διεθνή Ορισμό για
το Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (Joint ESC/ACCF/
AHA/WHF Task Force),16 δείγματα αίματος θα ληφθούν
κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, στις 6 με 9 ώρες και
ξανά στις 12 με 24 ώρες, αν τα πιο πρόσφατα δείγματα
είναι αρνητικά και η κλινική υποψία μεγάλη. Τα οξέα
στεφανιαία σύνδρομα, και ιδιαίτερα το οξύ έμφραγμα
του μυοκαρδίου (ΟΕΜ), θα οριστούν με ανίχνευση της
αύξησης ή/και πτώσης των επιπέδων της τροπονίνης I ή
της CPK με τουλάχιστον μία τιμή πάνω από το 99ο εκατοστημόριο του ανώτερου ορίου αναφοράς, όπως επίσης και με παρουσία τουλάχιστον ενός από τα επόμενα:
(α) συνοδά κλινικά συμπτώματα, (β) αλλαγές στο ηλεκ­
τροκαρδιογράφημα που υποδεικνύουν νέα ισχαιμία,
(γ) εμφάνιση παθολογικών Q κυμάτων στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, (δ) ενδείξεις νέας απώλειας βιώσιμου
μυοκαρδιακού ιστού ή νέων περιφερειακών ανωμαλιών της κίνησης των τοιχωμάτων του μυοκαρδίου:16 η
ασταθής στηθάγχη (ΑΣ) θα οριστεί από την παρουσία
ενός ή περισσότερων επεισοδίων στηθάγχης κατά την
ηρεμία, κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 48 ωρών,
που αντιστοιχούν στην τάξη III της ταξινόμησης κατά
Braunwald.17 Η διάγνωση των ισχαιμικών εγκεφαλικών
επεισοδίων θα γίνεται με βάση τα συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας οξείας έναρξης, οποιασδήποτε
σοβαρότητας, συμβατά με εγκεφαλική ισχαιμία και με
βάση την απεικονιστική/εργαστηριακή επιβεβαίωση
οξείας αγγειακής ισχαιμικής βλάβης.18
Ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά
Θα μετρηθούν το σωματικό βάρος (σε kg) και το
ύψος (σε m) σύμφωνα με συγκεκριμένες διαδικασίες
(δηλαδή το ύψος θα μετρηθεί στο πλησιέστερο 0,5 cm,
Ασθενής με ΟΣΣ ή ΑΕΕ
κατά την εισαγωγή
στο νοσοκομείο
Αξιολόγηση στοιχείων
ένταξης/αποκλεισμού
Αν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια ένταξης
� ένταξη στη μελέτη
Αξιολόγηση κοινωνικο-δημογραφικών,
κλινικών και χαρακτηριστικών
του τρόπου ζωής
Εξατομικευμένη εξομοίωση κατά ηλικία
και φύλο με άτομα ελεύθερα ΚΑΝ
Εισαγωγή δεδομένων
Ποιοτικός έλεγχος
της πληροφορίας
Αξιολόγηση διατροφικών συνηθειών
και συμπεριφορών
Ανάλυση δεδομένων
Επιδημιολογική ανάλυση
Συγγραφή άρθρων
Σχήμα 2. Διάγραμμα του σχεδιασμού της μελέτης.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
124 χωρίς παπούτσια, η πλάτη να εφάπτεται στην κάθετη
επιφάνεια του αναστημόμετρου, τα ματιά κοιτώντας
ευθεία εμπρός, ενώ το βάρος θα μετρηθεί με ζυγαριά,
στα πλησιέστερα 100 g, χωρίς παπούτσια και με ελαφριά ενδυμασία). Λόγω πιθανών δυσκολιών στην αξιο­
λόγηση των ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών των
ασθενών, θα αξιολογείται το αν οι παραπάνω τιμές είναι αυτοδηλούμενες ή μετρούμενες. Ο Δείκτης Μάζας
Σώματος θα υπολογίζεται ως το βάρος (σε kg) προς
το τετράγωνο του ύψους (σε m2) και το υπέρβαρο και
η παχυσαρκία θα οριστούν ως δείκτης μάζας σώματος
25,0–29,9 kg/m2 και >29,9 kg/m2, αντίστοιχα. Επιπλέον
οι συμμετέχοντες θα ρωτηθούν σχετικά με το ποιο ήταν
το χαμηλότερο και υψηλότερο σωματικό τους βάρος
μετά την ηλικία των 20 ετών (σε kg). Οι συμμετέχοντες
θα ρωτηθούν σχετικά με το αν πήραν ή έχασαν βάρος
τους τελευταίους τρεις μήνες. Σε περίπτωση που δεν είχαν σταθερό βάρος, τα κιλά που έλαβαν ή έχασαν θα
καταγραφούν, όπως επίσης και το αν η πρόσληψη ή η
απώλεια βάρους ήταν εκούσια ή ακούσια.
Κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά
Τα κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά που θα
αποτιμηθούν είναι: ηλικία και φύλο (για τη διαδικασία εξομοίωσης), μορφωτικό επίπεδο με βάση τα έτη
σπουδών, είδος απασχόλησης (σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες: δημόσιος υπάλληλος, ιδιωτικός υπάλληλος, υπάλληλος μερικής απασχόλησης, ελεύθερος
επαγγελματίας, εισοδηματίας, συνταξιούχος, άνεργος,
οικιακά), ενώ ο τύπος της εργασίας θα αξιολογηθεί με 9βαθμη κλίμακα (τιμές 1–3 αναφέρονται σε χειρωνακτική εργασία, ενώ τιμές από 7–9 σε πνευματική εργασία).
Η οικογενειακή κατάσταση θα αξιολογηθεί ως ελεύθερος, παντρεμένος, διαζευγμένος, χήρος και θα καταγραφεί ο αριθμός παιδιών. Η οικονομική κατάσταση θα
αξιολογηθεί έμμεσα με: (α) ένα δείκτη αποτίμησης του
πόσο ευχαριστημένος είναι ο συμμετέχων από το εισόδημά του/της (δηλαδή τιμή 1 σημαίνει καθόλου ευχαριστημένος έως 9 πολύ ευχαριστημένος), (β) καταγραφή
του αριθμού αυτοκινήτων στην οικογένεια και (γ) του
αριθμού δωματίων στο σπίτι (συμπεριλαμβανομένων
κουζίνας και μπάνιου), καθώς και (δ) ερώτηση σχετικά
με το αν η κατοικία είναι ιδιόκτητη ή όχι.
Χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής
Τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας θα αξιολογηθούν με χρήση του Διεθνούς Ερωτηματολογίου
Φυσικής Δραστηριότητας (IPAQ)19 το οποίο έχει επικυρωθεί και για τον ελληνικό πληθυσμό. 20 Οι συμμετέχοντες θα κληθούν να αναφέρουν τον αριθμό ημερών
και ωρών τις οποίες ασχολήθηκαν με φυσικές δραστηριότητες διαφορετικής έντασης για τουλάχιστον δέκα
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Χ.Μ. Καστορίνη και συν
λεπτά: έντονη άσκηση, μέτριας έντασης άσκηση, περπάτημα και καθιστικές δραστηριότητες. Σύμφωνα με
τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας, οι συμμετέχοντες θα κατηγοριοποιηθούν σε μη ενεργά άτομα, κατ’
ελάχιστο ενεργά άτομα και ενεργά άτομα με επίπεδα
φυσικής δραστηριότητας ικανά για την προαγωγή της
υγείας.
Επιπρόσθετα θα αξιολογηθούν οι συνήθειες του
ύπνου. Οι συμμετέχοντες θα ρωτηθούν πόσες ώρες κοιμούνται το βράδυ, αν ξαπλώνουν το μεσημέρι (σχεδόν
ποτέ, μόνο στις διακοπές, κάποιες φορές την εβδομάδα,
σχεδόν κάθε μέρα), και σε περίπτωση που κοιμούνται,
για πόση ώρα (σε min). Επίσης θα ρωτηθούν σχετικά με
τη συχνότητα της νυχτερινής βάρδιας στην εργασία (λιγότερο από μία φορά στους 3 μήνες, 1–3 φορές το μήνα,
2–4 φορές την εβδομάδα, σχεδόν κάθε μέρα). Οι ώρες
τηλεθέασης την ημέρα επίσης θα καταγραφούν (λιγότερο από 1 h, 1–2 h, 3–5 h, πάνω από 5 h), ενώ θα αξιολογηθεί και η συχνότητα κατανάλωσης τροφής μπροστά
στην τηλεόραση (λιγότερο από μία φορά στους 3 μήνες,
1–3 φορές το μήνα, 2–4 φορές την εβδομάδα, σχεδόν
κάθε μέρα).
Οι καπνιστικές συνήθειες θα αξιολογηθούν και οι
συμμετέχοντες θα κατηγοριοποιηθούν σε (α) καπνιστές, (β) πρώην καπνιστές (γ) μη καπνιστές. Ως καπνιστές θα οριστούν τα άτομα τα οποία καπνίζουν τουλάχιστον ένα τσιγάρο την ημέρα, ως πρώην καπνιστές
οι συμμετέχοντες που έχουν διακόψει το κάπνισμα για
περισσότερο από ένα έτος, ενώ οι υπόλοιποι συμμετέχοντες θα οριστούν ως μη καπνιστές. Επιπλέον, οι νυν
και πρώην καπνιστές θα ερωτηθούν σχετικά με την
ηλικία στην οποία ξεκίνησαν το κάπνισμα, το συνολικό
αριθμό ετών που καπνίζουν, τον αριθμό τσιγάρων που
καπνίζουν/κάπνιζαν την ημέρα. Οι πρώην καπνιστές θα
ρωτηθούν επίσης σχετικά με τον αριθμό των ετών που
έχουν διακόψει το κάπνισμα. Κι ακόμα οι νυν και πρώην καπνιστές θα ρωτηθούν σχετικά με το είδος καπνού
που προτιμούν/προτιμούσαν (δηλαδή βαριά τσιγάρα,
ελαφρά τσιγάρα, καπνός), αν καπνίζουν/κάπνιζαν πούρο ή πίπα, αν καπνίζουν/κάπνιζαν στον χώρο εργασίας
τους, στο σπίτι ή μπροστά στα παιδιά τους. Για την αποτίμηση του παθητικού καπνίσματος οι συμμετέχοντες
θα ρωτηθούν αν οι συνάδελφοι τους καπνίζουν μπροστά τους στον χώρο εργασίας για πάνω από μισή ώρα
την ημέρα ή αν άλλα άτομα του περιβάλλοντος τους
καπνίζουν μπροστά τους για πάνω από μισή ώρα την
ημέρα (σύντροφος, γονείς, παιδιά, συγκάτοικοι). Αν δεν
εκτίθενται στην παρούσα στιγμή στο παθητικό κάπνισμα, οι συμμετέχοντες θα ερωτηθούν εάν είχαν εκτεθεί
στο παρελθόν και θα καταγραφούν τα έτη έκθεσης στο
παθητικό κάπνισμα.
ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
Αξιολόγηση των διατροφικών συνηθειών
Οι διατροφικές συνήθειες του τελευταίου χρόνου θα
αξιολογηθούν διαμέσου ενός έγκυρου ημιποσοτικού
ερωτηματολογίου συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων
90 ερωτήσεων (ΕΣΚΤ). Όσον αφορά στην αξιολόγηση
των διατροφικών συνηθειών, οι συμμετέχοντες θα ρωτηθούν πόσο συχνά (λιγότερο από μία φορά στους 3
μήνες, 1–2 φορές/3 μήνες, 1–2 φορές/μήνα, 2–4 φορές/μήνα, 1–2 φορές/εβδομάδα, 3–5 φορές/εβδομάδα,
σχεδόν κάθε μέρα, πάνω από μία φορά την ημέρα) καταναλώνουν τα παρακάτω τρόφιμα και ποτά: κόκκινο
κρέας, επεξεργασμένο κρέας, πουλερικά, ψάρια (και
πιο συγκεκριμένα ψάρι βραστό ή ψητό, ψάρι τηγανητό, ξιφία ή τόνο φρέσκο), θαλασσινά, όσπρια, λαδερό
φαγητό, ρύζι και ζυμαρικά (και πιο συγκεκριμένα λευκά
ζυμαρικά, ολικής άλεσης ζυμαρικά, λευκό ρύζι, καστανό ρύζι), πατάτες, σαλάτες και λαχανικά (και πιο συγκεκριμένα πράσινα φυλλώδη, σταυρανθή, χρωματιστά ή
αμυλώδη λαχανικά), αβγά, γλυκά (και πιο συγκεκριμένα
γλυκά ταψιού, γλυκά κουταλιού, μέλι ή μαρμελάδες, πάστες και τούρτες, σοκολάτα γάλακτος ή λευκή, σοκολάτα υγείας), κατανάλωση έτοιμου φαγητού απ’ έξω και
είδος αυτού (fast-food, σάντουιτς, τυρόπιτα, σπανακόπιτα, εστιατόριο, ταβέρνα), ξηρούς καρπούς ανάλατους,
ξηρούς καρπούς με αλάτι, κονσερβοποιημένα τρόφιμα,
γάλα και γιαούρτι (και πιο συγκεκριμένα πλήρη σε λιπαρά, με χαμηλά λιπαρά, άπαχα, αριθμός μερίδων γάλακτος και γιαουρτιού που καταναλώνονται την ημέρα),
τυρί φέτα, ανθότυρο ή μυζήθρα, κίτρινο τυρί, τυρί με
χαμηλά λιπαρά και ο αριθμός μερίδων τυριού που καταναλώνονται σε μία ημέρα. Η κατανάλωση φρούτων
θα αξιολογηθεί ως αριθμός προσλαμβανόμενων φρούτων την ημέρα. Θα καταγραφεί η συχνότητα κατανάλωσης (σπάνια, μηνιαία, εβδομαδιαία, καθημερινά) των
ακόλουθων πηγών λίπους: ελαιόλαδο στη σαλάτα ή το
μαγείρεμα, ελαιόλαδο για τηγάνισμα, σπορέλαιο στη
σαλάτα ή το μαγείρεμα, σπορέλαιο για τηγάνισμα, μαγιονέζα ή άλλη sauce, βούτυρο, μαργαρίνη, κρέμα γάλακτος, ελιές. Επίσης, θα αξιολογηθεί ο τύπος του ελαιο­
λάδου (έξτρα παρθένο ελαιόλαδο τυποποιημένο, παρθένο ελαιόλαδο τυποποιημένο, ραφιναρισμένο ελαιόλαδο τυποποιημένο, μη τυποποιημένο ελαιόλαδο ιδίας
παραγωγής, μη τυποποιημένο ελαιόλαδο από ελαιοτριβείο ή φίλους) και η εβδομαδιαία ποσότητα κατανάλωσης (σε L). Επιπλέον, οι συμμετέχοντες θα ρωτηθούν
σχετικά με τις φέτες ψωμί που καταναλώνουν την ημέρα (λιγότερο από μισή φέτα, 0–1, 1–2, 3–4, 5–6, πάνω
από 7 φέτες) και τις φρυγανιές ή παξιμάδια που καταναλώνουν ημερησίως (λιγότερο από 1, 1–2, 3–4, 5–6, 7–8,
πάνω από 9). Το είδος (λευκό ή ολικής άλεσης) ψωμιού,
φρυγανιάς και παξιμαδιών θα αποτιμηθεί (συχνότητα:
σπάνια, μηνιαία, εβδομαδιαία, καθημερινά). Η προσθή-
125
κη αλατιού στο μαγείρεμα, η χρήση επιτραπέζιου αλατιού ή υποκατάστατου αλατιού, επίσης θα καταγραφεί.
Επιπρόσθετα, η πρόσληψη νερού, αναψυκτικών και χυμών θα αξιολογηθεί ως αριθμός ποτηριών την ημέρα,
ενώ θα αξιολογηθεί και το είδος του αναψυκτικού (τύπου κόλα, σόδα, αναψυκτικό χωρίς ζάχαρη) και χυμού
(με ανθρακικό, 100% χυμός φρούτων συσκευασμένος
ή νέκταρ φρούτων, 100% φρέσκος χυμός φρούτων).
Η συχνότητα κατανάλωσης αλκοόλ θα καταγραφεί σε
τέσσερις κατηγορίες: σπάνια, μηνιαία, εβδομαδιαία, καθημερινά. Οι συμμετέχοντες θα ερωτηθούν εάν κατανάλωναν περισσότερη ποσότητα αλκοόλ στο παρελθόν
σε σχέση με την παρούσα κατανάλωση. Επίσης, θα καταγραφεί το είδος του ποτού (μπύρα, λευκό κρασί, κόκκινο κρασί, ουίσκι, βότκα, ούζο, τσίπουρο) καθώς και
η ποσότητα αλκοόλ που καταναλώνεται σε ποτηράκια
του κρασιού την ημέρα (<1, 1–2, 3–4, 5–6, πάνω από 7
ποτηράκια κρασιού, κάθε ποτήρι ισοδυναμεί με 12 g αιθανόλης). Επιπλέον, τα πρότυπα κατανάλωσης αλκοόλ
θα καταγραφούν: συγκεκριμένα κατανάλωση μεγαλύτερης ποσότητας αλκοόλ πιο σπάνια (για παράδειγμα
τα σαββατοκύριακα), όπως και η συχνότητα που ο συμμετέχων έτυχε να μεθύσει τον τελευταίο χρόνο (ποτέ,
1–2 φορές τον χρόνο, 1–2 φορές το εξάμηνο, 1–2 φορές
τον μήνα, πάνω από 2 φορές τον μήνα). Θα αξιολογηθεί
η συχνότητα πρόσληψης καφέ (σπάνια, μηνιαία, εβδομαδιαία, καθημερινά). Οι συμμετέχοντες θα ερωτηθούν
σχετικά με το είδος του καφέ που προτιμούν να καταναλώνουν (ελληνικό, στιγμιαίο καφέ, καφέ φίλτρου,
εσπρέσο, χωρίς καφεΐνη, καπουτσίνο), όπως και για τον
αριθμό φλιτζανιών που καταναλώνουν ημερησίως (<1,
1–2, 3–4, 5–6, πάνω από 7). Θα καταγραφεί η ποσότητα καφέ σε κουταλάκια του γλυκού που προστίθεται σε
κάθε φλιτζάνι και ο τύπος του καφέ που καταναλώνεται (ελαφρύς, μέτριος, βαρύς). Επίσης, θα αξιολογηθεί
η προσθήκη ζάχαρης ή άλλου γλυκαντικού στον καφέ
και η ποσότητα που προστίθεται σε κουταλάκια του
γλυκού. Θα καταγραφούν η συχνότητα (σπάνια, μηνιαία, εβδομαδιαία, καθημερινά) της κατανάλωσης τσαγιού, ο αριθμός των φλιτζανιών που καταναλώνονται
ημερησίως ( 0–1, 1–2, 3–5, πάνω από 5 φλιτζάνια), όπως
και το είδος του τσαγιού που καταναλώνεται (του βουνού, πράσινο, μαύρο, χαμομήλι). Οι συμμετέχοντες θα
ερωτηθούν αν προσθέτουν ζάχαρη ή άλλο γλυκαντικό,
και αν ναι πόσα κουταλάκια του γλυκού προσθέτουν. Οι
συμμετέχοντες θα ερωτηθούν, επίσης, εάν ακολουθούν
κάποια δίαιτα και αν έχουν αλλάξει τις διατροφικές
τους συνήθειες τον τελευταίο χρόνο. Οι συμμετέχοντες
με σημαντικές πρόσφατες (μέσα στο τελευταίο έτος)
αλλαγές στις διατροφικές τους συνήθειες θα αποκλεισθούν από τη μελέτη.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
126 Συνολικά η αξιολόγηση των διατροφικών προτύπων θα γίνει με χρήση του διατροφικού δείκτη
MedDietScore,21 που αποτελείται από 11 συνιστώσες και
ο οποίος αξιολογεί την προσκόλληση στο Μεσογειακό
διατροφικό πρότυπο. Το εύρος του δείκτη κυμαίνεται
από 0–55 και υψηλότερες τιμές υποδηλώνουν μεγαλύτερη προσκόλληση στη Μεσογειακή διατροφή.21–23
Αξιολόγηση διατροφικών συμπεριφορών
Όπως έχει αναφερθεί στους στόχους της μελέτης, η
ερευνητική υπόθεση που θα εξεταστεί είναι κατά πόσον
ορισμένες διατροφικές συμπεριφορές επηρεάζουν την
πιθανότητα ανάπτυξης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου
ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Έτσι, ένα ειδικό
ερωτηματολόγιο που αναπτύχθηκε για τους σκοπούς
της παρούσας μελέτης θα χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση των διαφόρων συμπεριφορών των συμμετεχόντων όπως: η συχνότητα των γευμάτων, η κατανάλωση
πρωινού, η κατανάλωση τροφής παράλληλα με άλλες
δραστηριότητες. Η συχνότητα κατανάλωσης (σπάνια,
1–2 φορές/εβδομάδα, 3–5 φορές/εβδομάδα, σχεδόν
κάθε μέρα) των ακόλουθων γευμάτων θα καταγραφεί:
πρωινό, δεκατιανό, μεσημεριανό, απογευματινό, βραδινό, προ του ύπνου. Η κατανάλωση οποιασδήποτε
τροφής εκτός από νερό θεωρείται ως γεύμα. Επιπλέον,
θα αξιολογηθούν πιθανοί λόγοι για την παράληψη ενός
γεύματος. Οι συμμετέχοντες θα ερωτηθούν πόσο συχνά (λιγότερο από μία φορά/3 μήνες, 1 φορά τον μήνα,
2–4 φορές την εβδομάδα, σχεδόν κάθε μέρα) παραλείπουν κάποιο γεύμα, λόγω φόρτου εργασίας, επειδή θέλουν να χάσουν βάρος, επειδή εκείνη την ώρα δεν πεινάνε. Πιο λεπτομερείς πληροφορίες θα καταγραφούν
σχετικά με την κατανάλωση πρωινού. Συγκεκριμένα, τα
άτομα θα ρωτηθούν σχετικά με την ώρα που καταναλώνουν πρωινό (νωρίτερα από τις 6 π.μ., 6–8 π.μ., 8–10
π.μ., μετά τις 10 π.μ.) και τη συχνότητα (σπάνια, 1–2 φορές/εβδομάδα, 3–5 φορές/εβδομάδα, σχεδόν κάθε μέρα) που καταναλώνουν τα ακόλουθα τρόφιμα για πρωινό: καφέ ή τσάι χωρίς ζάχαρη, καφέ ή τσάι με ζάχαρη,
γάλα ή/και γιαούρτι, χυμό, δημητριακά πρωινού ή φρυγανιές, τοστ, ψωμί με μέλι ή μαρμελάδα, αρτοποιήματα
(κρουασάν, κέικ κ.λπ.), αβγά, ομελέτες, επεξεργασμένο κρέας. Επιπλέον, η διάρκεια του μεσημεριανού και
βραδινού γεύματος (0–15 min, 15–30 min, 30–45 min,
45–60 min, περισσότερο από 60 min), η κατανάλωση
αλκοόλ μαζί με τα γεύματα (μηδενική κατανάλωση,
κόκκινο κρασί, λευκό κρασί, μπύρα, άλλο) και ο χρόνος
(σε min) που μεσολαβεί μεταξύ του βραδινού γεύματος
και του ύπνου θα καταγραφούν.
Επιπλέον, θα καταγραφεί η συχνότητα (σπάνια, 1–2
φορές/εβδομάδα, 3–5 φορές/εβδομάδα, σχεδόν κάθε μέρα) κατανάλωσης φαγητού κάτω από συνθήκες
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Χ.Μ. Καστορίνη και συν
πίεσης (πριν το άτομο έχει χρόνο να ηρεμήσει), ενώ ο
συμμετέχων παράλληλα εργάζεται (χωρίς να βρίσκεται
σε διάλειμμα), ενώ στέκεται όρθιος ή περπατάει (όχι
καθιστός). Οι συμμετέχοντες θα ερωτηθούν σχετικά με
το πόσο συχνά καταναλώνουν κάποιο πιο βαρύ γεύμα
το οποίο να τους προκαλεί δυσφορία (λιγότερο από μία
φορά/3 μήνες, 1–3 φορές/μήνα, 2–4 φορές/εβδομάδα,
σχεδόν κάθε μέρα), αν είναι υπεύθυνοι για την προετοιμασία του φαγητού (σχεδόν ποτέ, κάποιες φορές την
εβδομάδα, κάποιο γεύμα της ημέρας, σχεδόν όλα τα
γεύματα) και πόσο συχνά καταναλώνουν κάποιο γεύμα
χωρίς καθόλου συντροφιά (σχεδόν ποτέ, κάποιες φορές την εβδομάδα, κάποιο γεύμα της ημέρας, σχεδόν
όλα τα γεύματα).
Θα καταγραφεί το τελευταίο γεύμα που καταναλώθηκε πριν το καρδιαγγειακό επεισόδιο (πρωινό, δεκατιανό,
μεσημεριανό, απογευματινό, βραδινό, προ του ύπνου)
και οι ασθενείς θα ερωτηθούν σχετικά με το αν είχαν
καταναλώσει περισσότερη ποσότητα τροφής από ό,τι
συνήθως την ημέρα του επεισοδίου ή την προηγούμενη ημέρα, ή πιο βαρύ φαγητό από ό,τι συνήθως, και το
είδος του τροφίμου. Θα ερωτηθούν, επίσης, αν κατανάλωσαν περισσότερη ποσότητα αλκοόλ από ό,τι συνήθως (και πόσα ποτηράκια) και αν κατανάλωσαν περισσότερη ποσότητα καφέ (και πόσα φλιτζάνια) την ημέρα
του επεισοδίου ή την προηγούμενη. Θα καταγραφεί ο
χρόνος μεταξύ του τελευταίου γεύματος που καταναλώθηκε και της εμφάνισης του επεισοδίου. Οι ασθενείς
θα ερωτηθούν εάν ένιωθαν πεινασμένοι ή χορτασμένοι
την ώρα εκδήλωσης του επεισοδίου, βάσει μιας 9-βαθμης κλίμακας (1: πολύ χορτασμένος, 9: πολύ πεινασμένος). Κι ακόμα θα ρωτηθούν αν την ημέρα του επεισοδίου ή την προηγούμενη ημέρα αισθάνονταν: φοβισμένοι ή θυμωμένοι, στρεσαρισμένοι ή στενοχωρημένοι,
αν είχαν ασκηθεί περισσότερο από το συνηθισμένο, αν
είχαν μείνει ξάγρυπνοι, αν ήταν άρρωστοι και αν είχαν
εκτεθεί στο κρύο. Οι μάρτυρες θα ερωτηθούν τις ίδιες
ερωτήσεις, αλλά όσον αφορά στην ημέρα της συνέντευξης ή την προηγούμενη ημέρα.
Για την αξιολόγηση των απόψεων των συμμετεχόντων σχετικά με τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, θα κληθούν να βαθμολογήσουν τους ακόλουθους παράγοντες με μια 9-βαθμη κλίμακα (1: καθόλου
σημαντικός, 9: πολύ σημαντικός): κάπνισμα, παθητικό
κάπνισμα, καθιστική ζωή, στρες, κακή διατροφή, υπέρβαρο και παχυσαρκία, διαβήτης, υπέρταση και υπερχοληστερολαιμία, οικογενειακό ιστορικό.
Αξιολόγηση ιατρικού ιστορικού
Σε όλους τους συμμετέχοντες θα γίνει καταγραφή
του οικογενειακού ιστορικού καρδιαγγειακής νόσου,
127
ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
καθώς επίσης και του προσωπικού ιστορικού υπέρτασης, υπερχοληστερολαιμίας, υπερτριγλυκεριδαιμίας και σακχαρώδους διαβήτη. Σε περίπτωση θετικής
απάντησης όσον αφορά στην παρουσία των παραπάνω καταστάσεων, ο συμμετέχων θα ερωτηθεί σχετικά
με τον τρόπο αντιμετώπισης (δίαιτα ή/και φάρμακα)
και τη συχνότητα της χρήσης φαρμάκων (καθημερινά,
εβδομαδιαία, μηνιαία, σπάνια) σε περίπτωση που δεν
ακολουθούν πιστά την ιατρική σύσταση για τα φάρμακα. Οι συμμετέχοντες θα ερωτηθούν αν έχουν νεφρική
ανεπάρκεια (και αν ναι για πόσα έτη), περιφεριακή αρτηριακή νόσο και νόσο του θυρεοειδούς (υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, τρόπος αντιμετώπισης,
έτη γνώσης της νόσου). Οι γυναίκες θα ερωτηθούν σχετικά με την κατάσταση εμμήνου ρύσεως (προ-εμμηνοπαυσιακές, εμμηνόπαυση λιγότερο από 2 έτη, εμμηνόπαυση πάνω από 2 έτη) και επίσης για την πιθανή λήψη
ορμονών (αντισυλληπτικά, υποκατάσταση ορμονών
κατά την εμμηνόπαυση) και για πόσα χρόνια. Τέλος, τα
στοιχεία της στεφανιογραφίας καθώς και οι ακόλουθοι
κλινικοί και βιοχημικοί παράγοντες θα καταγραφούν
από τον πιο πρόσφατο ιατρικό φάκελο: αρτηριακή πίεση, καρδιακή συχνότητα, γλυκόζη νηστείας, ολική
χοληστερόλη, LDL-χοληστερόλη, HDL-χοληστερόλη,
τριγλυκερίδια, TSH, αιματοκρίτης, λευκά αιμοσφαίρια,
αιμοπετάλια, ουρία, κρεατινίνη και ουρικό οξύ.
Ψυχολογική αξιολόγηση
Για την αξιολόγηση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων
θα χρησιμοποιηθεί το Zung Depression Rating Scale
(ZDRS), το οποίο έχει μεταφραστεί και επικυρωθεί για
τον ελληνικό πληθυσμό. 24,25 Το ZDRS είναι μια αυτοσυμπληρούμενη κλίμακα η οποία αποτελείται από 20
ερωτήσεις οι οποίες καλύπτουν συναισθηματικά, ψυχολογικά και σωματικά συμπτώματα για την αξιολόγηση
της κατάθλιψης. Το άτομο προσδιορίζει τη συχνότητα
με την οποία βιώνει κάθε σύμπτωμα (σπάνια=1, μερικές
φορές=2, αρκετές φορές=3, τις περισσότερες φορές=
4). Το θεωρητικό εύρος του σκορ κυμαίνεται από 20–80,
με υψηλότερα σκορ να υποδεικνύουν σοβαρότερη κατάθλιψη.24 Σκορ 20–49 θεωρούνται φυσιολογικά, σκορ
50–59 υποδεικνύουν μέτρια κατάθλιψη, σκορ 60–69
μέτρια έως έντονη κατάθλιψη, ενώ σκορ 70–80 σοβαρή κατάθλιψη.25
Το State-Trait Anxiety Inventory form Y είναι ένα σύντομο ερωτηματολόγιο για την αξιολόγηση του παρόντος, αλλά και του πιο μόνιμου άγχους. Στην παρούσα
μελέτη, το άγχος θα αξιολογηθεί μόνο μέσω του μεταφρασμένου και επικυρωμένου ερωτηματολογίου
Spielberger Trait Anxiety Inventory (STAI form Y-2), το
οποίο μέσω 20 ερωτήσεων αξιολογεί πως ο συμμετέχων αισθάνεται γενικά. 26,27 Οι 20 ερωτήσεις βαθμο-
λογούνται με μια κλίμακα από 1 έως 4 ανάλογα με τη
συχνότητα των συναισθημάτων (δηλαδή σχεδόν ποτέ,
μερικές φορές, συχνά, σχεδόν πάντα). Το θεωρητικό εύρος της κλίμακας είναι από 20 έως 80.
Βιοηθική
Η μελέτη έχει λάβει έγκριση από την επιτροπή βιοηθικής του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων και θα πραγματοποιηθεί σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του
Ελσίνκι (1989). Πριν από τη συλλογή οποιασδήποτε
πληροφορίας, οι συμμετέχοντες θα ενημερώνονται για
τους σκοπούς και τις διαδικασίες της μελέτης, και θα
παρέχουν την ενυπόγραφη συγκατάθεσή τους.
Στατιστική ανάλυση
Οι μεταβλητές που ακολουθούν την κανονική κατανομή θα παρουσιαστούν ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση, όσες δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή ως
διάμεσος και τεταρτημόρια, και οι κατηγορικές μεταβλητές ως συχνότητες. Οι συσχετίσεις μεταξύ των κατηγορικών μεταβλητών θα ελεγχθούν με τον υπολογισμό
του x2 τεστ. Οι συσχετίσεις μεταξύ κατηγορικών και συνεχών μεταβλητών που ακολουθούν την κανονική κατανομή θα πραγματοποιηθούν με τον υπολογισμό του
t-test του Student. Όσον αφορά στις συνεχείς μεταβλητές οι οποίες δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή,
οι έλεγχοι υποθέσεων θα πραγματοποιηθούν με χρήση
του μη παραμετρικού ελέγχου U-test που προτάθηκε από τους Mann και Whitney. Οι συσχετίσεις μεταξύ
συνεχών μεταβλητών θα αξιολογηθούν με χρήση των
συντελεστών r του Pearson ή rho του Spearman. Η κανονικότητα των μεταβλητών θα αξιολογηθεί γραφικά
μέσω των διαγραμμάτων P-P. Η εκτίμηση των σχετικών
πιθανοτήτων ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου (ΟΣΣ,
ΑΕΕ ή και των δύο) θα πραγματοποιηθεί με τον υπολογισμό του σχετικού λόγου και του αντίστοιχου 95% διαστήματος εμπιστοσύνης μέσω ανάλυσης πολλαπλής
λογαριθμιστικής παλινδρόμησης. Το κριτήριο HosmerLemeshow θα υπολογιστεί για την αξιολόγηση της
καλής προσαρμογής των υποδειγμάτων. Όλα τα p που
παρουσιάζονται, θα βασίζονται σε αμφίπλευρους ελέγχους υποθέσεων. Για τη στατιστική ανάλυση θα χρησιμοποιηθεί το λογισμικό SPSS 18,0 (SPSS Inc., Chicago, Il,
USA).
Προσδοκόμενα αποτελέσματα
Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης αναμένεται να
δώσουν νέες πληροφορίες και χρήσιμες απαντήσεις για
το πώς οι διατροφικές επιλογές, από την κατανάλωση
συγκεκριμένων τροφίμων μέχρι τις διατροφικές συνήθειες και συμπεριφορές, επηρεάζουν την ανάπτυξη
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
128 οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων. Η πρόληψη των καρδιαγγειακών
νοσημάτων αποτελεί σημαντικό στόχο για τη δημόσια
υγεία, ιδιαίτερα στις χώρες του δυτικού κόσμου, ενώ
λιγότερο από 50% της αιτιολογίας της νόσου έχει ερμηνευτεί μέχρι σήμερα από τους γνωστούς παράγοντες
κινδύνου. Τα χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής όπως
η διατροφή, το κάπνισμα και η φυσική δραστηριότητα, θεωρούνται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο για την
πρόληψη της νόσου, γιατί μπορούν να τροποποιηθούν.
Ωστόσο, παρά τις διατροφικές συστάσεις για σωστή διατροφή και τρόπο ζωής, οι διατροφικές συνήθειες στον
ανεπτυγμένο κόσμο, σε αναπτυσσόμενες χώρες σε «διατροφική μετάβαση», ακόμα και σε χώρες της περιοχής
της Μεσογείου, αλλάζουν προς την αντίθετη κατεύθυνση. 28,29 Για τους παραπάνω λόγους, η κατανόηση του
ρόλου των διατροφικών συνηθειών και συμπεριφορών
όσον αφορά στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου
θα μπορούσε να προσφέρει νέους τρόπους πρόληψης
μέσω έμφασης σε αυτούς τους παράγοντες. Γι΄ αυτό
και η παρούσα μελέτη σκοπό έχει να εξετάσει τον ρόλο όχι μόνο των διατροφικών συνηθειών, αλλά και των
διατροφικών συμπεριφορών σχετικά με την εμφάνιση
καρδιαγγειακής νόσου. Επομένως, τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής ενδέχεται να υποδείξουν νέους
στόχους σχετικά με την πρόληψη των καρδιαγγειακών
νοσημάτων, δίνοντας προσοχή όχι μόνο στο είδος φαγητού που καταναλώνεται και στις διατροφικές συστάσεις, αλλά και στις διατροφικές συμπεριφορές όπως η
συχνότητα των γευμάτων, η κατανάλωση πρωινού, η
πρόσληψη ενός γεύματος που είναι πιο βαρύ, η κατανάλωση τροφής χωρίς συντροφιά, δραστηριότητες που
πρέπει να ακολουθούνται ή όχι παράλληλα με την κατανάλωση τροφής, όπως εργασία, περπάτημα ή παρακολούθηση τηλεόρασης. Τέλος, προσοχή ενδεχομένως
να χρειάζεται να δοθεί και σχετικά με άλλους παράγοντες του τρόπου ζωής, όπως οι ώρες βραδινού ύπνου
ή ο μεσημεριανός ύπνος, καθώς ενδέχεται να παίζουν
έμμεσο ή άμεσο ρόλο όσον αφορά στην εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων (δηλαδή πιθανώς μέσω επιρροής στις διατροφικές συνήθειες).
Ευχαριστίες
Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τον
Διευθυντή του Νοσοκομείου «Κοργιαλένειο-Μπενάκειο»
ΕΕΣ και προϊστάμενο της Μονάδας Εντατικής Πα­
ρακολούθησης Καρδιοπαθών (ΜΕΠΚ), Βασίλειο Νι­
κολάου και τον Διευθυντή της Μονάδας Αγγειακών
Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Θεραπευτική Κλινική Πα­
νεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα»,
Κωνσταντίνο Βέμμο, για τη σημαντική τους συνεισφορά, καθώς και να παρουσιάσουν και να ευχαριστήσουν
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Χ.Μ. Καστορίνη και συν
τους επιστημονικούς συνεργάτες της μελέτης: Εκάβη
Γεωργουσοπούλου, Αγγελική Ιωαννίδη, Μαρκέλλα
Συμεοπούλου, Εύα Ντζιού, Ζωή Κονιδάρη, Καλλιρρόη
Καλαντζή, Δημήτριο Κάντα, Ευτυχία Μπίκα, Μιχάλη
Κωσταπάνο, Βάια Σαλμά, Αντώνη Κραμβή, Γλυκερία
Παπαγιαννοπούλου, Αλεξάνδρα Λιτσαρδοπούλου,
Αλεξία Κατσαρού, Ειρήνη Τριχιά, Σταυρούλα Μπίτση,
Βησσαρίων Ευθυμίου, Τζούλια Ντεβίτα, Νικόλαο Ζαχαρό,
Στεφανία Στασινοπούλου, Βασιλική Βλαχάκη, Φανή
Λιόλιου, Λάμπρο Παπαδημητρίου, Ιωάννα Κούσουλα
και Κωνσταντίνα Σιγανού.
Η Χριστίνα-Μαρία Καστορίνη έλαβε υποτροφία για
τη διεξαγωγή της παρούσας μελέτης από την Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης.
Βιβλιογραφία
1. AHA. American Heart Association. 2008 Heart and Stroke
Statistical Update. Dallas, Tex: American Heart Association 2007.
2008
2. World Health Organization, The top 10 causes of death. Available
at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.
html. Accessed March 21, 2009
3. Fung TT, Rexrode KM, Mantzoros CS, Manson JE, Willett WC,
Hu FB. Mediterranean diet and incidence of and mortality from
coronary heart disease and stroke in women. Circulation 2009,
119:1093–1100
4. Lee S, Harnack L, Jacobs DRJr, Steffen LM, Luepker RV, Arnett
DK. Trends in diet quality for coronary heart disease prevention
between 1980–1982 and 2000–2002: The Minnesota Heart Survey.
J Am Diet Assoc 2007, 107:213–222
5. Keys A, Menotti A, Aravanis C, Blackburn H, Djordevic BS,
Buzina R et al. The seven countries study: 2,289 deaths in 15 years.
Prev Med 1984, 13:141–154
6. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle
N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of
cardiovascular complications after myocardial infarction: final
report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999, 99:779–
785
7. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart
disease. Jama 2002, 288:2569–2578
8. Skinner JS, Albers CJ, Goudevenos J, Fraser C, Odemuyiwa O, Hall
RJ et al. Prospective study of patients aged 55 years or less with
acute myocardial infarction between 1981 and 1985: outcome 7
years and beyond. Br Heart J 1995, 74:604–610
9. Cheng TO. Influence of dietary patterns on stroke risk in China.
Stroke 2005, 36:228
10. Fung TT, Stampfer MJ, Manson JE, Rexrode KM, Willett WC, Hu
FB. Prospective study of major dietary patterns and stroke risk in
women. Stroke 2004, 35:2014–2019
11. Lipovetzky N, Hod H, Roth A, Kishon Y, Sclarovsky S, Green MS.
Heavy meals as a trigger for a first event of the acute coronary
syndrome: a case-crossover study. Isr Med Assoc J 2004, 6:728–
731
12. Kronenberg F, Pereira MA, Schmitz MK, Arnett DK, Evenson
KR, Crapo RO et al. Influence of leisure time physical activity and
television watching on atherosclerosis risk factors in the NHLBI
Family Heart Study. Atherosclerosis 2000, 153:433–443
ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
13. Campos H, Siles X. Siesta and the risk of coronary heart disease:
results from a population-based, case-control study in Costa Rica.
Int J Epidemiol 2000, 29:429–437
14. Naska A, Oikonomou E, Trichopoulou A, Psaltopoulou T,
Trichopoulos D. Siesta in healthy adults and coronary mortality
in the general population. Arch Intern Med 2007, 167:296–301
15. Qureshi AI, Giles WH, Croft JB, Bliwise DL. Habitual sleep
patterns and risk for stroke and coronary heart disease: a 10-year
follow-up from NHANES I. Neurology 1997, 48:904–911
16. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of
myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2007, 50:2173–2195
17. Braunwald E. Heart Disease. 5th ed. by WB. Saunders Company,
London, UK, 1997
18. Kidwell CS, Warach S. Acute ischemic cerebrovascular syndrome:
diagnostic criteria. Stroke 2003, 34:2995–2998
19. Craig CL, Marshall AL, Sjostrom M, Bauman AE, Booth ML,
Ainsworth BE et al. International physical activity questionnaire:
12-country reliability and validity. Med Sci Sports Exerc 2003,
35:1381–1395
20. Papathanasiou G, Georgoudis G, Papandreou M, Spyropoulos P,
Georgakopoulos D, Kalfakakou V et al. Reliability measures of
the short International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) in
Greek young adults. Hellenic J Cardiol 2009, 50:283–294
21. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Dietary patterns: a
Mediterranean diet score and its relation to clinical and biological
markers of cardiovascular disease risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis
2006, 16:559–568
22. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Arvaniti F, Stefanadis C. Adherence
to the Mediterranean food pattern predicts the prevalence of
hypertension, hypercholesterolemia, diabetes and obesity, among
healthy adults; the accuracy of the MedDietScore. Prev Med 2007,
44:335–340
129
23. Panagiotakos D, Kalogeropoulos N, Pitsavos C, Roussinou G,
Palliou K, Chrysohoou C et al. Validation of the MedDietScore
via the determination of plasma fatty acids. Int J Food Sci Nutr
2009, 60(Suppl 5):168–180
24. Zung WW. A Self-Rating Depression Scale. Arch Gen Psychiatry
1965, 12:63–70
25. Fountoulakis KN, lacovides A, Samolis S, Kleanthous S, Kaprinis
SG, St Kaprinis G et al. Reliability, validity and psychometric
properties of the Greek translation of the Zung Depression Rating
Scale. BMC Psychiatry 2001, 1:6
26. Spielberger. CDGRLLRE: Manual for the State-Trait Anxiety
Inventory (Self-Evaluation Questionnaire). Palo Alto, CA, Con­
sulting Psychologists press, 1970
27. Fountoulakis KN, Papadopoulou M, Kleanthous S, Papadopoulou
A, Bizeli V, Nimatoudis I et al. Reliability and psychometric
properties of the Greek translation of the State-Trait Anxiety
Inventory form Y: preliminary data. Ann Gen Psychiatry 2006,
5:2
28. L airon D. Intervention studies on Mediterranean diet and
cardiovascular risk. Mol Nutr Food Res 2007, 51:1209–1214
29. Sofi F, Innocenti G, Dini C, Masi L, Battistini NC, Brandi ML et
al. Low adherence of a clinically healthy Italian population to
nutritional recommendations for primary prevention of chronic
diseases. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006, 16:436–444
Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 09/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
130 O R I G I N A L
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):130–138
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):130–138
Design, synthesis
and evaluation
of antihyperlipidemic
agents combining
antioxidant
and antiinflammatory
activity
Σχεδιασμός, σύνθεση
και αξιολόγηση
αντιυπερλιπιδαιμικών
μορίων που συνδυάζουν
αντιοξειδωτική
και αντιφλεγμονώδη δράση
A.N. Matralis, A.P. Kourounakis
Α.Ν. Ματραλής, Α.Π. Κουρουνάκη
Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy,
University of Athens, Athens, Greece
Τμήμα Φαρμακευτικής, Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας, Εθνικό και
Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η φαρμακευτική αντιμετώπιση μιας πολυπαραγοντικής νόσου, όπως η αθηροσκλήρωση, χρειάζεται
να απευθύνεται σε περισσότερο από έναν στόχους. Στην
παρούσα εργασία περιγράφεται η σύνθεση και η αξιολόγηση πρωτότυπων ενώσεων οι οποίες έχουν σχεδιαστεί
έτσι ώστε να συνδυάζουν αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και ανασταλτική δράση έναντι του ενζύμου συνθετάση του σκουαλενίου. Η δράση των αντιυπερλιπιδαιμικών
μορφολινικών παραγώγων που συντέθηκαν, και στα οποία
έχουν ενσωματωθεί δομικά τμήματα διαφόρων φαρμακοφόρων, αξιολογήθηκε τόσο in vitro, για την αντιοξειδωτική, ανασταλτική επί της συνθετάσης του σκουαλενίου
και λιποξυγονάσης δράση τους, όσο και in vivo για την
αντιυπερλιπιδαιμική και αντιφλεγμονώδη δράση τους. Τα
περισσότερα παράγωγα έδειξαν αρκετά σημαντική δράση
ενώ αναλύονται σχέσεις δομής-δράσης. Βάσει των αποτελεσμάτων, αναδεικνύεται ο σχεδιασμός πολυλειτουργικών μορίων ως μια υποσχόμενη εναλλακτική προσέγγιση
στην αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης.
ΑΒSTRACT: Atherosclerosis is a multifactorial disease
in need of pharmaceutical treatment that can address a
multiplicity of targets. We hereby describe the synthesis
and evaluation of compounds in which antioxidant,
anti-inflammatory as well as squalene synthase (SQS)
inhibitory activities are combined by design, in a series
of simple molecules, extending their potential activity
against atherosclerosis. The activity of the synthesized
antihyperlipidemic morpholine derivatives, in which we
combined several pharmacophore moieties, was evaluated
in vitro for antioxidant, inhibition of SQS and lipoxygenase
activity as well as in vivo for antihyperlipidemic and antiinflammatory effects. Most compounds had promising
activity while structure-activity relationships are discussed.
These results, taken together, show a promising alternative
and novel approach for the design and development of
antiatherosclerosis agents.
Λέξεις ευρετηρίου: Aρωματικές τεραϋδρο-1,4-οξαζίνες,
σύνθεση, λιπιδική υπεροξείδωση, τριγλυκερίδια, ολική
χοληστερόλη, LDL-χοληστερόλη, αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου, συνθετάση του σκουαλενίου,
λιποξυγονάση.
Key words: Aromatic tetrahydro-1,4-oxazines, synthesis,
lipid peroxidation, triglycerides, total cholesterol, LDLcholesterol, squalene synthase inhibitors, squalene
synthase, lipoxygenase.
Angeliki P. Kourounakis
Department of Pharmaceutical Chemistry,
School of Pharmacy, University of Athens, GR-157 71 Athens, Greece
Tel.: +30-210 7274818, Fax: +30-210 72 74 747
e-mail: angeliki@pharm.uoa.gr
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
and A.P. Kourounakis
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ ΙA.N.Matralis
Κ Η
Ε
Ρ Γ Α Σ Ι Α

Aγγελική Π. Κουρουνάκη
Τμήμα Φαρμακευτικής, Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας, Εθνικό
και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, 157 11, Αθήνα
Tηλ.: +30-210 7274818, Fax: +30-210 72 74 747
e-mail: angeliki@pharm.uoa.gr
131
Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents
1. Introduction
Vaso-occlusive disease that results from athe­ros­
cle­rosis and thrombosis is considered the leading
cause of death and morbidity in most parts of the
world. Atherosclerosis is a progressive disease with
several mechanisms participating in its manifestation
and development. In various phases during disease
development, hyperlipidemia, oxidative stress and
inflammation play a major role.1,2
High levels of low-density lipoprotein (LDL) are
recognized as the initiating event in atherogenesis. LDL
can undergo extensive lipid peroxidation, resulting
in the generation of modified LDL and the formation
of atheromatic lesions.1 Lipoxygenases (LO), a family
of enzymes mediating, among others, selective
lipid oxidation, are suggested to participate in the
development of atherosclerosis. Specifically, 12/15LO in macrophages likely play an important role in
continued oxidative modification of LDL by a variety
of potential mechanisms. Hence, screening for 12/15LO inhibitors as potential antiatherosclerotic agents is
of interest, based on the evidence that these enzymes
have proatherogenic properties. 3
Compounds that inhibit cholesterol synthesis have
proven to be useful in reducing levels of LDL and
subsequent LDL oxidation in man, with beneficial
effects against atherosclerosis. The main regulatory
enzyme of the cholesterol synthesis pathway, 3hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, can be
inhibited by statins. However, these inhibitors interrupt
the biosynthetic pathway early on and thus may
prevent the formation of important compounds that
are derived from the mevalonic acid pathway such
as dolichols, ubiquinone and isoprenoid formation
in general. Hence, the occurrence of undesirable side
effects (i.e. hepatotoxicity and myotoxicity) arising
from the inhibition of isoprenoid synthesis is a doselimiting risk. As part of the efforts to discover novel
hypocholesterolaemic drugs, agents that inhibit other
steps of the cholesterol biosynthesis pathway have also
been investigated. Squalene synthase (SQS), which
catalyzes the reductive dimerization of two molecules
of farnesyl pyrophosphate (FPP) to form squalene,
is involved in the first committed step towards
cholesterol biosynthesis. Inhibitors of this enzyme
do not interfere with the biosynthesis of the abovementioned isoprenoids, since this enzymatic step
occurs after the branching point leading to isoprenoids.
Furthermore, squalene synthase inhibitors lower not
only plasma cholesterol, but also plasma triglycerides
via a suggested FXR pathway.4 Several classes of
squalene synthase inhibitors, such as quinuclidines or
4,1-benzoxazepine derivatives (including TAK-475 that
reached phase III clinical trials), have been reported in
the literature. 5–7 We have previously synthesized and
investigated 2-biphenyl morpholine derivatives (Figure
7, general structure A) that were shown to reduce
cholesterol and triglyceride levels, acting as squalene
synthase inhibitors, as well as to combine antioxidant
activity.8-11 The mode of action of two such derivatives
was further investigated both in vitro12,13 and in vivo.14
There is an increasing realisation that modulating a
multiplicity of targets15 can be an asset in the treatment
of multifactorial disorders such as atherosclerosis. Thus
we designed and synthesised new (poly) aromatic
morpholine derivatives aiming to incorporate in one
structure not only increased antioxidant, SQS inhibition
and anti-hyperlipidemic but also anti-inflammatory
activity. For this purpose, we incorporated condensed
or extended aromatic systems16 in order (i) to increase
the conjugation effect for radical stabilization
for antioxidant activity, (ii) to increase lipophilic
interactions with the binding site of SQS, and (iii) to
provide some structural similarity with known nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) namely
naproxen (and fenclorac hereby) (figure 7). Here we
extend the group of derivatives by synthesizing new
structures and investigating their pharmacological
activity both in vitro and in vivo in order to improve our
understanding of structure activity relationships of this
category of compounds.
2. Materials and method
2.1. Materials
All commercially available chemicals are of the
appropriate purity and purchased from standard
sources. [3H] FPP (21.5 Ci/mmol), NADPH, FPP, and
BSA were purchased from Sigma-Aldrich (Germany).
Soybean Lipoxygenase (250 U/ml) was purchased
from Sigma Chemical Co. (St Louis). For the in vivo
experiments, Wistar male rats (200–250 g) were kept in
a controlled temperature room (22±2 oC), having free
access to laboratory chow and tap water, under a 12 h
light/dark cycle.
2.2. Synthesis
General Procedure for the Preparation of the
Final Compounds 1–15. The final products (figure
5) were obtained by the reaction of 2.2 mmol of 2methylaminoethanol or 2-piperidinemethanol or trans2-methylamino-cyclohexanol with 1.0 mmol of either 4 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
132 cyclohexyl-a-bromoacetophenone (compounds 1, 2, 3)
or 2-bromoacetyl-6-methoxynaphthalene (compounds
4, 5, 6) or 2-bromoacetylnaphthalene (compounds 7, 8,
9) or 2-Bromo-1-[4-(6-methoxy-2-naphthalene)-phenyl]ethanone (compounds 10, 11, 12) or 2-Bromo-1-[4-(2naphthalene)-phenyl]-ethanone (compounds 13, 14,
15), in anhydrous acetone (40 mL) at room temperature
with stirring for 20–24 h. Acetone was then distilled
off, ether was added to the residue, the mixture was
washed with saturated sodium chloride solution, dried,
and the products were isolated as hydrobromide salts.
Identification and purity of all new intermediates and
final compounds was established by means of melting
point, infared and 1H NMR (400 MHz) spectra, as well
as elemental analyses. These data are available upon
request.
2-(4-Cyclohexyl-phenyl)-4-methylmorpholin-2-ol
hydrobromide (1), Yield 38%. 3-(4-Cyclohexyl-phenyl)octahydro-1,4-pyrido[2,1-c]oxazin-3-ol hydrobromide
(2), Yield 60%. 2-(4-Cyclohexyl-phenyl)-4-methyloctahydro-1,4-benzoxazin-2-ol hydro-bromide
(3), Yield 78%. 2-(6-Methoxy-2-naphthalene)-4methylmorpholin-2-ol hydrobromide (4), Yield 40%. 3(6-Methoxy-2-naphthalene)-octahydro-1,4-pyrido[2,1c]oxazin-3-ol hydrobromide (5), Yield 81%. 2-(6-metoxy2-naphthalene)-4-methyl-octahydro-1,4-benzoxazin2-ol hydrobromide (6), Yield 70%. 2-(2-naphthalene)4-methylmorpholin-2-ol hydrobromide (7), Yield 40%.
3-(2-naphthalene)-octahydro-1,4-pyrido[2,1-c]oxazin3-ol hydrobromide (8), Yield 82%. 2-(2-naphthalene)-4methyl-octahydro-1,4-benzoxazin-2-ol hydrobromide
(9), Yield 95%. 2-[4-(6-Methoxy-2-naphthalen)-phenyl]4-methylmorpholin-2-ol hydro-bromide (10), Yield 57%.
3-[4-(6-Methoxy-2-naphthalen)-phenyl]-octahydro-1,4pyrido[2,1-c]oxazin-3-ol hydrobromide (11), Yield 67%.
2-[4-(6-Methoxy-2-naphthalen)-phenyl]-4-methyloctahydro-1,4-benzoxazin-2-ol hydrobromide (12), Yield
60%. 2-[4-(2-naphthalen)-phenyl]-4-methylmorpholin2-ol hydrobromide (13), Yield 40%. 3-[4-(2-naphthalen)phenyl]- oc tahydro -1,4 -pyrido[2,1- c]oxazin-3- ol
hydrobromide (14), Yield 75%. 2-[4-(2-naphthalen)phenyl]-4-methyl-octahydro-1,4-benzoxazin-2-ol
hydrobromide (15), Yield 79%.
A.N.Matralis and A.P. Kourounakis
of FeSO4 (10 µM), and the mixture was incubated at
37 ˚C for 45 min. Lipid peroxidation of aliquots was
assessed spectrophotometrically (535/600 nm) as 2thiobarbituric acid reactive material.10
2.4. In vitro squalene synthase activity assay
SQS activity was evaluated by determining the
amount of [3H] FPP converted to squalene as previously
described.10,19 The assay was performed in 1 mL of
50 mM phosphate buffer, pH 7.4, containing 10 mM
MgCl2, 0.5 mM NADPH, rat liver microsomes (18 mg
protein/mL), the test compounds dissolved in ethanol
and [3H] FPP (0.5 mM, 0.27 Ci/mmol). The reaction
was initiated by the addition of [3H] FPP and, after 10
min at 37 °C, was terminated with 1 mL 15 % KOH in
ethanol. Following incubation for 30 min at 65 °C the
mixture was extracted with petroleum ether. After
washing with distilled water the upper organic phase
was removed and counted with 3 mL scintillation liquid
using a Beckman scintillation counter.
2.5. In vitro lipoxygenase activity assay
Lipoxygenase activity was determined using
soybean lipoxygenase (250 U/mL) and sodium linoleate
(100 μΜ) as substrate, in Tris/HCl buffer pH 9.0. The
test compounds in 60% ethanol were added and the
reaction was monitored for 6 min at 28 oC, recording
absorbance at 234 nm.20
2.6. I n vivo evaluation of antihypercholesterolemic
and antihyperlipidemic activity
An aqueous solution of Triton WR 1339 was given
ip to rats (200 mg/kg) and one hour later the test
compounds (56 μmol/kg), dissolved in saline, or saline
only were administered ip. 21 After 24 h, blood was
taken from the aorta and used for the determination
of plasma total cholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDLC) and triglyceride (TG) levels, using commercially
available kits.10
2.3. In vitro lipid peroxidation
2.7. I n vivo inhibition of carrageenan-induced
rat-paw oedema22
Heat-inactivated hepatic microsomes from untreated
rats were prepared as described.17,18 The incubation
mixture contained heat-inactivated (90 o C for 90
sec) microsomal fraction, ascorbic acid (0.2 mM) in
Tris-HCl/KCl buffer (50 mM/150 mM, pH 7.4), and the
studied compounds (10 μΜ to 1 mM) dissolved in
DMSO. The reaction was initiated by the addition
For the in vivo anti-inflammatory activity, Wistar male
rats (150-180 g) were injected with 0.1 mL carrageenan
(2% w/v solution in physiological saline) id into the
right hind paw, the left paw serving as control. The
test compounds (300 μmol/kg) were given ip after the
carrageenan injection, and 3.5 h later the produced
oedema was estimated as paw weight increase.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
133
Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents
2.8 Protein determination
The protein content of microsomal fractions, used
in lipid peroxidation and squalene synthase inhibitory
assay, was determined according to Lowry’s method. 23
2.9. Statistical analysis
Data are expressed as mean±standard deviation.
Where indicated, statistical comparisons were made
using Student’s t-test and a statistically significant
difference was inferred if p<0.05.
3. Results and Discussion
3.1. Chemistry
The target compounds (1-15, figure 7) were
synthesised in mostly good yields and via the
spontaneous cyclisation of the corresponding
hydroxyaminoketone intermediate to a hemiketal
structure (figure 6). Structures and calculated24
lipophilicity values (CLogP) are presented in figure 5.
3.2. Antioxidant activity
The effect of the investigated derivatives on the
non enzymatic peroxidation of hepatic microsomal
membrane lipids after 45 min of incubation,
expressed as IC50 values, is shown in table 1. Under
the same experimental conditions, 2,6-di-tert-butyl-4methylphenol (BHT), a known potent antioxidant, and
probucol exhibited IC50 values of 25 μM and >1 mM,
respectively. The time course of lipid peroxidation, as
affected by several concentrations of one of the most
active compounds, 12, is depicted in figure 1. Most
of the studied derivatives demonstrated significant
antioxidant activity, stronger than that of the reference
compound III (figure 7 and table 1). Thus, the performed
structural modifications, primarily the extention
of the conjugated system (compounds 10–15) led
consistently to a considerable improvement of their
antioxidant profile. As anticipated, and in accordance
to previous observations,10 antioxidant activity seems
to be favoured by conjugation or resonance effects of
the further extended aromatic substituent (compare
compounds 4–9 with 13–15), with an additional
contribution to this by the positive resonance (+R)
effect of the OMe substituent (i.e. compare 10–12
with 13–15). Further, lipophilicity, determined as CLog
P values, in this series of derivatives seems also to
correlate (R2=0.70, P<0.0001) fairly well with antioxidant
activity, in agreement with the notion that the lipophilic
character of antioxidants contributes to the offered
Table 1. Antioxidant, SQS and Lipoxygenase inhibitory, as well as Antihyperlipidemic effects of the investigated compounds.
Cmpd
inhibition of lipid
peroxidation IC50 (μM)
microsomal SQS
inhibition IC50 (μΜ)
lipoxygenase
inhibition IC50 (μΜ)
% decrease compared to
hyperlipidemic controls
(56 μmol/Kg ip)
TC
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
III
probucol
naproxen
a
200
260
177
900
390
220
640
440
600
30
65
48
71
117
118
450
n
n
120.0
88.7
38.9
155.0
18.7
40.0
135.0
130.0
15.1
6.9
18.0
1.4
1.9
n.d.
0.8
36.0
–
–
>300
>300
>300
20
53
84
>300
>300
>300
>100
>100
>100
>100
>100
>100
110
–
24e
a
44
80a
51b
62b
45b
36b
51a
33b
43b
41a
19b
32a
37a
49a
43a
54a
18b
–
LDL-C
a
36
62a
23c
24c
46a
33b
36b
42b
39a
9d
29b
54b
59a
33b
48a
51b
18d
–
TG
34a
70a
20c
51a
37b
47a
40a
41a
51a
30b
6d
82a
28b
34b
32b
49a
11d
P <0.005, bP <0.05, cP <0.1, dnot significant (P >0.1) (Student’s test), edata from Taraporewala et al20, n.d.=not determined
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
134 3.3. Inhibition of rat microsomal squalene synthase
Inhibition of the activity of squalene synthase, from
rat liver microsomes, by the test compounds and
expressed as IC50 values, is shown in table 1. Most
compounds inhibited squalene synthase activity
significantly and dose-dependently as shown in
figure 2 which depicts the activity of the most active
compound 15. Bulky lipophilic substitution seems
to improve the activity in this series of derivatives as
exhibited for compounds 10–15, compared to the
rest of the derivatives 1–9. This is in accordance with
our previous studies, as well as studies on a series of
3-hydroxy-3-biaryl quinuclidines, that demonstrated
an improved squalene synthase inhibitory activity for
compounds with planar biaryl substitution while a
directional requirement for the rigid biaryl side chain
was identified. 25 The biaryl substituent is considered
to act as an isoster for isoprenyl subunits of the
farnesyl chain of the endogenous enzyme substrate in
cholesterol biosynthesis, and thus, an overall increase
in lipophilicity seems to favor a better interaction
between the molecule and enzyme, as expressed by
lower IC50 values.
3.4. Antihyperlipidemic activity
The in vivo antihyperlipidemic activity of these
derivatives is also demonstrated in table 1. Experimental
hyperlipidemia was successfully established 24 h after
Triton WR 1339 administration, with an increase in
plasma total cholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDLC) and triglyceride (TG) levels of 93%, 77% and 84%
respectively, compared to normal values.10 All test
compounds were found able to reduce the examined
parameters in the plasma of hyperlipidemic rats (ca. 20–
80% reduction), with the exception of two derivatives
which had no effect on triglycerides (compound 11) or
on LDL-cholesterol (compound 10). Under the same
experimental conditions, probucol and simvastatin
(used as antihyperlipidemic drugs), at the same dose,
reduced plasma total cholesterol by 18 and 75%,
LDL-C by 11 and 70%, and triglycerides by 18 and 0%,
respectively.10
Compounds 2 and 12 were the most active in total
cholesterol, LDL-C and TG reduction, while the activity
of most of the other compounds was somewhat
comparable to that of reference III (table 1).
It seems that bulky, lipophilic substitution does not
result in an overall increase in anti-dyslipidemic activity
while other parameters, such as in vivo distribution
100
% enzyme activity
inhibition of lipid peroxidation, as it may facilitate their
partitioning into biological membranes.
A.N.Matralis and A.P. Kourounakis
75
50
25
0
-3
-2
-1
0
1
2
3
Log (μM)
Figure 2. Representative graph showing the activity of
squalene synthase as affected by various concentrations of
compound 15.
Control
1.5
0.035 mM
1.0
0.050 mM
0.5
0.100 mM
0.0
Control
Absorbance (234 nm)
Absorbance (535/600 nm)
1.5
1.0
4 μM
19 μM
0.5
75 μM
0.250 mM
0
10
20
30
40
50
Time (min)
Figure 1. Representative graph of the time course of lipid
peroxidation as affected by various concentrations of
compound 12.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
150 μM
0.0
0
10
20
30
40
50
Time (sec)
Figure 3. Effect of various concentrations of compound 4 on
lipoxygenase activity.
135
Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents
100
80
70
R1
O
R2
Ν
**
***
***
60
**
50
***
40
**
*
***
***
***
*
30
20
10
Control
0
2
3
4
5
6
8
9
11 12 13 14
naproxen
% edema increase
90
Figure 4. Anti-inflammatory effect of compounds 2-6, 8, 9,
11-14 and naproxen on carrageenan-induced paw edema
in rats. Results are expressed as percent inhibition of edema
compared to the control group. Statistical significance
(Student’s t-test): ***P<0.0005, **P<0.005, *P< 0.05.
and pharmacokinetics, may affect the in vivo order of
activity of these compounds as compared to their in
vitro activities.
3.5. Lipoxygenase inhibition
Lipoxygenases are important inflammatory
mediators implicated in acute inflammatory reaction
processes. Since cholesterol-loaded macrophages
contain increased levels of 12-lipoxygenase, while both
mRNA and protein for 15-lipoxygenase are present in
atherosclerotic lesions,26 we investigated the effect of
these derivatives on soybean lipoxygenase. Soybean
lipoxygenase is inhibited by non-steroidal antiinflammatory drugs in a similar manner to that of the
rat mast cell lipoxygenase and is often used as a reliable
means for evaluating lipoxygenase inhibitors. 20
Among the examined compounds, the methoxynaphthyl derivatives 4–6 inhibited lipoxygenase
activity in a concentration and time dependent manner
(figure 3, table 1).
Their IC50 values, after 6 min of incubation, were 20,
53 and 84 μΜ respectively, whereas the potency of the
other compounds was much lower (IC50 values above
100 μΜ) (table 1). The three active compounds 4–6 have
incorporated in their structure a large structural moiety
of naproxen (figure 7), which is very likely to contribute
to the above action. Naproxen’s activity compared to
other anti-inflammatory agents is particularly high,
inhibiting soybean lipoxygenase with an IC50 value
of 24 μΜ.20 In contrast, no effect against lipoxygenase
activity was noted for the respective naphthyl
OΗ
Ar
ΗΒr
R3
Cmpd
R1
R2
R3
1
H
H
CH3
2
H
3
H
5
H
7
H
8
H
10
H
11
H
13
H
14
H
CH3
(CH2)4
CH3
H
5.24
OCH3
OCH3
OCH3
CH3
(CH2)4
CH3
H
CH3
(CH2)4
(CH2)4
CH3
3.09
3.60
3.17
3.80
CH3
H
2.17
2.37
CH3
(CH2)4
(CH2)4
12
15
H
(CH2)4
9
4.61
CH3
(CH2)4
6
3.81
(CH2)4
(CH2)4
4
CLogP
Ar
OCH3
4.06
OCH3
4.97
OCH3
5.49
4.25
5.05
5.69
Figure 5. Structures of Substituted Hydroxymorpholines, and
CLogP Values.
derivatives (7–9), confirming the positive contribution
of the methoxy group in the activity of 4–6. Despite
its potent in vivo anti-inflammatory activity, 27,28 the
non steroidal anti-inflammatory agent fenclorac does
not appear in the literature as a lipoxygenase inhibitor.
Hence, the structural characteristics of the cyclohexylphenyl substituent of the derivatives 1–3 (that
structurally partially simulates fenclorac) apparently
does not favour lipoxygenase inhibitory activity.
3.6. In vivo anti-inflammatory activity
The anti-inflammatory activity of selected derivatives
(2-6, 8, 9, 11-14) was evaluated by the method of
carrageenan-induced paw edema which is a non
specific inflammation maintained by the release of
histamine and serotonin and later by prostaglandins. 29
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
136 O
OΗ
Βr
O
(a)
+
Β
CH3
A.N.Matralis and A.P. Kourounakis
OΗ
H3C
R
IIa R=OMe
IIb R=H
IΙIa R=OMe
IIΙb R=H
OΗ
O
O
NH
CH3
Αr
R
Ar
CH3
N
(c)
N
HΒr
CH3
OΗ
(b)
OΗ
1, 4, 7, 10, 13
Η
O
OΗ
O
Ar
N
(c)
Αr
HΒr
Br
2, 5, 8, 11, 14
O
(c)
OΗ
Ar
OH
(d)
O
(e)
Cl
OH
NH
N
HΒr
CH3
3, 6, 9, 12, 15
CH3
Figure 6. Synthesis of the intermediate and final products 1-15. Reagents and conditions: (a) Pd(OAc)2, Bu4NBr, K2CO3, H2O, Ar,
70 oC, 1.5-2 h; (b) Phenyltrimethylammonium tribromide, THF/H2O, room temperature, 1.5 h; (c) i. acetone, room temperature,
20–24 h, ii. HBr/Et2O, (d) NaOH, room temperature, 1.5 h, (e) CH3NH2, room temperature,19 h.
The examined compounds were administrated ip
at a dose of 300 μmol/Kg right after the injection of
carrageenan. The effect of compounds 2–6, 8, 9 and
11–14 and naproxen on paw edema is depicted in
figure 4. Compound 3 demonstrated significant antiinflammatory activity (63% edema inhibition) and
higher than that of naproxen (51%). 30 The activity of the
other derivatives was also significant and comparable
to that of naproxen at the same dose. The increased
lipophilicity (figure 5) as well as the potent antioxidant
activity of 3 may favor the antiinflammatory activity
of this compound. Furthermore, the incorporated
structural similarity of compounds 2 and 3 with the
anti-inflammatory agent fenclorac, as well as that of
compounds 4, 5, 6 with naproxen, may contribute to
their increased antiinflammatory activity in vivo. The
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
naphthyl derivatives 8 and 9 also exhibited good antiinflammatory activity as expected, since several other
naphthyl derivatives with antiinflammatory activity
have been reported in the literature. 31 Surprisingly, the
activity of the "elongated" derivatives 11–14 was more
or less retained as far as in vivo antiinflammatory action
is concerned and comparable to compounds 5–8.
4. Conclusion
In summary, we designed, synthesized and evaluated
a series of multiple acting antihyperlipidemic
morpholine derivatives. The new derivatives combine
several pharmacophore moieties in order to develop
more active compounds aimed towards atherosclerosis.
We evaluated in vitro (antioxidant, inhibition of SQS
and lipoxygenase) and in vivo (anti-hyperlipidemic
137
Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents
OΗ
OΗ
O
Ν
X
Ν
R2
A
R1
O
R1
R3
ΙΙΙ
ΗO
O
ΗO
R1
O
ΗO
O
R1
Ν
R2
R2
R2
Ν
Ν
H3C
R3
1–3
R3
O
7–9
R3
4–6
ΗO
ΗO
ΗO
O
O
Cl
H3C
R1
Ν
R2
R3
R
O
Cl
Fenclorac
O
11–15
Naproxen
Figure 7. Design of new (poly)aromatic antihyperlipidemic morpholine derivatives aiming to incorporate anti-inflammatory
activity by combing structural moieties of known NSAIDs.
and anti-inflammatory) effects of these derivatives,
demonstrating that they are more active than reference
compounds. We further estimated structure-activity
relationships that will be taken into consideration for
the further design and development of new potentially
more effective antiatherosclerosis agents.
References
1. Cassar A, Holmes DR Jr, Rihal CS et al. Chronic coronary artery
disease: diagnosis and management. Mayo Clin Proc 2009,
84:1130–1146
2. Libby P, Ridker PM. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation
2002, 105:1135–1143
3. Mathur SN, Field FJ, Spector AA et al. Increased production of
lipoxygenase products by cholesterol-rich mouse macrophages.
Biochim. Biophys. Acta 1985, 837:13–19
4. Hiyoshi H, Yanagimachi M, Ito M et al. Squalene synthase
inhibitors suppress triglyceride biosynthesis through the farnesol
pathway in rat hepatocytes. J Biol Chem 2003, 44:128–135
5. Biller SA, Neuenschwander K, Ponpipom MM et al. Dale Squalene
synthase inhibitors. Curr Pharm Des 1996, 2:1–40
6. Elsayed RK, Evans JD. Emerging lipid-lowering drugs: squalene
synthase inhibitors. Expert Opin Emerg Drugs 2008, 13:309–322
7. Burnett JR. Drug evaluation: TAK-475- an oral inhibitor of
squalene synthase for hyperlipidemia. Curr Opin Investig Drugs
2006, 7:850–856
8. Chrysselis MC, Rekka EA, Kourounakis PN. Hypocholesterolemic
and hypolipidemic activity of some novel morpholine derivatives
with antioxidant activity. J Med Chem 2002, 43:609–612
9. Chrysselis MC, Rekka EA, Siskou IC et al. Nitric oxide releasing
morpholine derivatives as hypolipidemic and antioxidant agents.
J Med Chem 2002, 45:5406–5409
10. Kourounakis AP, Charitos C, Rekka EA et al. Lipid-lowering
(hetero)aromatic tetrahydro-1,4-oxazine derivatives with
antioxidant and squalene synthase inhibitory activity. J Med Chem
2008, 51:5861–5865
11. Nikitakis A, Kourounakis AP. QSAR of substituted morpholines
with antioxidant and squalene synthase inhibitory activity. Med
Chem Res 2010, DOI 10.1007/s00044-010-9351-0
12. Tavridou A, Kaklamanis L, Megaritis G et al. Pharmacological
characterization in vitro of EP2306 and EP2302, potent inhibitors
of squalene synthase and lipid biosynthesis. Eur J Pharmacol 2006,
535:34–42
13. Tavridou A, Megaritis G, Kourounakis AP et al. EP2306 and EP2302,
two novel squalene synthase inhibitors, stimulate endothelial
nitric oxide synthase expression in cultured endothelial cells.
Endothelium 2007, 14:239–243
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
138 14. Tavridou A, Kaklamanis L, Papalois A et al. EP 2306 [2-(4-biphenyl)4-methyl-octahydro-1,4-benzoxazin-2-ol, hydrobromide], a
novel squalene synthase inhibitor, reduces atherosclerosis in the
cholesterol-fed rabbit. J Pharmacol Exp Ther 2007, 323:794–804
15. Cavalli A, Bolognesi ML, Minarini A et al. Multi-target-directed
ligands to combat neurodegenerative diseases. J Med Chem 2008,
51:347–372
16. Kourounakis AP, Matralis AN, Nikitakis A. Design of more potent
squalene synthase inhibitors with multiple activities. Bioorg Med
Chem 2010, 18:7402–7412
17. Rekka E, Kolstee J, Timmerman H et al. The effect of some H2receptor antagonists on rat hepatic microsomal cytochrome P-450
and lipid peroxidation in vitro. Eur J Med Chem 1989, 24:43–54
18. Eichenberger K, Bohni P, Winterhalter KH et al. Microsomal Lipid
Peroxidation Causes An Increase In The Order of The Membrane
Lipid Domain. FEBS Lett 1982, 142:59–63
19. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK et al. Bisphosphonates used
for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and
cholesterol biosynthesis. J Lipid Res 1992, 33:1657–1663
20. Taraporewala I, Kauffman JM. Synthesis and Structure-Activity
Relationships of Anti-Inflammatory 9,10-Dihydro-9-oxo-2Acridine-alkanoic Acids and 4-(2-Carboxyphenyl)aminobenzen
enealkanoic. Acids J Pharm Sci 1990, 79:173–178
21. Kuroda M, Tanzawa K, Tsujita Y et al. Mechanism for elevation
of hepatic cholesterol synthesis and serum cholesterol levels in
triton WR-1339-induced hyperlipidemia. Biochim Biophys Acta
1977, 489:119–125
22. Hadjipetrou-Kourounakis L, Rekka E, Kourounakis A. Suppresion
of Adjuvant Induced Disease (AID) By A Novel Analgesic-Opioid
Agonist Which Also Possesses Antioxidant Activity. Ann NY Acad
Sci 1992, 650:19–24
23. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL et al. Protein Measurement
With the Folin Phenol Reagent. J Biol Chem 1951, 193:265–275
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.N.Matralis and A.P. Kourounakis
24. Hansch C, Leo A. Substituent Constants for Correlation Analysis
in Chemistry and Biology. J Wiley & Sons, New York, 1991
25. Brown GR, Clarke DS, Foubister AJ et al. Synthesis and activity of a
novel series of 3-biarylquinuclidine squalene synthase inhibitors.
J Med Chem 1996, 39:2971–2979
26. Yla-Herttuala S, Rosenfeld ME, Parthasarathy S et al. Colocalization
of 15-lipoxygenase mRNA and protein with epitopes of oxidized
low density lipoprotein in macrophage-rich areas of atherosclerotic
lesions. Proc Nat Acad Sci USA 1990, 87:6959–6963
27. Mathur PP, Riley RL, Richardson CP. The inhibition of prostaglandin
synthetase in vivo by nonsteroidal anti-inflammatory agents.
Agents and Actions 1977, 7:283–288
28. Nuss GW, Smyth RD, Breder CH. The antiphlogistic, anti­
nociceptive and antipyretic properties of fenclorac. Agents Actions
1976, 6:6
29. Di Rosa M, Giroud JP, Willoughby DA. Studies of The Mediators
of The Acute Inflammatory Response Induced In Rats In Different
Sites By Carrageenan and Turpentine. J Pathol 1971, 104:15–29
30. Doulgeris CM, Galanakis D, Kourounakis AP et al. Synthesis
and Pharmacological Study of Novel Polyfunctional
Mo­lecules Combining Anti-inflammatory, Antioxidant and
Hypocholesterolemic Properties. Bioorg Med Chem 2005, 16:825–
829
31. Huang MH, Wu SN, Wang JP et al. Biological Study of Naphthalene
Derivatives With Antiinflammatory. Activities Drug Dev Res 2003,
60:261–269
Ημερομηνία Υποβολής 21/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 13/01/2011
ENΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
CASE REPORT
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):139–143
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):139–143
Συνδυασμένη αντιμετώπιση
οξέος αθηροθρομβωτικού
εγκεφαλικού επεισοδίου
Combined medical
and interventional
treatment of acute
atherothrombotic stroke
Σ. Βασιλοπούλου,1 Χρ. Γκόγκας,2 Κ. Σπέγγος1
S. Vassilopoulou,1 Chr. Gogas,2 K. Spengos3
1
Α΄ Νευρολογική Κλινική, «Αιγινήτειο» Νοσοκομείο,
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, 2Τμήμα Επεμβατικής
Νευροακτινολογίας, Γενική Κλινική «ΙΑΣΩ General», Αθήνα
1
1st Department of Neurology, "Eginition" Hospital, Medical School,
University of Athens, 2Department of Interventional Neuroradiology,
"IASO" General Hospital, Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η θρομβόλυση αποτελεί τη μοναδική,
αποδεδειγμένα αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία
του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αυστηρά
επιλεγμένα περιστατικά μπορεί να ωφεληθούν περαιτέρω από την εφαρμογή επεμβατικών τεχνικών κατά την
οξεία φάση. Περιγράφουμε την περίπτωση μιας 62χρονης ασθενούς με βαρύ οξύ αθηροθρομβωτικό επεισόδιο
λόγω απόφραξης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, η
οποία αφού αρχικά έλαβε ενδοφλέβια θρομβόλυση, στη
συνέχεια υποβλήθηκε σε αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent και μηχανική θρομβεκτομή με τη χρήση της
συσκευής MERCI. Με τον τρόπο αυτό, επιτεύχθηκε η
επανασηραγγοποίηση και η διάσωση μέρους του πεδίου άρδευσης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Τρεις
μήνες αργότερα, η ασθενής επανέκτησε την αυτονομία
της αποδεικνύοντας πως, πέραν της θρομβόλυσης, η
εφαρμογή επεμβατικών μεθόδων εντός στενού χρονικού ορίου και υπό αυστηρές προϋποθέσεις μπορεί να
επηρεάσει θεαματικά την έκβαση ασθενών με αρχικά
βαριά κλινική εικόνα και πτωχή πρόγνωση.
ΑΒSTRACT: Intravenous thrombolysis is the only es­
tablished therapy for acute ischemic stroke. However,
interventional techniques may further improve clini­
cal outcome in highly selected patients. We describe a
case of acute severe atherothrombotic ischemic stroke
(NIHSS score 21) on the grounds of a subtotal extra­
cranial stenosis of the right internal carotid artery with
concomitant acute occlusion of the middle cerebral ar­
tery. Intravenous thrombolysis was administered two
hours after stroke onset with minimal effect. It was then
followed by successful angioplasty with stenting of the
extracranial stenosis and mechanical thrombectomy
from the M1 portion of the affected middle cerebral
artery using the MERCI device. This way recanaliza­
tion of the occluded vessel was achieved within 7 hours
after ictus. The initially severely handicapped patient
recovered well and three months later she regained in­
dependence (mRS score 2).
Λέξεις ευρετηρίου: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, θρομ­
βόλυση, αγγειοπλαστική, stent, θρομβεκτομή, συσκευή
MERCI.
Key words: Stroke, thrombolysis, angioplasty, stent,
thrombectomy, MERCI device.

Κ. Σπέγγος
Α΄ Νευρολογική Κλινική, «Αιγινήτειο» Νοσοκομείο,
Λεωφ. Βασιλίσσης Σοφίας 72, 115 28 Αθήνα
e-mail: konstantinos.spengos@gmail.com
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Spengos
1st Department of Neurology, "Eginition" Hospital
72 Vas. Sophias Ave., GR-115 28 Athens, Greece
e-mail: konstantinos.spengos@gmail.com
140 Εισαγωγή
Η καθιέρωση της θρομβόλυσης με την ενδοφλέβια
χορήγηση rt-PA εντός χρονικού διαστήματος 3 ωρών
ως ενδεικνυόμενης θεραπείας οξέων ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων1 και τα νεότερα δεδομένα που
αποδεικνύουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μεθόδου μέχρι την πάροδο έως και 4,5 ωρών
από την εκδήλωση των συμπτωμάτων, έχουν αλλάξει
ριζικά την προσέγγιση, την αντιμετώπιση και τη συνολική πρόγνωση ασθενών με οξέα αγγειακά εγκεφαλικά
επεισόδια (ΑΕΕ), επιτυγχάνοντας στατιστικά σημαντικά
υψηλότερα ποσοστά επανάκτησης πλήρους ή μερικής
λειτουργικότητας και αυτονομίας. 2 Παρόλ’ αυτά, ένα
ποσοστό της τάξης του 50% των ασθενών που υποβάλλονται σε θρομβόλυση παρουσιάζουν σημαντική
αναπηρία ή καταλήγουν, γεγονός που σχετίζεται με
σχετικά χαμηλά ποσοστά (30–50%) πλήρους ή μερικής
επανασηραγγοποίησης. 3,4 Για τον λόγο αυτό, πέραν των
προσπαθειών για τη διεύρυνση του χρονικού παράθυρου, αξιολογούνται συστηματικά σε επιλεγμένα βαριά
περιστατικά επεμβατικές μέθοδοι, όπως η αγγειοπλαστική και η μηχανική θρομβεκτομή. 3,5–7 Περιγράφουμε
την περίπτωση ασθενούς με βαρύ αθηρωθρομβωτικό
ΑΕΕ που υποβλήθηκε επιτυχώς σε ενδοφλέβια θρομβόλυση και στη συνέχεια σε αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent και μηχανική θρομβεκτομή.
Περιγραφή περιπτώσεως
Γυναίκα ηλικίας 62 ετών με ιστορικό καπνίσματος,
πλημμελώς ρυθμιζόμενης αρτηριακής υπέρτασης,
διαιτητικά ελεγχόμενου σακχαρώδους διαβήτη και
υπερχοληστερολαιμίας, τη 12 και 45 μεσημβρινή έπεσε αιφνιδίως στο έδαφος λόγω αριστερής ημιπληγίας.
Μεταφέρθηκε άμεσα από τους οικείους της στο νοσοκομείο, όπου κατά την άφιξή της σε ληθαργική κατάσταση μόλις 50 min από την εγκατάσταση των συμπτωμάτων διαπιστώθηκε αριστερή ημιπληγία και ημιαναισθησία, δεξιά στροφή της κεφαλής και καθήλωση
του βλέμματος, δυσαρθρία και ημιπαραμέληση αριστερά (neglect). Η εκτίμηση της νευρολογικής βαρύτητας
με την κλίμακα National Institute of Health Stroke Scale
(NIHSS) ανέδειξε τιμή 22, ενώ η αντίστοιχη τιμή στην
κλίμακα Γλασκώβης (GCS) ήταν 14. Η ασθενής υποβλήθηκε άμεσα σε υπολογιστική τομογραφία εγκεφάλου, η
οποία ανέδειξε σημείο «υπέρπυκνης μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας» δεξιά, ενδεικτικό οξείας θρόμβωσης του
συγκεκριμένου αγγείου (εικόνα 1α), που σχετίζεται με
υψηλή θνητότητα και συνολικά κακή κλινική έκβαση.8
Πέραν αυτού δε διαπιστώθηκαν άλλα πρώιμα σημεία
εγκεφαλικής ισχαιμίας και αποφασίστηκε η άμεση χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής με Αλτεπλάση ενδο 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σ. Βασιλοπούλου και συν
φλεβίως σε δόση 0,9 mg/kg εντός 60 min.9,10 Η έναρξη
της θρομβόλυσης έγινε 1,5 h από την εκδήλωση του
επεισοδίου. Στον απεικονιστικό έλεγχο που ακολούθησε αμέσως μετά αποκλείστηκε το ενδεχόμενο πρώιμης
εγκεφαλικής αιμορραγίας λόγω της θρομβόλυσης, ενώ
απεικονίστηκε πλέον περιοχή πρώιμου ισχαιμικού εμφράκτου (εικόνα 1β). Παράλληλα, όμως, δε διαπιστώθηκε ουσιαστική μεταβολή της κλινικής εικόνας και
της βαρύτητας της κατάστασης (σκορ NIHSS 21, σκορ
GCS 13). Θεωρώντας ανεπαρκές το θεραπευτικό αποτέλεσμα και με τον κίνδυνο επερχόμενου εκτεταμένου
εγκεφαλικού οιδήματος, που κατά κανόνα συνοδεύει
πλήρη, «κακοήθη» έμφρακτα της μέσης εγκεφαλικής
αρτηρίας,11 και με τη σύμφωνη γνώμη της οικογένειας
της ασθενούς αποφασίστηκε η περαιτέρω αντιμετώπιση με την παρέμβαση εξειδικευμένου επεμβατικού
νευροακτινολόγου.
Η επέμβαση ξεκίνησε 6 ώρες μετά την εγκατάσταση
του ΑΕΕ και έγινε χωρίς γενική αναισθησία. Αφού τοποθετήθηκε θηκάρι 8 Fr στη δεξιά κοινή μηριαία αρτηρία,
διενεργήθηκε ψηφιακή αγγειογραφία τραχήλου και
εγκεφάλου, η οποία ανέδειξε αιμοδυναμικά σημαντική, υφολική στένωση της δεξιάς έσω καρωτίδας στην
περιο­χή του διχασμού της δεξιάς κοινής καρωτίδας
(εικόνα 2α), καθώς επίσης και απόφραξη της ενδοκράνιας μοίρας της δεξιάς έσω καρωτίδας στον διχασμό
της σε μέση και πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία (εικόνα
2β). Κατά τον έλεγχο της αριστερής έσω καρωτίδας διαπιστώθηκε η απουσία ικανοποιητικού παράπλευρου
δικτύου. Στη συνέχεια, έγινε επιτυχής διάνοιξη της εξωκράνιας καρωτιδικής στένωσης με αγγειοπλαστική και
τοποθέτηση stent. Κατά τον επανέλεγχο δε διαπιστώθηκε υπολειμματική στένωση (εικόνα 2γ). Κατόπιν, τοποθετήθηκε καθετήρας με ειδικό μπαλόνι απόφραξης
8Fr στο περιφερικό τμήμα της δεξιάς κοινής καρωτίδας
και ακολούθησε προσεκτικός καθετηριασμός της δεξιάς μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας διαμέσου του θρόμβου
με μικροκαθετήρα υποβοηθούμενο από μικροσύρμα.
Μετά την αφαίρεση του μικροσύρματος έγινε ψηφιακή
αγγειογραφία μέσω του μικροκαθετήρα ώστε να διαπιστωθεί η έκταση του θρόμβου στο Μ1 τμήμα της μέσης
εγκεφαλικής αρτηρίας. Το περιφερικό άκρο του μικροκαθετήρα τοποθετήθηκε περίπου 0,5 cm περιφερικά
του θρόμβου και στη συνέχεια προωθήθηκε η συσκευή
θρομβεκτομής MERCI μέσω του μικροκαθετήρα, στο
περιφερικό Μ1 τμήμα της θρομβωμένης αρτηρίας (εικόνα 2δ). Ακολούθως, έγινε έκπτυξη του μπαλονιού της
δεξιάς κοινής καρωτίδας, ώστε να αποφευχθεί το ενδεχόμενο τυχόν περιφερικών εμβόλων. Στη συνέχεια, έγινε ταυτόχρονη αφαίρεση του μικροκαθετήρα και της
συσκευής MERCI, επιτρέποντας έτσι την αφαίρεση του
θρόμβου. Κατά τον απαραίτητο αγγειογραφικό επανέ-
Συνδυασμενη αντιμετωπιση οξεοσ αθηροθρομβωτικου εγκεφαλικου επεισοδιου
141
Εικόνα 1. (α) Αξονική τομογραφία εγκεφάλου χωρίς σκιαγραφικό κατά την άφιξη της ασθενούς στο νοσοκομείο αναδεικνύει το
σημείο της υπέρπυκνης μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας στη δεξιά σχισμή του Sylvius (βέλος). (β) Κατά τον απεικονιστικό επανέλεγχο
μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης αποκλείστηκε η ύπαρξη πρώιμης ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας
λόγω της θρομβόλυσης. (γ) Επανάληψη αξονικής τομογραφίας εγκεφάλου χωρίς σκιαγραφικό πέντε ημέρες μετά την εγκατάσταση
του επεισοδίου απεικονίζει υπόπυκνες περιοχές ισχαιμικής βλάβης δεξιά μετωποβρεγματικά.
λεγχο διαπιστώθηκε η αποκατάσταση της αιματικής
ροής στη δεξιά μέση και πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία
(εικόνα 2ε). Η όλη διαδικασία διήρκεσε περίπου 1 h.
Η ασθενής νοσηλεύτηκε στη συνέχεια υπό συνθήκες
αυξημένης φροντίδας. Έλαβε αποιδηματική αγωγή με
μαννιτόλη για την αντιμετώπιση του εγκεφαλικού οιδήματος. Η μετέπειτα πορεία της ήταν ανεπίπλεκτη. Κατά
τον απεικονιστικό έλεγχο 5 ημέρες αργότερα απεικονίστηκε εκτεταμένο, όμως ατελές, έμφρακτο της δεξιάς
μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (εικόνα 1γ). Μετά τη σταθεροποίηση της κατάστασης της ασθενούς ξεκίνησε
εντατική θεραπεία φυσικής αποκατάστασης. Εξήλθε
της κλινικής μετά από νοσηλεία 5 εβδομάδων, λαμβάνοντας διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (Κλοπιδογρέλη
75 mg ημερησίως, Ακετυλοσαλικυλίκο οξύ 100 mg
ημερησίως), Ατορβαστατίνη (20 mg ημερησίως) και
Γλιμεπιρίδη (2 mg ημερησίως). Η ασθενής ήταν πλέον
σε θέση να καθίσει και να ορθοστατήσει με υποστήριξη
(σκορ στην τροποποιημένη κλίμακα αναπηρίας Rankin,
mRS 4). Κατά την προγραμματισμένη κλινική της επανεκτίμηση 3 μήνες μετά την εγκατάσταση του ΑΕΕ, η
ασθενής ήταν θεαματικά βελτιωμένη και κινητικά αυτόνομη. Ήταν πλέον σε θέση να βαδίσει χωρίς υποστήριξη,
να πλυθεί και να ντυθεί χωρίς τη βοήθεια άλλου ατόμου,
ενώ χρησιμοποιούσε το παρετικό αριστερό άνω άκρο
σε ικανοποιητικό βαθμό. Η παραμέληση του αριστερού
ημίσεως, η υπαισθησία και η ημιανοψία, που είχαν αρχικά καταγραφεί, δεν υφίσταντο πλέον. Παρέμεινε μόνο
ήπια δυσαρθρία λόγω της υπολειμματικής πάρεσης του
αριστερού ημίσεως του προσώπου (σκορ στην τροποποιημένη κλίμακα αναπηρίας Rankin, mRS 2).
Συζήτηση
Είναι γεγονός ότι η αντιμετώπιση της συγκεκριμένης
ασθενούς αποτελεί την απόλυτη εξαίρεση στην ελληνική πραγματικότητα. Αυτό δεν οφείλεται τόσο στην
έλλειψη των κατάλληλων υποδομών, όσο στην ανύπαρκτη οργάνωση, την ανεπαρκή στελέχωση και την
κακή ενημέρωση του ιατρικού κόσμου και του γενικού
πληθυσμού. Στην προκειμένη περίπτωση, η ασθενής
μεταφέρθηκε τάχιστα στο νοσοκομείο, όπου και εκτιμήθηκε από ιατρούς με ειδικό ενδιαφέρον και εκπαίδευση στην αντιμετώπιση εγκεφαλικών επεισοδίων,
γεγονός που επέτρεψε τον άμεσο απεικονιστικό έλεγχο και την έγκαιρη χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής.1
Αν και υπάρχουν σημαντικά βιβλιογραφικά δεδομένα
σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μηχανικής
θρομβεκτομής σε ό,τι αφορά στην επαναιμάτωση του
εγκεφάλου,3,5–7 κάτι τέτοιο δεν μπορεί να εφαρμοστεί
και φυσικά ούτε να συσταθεί για το σύνολο των ασθενών με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Οι μέθοδοι
αυτές ενδεχομένως να ενδείκνυνται για αυστηρά επιλεγμένες, ειδικές περιπτώσεις ασθενών με βαριά κλινική εικόνα και πτωχή πρόγνωση, όπως για παράδειγμα
σε έδαφος απόφραξης μείζονος ενδοκρανιακού κλά 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
142 Σ. Βασιλοπούλου και συν
Εικόνα 2. Ψηφιακή αγγειγραφία τραχήλου (DSA) αναδεικνύει υφολική στένωση της δεξιάς έσω καρωτίδας (α) και ενδοκράνια απόφραξη της δεξιάς έσω καρωτίδας στο τελικό τμήμα της δεξιάς έσω καρωτίδας με απουσία σκιαγράφησης των κλάδων της μέσης
και πρόσθιας εγκεφαλικής αρτηρίας (β). Αποκατάσταση της φυσιολογικής ροής μετά την αντιμετώπιση της στένωσης της δεξιάς
έσω καρωτίδας με αγγειοπλαστκή και τοποθέτηση stent (γ). Η μηχανική θρομβεκτομή με τη συσκευή MERCI μετά την έκπτυξή της
περιφερικά του θρόμβου (δ) οδήγησε στην αποκατάσταση της φυσιολογικής ροής στη μέση και πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία (ε).
δου.10,11 Σε ό,τι αφορά στη μηχανική θρομβεκτομή με τη
χρήση της συσκευής MERCI, τα μέχρι στιγμής δεδομένα
καταγράφουν ποσοστά επιτυχούς επανασηραγγοποίησης μεταξύ 53% και 63%. Έχει επίσης διαπιστωθεί σημαντικά καλύτερη κλινική έκβαση και αποκατάσταση
της λειτουργικότητας σε ασθενείς με επιτυχή επανασηραγγοποίηση μετά από μηχανική θρομβεκτομή, ενώ
δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
μεταξύ των ποσοστών εμφάνισης ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας σε ασθενείς με επιτυχή (6%) και ανεπιτυχή
(16,7%) αρτηριακή επανασηράγγωση. 5,6 Εναλλακτική
λύση με επίσης καλά αποτελέσματα φαίνεται να αποτελεί ο συνδυασμός ενδοφλέβιας θρομβόλυσης και
επακόλουθης ενδοαρτηριακής θρομβόλυσης.12 Το όλο
θέμα παραμένει ανοικτό και θα μπορέσει να απαντηθεί
οριστικά μόνο εφόσον πραγματοποιηθούν σχετικές τυχαιοποιημένες μελέτες.13
Συνδυασμενη αντιμετωπιση οξεοσ αθηροθρομβωτικου εγκεφαλικου επεισοδιου
Η επιτυχής έκβαση της συνδυασμένης αυτής θεραπευτικής παρέμβασης στην ομολογουμένως δύσκολη
περίπτωση της συγκεκριμένης ασθενούς, αποδεικνύει
κατά τον καλύτερο τρόπο τη σημασία και την αποτελεσματικότητα της ταχείας και συνδυασμένης δράσης μιας πολυδύναμης ομάδας εξειδικευμένων συναδέλφων
διαφορετικών ειδικοτήτων. Κάτι τέτοιο όμως προϋποθέτει αφενός την ορθολογική οργάνωση και αξιοποίηση των διαθέσιμων υποδομών και αφετέρου την ενημέρωση και ευαισθητοποίηση του γενικού πληθυσμού,
καθώς επίσης και τη σχετική εκπαίδευση των ιατρών
όλων των εμπλεκομένων ειδικοτήτων.
Βιβλιογραφία
1. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO
Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic
stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008,
25:405–507
2. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. ECASS Investigators. Thrombo­
lysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischaemic stroke. N
Engl J Med 2008, 359: 1317–1329
3. Goldemund D, Mikulk R. Reperfusion therapies for acute ischemic stroke. Curr Treat Options Neurol 2010, 12: 155–166
4. Wolpert SM, Bruckmann H, Greenlee R et al. Neuroradiologic
evaluation of patients with acute stroke treated with recombinant
tissue plasminogen activator – The rt-PA Acute Stroke Study
Group. AJNR Am J Neuradiol 1993, 14:3–13
5. Smith WS, Sung G, Starkman S et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI
trial. Stroke 2005, 36: 1432–1438
143
6. Smith WS, Sung G, Saver J et al. Mechanical thrombectomy for
acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial.
Stroke 2008, 39:1205–1212
7. Natarajan SK, Snyder KV, Siddiqui A et al. Safety and effectiveness
of endovascular therapy after 8 hours of acute ischemic stroke
onset and wake-up strokes. Stroke 2009, 40:3269–3274
8. von Kummer R, Meyding-Lamade U, Forsting M et al. Sensitivity
and prognostic value of early CT in occlusion of the middle cerebral artery trunk. Am J Neuroradiol 1994, 15:9–18
9. von Kummer R, Allen KL, Holle R et al. Acute stroke: usefulness
of early CT findings before thrombolytic therapy. Radiology 1997,
205:327–333
10. Manelfe C, Larrue V, von Kummer R et al. Association of hyperdense middle cerebral artery sign with clinical outcome in patients
treated with tissue plasminogen activator. Stroke 1999; 30: 769–
772
11. Huttner HB, Schwab S. Malignant middle cerebral artery infar­
ction: clinical characteristics, treatment strategies, and future perspectives. Lancet Neurol 2009, 8:949–958
12. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J et al. Comparison of intra­
venous alteplase with a combined intravenous-endovascular
approach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion
(RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet Neurol
2009, 8:802–809
13. Schott AM. Randomized trials of endovascular treatment of stroke
are needed. Lancet Neurol 2010, 9:30–31
Ημερομηνία Υποβολής 27/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 13/11/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
144 CASE
REPORT
ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):144–146
Π Ε N.
Ρ Fountoulakis
Ι Π Τ Ω Σ et
Η al
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):144–146
Case report
of rhabdomyolysis
possibly associated to the
interaction of ciprofloxacin
with simvastatin
Ενδιαφέρουσα περίπτωση
ραβδομυόλυσης οφειλόμενη πιθανώς σε αλληλοεπίδραση σιπροφλοξασίνης
με σιμβαστατίνη
N. Fountoulakis, L. Khafizova, M. Logothetis,
G. Fanti, J.A. Papadakis
Ν. Φουντουλάκης, L. Khafizova, Μ. Λογοθέτης,
Γ. Φάντη, Ι.Α. Παπαδάκης
Department of Internal Medicine, University Hospital of Heraklion,
Heraklion Crete, Greece,
Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου,
Kρήτη
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Παρουσίαση περίπτωσης ραβδομυόλυσης
οφειλόμενη πιθανώς στη χορήγηση σιπροφλοξασίνης σε
έναν ασθενή που ελάμβανε από μακρού υπολιπιδαιμική
αγωγή με σιμβαστατίνη. Είναι η δεύτερη περίπτωση που
ανακοινώνεται στη βιβλιογραφία. Προτείνουμε ένα μηχανισμό για να εξηγήσουμε την αλληλεπίδραση μεταξύ των
δύο φαρμάκων, η οποία περιλαμβάνει την οικογένεια της
adenosine-5’-triphosphate (ATP)-binding cassette μεταφορέων αποβολής φαρμάκων.
ΑΒSTRACT: This is a case report of rhabdomyolysis
possibly associated to the administration of ciprofloxacin to
a patient on chronic lipid-lowering therapy with simvastatin.
It is the second case report in the literature. We suggest a
mechanism of interaction between the two agents which
involves the adenosine-5’-triphosphate (ATP)-binding
cassette drug efflux transporter family.
Key words: ciprofloxacin, simvastatin, rhabdomyolysis,
MRPs.
Λέξεις ευρετηρίου: σιπροφλοξασίνη, σιμβαστατίνη,
ραβδο­μυόλυση, MRPs.
Case report
(PTCA) 3 years ago. Since then he had been taking
carvedilol (3.125 mg b.i.d.), ramipril (5 mg o.d.) and
simvastatin (40 mg o.d.). He was a smoker and worked
as a driver.
A 55-year old man presented to the emergency
department (ER) with a 3-day history of muscle pain,
fatigue and weakness. He had been on a 5-day course
with ciprofloxacin due to a urinary tract infection. He
had not any vigorous physical activity the previous
days. His past medical history included hypertension
and percutaneous transluminal coronary angioplasty
John A. Papadakis MD
Department of Internal Medicine, University Hospital of Heraklion,
P.O. Box 1352, Heraklion Gr-711 10, Greece
Tel: 2810-39 26 88, Fax: 2810-39 23 59
e-mail: papadakisja@hotmail.com
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
On physical examination he was feverless, pulse 77
beats per minute and blood pressure 144/95 mm Hg,
proximal and distal muscle weakness with tenderness
to touch and no skin rash.

Ιωάννης Α. Παπαδάκης
Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηράκλειο,
P.O. Box 1352, Ηράκλειο 711 10
Τηλ: 30-2810-392 688, Fax: 30-2810-392 359
e-mail: papadakisja@hotmail.com
Ciprofloxacin plus simvastatin associated rhabdomyolysis
Haemochemistry analysis: creatine kinase (CK) level
(25,320 U/l), aspartate aminotransferase (AST) 846
U/l, alanine aminotransferase (ALT) 588 U/l, lactate
dehydrogenase (LDH) 1,627 U/l, potassium (K) 4.6
mEq/l, sodium (Na) 142 mEq/l, calcium (Ca) 9.5 mEq/
l, phosphorous (P) 3.7 mEq/l. Haematocrit (Hct) 51.5%,
haemoglobin (Hgb) 17.3 g/dl, white blood cell (WBC)
7.2 K/μl, platelets 225 K/μl, erythrocyte sedimentation
rate (ESR) 6 mm/1st hour, C-reactive protein (CRP) 0.32
mg/dl, thyroid-stimulating hormone (TSH) 0.73 μUI/
ml. Urine dipstick showed 1+protein and positive for
myoglobin.
The working diagnosis was rhabdomyolysis. He
received enough intravenous fluids (normal saline 34 L/d), to have increased diuresis, along with NαHCO3
to alkalinize his urine. His CK level dropped to 1500
U/l on the fourth day of his admission. His symptoms
improved rapidly after the beginning of treatment.
Discussion
We assumed that the cause of rhabdomyolysis was
the administration of ciprofloxacin to a patient who
was on lipid lowering therapy with simvastatin. In the
literature there is one case report of rhabdomyolysis
due to the combination of these two agents.1
The 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMGCoA) reductase inhibitors (statins) are effective in both
the primary and secondary prevention of ischaemic
heart disease. As a group these drugs are well tolerated,
except for two uncommon adverse effects: elevation
of liver enzymes and skeletal muscle abnormalities
which range from benign myalgias to life-threatening
rhabdomyolysis. Adverse effects with statins are
frequently associated with drug interactions because
of their long term use in older patients who are likely to
be exposed to polypharmacy. 2
Physical exercise appears to increase the likelihood
for the development of myopathy in patients taking
statins. It has been shown that statins can induce
apoptosis in a variety of cell types including myocytes.
Statin-induced apoptosis of healthy skeletal myocytes
may be a contributing factor causing myopathy. The
data support that statin-induced apoptosis is likely
stimulated by isoprenoid depletion, resulting in
a decrease of protein geranylgeranylation and/or
farnesylation, which in turn, may lead to elevated levels
of cytosolie calcium and activation of mitochondrialmediated apoptotic signalling. 3
145
Simvastatin, lovastatin, and atorvastatin are
me­­tabolized by cytochrome P450 (CYP 3A4) (sim­
vastatin acid is also metabolized by CYP2C8); their
plasma concentrations and risk of myotoxicity are
greatly increased by strong inhibitors of CYP3A4
(eg, itraconazole and ritonavir). Cyclosporine
(INN, ciclosporin) inhibits CYP3A4, P-glycoprotein
(multidrug resistance protein 1), organic anion
transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1), and some
other hepatic uptake transporters. Gemfibrozil and
its glucuronide inhibit CYP2C8 and OATP1B1. These
effects of cyclosporine and gemfibrozil explain the
increased plasma statin concentrations and, together
with pharmacodynamic factors, the increased risk
of myotoxicity when co-administered with statins.
Inhibitors of OATP1B1 may decrease the benefit/risk
ratio of statins by interfering with their entry into
hepatocytes.4 Pravastatin’s biliary excretion is mainly
mediated by multidrug resistance-associated protein 2
(MRP2).6
Ciprofloxacin is a weak inhibitor of CYP3A4 and a
strong inhibitor of CYP1A2. Clearance of ciprofloxacin
from the body can be accelerated by MRP1 and
MRP2 transporters in the intestine, kidney, liver or
central nervous system (CNS). MRP4 is the most likely
transporter of ciprofloxacin in murine macrophages but
there is a possible common up-regulation mechanism
for both MRP4 and MRP2 upon chronic exposure of
eukaryotic cells to this widely used antibiotic. 5
MRPs are anion efflux transporters, members of the
ABC transporters superfamily. They are anergized by
adenosine-5’-triphosphate (ATP) hydrolysis and require
glutathione as a cofactor. They have a wide distribution
within the human body and show broad specificity
recognizing a large number of compounds.
A recent research has demonstrated that the MRP1,
MRP4, MRP5 are expressed on the sarcolemmal
membrane of human skeletal muscle fibers and that
atorvastatin and rosuvastatin are substrates for these
transporters. The activity of MRP1 contributes to the
reduction of intracellular statin accumulation within
human skeletal myoblast cells in vitro.7
We could hypothesize that there is an interaction
between simvastatin and ciprofloxacin at the level of
their transport through the MRP efflux transporters.
The competition of these two substances for the same
transporters could increase the concentration of statin
in the plasma or within the muscle skeletal cell resulting
in myopathy (rhabdomyolysis in our case).
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
146 In conclusion, this is the second published report
of this uncommon interaction between statins and a
quinolone. Since rhabdomyolysis is a potentially life
threatening condition, medical professionals should be
aware of the risk of this combination. This interaction
has been reported to the Greek National Organization
for Medicines.
References
1. Sawant RD. Rhabdomyolysis due to an uncommon interaction of
ciprofloxacin with simvastatin. Can J Clin Pharmacol 2009, 16:78–
79
2. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic
drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin
Pharmacokinet 2002, 41:343–370
3. Dirks AJ, Jones KM. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy.
Am J Physiol Cell Physiol 2006, 291:1208–1212
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
N. Fountoulakis et al
4. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipidlowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol
Ther 2006, 80:565–581
5. Marquez B, Caceres NE, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM,
Van Bambeke F. Identification of the efflux transporter of the
fluoroquinolone antibiotic ciprofloxacin in murine macrophages:
studies with ciprofloxacin-resistant cells. Antimicrob Agents
Chemother 2009, 53:2410–2416
6. Watanabe T, Kusuhara H, Maeda K, Shitara Y, Sugiyama Y.
Physiologically based pharmacokinetic modeling to predict
transporter-mediated clearance and distribution of pravastatin in
humans. J Pharmacol Exp Ther 2009, 328: 652–662
7. Knauer MJ, Urquhart BL, Meyer zu Schwabedissen HE et al. Human
skeletal muscle drug transporters determine local exposure and
toxicity of statins. Circ Res 2010, 106:297–306
Ημερομηνία Υποβολής 02/11/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 23/12/2010
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων
διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων,
κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, τη διάγνωση και τη θεραπεία
της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την
αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες
αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευτεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά).
Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν Ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και
για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευτούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευτεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
147
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται
επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.
Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000
λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της
βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις
δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις
1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η
εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και ανα-
148 φέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία
περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού,
καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί
να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που
αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που
χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη
ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια
της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που
χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα
ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που
διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα
οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή
και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα
είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους
στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,
εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί
η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον
οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις
ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα
περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα
οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη
πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη
δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές
οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα
(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal
1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα
των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται
στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός
έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η
αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα-
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2)
παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική
παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο
συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.
In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.
Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή
των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων
κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες
μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
149
tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,
Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: hjathero@cc.uoi.gr). All manuscripts
must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding
author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement
form signed by all authors. In case of submission of an original paper been
already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy
of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be
republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least
3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,
the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures
and the figure legends.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a
PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
150 described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. The number of references must be limited to those
absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the
author to be necessary for complete information on the subject, and letters
to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.
Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,
volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In
case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References
of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl
1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.
For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the
title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year
and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written
as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic
drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists
of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published may be included. In this last case after the journal title abbreviation
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2)
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.
flyingcolours
ZAR-AD03/2011
Γραμματεία:
ΑΘΗΝΑ: Παπαδιαμαντοπούλου 41, Τ.Κ. 115 28, Ιλίσια• Τηλ.: 210 7488 821-858-860
Fax: 210 7488 827 • Τηλ. Παραγγελιών: 210 7488 839 • E-mail: info@winmedica.gr
ΘΕΣ/ΝΙΚΗ: Εθν. Αντιστάσεως 74 & Αίαντος, Τ.Κ. 551 33 • Τηλ. 2310-488658 • Fax: 2310 488659
www.winmedica.gr
ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΕΣ & ΣΥΝΕΔΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ Α.Ε.
ΚΕΓΜ C O N G R E S S W O R L D - Μ . Π Α Π Α Π Α Ν Α Γ Ι Ω ΤΟΥ
Μιχαλακοπούλου 27, 115 28 ΑΘΗΝΑ, τηλ.: 210-72 100 52, 210-72 10 001  fax: 210-72 100 51
Για περαιτέρω επιστημονικές
πληροφορίες απευθυνθείτε στο
ιατρικό τμήμα της WinMedica
www.congressworld.gr  info@congressworld.gr
afissa_21x28.indd 1
6/29/2011 4:30:14 PM
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 2 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011
Volume 2 • No 2 • APRIL-JUNE 2011
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 2 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011
Νικοτινικό οξύ/Λαροπιπράντη και δυσλιπιδαιμία
Μονοκύτταρα και αθηροσκλήρωση
Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll Like Receptors)
και η αθηροσκλήρωση
Αθλητική καρδιά vs YMK
Διατροφικές συνήθειες και καρδιαγγειακή νόσος
Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents
Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού
εγκεφαλικού επεισοδίου
Ciprofloxacin plus simvastatin associated rhabdomyolysis
Ηellenic journal of Atherosclerosis

Αθηροσκλήρωσησ

Αθηροσκλήρωσησ

τελικες συστασεις δυσλιπιδαιμια 1 - Κατευθυντήριες Οδηγίες Γενικής

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ

Φόρμα Παραγγελίας

Αθηροσκλήρωσησ

ΡΠ-ΚΑ-043 - ΖΩΟΤΡΟΦΕΣ ΠΕΡΙΚΛΗΣ

Τα φυτικά έλαια στη διατροφή. Η υπεροχή του ελαιολάδου

το πρόγραμμα

PDF - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Αθηροσκλήρωσησ

Ρ Ο Ϊ ΝΤΑ ΧΟ ΟΤΡΟ ΦΙΑΣ

Αθηροσκλήρωσησ