22/12/2013 Κλινική Ανοσολογία φυσική/έμφυτη/μη ειδική ανοσία: innate/non specific immunity Π. Σκένδρος Λέκτορας Παθολογίας ΔΠΘ pskendro@med.duth.gr Δύο λειτουργικά σκέλη ανοσιακής απόκρισης Μηχανισμοί φυσικής (innate) /μη ειδικής ανοσίας/έμφυτης Μηχανισμοί επίκτητης (adaptive) /ειδικής ανοσίας/προσαρμοσμένης 1 22/12/2013 Ανοσιακό σύστημα-ενεργοποίηση δύο σκελών: της φυσικής (innate) και της ειδικής (adaptive) ανοσίας Μφ DC (CD1+) T-helper (CD3+CD4+) (CD14+) T-cytotoxic (CD3+CD8+) ΠΜΠ (CD15+) ΝΚ (CD3CD16+ /CD56+) Β-λ T-regulatory (CD4+/CD25+ Foxp3) CD19+ Charles Janeway,Jr (1989) Διάκριση ‘‘μη λοιμώδους-ίδιου’’ από ‘‘λοιμώδες-μη ίδιο’’ Infectious-NonSelf Discrimination Model (INSD model) •Janeway CA Jr. Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology. Cold Spring Harbour Symposium Quant Biol 1989;54:1-13. •Janeway CA Jr. The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. Immunol Today 1992;13:11-6. •Medzhitov R, Janeway CA Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr Opin Immunol 1997;9:4-9. •Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388:394–397 Φυσική Ανοσία…………ιδιότητες Εξελεκτικά διατηρούμενος μηχανισμός άμυνας του ξενιστή έναντι του παθογόνου, πρώτη γραμμή άμυνας Προηγείται της ειδικής ανοσιακής απόκρισης - Βρίσκεται σε όλους τους πολυκύτταρους οργανισμούς (ειδική άμυνα μόνο στα σπονδυλωτά) - Χρησιμοποιεί υποδοχείς (PRRs) αρχέγονους στην καταγωγή - Παρέχει προστασία σε ευρύ φάσμα παθογόνων Διακρίνει το ίδιο από το μη ίδιο Ταχεία έναρξη, στερείται ανοσoλογικής μνήμης 2 22/12/2013 Oyster hemocyte Mouse macrophage Δομικές και λειτουργικές ομοιότητες κυττάρων φυσικής ανοσίας στους διάφορους οργανισμούς http://www.mdsg.umd.edu/oysters/oysblood.htm http://itgmv1.fzk.de/www/itg/diabate/images.html#fig5 3 22/12/2013 Φυσική Ανοσία…………δράσεις Φραγμός (μηχανικός, επιθηλιακός, χημικός) για την παρεμπόδιση της διασποράς της λοίμωξης Αναγνωρίζει τα παθογόνα - μη προσαρμοσμένα συστήματα αναγνώρισης (PRRs……TLRs) - ενεργοποιεί μόρια που στοχεύουν τα μικρόβια και βοηθούν στην αναγνώρισή τους (συμπλήρωμα, κυτταροκίνες, CRP) Προκαλεί την έναρξη της φλεγμονώδους απόκρισης, την ενεργοποίηση του συμπληρώματος και της πήξης, την οψωνινοποίηση, την φαγοκυττάρωση Παρέχει σήματα αφύπνισης (alert signals) στην ειδική ανοσία προκειμένου να ενεργοποιήσει την δραστική ειδική ανοσιακή απόκριση - MHC-II, B7 (CD80) - IL-12 PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) ομάδα οντογενετικά διατηρημένων (conserved) μοριακών δομών, χωρίς αντιγονική μεταβλητότητα, που σχετίζονται με την επιβίωση και τη λοιμογόνο δράση των παθογόνων λιποπολυσακχαρίτης (LPS) πεπτιδογλυκάνη (PG) λιποπρωτεΐνη λιποτειχοϊκό οξύ μαννάνες μη μεθυλιωμένη CpG-ακολουθία DNA dsRNA, ssRNA 4 22/12/2013 Δομή LPS και LTA O-ANTIGEN OUTER CORE INNER CORE O O P O OO O O O O O O O O O HO NH GRAM (-) βακτήρια O O HO O P O O NH O HO PHOSPHATE FATTY ACID RESIDUES Lauric acid Palmitic acid Hydroxymyristic acid O CARBOHYDRATE Glucosamine Lipid A το τοξικό συστατικό O-antigen – oligosaccharides Outer core –pentasaccharide (glucose, galactose, N-acetylglucosamine Inner core –trisaccharide of 2-keto-3-deoxyoctonic acid LIPID A H2COH O H C OX P O H2C O- O CH2 O H C OX P O H2C O- O H2C O O P O- 16-40 GRAM (+) βακτήρια X = -H, D -Ala, -Glycosyl CH2 H C OX CH2 O O CH2 O O CH2 H C O CO R2 H2C O CO R1 LIPOTEICHOIC ACID Φυσική ανοσία: επιδρά στην έναρξη και στον τύπο (Th1,Th2) της ειδικής ανοσιακής απόκρισης Nature Immunology 2:947 (2001) Nature Immunology 2:947 (2001) ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ PAMP TLR ενδοσωμάτιο MHC NK IFNγ B7 TCR ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ IL-12 ΑΠΚ Ag CD28 O CD4 TNFα, IL-1, IL-6, IL-12 IL-8, IFNα παρθένο IL-2 Β IL-4, IL-5 IL-10 IL-4 Th2 CD4 Μφ IL-12 IFNγ Th1 περφορίνη FasL IL-2 IFNγ CD8 5 22/12/2013 Polly Matzinger (1994) Θεωρία κινδύνου-Danger Model • Matzinger P (1994) Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol 12:991–1045 • Matzinger P (1998) An innate sense of danger. Semin Immunol 10:399–415 Το ανοσιακό σύστημα σχετίζεται περισσότερο με την ιστική βλάβη παρά με το ξένο Ενεργοποιείται από σήματα συναγερμού-κινδύνου από τραυματισμένους ιστούς παρά από την αναγνώριση του ‘‘μη ίδιου’’ “….the way we think has enormous influence on what we do…” Polly Matzinger DAMPs (damage/danger-associated molecular patterns) ενδογενή, ιστικά σήματα κινδύνου (danger signals) που προέρχονται από ιστική ή κυτταρική βλάβη DAMPS: ενδογενείς συνδέτες PRRs αποπτωτικά κύτταρα DNA, χρωματίνη, HMGB1 ATP, MSU υαλουρονικό οξειδωμένη LDL (oxLDL) πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας (HSPs) ανοσοσυμπλέγματα ???????? 6 22/12/2013 Decoding the Patterns of Self and Nonself by the Innate Immune System Ruslan Medzhitov and Charles A. Janeway Jr. Science Apr 12 2002: 298-300. The Danger Model: A Renewed Sense of Self Polly Matzinger Science Apr 12 2002: 301-305. Ενδογενή σήματα Εξωγενή σήματα TLR-4 7 22/12/2013 PRRs (Pattern Recognition Receptors): • ανήκουν σε διάφορες πρωτεϊνικές ομάδες • κωδικοποιούνται από γαμέτες (germline DNA) • δε χρειάζεται γονιδιακή αναδιάταξη • δεν εμφανίζουν κλωνική κατανομή • PAMPs (εξωγενείςσυνδέτες)/DAMPs (ενδογενείς συνδέτες) TCR, IGs (BCR): • γονιδιακές αναδιατάξεις του γονιδίου της Ιg υπεροικογένειας • εμφανίζουν κλωνική κατανομή • τμήματα πρωτεϊνών, πεπτίδια PRRs…………………ταξινόμηση κυτταρικοί PRRs: επιφάνεια των κυττάρων και σε ενδοκυττάρια διαμερίσματα διαλυτοί PRRs: εκκρίνονται στο αίμα και στα ιστικά υγρά Κυτταρικοί PRRs (pattern recognition receptors) PRRs σηματοδότησης (signaling): - τύπου Toll υποδοχείς (Toll Like Receptors, TLRs) - τύπου NOD υποδοχείς (NOD Like Receptors, NLRs) - τύπου RIG υποδοχείς (RIG Like Receptors, RLRs) PRRs ενδοκυττάρωσης: σύνδεση, πρόσληψη και καταστροφή των μικροοργανισμών από τα φαγοκύτταρα - υποδοχείς λεκτινών C τύπου (CLRs): μαννόζη και γλυκάνες (MR, DC-SIGN, Dectin-1, Dectin-2) - υποδοχείς καθαριστές (scavenger receptors, SRs) 8 22/12/2013 Διαλυτοί PRRs (πρωτεΐνες οξείας φάσεως) Παραγωγή Κολλεκτίνες Συνδέτης Λειτουργία Ήπαρ • Λεκτίνη συνδεόμενη με μαννόζη (MBL) Πενταξίνες Ήπαρ Κυτταρικό τοίχωμα • Φαγοκυττάρωση Υδρογονάνθρακες • Eνεργοποίηση C, φλεγμονή Φωσφοχολίνη (PCh) • Φαγοκυττάρωση • CRP Συστατικά ΚΤ • Αμυλοειδές P ορού (SAP) Υδρογονάνθρακες • Eνεργοποίηση C, φλεγμονή LPS συνδεόμενη πρωτεΐνη (LBP) Ήπαρ LPS • Μεταφορέας, κάθαρση LPS Διαλυτός CD14 (sCD14) ΜΜς LPS, συστατικά ΚΤ • LPS επαγόμενη ενεργοποίηση Υδρογονάνθρακες • Κάθαρση LPS Πρωτεΐνες • Φαγοκυττάρωση, φλεγμονή CD14(-) κυττάρων (EC) C3, C1q Ήπαρ Σηματοδοτικοί PRRs (1) Θέση έκφρασης TLRs Συνδέτης Λειτουργία Λεμφικοί ιστοί, LPS, PG, LTA, LAM, • Κάθαρση LPS και μικροβίων ΔΚ, MMs CpG DNA βακτηρίων • Σηματοδότηση παραγωγής: • TLR 1 έως 11 - κυτταροκινών - χημειοκινών - υποδοχέων (IL-2Rα) - μεταγραφικών παραγόντων - αναστολέων (ΙkΒα) - iNOS - συνδιεγερτικών μορίων (Β7, CD40) Σηματοδοτικοί PRRs (2) Θέση έκφρασης Ενδοκυττάριοι PRRs • RLRs (RIG-1, MDA-5) Συνδέτης Λειτουργία Κυτταρόπλασμα ΜΜς, ΔΚ dsRNA • Αναστολή ιϊκού πολ/σιασμού • πρωτεΐνες που • Επαγωγή NF-κΒ (IFNs-I) επάγονται από την IFN • Επαγωγή απόπτωσης (PKR, OAS) • Καταστροφή RNA παθογόνου • NLRs (NOD-1, 2, NALPs, PG • Επαγωγή NF-κΒ, Caspase-1 IPAF, NAIP5) 9 22/12/2013 Toll Like Receptors (TLRs):  περιγράφηκαν για πρώτη φορά στη Δροσόφιλα (Nuesslein-Volhard, 1985)  ρόλος στην ανοσία της Δροσόφιλας (Hoffmann 1996)  ενεργοποίηση επίκτητης ανοσίας (Medzhitov & Janeway 1997)  στον άνθρωπο 11 TLRs  πυροδοτούν κοινές και ξεχωριστές σηματοδοτικές οδούς The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 was divided, one half jointly to Bruce A. Beutler and Jules A. Hoffmann "for their discoveries concerning the activation of innate immunity" and the other half to Ralph M. Steinman "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity". 10 22/12/2013 TLR σε όλη τη φύση !! Φυτά Έντομα Θηλαστικά Medzhitov, Nature Reviews Immunol. 2001 Δομή TLRs τύπου I διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες πλούσιο σε λευκίνη εξωκυττάριο τμήμα (Leucine Rich Repeat, LRR) κυτταροπλασματικό τμήμα μεγάλης ομολογίας με την οικογένεια του υποδοχέα της IL-1 Toll/IL-1 υποδοχέας (Toll/IL-1 receptor, TIR) TLR Roles O’Neill, Luke A.J. “Immunity’s Early-Warning System”. Scientific American, Jan (2005), 38-45. 11 22/12/2013 TLR κυτταρική κατανομή Υποδοχέας Τύπος κυττάρου TLR1 παντού TLR2 ΔΚ, ΠΜΠ, και ΜΚ TLR3 ΔΚ και ΝΚ, επάγεται στα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά TLR4 Μφ, ΠΜΠ, ΔΚ, ενδοθηλιακά TLR5 ΜΚ, ανώριμα ΔΚ, επιθηλιακά, NK και T TLR6 Υψηλή έκφραση στα Β, χαμηλή στα ΜΚ και NK TLR7 B, πλασματοκυτταροειδή ΔΚ TLR8 ΜΚ, χαμηλή στα NK και T TLR9 πλασματοκυτταροειδή ΔΚ, B, Μφ, ΠΜΠ, NK, και μικρογλοιακά TLR10 B, πλασματοκυτταροειδή ΔΚ TLR11 ΜΚ/Μφ, ηπαρ, νεφρός, ουροθήλιο Μελέτες υποστηρίζουν ότι οι περισσότεροι ιστοί εκφράζουν τουλάχιστον έναν TLR Αναγνώριση παθογόνων από τη φυσική ανοσία μέσω TLRs ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΠΡΩΤΟΖΩΑ και ΜΥΚΗΤΕΣ ΙΟΙ Μη ειδική απόκριση PG LPS TNFα IL-1β LAM TLRs LTA IL-6 IFNα/β φαγοκυττάρωση ROIs / RNIs ενεργοποίηση C απόπτωση DNA/RNA 12 22/12/2013 TLR σηματοδότηση: “οικονομία” της φύσης Beutler, Nat Rev Immunol. 2004 Σκένδρος, Ανοσία, 2008 Πρωτεΐνες προσαρμοστές/διασύνδεσης (adapters) στην TLR σηματοδότηση • MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) • TIRAP (TIR domain-containing adapter protein) ή Mal (MyD88 adapter like) • TRIF (TIR domain-containing adapter protein inducing IFNβ) • TRAM (TRIF-related adapter molecule) 13 22/12/2013 TLR4 TLR1/2 TLR2/6 TLR5 TLR11 MyD88 οδός TRIF οδός TRAM ενδοσωμάτιο TIR TIR TIR TIR Κυτταρική μεμβράνη TIRAP ενδοσωμάτιο TLR3 TIR TLR7 TIR TLR8 TLR9 MyD88 TRIF TRAF6 TRAF6 IRAK4 MyD88 TRAF6 TAK1 IRF5 TRAF3 TBK1 IKKi MAPK NEMO MAPK IKKα IKKα IRF3 Γονίδια IFN τύπου Ι Γονίδια επαγόμενα από την IFN AP-1 IRAK4 OPN TRAF3 IRAK1 IKKβ NFκB AP-1 Γονίδια φλεγμονοπροαγωγικών κυτταροκινών IRF7 Γονίδια IFN τύπου Ι Γονίδια επαγόμενα από την IFN MyD88-εξαρτώμενη οδός (όλοι οι TLRs, εκτός του TLR3) 1) επάγει την έκφραση κυτταροκινών που προάγουν την φλεγμονή (TNFα, IL-1β, IL-6 και IL-12) - NFκΒ, AP-1 (TLR4, TLR2, TLR1/2, TLR2/6, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9) - IRF5 (TLR4, TLR5, TLR7, TLR9) 2) επάγει στα pDC την παραγωγή των IFNs Ι και των επαγόμενων από τις IFNs γονιδίων - IRF7 (TLR7 και TLR9) MyD88-ανεξάρτητη (TRIF) οδός (TLR3 και TLR4) 1) επάγει την παραγωγή των IFNs I και των επαγόμενων από τις IFNs γονιδίων - IRF3 (άμεσα) - IRF7 (έμμεσα) 2) επάγει (σε απώτερη φάση) την έκφραση κυτταροκίνων που προάγουν την φλεγμονή (TNFα, IL-1β, IL-6 και IL-12) - NFκB, AP-1 14 22/12/2013 Ρύθμιση TLR σηματοδότησης (παρεμπόδιση υπέρμετρης απόκρισης) Σταθερά ενεργοί ή επαγόμενοι αρνητικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί - oμοιώματα (decoy) TLRs (φυσικά παραγώμενοι διαλυτοί TLRs) - διαμεμβρανικοί (ST2, SIGIRR and TRAIL-R) - ενδοκυττάριοι αρνητικοί ρυθμιστές (IRAK M, TOLLIP, A20) - ουμπικουϊτίνες (αποδόμηση TLRs) - TGFβ: καταστολή TLR έκφρασης - TLR επαγόμενη απόπτωση Papadimitraki, Bertsias, Boumpas. J Autoimmun. 2007 Αρνητική ρύθμιση TLR4 σηματοδότησης Lee and Kim. Annu Rev Biochem. 2007 NLRs (~ 22 μέλη): Nucleotide binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors LRR (Leucine Rich Repeat): καρβοξυτελική περιοχή αναγνώρισης του συνδέτη NACHT+NAD: NBD ή NOD κεντρική περιοχή που διαμεσολαβεί τον αυτό-ολιγομερισμό και την ενεργοποίηση του NLR CARD: Pyrin (PYD): BIR: αμινοτελική δραστική περιοχή από την οποία ξεκινάει η σηματοδότηση 15 22/12/2013 NLRs: Nucleotide binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors Bauernfeind et al. Cell Mol Life Sci. 2011 Proell et al. PLoS ONE 2008 Lamkanfi et al. Immunol Rev. 2011 16 22/12/2013 Σκένδρος, Ανοσία, 2008 Διαταραχές που σχετίζονται με την παθολογική ωρίμανση και την αυξημένη έκκριση της IL-1β: ο ρόλος του NLRP3 φλεγμονοσώματος (φλεγμονόσωμα κρυοπυρίνης), (NLRP3 inflammasome) Mitroulis I, Skendros P, Ritis K. Eur J Intern Med. 2010 Bauernfeind et al. Cell Mol Life Sci. 2011 17 22/12/2013 Dinarello CA. Eur J Immunol. 2011 Η επίδραση της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος στην ειδική ανοσία Shaw PJ, McDermott MF, Kanneganti TD. 2011 συμμετοχή των πρωτεολυτικών ενζύμων των ουδετερόφιλων (πρωτεϊνάσης-3 και ελαστάσης), αντί της κασπάσης-1, στην πρωτεολυτική μετατροπή της προ-IL-1β στην ώριμη μορφή της 18 22/12/2013 Ενεργοποίηση συμπληρώματος (complement) 19 22/12/2013 Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Μακροφάγα Ουδετερόφιλα Δενδριτικά tumor NK Λεμφοκύτταρα φυσικής ανοσίας (innate immunity lymphocytes, NK, NKT, γδ Τ) Münz C et al. J Exp Med 2005;202:203-207 © 2005 Rockefeller University Press tumor Φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα (Natural Killers, NK) NK - Άμυνα ενάντια στις ενδοκυττάριες (ιογενείς) λοιμώξεις - Καταστροφή νεοπλασματικών κυττάρων 20 22/12/2013 NK cells: Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) 21 22/12/2013 NK υποδοχείς ανασταλτικοί επαγωγικοί Ουδετερόφιλα (PMNs) • Αποτελούν το 50-70% των κυκλοφορούντων λευκών • Έλκονται χημειοτακτικά (C5a, IL-8) στη περιοχή της φλεγμονής • Η δράση τους επάγεται από IL-17 (Th17) • Βραχύβια κύτταρα, νεκρώνονται κατά τη μικροβιοκτονία Τρόποι δράσης PMNs - Φαγοκυττάρωση - Παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου (reactive oxygen species; ROS) - Αποκοκκίωση (απελευθέρωση μιας ποικιλίας πρωτεϊνών τριών τύπων κοκκίων) - Εξωκυττάριες παγίδες των ουδετερόφιλων (Neutrophil Extracellular Traps; NETs) 22 22/12/2013 Κοκκία Ουδετεροφίλων Granule type Protein azurophilic granules (or "primary granules") Myeloperoxidase( MPO) Bactericidal/permeability-increasing protein Defensins Serine proteases neutrophil (elastase, cathepsin G) specific granules (or "secondary granules") Alkaline phosphatase Lysozyme NADPH oxidase Collagenase Lactoferrin Cathelicidin tertiary granules Cathepsin , gelatinase Εξωκυττάριες παγίδες ουδετεροφίλων (Neutrophil Extracellular Traps; NETs)  Tα NETs είναι εξωκυττάρια δίκτυα χρωματίνης «διακοσμημένα» με πρωτεΐνες των ουδετεροφιλικών κοκκίων.  NETosis: το ουδετερόφιλο, μετά από ετερόκλητα ερεθίσματα (φαγοκυττάρωση βακτηρίων, MSU crystals, ANCA κ.α.), αναδιατάσσει την πυρηνική του μεμβράνη, και το DNA του - μετά από «από-συμπύκνωση» και διάρρηξη της κυτταρικής μεμβράνης, βγαίνει στον εξωκυττάριο χώρο μεταφέροντας πρωτεΐνες (ακολουθεί νέκρωση)  Ο μηχανισμός της αυτοφαγίας και υπερ-κιτρουλλινοποίηση των ιστονών ρυθμίζουν το σχηματισμό των NETs. Αναδυομενος ρολος των ΝΕΤς - Θρόμβωση - Καρκίνος - Αυτοανοσία - Φλεγμονή – Αυτοφλεγμονή - Ίνωση 23 22/12/2013 cytoplasmic (C-ANCA), PR3 perinuclear (P-ANCA), MPO Control MPO DAPI MERGE E.coli MPO DAPI MERGE 24 22/12/2013 anakinra anakinra IL-1β Neutrophil extracellular trap formation is associated with IL-1b and autophagy-related signaling in gout. PLoS ONE 25 22/12/2013 Μονοκύτταρα-Μακροφάγα (Mφ) • Τα μονοκύτταρα κυκλοφορούν στην περιφέρεια και μεταναστεύουν στους ιστούς όπου διαφοροποιούνται σε μακροφάγα • Τα μακροφάγα, εκτός φαγοκυτταρικής τους δράσης, δρουν και σαν αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC: antigenpresenting cell) Υποπληθυσμοί των δενδριτικών κυττάρων (ΔΚ) Iwasaki & Medzhitov Nat. Immunol 2004 26 22/12/2013 Χημειοταξία και φαγοκυττάρωση • Δύο φαγοκκυταρικά συστήματα – Πολυμορφοπυρηνικό (PMN) – Μονοκυττάρων/Μακροφάγων • Η χημειοταξία των PMN στην περιοχή της λοίμωξης γίνεται: – Προϊόντα μικροβίων (f-M-L-P) – Αναφυλατοξίνες (C5a) – Χημειοκίνες (IL-8, MCP-1, RANTES) • Φτάνοντας στην περιοχή της λοίμωξης προσκολλώνται στο αγγειακό τοίχωμα μέσω των ιντεγκρινών του συστήματος CD11/CD18 και διαπηδούν. Οψωνινοποίηση • Απαραίτητη διαδικασία για την φαγοκυττάρωση αποτελεί η οψωνινοποίηση, η σύνδεση δηλαδή του λοιμογόνου παράγοντα με αντισώματα (IgG) ή το C3b προϊόν διάσπασης του συμπληρώματος, προκειμένου να γίνει η αναγνώριση από το φαγοκύτταρο • Η αναγνώριση γίνεται από τους Fcγ και CR1 υποδοχείς αντίστοιχα • Η φαγοκυττάρωση μπορεί να επιτευχθεί και χωρίς οψωνινοποίηση, μέσω αναγνώρισης από τους TLRs 27 22/12/2013 Φαγοκυττάρωση Παρουσίαση αντιγόνου 28 22/12/2013 “…go forth, you young people, and tackle the really difficult problems in health……….you have all the tools, now we need individuals who have the will to work…” Microbes and Infection 2001, 1167-1171 Charles Alderson Janeway, Jr. (1943 – 2003) 1963: πρώτη αναφορά του όρου “αυτοφαγία” Christian de Duve "Nobel Prize in Medicine or Physiology" in 1974 “for describing the structure and function of organelles (lysosomes and peroxisomes) in biological cells” Αυτοφαγία (autophagy) • Εξελικτικά συντηρημένος σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα ενδοκυττάριος μηχανισμός αποδόμησης κυτταροπλασματικού υλικού (οργανύλλια, μακρομόρια και πρωτεϊνικά συσσωματώματα) που στοχεύει στη διατήρηση της ενεργειακής ομοιόστασης και της κυτταρικής ακεραιότητας • Υπό φυσιολογικές συνθήκες διατηρείται σε ένα συνεχές, βασικό επίπεδο, που ονομάζεται βασική αυτοφαγία • Σε καταστάσεις ενεργειακής ένδειας ή συνθήκες κυτταρικού κινδύνου (οξειδωτικό στρες, υποξία, διάφορα ανοσολογικά ερεθίσματα), ο βασικός ρυθμός της αυτοφαγίας ενεργοποιείται με σκοπό την επιβίωση του κυττάρου 29 22/12/2013 Αυτοφαγία Αυτοφαγία Ξενοφαγία (xenophagy) 30 22/12/2013 Κωνσταντίνος Καμπάς Ακριβή Χρυσανθοπούλου Ειρήνη Αποστολίδου Στέλλα Αρελάκη Ιωάννης Μητρούλης Παναγιώτης Σκένδρος Κωνσταντίνος Ρίτης www.inflathrace.gr 31