Αντικαταθλιπτικά Χριστίνα ∆άλλα Λέκτορας Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Αθηνών e-mail: cdalla@med.uoa.gr http://www.med.uoa.gr/pharmacology ∆ιαταραχές της διάθεσης Συναισθηματικές διαταραχές Αντιδραστική Κατάθλιψη 60% Εποχιακές Επιλόχεια -PMS Εμμηνόπαυση ∆υσθυμία Άτυπη Μείζων Ενδογενής Κατάθλιψη 25% Μανία 10-15% ∆ιπολική ∆ιαταραχή 10-15% Ετερογενές σύνδρομο: πολλές διαταραχές με διαφορετική παθοφυσιολογία 4η αιτία ελαττωμένης λειτουργικότητας παγκοσμίως/ 2η το έτος 2020 (20%) 2:1 γυναίκες/ άντρες – ∆ιαφορές στη φαρμακευτική απόκριση 50% ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από φαρμακοθεραπεία/ 20% δεν απαντάει καθόλου Συμπτωματολογία Κατάθλιψη Αγχώδης διαταραχή Έλλειψη ενδιαφερόντων Εκνευρισμός Φόβος Ανηδονία ∆ιαταραχή βάρους Πανικός Ανησυχία Μελαγχολική διάθεση Μειωμένη Ενοχή ∆ιαταραχές ύπνου Απελπισία προσοχή Ψυχαναγκαστική συμπεριφορά Αγοραφοβία Επαγρύπνηση Τάσεις αυτοκτονίας ¾διαφορική διάγνωση ¾διάρκεια καταθλιπτικού επεισοδίου 1-2 εβδ. ¾υποτροπή Μείζων καταθλιπτική διαταραχή: Πολυπαραγοντική νόσος Γενετικοί παράγοντες Προδιάθεσης 40-50% ¾Προγεννετικοί παράγοντες ¾ Αποχωρισμός ¾ Χρόνιο Στρες ¾ Απώλεια ¾ Περιβαλλοντικοί παράγοντες ¾ Κοινωνικοί παράγοντες ¾ ∆ιατροφή ¾ Άσκηση ¾ Φάρμακα/ Εξαρτησιογόνες ουσίες ¾ Άλλες ασθένειες Καταθλιπτικά συμπτώματα ∆ράση ρεζερπίνης (1965) (αλκαλοειδές από ινδική ρίζα) Αντιϋπερτασικό/ πρόκληση κατάθλιψης ΝΑ και 5-ΗΤ στο ΚΝΣ και ΑΝΣ Κλασσική θεωρία «βιογενών αμινών»: Η κατάθλιψη συνδέθηκε με μειωμένα επίπεδα νευρομεταβιβαστών: νοραδρεναλίνης (ΝΑ), σεροτονίνης (5-ΗΤ) και πιθανώς ντοπαμίνης (DA) Τα νευρωνικά κυκλώματα που εμπλέκονται στην κατάθλιψη περιλαμβάνουν το μεταιχμιακό σύστημα, το κύκλωμα ανταμοιβής και πολλές άλλες φλοιώδεις και υποφλοιώδεις περιοχές GABA, Γλουταμικό οξύ, νευροπεπτίδια, ορμόνες (στρες και φύλου), νευροτροφικοί παράγοντες, νευροστεροειδή Οι περιοχές αυτές συνδέονται με μονοαμινεργικούς πυρήνες Το χρόνιο στρες συνδέεται με την εμφάνιση κατάθλιψης PVN Αυξημένα επίπεδα CRF 600 Pituitary κορτιζόλης * Cortisol nmol/l 500 ACTH 400 300 200 Cortisol Adrenal Cortex 100 0 control depressed Muck-Seler et al., Psychiat. Res., 2004 Σεροτονινεργικοί οδοί Πρόσθιος Φλοιός 5-ΗΤ2Α ∆ιάθεση Πυρήνας της Ραφής Βασικά γάγγλια 5-ΗΤ1Α 5-ΗΤ2Α κινητικές διαταραχές θερμορύθμιση Μεσομεταιχμιακό 5-ΗΤ2Α Άγχος, εγρήγορση Υποθάλαμος 5-ΗΤ3 όρεξη, 5-ΗΤ1Α ενδοκρινολoγικά Νωτιαίος μυελός: Σεξουαλική λειτουργία Στέλεχος Ύπνος Κατηγορίες αντικαταθλιπτικών φαρμάκων Πρώτη γενιά Τρικυκλικά και Τετρακυκλικά (TCA) Ιμιπραμίνη, Ντοξεπίνη, ∆εσιπραμίνη, Αμοξεπίνη, Τριμιπραμίνη, Μαπροτριπτυλίνη, Χλωριπραμίνη, Αμιτρυπτιλίνη, Νορτριπτιλίνη, Προτρυπτιλίνη Αναστολείς της Μονοαμινοοξιδάσης (MAO) Τρανυλκιπρομίνη, Φενελζίνη, Μοκλοβεμίδη, Σελεγιλίνη, Βεφλοξατόνη, Τολοξατόνη ∆εύτερη γενιά Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Φλουοξετίνη, Φλουβοξαμίνη, Σερτραλίνη, Παροξετίνη, Σιταλοπράμη Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης (SNaRIs) Ρεβοξετίνη, τομοξετίνη, αμοξαπίνη Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης 5-HT και ΝΑ (SNRIs) Βενφλαφαξίνη, Ντουλοξετίνη Άτυπα αντικαταθλιπτικά Βουπροπιόνη, Μιρταζαπίνη, Τραζοδόνη, Νεφαζοδόνη, Τιανεπτίνη Τυχαία ανακάλυψη Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά ¾ Το πρώτο αντικαταθλιπτικό φάρμακο ήταν η ιπρονιαζίδη (1954, αναστολέας ΜΑΟ). Αποσύρθηκε λίγο αργότερα λόγω ηπατοτοξικότητας ¾ Το δεύτερο ήταν η ιμιπραμίνη, η οποία είναι αποτελεσματική στο 60-70% των περιπτώσεων. Ανακαλύφθηκε τυχαία (αντιψυχωσικό) ¾ Αναστέλλουν προσυναπτικά την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (5-ΗΤ) και της νοραδρεναλίνης (ΝΑ) Imipramine ∆ομή τριών δακτυλίων Ιμιπραμίνη, Ντοξεπίνη, ∆εσιπραμίνη, Αμοξεπίνη, Τριμιπραμίνη, Μαπροτριπτυλίνη, Χλωριπραμίνη, Αμιτρυπτιλίνη, Νορτριπτιλίνη, Προτρυπτιλίνη Η οξεία χορήγηση προκαλεί άμεσα αύξηση των επιπέδων της 5-ΗΤ και ΝΑ, ενώ η βελτίωση των συμπτωμάτων του πάσχοντος παρατηρείται μετά από δύο με τρεις εβδομάδες Νεότερες έρευνες έδειξαν ότι η χρόνια αντικαταθλιπτική αγωγή συνδέεται με μεταβολές στην ευαισθησία των υποδοχέων της ΝΑ, της 5-ΗΤ και άλλων υποδοχέων στο ΚΝΣ 5-ΗΤ και ΝΕ 2- 3 εβδομάδες Κλινικό αποτέλεσμα Ευαισθησία υποδοχέων Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Ενδείξεις Αναστολή επαναπρόληψης νοραδρεναλίνης-σεροτονίνης-ντοπαμίνης Αποκλεισμός υποδοχέων: σεροτονίνης, α-αδρενεργικών ισταμινικών μουσκαρινικών Φαρμακολογικές δράσεις: ΚΝΣ, αυτόνομο, καρδιαγγειακό Ενδείξεις: μείζων κατάθλιψη, νυχτερινή ενούρηση, καταθλιπτικό επεισόδιο, διαταραχές όρεξης, αντιδράσεις πανικού, ιδεοκαταναγκαστική διαταραχή, χρόνιος πόνος αμιτριπτυλίνη, δοξεπίνη, μαπροτιλίνη, χλωριμιπραμίνη, μιανσερίνη Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Ανεπιθύμητες ενέργειες Μη ειδική δράση (Μ1, Η1, α1, Να+ Ca2+ διαύλους) ¾ Αντιχολινεργική (Μ1): ξηροστομία, ξηροφθαλμία, θολή όραση, μυδρίαση, εφίδρωση, μείωση ούρησης ¾ Αντιϊσταμινική (Η1): υπνηλία, αύξηση βάρους, ζαλάδα ¾ Κυκλοφορικό - Καρδιοτοξική δράση: Ορθοστατική υπόταση, αρρυθμίες (δίαυλοι Να+), υπέρταση (αναστολή α1 και α2), αίσθηση παλμού, ταχυκαρδία ¾ Σεξουαλικές διαταραχές (αναστολή α1, α2, 5- ΗΤ2) Αντενδείξεις/ προσοχή στη χρήση 3η ηλικία, υπερπλασία του προστάτη, γλαύκωμα, καρδιολογικά προβλήματα, διπολική διαταραχή, άσθμα, ηπατικές και αιματολογικές διαταραχές, εγκυμοσύνη και θηλασμός, επιληψία Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά ¾ Per os (ταμπλέτες/ κάψουλες), Χλωριμιπραμίνη, ∆οξεπίνη, Τριμιπραμίνη: και σε ενέσιμες μορφές (i.m. και i.v.) ¾ Τοξικότητα: καρδιολογική, νευρολογική ¾ Λιπόφιλα, μεγάλος χρόνος ημιζωής ¾ Εμφανίζουν φαινόμενο πρώτης εισόδου στο ήπαρ/ μεταβολίζονται σε ενεργούς μεταβολίτες (π.χ. ιμιπραμίνη σε δεσιπραμίνη) ¾ Αλληλεπίδραση με φάρμακα που αναστέλλουν το Ρ450 (π.χ. σιμετιδίνη, αναστολείς Ca 2+) ¾ Αλληλεπίδραση με αντιϊσταμινικά, αντιϋπερτασικά, αντιαρρυθμικά, βαρβιτουρικά, αντιψυχωσικά, αλκοόλ, κατασταλτικά, αναστολείς ΜΑΟ και άλλα αντικαταθλιπτικά Αναστολείς ΜΑΟ ¾ 1952 - Ανακαλύφθηκε ο πρώτος ΜΑΟ αναστολέας τυχαία (έρευνα για φυματίωση) ¾ Αναστέλλουν ΜΑΟ - Α και Β μη εκλεκτικά και μη αναστρέψιμα (Φενελζίνη και Τρανυλκιπρομίνη) ¾ Απορροφώνται γρήγορα από το έντερο και η δράση τους παραμένει για 1- 3 εβδομάδες μετά τη διακοπή ¾ Αλληλεπίδραση με φάρμακα που μεταβολίζονται από τη ΜΑΟ: SSRIs, τρικυκλικά, μεπεριδίνη (οποιοειδές αναλγητικό), φενυλεφρίνη, αμφεταμίνες, συμπαθομιμητικά --- Υπερτασική κρίση, αιμορραγίες, υπερθερμία, αρρυθμίες ¾ Αλληλεπίδραση με αναισθητικά, αλκοόλ --- Καταστολή, υπόταση ¾ Η χρήση τους έχει περιοριστεί πάρα πολύ – νέες πιθανές χρήσεις για νευροεκφυλιστικές παθήσεις (Parkinson, Alzheimer) Αναστολείς ΜΑΟ Αλληλεπίδραση με τυραμίνη 1960 - ∆ιαιτητικός περιορισμός για τροφές που περιέχουν τυραμίνη Υπερτασική κρίση/ ενδοκρανιακή αιμορραγία, αρρυθμίες Τροφές που περιέχουν τυραμίνη Τυριά (παλαιομένα) Ορισμένες μπύρες Κρασιά ( >150 ml) Φρούτα: Αβοκάντο, σύκα, μπανάνες Κρέας (παλαιομένο) Συκώτι, λουκάνικα Αντζούγιες Σόγια, φάβα Σοκολάτες, γιαούρτι Ξηροί καρποί Αδρενεργικός νευρώνας Μεταβολισμός τυραμίνης στο έντερο και στο ήπαρ Συναπτικό κυστίδιο Αυξημένη τυραμίνη στο αίμα Μεταφορέας Νοραδρεναλίνη Αδρενεργικοί υποδοχείς Νεώτεροι αναστολείς ΜΑΟ ¾ Αναστρέψιμοι και εκλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ-Α (RIMAs)/ Τρίτη ηλικία: Μοκλοβεμίδη, βεφλοξατόνη, τολοξατόνη ¾ Περισσότερο ασφαλή φάρμακα γιατί δεν προκαλούν αντίδραση τυραμίνης (μικρότερη συγγένεια με τη ΜΑΟ-Α από την τυραμίνη) ¾ FDA, 2006 - ∆ιαδερμικό επίθεμα σελεγιλίνης για τη θεραπεία της κατάθλιψης: μικρή δόση ΜΑΟ-Β αναστολέας Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Φλουοξετίνη, Φλουβοξαμίνη, Σερτραλίνη, Παροξετίνη, Σιταλοπράμη Λογική σύνθεση Φλουοξετίνη Παροξετίνη Εσιταλοπράμη S- εναντιομερές Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ¾ H φλουοξετίνη κυκλοφόρησε πρώτα το 1986. ¾ Τ1/2 φλουοξετίνης 16-24hrs (μεταβολίτης: νορφλουοξετίνη 8 ημέρες) Tryptophan 5-OHtryptamine 5-HTT Serotonin ¾ Αναστέλλει εκλεκτικά την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (5-ΗΤ), αναστέλλοντας το μεταφορέα της ¾ Κλινικό αποτέλεσμα μετά από 1- 6 εβδομάδες (αποτελεσματικά 70% ασθενών) 5-HT1A 5-HT2A/C 5-HT2A/C 5-HT1A Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ¾ Περισσότερο ασφαλή και ανεκτά φάρμακα: δεν προσδένονται σε άλλους υποδοχείς (α1, α2, β, χολινεργικοί, GABA, ντοπαμινεργικοί, ισταμινεργικοί) ¾ Ανεπιθύμητες ενέργειες: άγχος, ανησυχία, τρόμο, αναστολή libido, σεξουαλική διαταραχή, αδυναμία. Σύνδρομο σεροτονίνης. ¾ Αναστολή ενζύμου P450-2D6 (Φλουοξετίνη, παροξετίνη), ενεργοί μεταβολίτες ¾ Αλληλεπιδρούν με άλλα φάρμακα (π.χ. Αναστολείς ΜΑΟ) – Τοξικότητα σε μεγάλες δόσεις Κλινική εικόνα συνδρόμου σεροτονίνης Ταχυκαρδία, Υπέρταση Συμπτώματα μανίας, Λογόρροια, Σύγχυση Στομαχικές κράμπες, ∆ιάρροια Τρόμος, ∆υσαρθρία, Αταξία Υπερθερμία, Καρδιακή κάμψη (θάνατος) Φλουοξετίνη: αντιψυχωσικά, τρικυκλικά, αντιαρρυθμικά, β-ανταγωνιστές Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης (SNRaIs) Ρεβοξετίνη, τομοξετίνη, αμοξαπίνη, μαπροτιλίνη Ανεπιθύμητες ενέργειες: Τρόμος, ταραχή, αϋπνία, αρτηριακή πίεση, αλλαγή καρδιακού ρυθμού Αντοχή στις ανεπιθύμητες ενέργειες με χρόνια χορήγηση Η ρεβοξετίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 και ο μεταβολισμός της αναστέλλεται από την παπαβερίνη και κετοκοναζόλη. Αλληλεπιδρά με άλλα αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, αντιαρρυθμικά, κυκλοσπορίνη και μακρολίδα αντιβιοτικά Νοραδρενεργικός έλεγχος στη Σεροτονίνη α2 NΑ 5-HT α1 5-HT1 5-HT2 5-HT3 ΝΑ 1 2 3 Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης 5-HT και ΝΑ (SNRIs) Βενφλαφαξίνη (XR), Ντουλοξετίνη ¾ Ιδιαίτερα αποτελεσματικά φάρμακα λόγω συνεργιστικής δράσης (ΝΑ και 5-ΗΤ) ¾ ∆εν εμφανίζουν συγγένεια για α1, χολινεργικούς και ισταμινεργικούς υποδοχείς/ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα τρικυκλικά ¾ Ανεπιθύμητες ενέργειες (δοσοεξαρτώμενες): κούραση, αϋπνία, σεξουαλικές διαταραχές, υπέρταση, ζαλάδα, ναυτία, εφίδρωση, εκνευρισμός, ξηροστομία ¾ Η βενφλαφαξίνη έχει μικρό Τ1/2 και δεν πρέπει να χάνονται δόσεις (σύνδρομο στέρησης) – σκεύασμα βραδείας απελευθέρωσης Ανεπιθύμητες ενέργειες Φάρμακο Καταστολή Αντιχολινεργική Ορθοστατική Καρδιαγγειακό υπόταση Αμιτρυπτιλίνη Υψηλή Υψηλή Μέτρια Υψηλή Χλωμιπραμίνη Υψηλή Υψηλή Χαμηλή Μέτρια Ιμιπραμίνη Μέτρια Μέτρια Υψηλή Υψηλή Αμοξαπίνη Χαμηλή Χαμηλή Βενφλαφαξίνη Χαμηλή Πολύ Χαμηλή Πολύ Χαμηλή Χαμηλή Μιρταζαπίνη Μέτρια Χαμηλή Χαμηλή Χαμηλή Φλουοξετίνη Χαμηλή Παροξετίνη Χαμηλή Σερτραλίνη Χαμηλή Τραζοδόνη Υψηλή Χαμηλή Μέτρια Χαμηλή Νεφαζοδόνη Χαμηλή Χαμηλή Χαμηλή Χαμηλή Βουπροπιόνη Υψηλή Πολύ Χαμηλή Μέτρια Χαμηλή Φενελζίνη Χαμηλή Τρανυλκιπρομί - νη Υψηλή --- --Χαμηλή --- --Πολύ Χαμηλή --- --- --- --- --- --- --- Υψηλή --- Πολύ Χαμηλή --- Άλλες χρήσεις ¾ Αγχώδεις διαταραχές: γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, κρίσεις πανικού, αγοραφοβία, ψυχαναγκαστικές διαταραχές, μετατραυματική διαταραχή (νέα γενιά αντικαταθλιπτικών φαρμάκων) ¾ Χρόνιος νευροπαθητικός πόνος ¾ Επιλόχεια κατάθλιψη (SSRIs) ¾ Προεμμηνορυσιακό δυσφορικό σύνδρομο (SSRIs) ¾ Ενούρηση σε παιδιά και έλλειψη προσοχής (ADHD) (τρικυκλικά) ¾ ∆ιαταραχές της όρεξης (τρικυκλικά και SSRI) ¾Αϋπνία, Ημικρανία (τρικυκλικά και SnRI) Άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις ¾ Λίθιο (διπολική διαταραχή/ ενίσχυση δράσης SSRIs) ¾ Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (1930)/ Μαγνητική διέγερση ¾ ∆ιέγερση συγκεκριμένων νεύρων ή περιοχών του εγκεφάλου σε περιπτώσεις που δεν απαντάνε σε άλλες θεραπείες ¾ Ψυχοθεραπείες ¾ Συνδυασμός ∆ιπολική ∆ιαταραχή ~4% του πληθυσμού Μανία – Κατάθλιψη - Εναλλασσόμενα επεισόδια Μανία (εφηβεία, ~ 30 χρονών) ¾Ευφορικό, διαχυτικό συναίσθημα ¾Ιδέες υπερτίμησης του Εγώ ¾Ιδέες Μεγαλείου ¾Μείωση της ανάγκης για ύπνο ¾Φλυαρία Φυγή Ιδεών ¾Άρση αναστολών, αυθορμητισμός ¾∆υσκολία επικέντρωσης της προσοχής/ εργασίας ¾Αύξηση της ψυχοκινητικής δραστηριότητας ¾Εκνευρισμός, ψυχωσικά συμπτώματα ∆ιάρκεια, διαφορική διάγνωση, αίτια (φάρμακα, θυρεοειδής, όγκοι) Οξεία αντιμετώπιση: αντιψυχωσικά (ρισπεριδόνη, ολανζαπίνη, κιουετιεπίνη), βενζοδιαζεπίνες (περιορισμένα) Σταθεροποιητές της διάθεσης: ¾Ανθρακικό Λίθιο ¾Αντιεπιληπτικά (μικρές δόσεις): Καρβαμαζεπίνη, Βαλπροϊκό, Λαμοτριγίνη Συνδυαστική θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα εξαρτάται από τον ασθενή Ανθρακικό Λίθιο: 40 χρόνια κλινικής χρήσης ¾∆ραστικό στο 60-80% των ασθενών ¾Απορροφάται από ΓΕΣ. Βραδεία συσσώρευση. Αργή έναρξη δράσης. ¾Αποβάλλεται από νεφρούς κατά 95%. Η αποβολή του αυξάνεται παρουσία υψηλών συγκεντρώσεων νατρίου. Ανεπάρκεια νατρίου προκαλεί κατακράτηση λιθίου. ¾Αποβάλλεται και με ιδρώτα και στο γάλα (προσοχή σε βρέφη κατά τη γαλουχία) ¾ Έλεγχος θυρεοειδικής και νεφρικής λειτουργίας ¾ Θεραπευτικά επίπεδα: 0,7-1,2 mmol/L (~1,5) ¾ Ανεπιθύμητες ενέργειες: ¾Νευρομυϊκά συμπτώματα (τρόμος, μυϊκή αδυναμία) ¾Ναυτία, έμετος, διάρροια ¾Αύξηση σωματικού βάρους ¾∆ιαταραχή μνήμης – ανώτερων λειτουργιών ¾Πολυδιψία, Πολυουρία – Νεφρίτις – Νεφρική Ανεπάρκεια ¾Υπερ- ή και Υπο- θυρεοειδισμός ¾ Τοξικότητα: ¾∆υσαρθρία, ζάλη, νυσταγμός, έμετος ¾Θόλωση της όρασης, ∆ιαταραχή της συνείδησης ¾Παραλήρημα, σύγχυση ¾Νεφρική ανεπάρκεια, σπασμοί, κώμα, θάνατος Μη συμμόρφωση ασθενών Αλληλεπιδράσεις Λιθίου ¾∆ίαιτα φτωχή σε Να ¾∆ιουρητικά ¾Καρδιολογικά (διγοξίνη) ¾ΜΣΑΦ ¾Αλοπεριδόλη (εγκεφαλοπάθειες) ¾ Αντικαταθλιπτικά με μεγάλη προσοχή (έκλυση μανίας) Μηχανισμός ∆ράσης (άγνωστος) Επηρεάζει ηλεκτρολύτες και κανάλια ιόντων (π.χ. Να+). Προκαλεί μεταβολές σε νευροδιαβιβαστικά συστήματα Προκαλεί αποδέσμευση των υποδοχέων από G πρωτεΐνες Μεταβάλλει την παραγωγή IP3 και DAG (δεύτερων αγγελιοφόρων) ∆ιπολική διαταραχή σχέση με τη δημιουργικότητα Ποιητές: Antonin Arteaux, Charles Baudelaire, Robert Burns, Lord Byron, Emily Dickinson, T.S. Eliot, Friedrich Hőlderlin, Victor Hugo, Samuel Johnson, John Keats, Vladimir Mayakovsky, Boris Pasternak, Sylvia Plath, Cesare Pavese, Edgar Allan Poe, Ezra Pound, Alexander Pushkin, Lord Tennyson, Dylan Thomas,Walt Whitman Συγγραφείς: Hans Christian Andersen, Honorė de Balzac, Joseph Conrad, Charles Dickens, William Faulkner, Nikolai Gogol, Maxim Gorky, Graham Greene, Ernest Hemingway, Herman Hesse, Henrik Ibsen, Henry James, Herman Melville, Eugene O´ Neal, Mary Shelley, R. L. Stevenson, August Strinberg, Leo Tolstoy, Tennessee Williams, Virginia Woolf, Emile Zola, Μαργαρίτα Καραπάνου Συνθέτες-Μουσικοί: Hector Berlioz, Edward Elgar, G.F. Haendel, Gustav Mahler, Charles Mingus, Charlie Parker, Cole Porter, Sergey Rachmaninoff, G. Rosini, Robert Schumann, Peter Tchaikovsky Ζωγράφοι: Richard Dadd, Paul Gaugin, Vincent van Gogh, E.L. Kirchner, Michelangelo, Edvard Munch, Jackson Pollock
© Copyright 2024 Paperzz
