La cardiomiopatia tako-tsubo è una entità neurologica in cui

RASSEGNE
La cardiomiopatia tako-tsubo è una entità neurologica
in cui il cuore è un organo bersaglio
Rodolfo Citro*, Jorge Salerno-Uriarte°
* Dottorato di Ricerca in Fisiologia Sperimentale e Clinica - Clinica Cardiologica
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Università degli Studi dell’Insubria - Varese
° Clinica Cardiologica - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi - Università degli Studi dell’Insubria - Varese
Riassunto
La cardiomiopatia tako-tsubo (TTC), è una patologia
acuta caratterizzata da una grave disfunzione del ventricolo sinistro (VS) transitoria e reversibile, la cui presentazione clinica è sovrapponibile ad un infarto miocardico acuto. Sebbene l’eziologia della TTC non sia
stata ancora chiarita e tuttora diverse ipotesi patogenetiche siano proposte, la maggior parte degli autori concorda sulla possibilità di un ruolo centrale delle catecolamine nella genesi dello stunning miocardico neurogeno che sottende la TTC. Alcuni autori hanno considerato la TTC come una cardiomiopatia. Altri l’hanno inserita in diagnosi differenziale con le sindromi coronariche
acute. Noi riteniamo che la TTC debba essere considerata un’entità a sé stante in cui il cuore è “l’organo bersaglio” di un complesso e non ancora del tutto compreso squilibrio neuro-ormonale che si verifica in seguito a
particolari eventi stressanti (trigger) in pazienti particolarmente suscettibili per motivi genetici o per la presenza concomitante di fattori predisponenti.
Summary
The tako-tsubo cardiomyopathy (TTC), is an acute disease characterized by severe, transient and reversible
dysfunction of the left ventricle (LV), whose clinical presentation is similar to an acute myocardial infarction.
Although the etiology of the TTC has not yet been clarified and different pathogenetic hypotheses are still proposed, most authors agree on the possibility of a central
role of catecholamines in the genesis of neurogenic
myocardial stunning underlying this peculiar syndrome.
Some authors have been considered the TTC as a cardiomyopathy. Moreover others have been included in
the differential diagnosis of acute coronary syndromes.
We believe that the TTC should be considered a unique
entity in which the heart is the “target organ” of a complex and not yet fully understood neuro-hormonal imbalance that occurs as a result of specific stressful events
(triggers) in patients particularly susceptible owing to genetic reasons or the coexistence of predisposing factors.
La cardiomiopatia tako-tsubo.
Ipotesi patogenetiche a confronto
Fin dalla descrizione del primo caso, nel 1990, la cardiomiopatia tako-tsubo (TTC) ha destato sempre maggiore interesse,
con la descrizione di un numero crescente di casi.
A livello internazionale si è aperto un dibattito sui meccanismi
fisiopatologici responsabili. Di volta in volta sono stati enfatizzati come responsabili della sindrome i meccanismi neuro umorali scatenanti o la possibile concomitanza di alterazioni anatomofunzionali predisponenti a carico del microcircolo coronarico.
Sorge quindi legittimo il quesito se la TTC sia da considerare una
cardiopatia primariamente micro-vascolare o un’entità patologica neuroumorale che ha il cuore come organo bersaglio.
Abbiamo allora proposto lo stesso quesito a due gruppi di studio di eccellenza i quali, indipendentemente fra loro, hanno
aderito al nostro invito di riesaminare per noi, alla luce della
letteratura e della loro esperienza, il problema patogenetico
della TTC, valorizzando ognuno le circostanze cliniche e i meccanismi fisiopatologici a favore delle due ipotesi: quella vascolare e quella neuroumorale.
Dal confronto fra i due articoli che seguiranno nelle prossime
pagine, nonostante le divergenze apparentemente insanabili
delle premesse concettuali, dichiarate fin dai titoli, ci sembra
emergere sul piano clinico una fondamentale concordanza. Si
delinea infatti la realtà clinica di un quadro composito che, pur
lasciando talora aperto nei singoli casi il chiarimento del meccanismo fisiopatologico prevalente, configura una sostanziale
complementarietà delle due ipotesi.
In una visione conciliatoria delle due posizioni, ci sembra
infatti di poter sinteticamente concludere che la TTC si presenta clinicamente sotto forma di una sindrome coronarica
ischemica acuta, a prognosi generalmente benigna, verosimilmente su base microcircolatoria, scatenata da meccanismi
neuroendocrini critici di tipo adrenergico, spesso innescati da
eventi psicoemotivi estremi.
B.D.
Parole chiave: Cardiomiopatia tako-tsubo
Key words: Tako-tsubo cardiomyopathy
CARDIOLOGY SCIENCE
VOL 12 • GENNAIO-GIUGNO 2014
Per la corrispondenza: jorge.salernouriarte@uninsubria.it
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Rodolfo Citro, Jorge Salerno-Uriarte
a cardiomiopatia tako-tsubo (TTC), è una patologia acuta caratterizzata da una grave disfunzione
del ventricolo sinistro (VS) transitoria e reversibile, la
cui presentazione clinica è sovrapponibile ad un infarto miocardico acuto1-4. La TTC è tipica delle donne,
specie in età post-menopausale, maggiormente tra la
settima e l’ottava decade di vita, e spesso è secondaria
ad un evento stressante (trigger), sia fisico che emotivo5-7. Tuttavia sono stati descritti casi in giovani donne
in età fertile persino dopo il parto8. L’importanza di un
evento trigger emotivo è testimoniata da un incremento del numero delle diagnosi di TTC nel periodo immediatamente successivo a terremoti9. L’incidenza
della TTC è stimata al 2.2% dei pazienti con presunta
sindrome coronarica acuta; questa percentuale aumenta fino al 6-7% se si prendono in considerazione solo le donne6. La reale incidenza di questa patologia probabilmente non è ancora nota. La sintomatologia all’esordio è solitamente caratterizzata da dolore
toracico retrosternale e/o dispnea, modifiche elettrocardiografiche indicative di ischemia miocardica e
lieve incremento degli enzimi specifici di danno miocardico3, 4. Nell’ultimo decennio si è osservato un crescente interesse della letteratura medica verso questa
patologia. Nella pratica clinica corrente la diagnosi
definitiva necessita della documentazione di coronarie
“normali”10. Nella forma classica, il ventricolo sinistro
assume in fase acuta una morfologia caratteristica
definita “ballooning” apicale, caratterizzato da una
acinesia dei segmenti apicali e medi, con ipercinesia
compensatoria dei segmenti basali documentabile con
le comuni metodiche di imaging11, 12. Alla ventricolografia, in sistole, il VS assume un aspetto con base anforica e collo stretto, morfologicamente simile ad un
vaso (tsubo) utilizzato dai pescatori nipponici per catturare i polpi (tako), detto appunto tako-tsubo, che ha
ispirato gli autori giapponesi, che per primi negli
anni ’90 hanno descritto la sindrome, attribuendole
questo nome1. Attualmente i criteri diagnostici della
TTC, a cui si fa generalmente riferimento nella pratica clinica sono quelli proposti dalla Mayo Clinic10,
e così è stato fatto anche dal nostro gruppo di lavoro
nel registro pubblicato nel 200913:
1) Assenza di lesioni aterosclerotiche critiche delle
arterie coronarie epicardiche maggiori.
2) Modifiche elettrocardiografiche di nuova insorgenza.
3) Recupero completo della funzione contrattile in un
tempo relativamente breve (giorni o settimane).
4) Assenza di miocardite o feocromocitoma.
L
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L’eziologia della TTC non è stata ancora sufficientemente chiarita; sono stati proposti diversi modelli
patogenetici, quali: danno miocardico diretto mediato da catecolamine; “stunning neurogeno”; spasmo
di uno o più vasi coronarici epicardici maggiori;
disfunzione del microcircolo coronarico; anomalie
dell’architettura miocardica che generano un gradiente intraventricolare sinistro transitorio. La maggior parte degli autori concorda sulla possibilità di
un ruolo centrale delle catecolamine nella genesi
dello stunning miocardico che sottende la TTC5.
Studi clinici e sperimentali supportano numerose
evidenze a favore di un ruolo centrale dell’attivazione del sistema nervoso simpatico nella patogenesi della TTC. Wittelstein et al hanno documentato in pazienti con tako-tsubo insorta dopo stress
emotivo elevati livelli di catecolamine plasmatiche
all’ingresso in ospedale rispetto a pazienti con infarto miocardico acuto con compromissione emodinamica al’esordio (classe Killip III)14. Successivamente un elegante studio giapponese ha dimostrato
che in seno coronarico i livelli di norepinefrina erano
più alti che in aorta suggerendo, quindi, un incremento locale del rilascio delle cateolamine a livello
miocardico in pazienti con TTC in fase acuta15. Altri
autori hanno valutato l’Heart Rate Variabilty (HRV)
in pazienti con TTC entro 48 ore dall’ingresso in
ospedale ed al follow-up a tre mesi, documentando
anomalie dell’HRV suggestive di uno squilibrio del
tono autonomico secondario ad incremento delle
catecolamine circolanti16. A sostegno della “ipotesi
catecolaminergica” Abraham et al hanno riportato
nove casi di TTC insorti dopo infusione di farmaci
ad azione inotropa positiva (norepinefrina in sei casi
e dobutamina in tre casi)17.
È stato dimostrato con la Tomografia ad Emissione
di Positroni eseguita durante la fase acuta della TTC
utilizzando un analogo della norepinefrina, l’11-Cidrossiefedrina, un incremento dell’attività simpatica nelle regioni del ventricolo sinistro asinergiche.
Inoltre, la scintigrafia miocardica eseguita con un
altro analogo della norepinefrina (123I-MetaIodoBenzilGuanidina, 123I-MIBG) ha dimostrato anch’essa
un ridotto assorbimento del tracciante nelle regioni
con disfunzione contrattile18. Studi istopatologici su
campioni prelevati con biopsia endomiocardica in
pazienti con TTC hanno dimostrato una “necrosi a
bande di contrazione” caratterizzata da sarcomeri
ipercontratti, dense bande eosinofile trasverse ed una
risposta infiammatoria interstiziale mononucleare,
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La cardiomiopatia tako-tsubo è una entità neurologica in cui il cuore è un organo bersaglio
tutti aspetti tipici di danno indotto da patologie iperadrenergiche19. Studi sperimentali su modelli animali hanno documentato l’induzione di una disfunzione miocardica con caratteristiche morfologiche
simili alla TTC nelle scimmie dopo infusione di epinefrina endovena. Inoltre una sindrome TTC con
apical balloning indotta nei ratti soggetti a stress da
immobilizzazione poteva essere attenuata dal pretrattamento con beta-bloccanti20.
Vi sono una serie di fattori che possono incrementare la suscettibilità all’azione delle catecolamine,
come: 1) i disturbi del tono dell’umore, 2) l’uso prolungato di farmaci antidepressivi, 3) la carenza di
estrogeni, 4) la disfunzione endoteliale.
Stati di ansia patologica sono stati descritti in pazienti con TTC. Infatti nei pazienti con sindromi ansiosodepressive è stata dimostrata una riduzione del tono
vagale ed un aumento della risposta ormonale della
midollare del surrene in seguito ad eventi stressanti
così come in pazienti con avanzato stato depressivo è
stato riscontrato un rilascio elevato di noradrenalina.
L’uso prolungato di antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della norepinefrina,
può facilitare uno stunning miocardico per l’incremento dei livelli locali di catecolamine.
Gli ormoni femminili esercitano un ruolo sul’asse
simpatico neuro-ormonale così come sulla vasoreattività coronarica e sull’assorbimento del calcio da
parte dei cardiomiociti. Il tono cardiaco vagale e la
progressiva riduzione con l’età della sensibilità barocettoriale, rendono le donne in epoca postmenopausale più suscettibili gli effetti deleteri cardiovascolari di un’eccessiva stimolazione simpatica legata ad
un evento acuto stressante. Sebbene non vi siano dati
clinici a supporto di una terapia sostitutiva con estrogeni per prevenire la comparsa o la recidiva di TTC,
la schiacciante prevalenza di TTC nelle donne in
postmenopausa induce fortemente a ritenere che gli
ormoni femminili possano influenzare la comparsa
di uno stunning miocardico secondario a stress.
La disfunzione endoteliale è più marcata in pazienti
che hanno sperimentato una TTC rispetto ai pazienti di controllo. Anche fattori genetici (polimorfismi
dei recettori beta adrenergici) sono stati chiamati in
causa21, 22 (Fig. 1).
Ma qual è il legame tra l’eccesso di catecolamine
circolanti e lo stunning miocardico e perché la localizzazione è prevalentemente apicale?
Un elegante lavoro di Uchida dimostra la presenza
di una significativa apoptosi delle cellule endoteliali nelle arteriole, venule e capillari coronarici in campioni prelevati attraverso biopsia endomiocardica
eseguita in fase iniziale rispetto a campioni prelevati a distanza di un mese. Questi studiosi hanno osservato, in otto donne affette da TTC, un’estesa degenerazione apoptotica catecolamine-indotta delle cellule
endoteliali associata a spasmo del microcircolo coronarico. Inoltre si documentava un’anomala perfusione
miocardica sia spontanea che dopo infusione di acetilcolina nei segmenti del ventricoPossibili meccanismi fisiopatologici mediati da iperattività
simpatica coinvolti nella genesi della disfunzione miocardica
lo sinistro interessati dall’apical ballooning.
nella sindrome tako-tsubo
Questi autori hanno ipotizzato che lo stress
ossidativo, cui sono esposti i miocardiociti al
Acute Trigger
momento del rilassamento della muscolatura
Emotional
Physical
liscia del microcircolo coronarico, possa
essere responsabile dello stunning miocardico così come accade nel meglio docuPhysiologic Response
mentato danno da ischemia-riperfusione23.
앖Sympathetic Simulation/Catecholamines
In condizioni normali i recettori β2-adrenerRisk Factors?
gici che sono localizzati prevalentemente alEstrogen deficiency/Mood disorders/Endothelial dysfunction/Genetic factors
l’apice del ventricolo sinistro mediano un’aPossible Pathophysiologic Effects
zione inotropa positiva attraverso l’attivazioPlaque
Epicardial
Intraventricular
Microvascular
Direct myocyte
ne di proteine Gs (stimolante, ad azione inorupture
spasm
obstruction
dysfunction
effects
tropa positiva). Lyon et al ipotizzano che, in
seguito all’esposizione ad eccessivi livelli di
Clinical event
catecolamine circolanti, si verifichi un’inverStress Cardiomyopathy
sione (switch) del segnale dei recettori β2
con attivazione di proteine Gi (inibitoria, ad
azione inotropa negativa) e conseguente
Fig. 1 - Modificato da Wittenstein, et al 21.
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estesa disfunzione miocardica apicale (ballooning)24.
Le linee guida American College of Cardiology
(ACC)/American Heart Association (AHA) hanno
inserito la TTC tra le categorie speciali da considerare in diagnosi differenziale con le sindromi coronariche acute25. Inoltre Maron classifica la TTC tra le cardiomiopatie primitive acquisite26.
Noi riteniamo che la TTC non possa essere considerata una sindrome coronarica acuta perché non una
malattia delle coronarie né una cardiomiopatia perché
non una malattia del muscolo cardiaco. Secondo noi lo
stunning miocardico transitorio che caratterizza la TTC
a dispetto di un albero coronarico normale o comunque
senza evidenti lesioni aterosclerotiche “colpevoli” dovrebbe essere considerato uno “stunning neurogeno”
secondario a spasmo acuto e reversibile del microcircolo coronarico. In questa peculiare sindrome il
cuore è “l’organo bersaglio” di un complesso e non
ancora del tutto compreso squilibrio neuro-ormonale
che si verifica in seguito a particolari eventi stressanti (trigger) in pazienti particolarmente suscettibili per
fattori favorenti concomitanti o per motivi genetici.
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