INCONTRO GRUPPO AIL PAZIENTI LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TORINO 21 giugno 2014 TORINO, LA LMC: STATO DELL’ ARTE E PROSPETTIVE Michele Baccarani Michele.baccarani@unibo.it LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LA FREQUENZA LA DIAGNOSI LE CAUSE IL DECORSO LA GENESI LE CURE L’ETA’ I CONTROLLI CON O I SINTOMI e I SEGNI LA VITA LA GUARIGIONE MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML 1960 - Nowell P.C. & Hungerford D.A. 1984 - Konopka J.B. et al. Protein BCR-ABL 1984 - Groffen J. et al. 1985- Shtivelman E Consequence: new BCR-ABL fusion proteins with a constitutive TK activity General overview RAS JAK STAT JAK-STAT BCR/ABL ABL MYC 1. Activation of proliferation F-actin Paxillin 2. Changes in adhesion to stromal layer NUCLEUS PIK3 -AKT AKT 3- Inhibition of apoptosis p pt sis Cell Cycle LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA L’ ETA’ LA LMC E’ MOLTO RARA NEI BAMBINI LA FREQUENZA AUMENTA CON L’ ETA’ IL 50% DEI PAZIENTI HA PIU’ DI 58 ANNI 5 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LA FREQUENZA INCIDENZA = QUANTE PERSONE SI AMMALANO DI LMC OGNI ANNO? Circa 15 NUOVI CASI PER MILIONE PER ANNO IN ITALIA 600-900 PER ANNO NEL MONDO 50.000-75.000 50 000 75 000 PER ANNO PREVALENZA = QUANTE SONO LE PERSONE CON LMC ? LA PREVALENZA E’ UGUALE ALL’INCIDENZA MOLTIPLICATA PER LA DURATA DELLA MALATTIA GRAZIE AL SUCCESSO DELLA TERAPIA CON GLI INIBITORI DELLE TIROSINO CHINASI, IL NUMERO DELLE PERSONE CON LMC AUMENTA DI ANNO IN ANNO E RADDOPPIA OGNI 10 ANNI, CIRCA. 6 LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA IL DECORSO FASE CRONICA PROLIFERAZIONE E ACCUMULO DI LEUCOCITI CHE MATURANO BEN CONTROLLABILE ANCHE CON LE TERAPIE “DI UNA VOLTA VOLTA” QUALITA’ DI VITA BUONA FASE BLASTICA (CRISI BLASTICA) TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA, RESISTENTE A “TUTTE” LE TERAPIE (FASE ACCELERATA O DI TRANSITO DALLA FASE CRONICA A QUELLA BLASTICA)) Q 7 CHRONIC PHASE BLASTIC PHASE CML progression is mainly due to genetic instability 1 2 3 years 4 5 N N N N Ph+ N N N N N N N N N N N Ph+ Ph+ N N N N N N N N N N Ph+ N N N N N Ph+Ph+ Ph+ Ph+ N N N N N N Ph+ Ph+ N N N N N N N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N N N N N Ph+ N N N Ph+ Ph Ph+ Ph Ph+ N N N N N N N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N N Ph+ Ph1 Ph+ blast Ph+ N N N N N Ph+ Ph+ Ph1 Ph1 crisis i i Ph+ N N Ph+ Ph1 N Ph1 Ph+ Ph1 Ph1 N Ph+ Ph1 Ph+ Ph1 Ph+ N Ph+ Ph1 Ph+ Ph11 Ph+ Ph1 Ph1 Ph+ Ph+ Ph+ Ph1 Ph+ Ph1 Ph1 Ph+ Ph+ Ph+ Ph1 Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph1 Ph+Ph1 Ph+ Ph+ Additional genetic defects Ph1 N Historic Development of CML Therapy Palliative Therapy Curative Therapy Arsenic Spleen irradiation Noo Therapy Busulfan Hydroxyurea St Stem cell ll transplantation t l t ti IFNα Imatinib Nilotinib, Dasatinib Bosutinib, Ponatinib 1865 1903 1953 1964 1975 CML = chronic myeloid leukemia; IFNα = interferon alpha Bumbea H, et al. J Med Life 2010;3:162–6 1983 1999 2005 Survival of CML by therapy N = 2784 85% 5‐year survival TKIs: 90% IFN: 61% IFN: 61% CHT: 39% 23% CHT (1970-88) IFN (1986-99) TKIs (2003-10) Total, n 948 1062 774 Death, n 876 572 76 Date of diagnosis: 1970 ‐ 2010 6% GIMEMA CML Working Party (formerly ICSG on CML) LMC, I TRAGUARDI TERAPEUTICI, 2014 DURATA DELLA VITA : RISPOSTA OTTIMALE QUALITA’ DELLA VITA : SELEZIONARE LA TERAPIA IN BASE AGLI EFFETI COLLATERALI E ALLA COMPLIANCE “GUARIGIONE” : IMPOSTARE LA TERAPIA PER UNA REMISSIONE MOLECOLARE PROFONDA E STABILE, PER UNA REMISSIONE LIBERA DA TERAPIA LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA I CONTROLLI -EMOCROMO: EMOCROMO OGNI 15 GIORNI FINO A RISPOSTA EMATOLOGICA COMPLETA, POI OGNI MESE, POI OGNI 3 MESI -CARIOTIPO (MIDOLLO): AL 3°, 6° E 12° MESE, POI UNA VOLTA ALL’ANNO. OTTENUTA UNA RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA, IL MIDOLLO PUO’ ESSERE EVITATO E CI SI PUO’ BASARE SULLA RISPOSTA MOLECOLARE -RISPOSTA RISPOSTA MOLECOLARE (SANGUE): DETERMINAZIONE QUANTITATIVA DEL TRASCRITTO ESPRESSO IN PERCENTUALE SECONDO L’INTERNATIONAL SCALE (BCR-ABL % IS). OGNI TRE MESI FINO A RISPOSTA MOLECOLARE MAGGIORE (BCR-ABL < 0.1%), QUINDI OGNI SEI MESI -VISITE VISITE E COLLOQUI CON I MEDICI 1 LA TERAPIA DELLA LMC, STATO DELL’ ARTE NEL 2014 - INIBITORI DELLE TIROSINO CHINASI (TKIs) - IMATINIB, NILOTINIB e DASATINIB, 1° e 2° linea - BOSUTINIB 2° linea - PONATINIB 3° linea, linea 2° linea in caso di T315I - INTERFERONα, raramente da solo, in combinazione con TKI (sperimentale) - ALTRI FARMACI: molti in laboratorio, pochi in sperimentazione - TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE ALLOGENICHE (mieloablativo, non-mieloablativo, da molti donatori do o ((famigliari g HLA-ID,, non o famigliari g HLA-matched c ed e mismatched, famigliari aploidentici, cordone ombellicale) EUROPEAN LEUKEMIANET 2013 RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA, FASE CRONICA CRONICA, PRIMA LINEA IMATINIB 400 mg o DASATINIB 100 mg o NILOTINIB O 300 mg x 2 PER TUTTI I PAZIENTI Una dose p più alta di imatinib ((3-400 mgg x 2)) e una combinazione di imatinib e interferon sono molto efficaci e forse competitivi, ma non possono essere considerati una terapia standard TERAPIA DI PRIMA LINEA. 1 IMATINIB A o TKI DI SECONDA GENERAZIONE ? SECOND GENERATION TKIs vs. IMATINIB, FRONTLINE. ENESTnd + DASISION, 4 years data No. di pazienti N i ti Ancora in terapia 3-mo BCR-ABL ≤ 10% Cum. prob. of MMR Cum. prob of MR 4.5 Progressioni g “PFS” AP/BP (transformazioni) Morti Sopravvivenza globale NILO+DASA 540 66 % 80 % 75 % 40 % 6.8 % 91 % 3.9 % 6.3 % 93 % vs IMATINIB P vs 541 vs 61 % 0.07 vs 62 % <0.001 vs 58 % <0.001 vs 29 % <0.001 vs 7.6 % vs 91 % vs 7.4 % 0.04 vs 7.4 % vs 92 % Hochhaus A et al, al ASH 2013, 2013 and Hughes T. T et al, al Blood 2014, 2014 Cortes J. et al, ASH 2013, Abstract 653, and Jabbour et al, Blood 2013; Saglio G, ASH 2013. RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA FASE CRONICA CRONICA, PRIMA LINEA SE I TKI DI SECONDA GENERAZIONE (NILOTINIB e DASATINIB) HANNO “VINTO” VINTO SULL SULL’ IMATINIB IN DUE STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI (ENESTnd* e DASISION+ ), PERCHE’ L’ IMATINIB CONTINUA AD ESSERE INCLUSO NELLE RACOMMANDAZIONI PER LA TERAPIA DI PRIMA LINEA? PERCHE’ BENCHE’ CI SIANO DIFFERENZE MOLTE SIGNIFICATIVE NELLE RISPOSTE MOLECOLARI, LE DIFFERENZE NELLE PROGRESSIONI E NELLA SOPRAVVIVENZA SONO PICCOLE O ASSENTI - PERCHE’ CI SONO PREOCCUPAZIONI RIGUARDANTI LE COMPLICAZIONI TARDIVE E “OFF TARGET” E IL COSTO - *Saglio et al, NEJM 2010; +Kantarjian et al, NEJM 2010 TERAPIA DI PRIMA LINEA. LINEA 2 NILOTINIB o ? DASATINIB NON CI SONO STUDI CHE CONFRONTINO DIRETTAMENTE I DUE FARMACI DASISION vs. ENESTnd DASATINIB No. di pazienti Ancora in terapia a 4 anni 258 66% 282 66% CCyR, cumulative prob at 1 year 83% 80% BCR-ABL ≤ 10% at 3 months 76% 83% MMR,, cumulative pprobabilityy at 1, 3, and 4 years MR 4.0, cumulative probability at 1. 1 3, 3 and 4 years MR 4.5, cumulative probability at 1, 3, and 4 years PROGRESSION FREE SURVIVAL PROGRESSION-FREE OVERALL SURVIVAL NILOTINIB 46% 68% 74% 50% 73% 76% 12% 35% 47% 15% 50% 56% 3% 22% 34% 13% 32% 40% 90.0% 90 0% 92.9% 92.7% 92 7% 94.3% Saglio S li G, G NEJM 2010;362:2251 2010 362 2251 and d ASH 2013; 2013 Larson L R LEUKEMIA R, 2012;26:2197; Hughes T, BLOOD 2013; Kantarjian H, NEJM 2010;362:2260; Hochhaus A, ASCO 2012; Jabbour E, BLOOD 2013; Cortes J, ASH 2013 EUROPEAN LEUKEMIANET 2013 (Blood 2013;122:885 892). RESPONSE TO TREATMENT FIRSTLINE (IMATINIB, NILOTINIB, and DASATINIB) OPTIMAL BASELINE NA WARNING - HIGH RISK, - CCA/Ph+ (major route) FAILURE NA 3 mo - BCR-ABL ≤ 10% and/or d/ - Ph+ ≥ 35% - BCR-ABL ≥ 10% and/or d/ - Ph + 36-95% - No CHR and/or d/ - Ph + > 95% 6 mo - BCR-ABL < 1% and/or - Ph+ Ph 0 - BCR-ABL 1-10% and/or - Ph + 11-35% 35% - BCR-ABL > 10% and/or - Ph + > 35% 12 mo - BCR-ABL ≤ 0.1% - BCR-ABL 0.1-1 % - BCR-ABL > 1% and/or - Ph + ≥ 1% Then - BCR-ABL ≤ 0.1% - BCR-ABL 0.1-1% - BCR-ABL > 1% EUROPEAN LEUKEMIA NET RECOMMENDATIONS 2013 versus NCCN GUIDELINES 3.2014 DEFINITION OF “FAILURE” = “CHANGE THE TREATMENT” ELN NCCN 3 months Ph+ > 95% Ph+ > 35%, or BCR-ABL BCR ABL > 10% 6 months Ph+ > 35% and/or BCR-ABL > 10% Ph+ > 35% or BCR-ABL > 10% 12 months th Ph+ > 0 and/or BCR-ABL > 1% Ph+ > 0 or BCR-ABL ≥ 0.1% LO SWITCH PRECOCE DA IMATINIB AI TKI DI SECONDA GENERAZIONE: UN ARGOMENTO CALDO E CONTROVERSO SE NUMEROSI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE UN LIVELLO DI TRASCRITTO BCR-ABL BCR ABL > 10% A 3 MESI E’ ASSOCIATO CON RISULTATI INFERIORI, PERCHE’ QUEL LIVELLO DI BCR-ABL A 3 MESI NON E’ STATO PRESO DA ELN COME UN INDICATORE DI INSUCCESSO, RICHIEDENTE UN CAMBIO DI TERAPIA? LO SWITCH PRECOCE DA IMATINIB AI TKI DI SECONDA GENERAZIONE: UNA QUESTIONE CALDA E CONTROVERSA - IL PUNTO DI VISTA AMERICANO (NCCN): POICHE’ CON I TKI DI SECONDA GENERAZIONE, IN PRIMA LINEA SI HANNO PIU’ RISPOSTE MOLECOLARI LINEA, PRECOCI., ANCHE UNO SWITCH PRECOCE PUO’ ESSERE CONVENIENTE - IL PUNTO DI VISTA DI ELN: NON CI SONO STUDI NE’ DATI CHE DIMOSTRINO CHE LO SWITCH SIA CONVENIENTE, E NEL CASO CHE LO SIA, QUANTO CONVENIENTE - ALCUNE CONSIDERAZIONI - LO SWITCH SERVE A POCHI PAZIENTI (“SWITCH MANY TO BENEFIT FEW FEW”)) - COMPLICAZIONI TARDIVE E “OFF-TARGET” E COSTO DEI TKI DI SECONDA GENERAZIONE - UN SOLO TEST PUO’ NON BASTARE A DETTARE UN CAMBIO DI FARMACO EUROPEAN LEUKEMIANET 2013 RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA 1° LINEA: IMATINIB 400 x 1, DASATINIB 100 x 1, NILOTINIB 300 x 2 2° LINEA: - INTOLLERANZA - CAMBIARE CON UNO DEGLI ALTRI TKIs approvati per la terapia di prima linea, tenendo conto delle malattie concomitanti e della tossicità incontrata - INSUCCESSO - CAMBIARE CON UNO DEGLI ALTRI TKI, tenendo conto anche delle evnetuali mutazioni, - DA IMA A DASA,, NILO o BOSU - DA NILO A DASA, BOSU o PONA (T315I) - DA DASA A NILO, BOSU o PONA (T315I) 3° LINEA - PASSARE A UN ALTRO TKI (PONA) - TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO BEYOND IMATINIB: SAME TARGET,, SAME MECHANISM OF ACTION,, DIFFERENT DRUGS Nilotinib Dasatinib Bcr-Abl Bcr-Abl and Src ATP binding Bosutinib Ponatinib Bcr Abl and Src Bcr-Abl Pan-inhibitor T315I active PONATINIB A PAN PAN-BCR-ABL BCR ABL INHIBITOR • Rationally designed inhibitor of BCRABL Ponatinib • Active against T315I mutant – Unique U i approach h tto accommodating d ti gatekeeper residue Avoids T315I • Potent activity against an array of BCR BCRABL variants • Also targets g other therapeutically p y relevant kinases – Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR and PDGFR and cc-KIT PDGFR, KIT Ile315 • Once-daily oral activity in murine models FLT3 = FMS-like tyrosine kinase receptor-3; FGFR = fibroblast growth factor receptor; VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor O’Hare T, et al. Cancer Cell 2009;16:401-412 Ponatinib Imatinib PROGRESSI E PROBLEMI NELLO SVILUPPO DEI FARMACI PER LA TERAPIA DELLA LMC IL PONATINIB E’ PROBABILMENTE IL TKI PIU’ EFFICACE IN TERZA LINEA, E QUINDI ANCHE IN SECONDA LINEA IL PONATINIB E’ L’ UNICO TKI EFFICACE IN CASO DI MUTAZIONE T315I LA TERAPIA CON PONATINIB SI ASSOCIA A UNA AUMENTATA FREQUENZA DI COMPLICAZIONI VASCOLARI ARTERIOSE, PERIFERICHE, CEREBRALI E CORONARICHE LA SCELTA DELLA TERAPIA DI SECONDA LINEA - CON DASATINIB, NILOTINIB E BOSUTINIB LE RISPOSTE CITOGENETICHE COMPLETE SONO CIRCA 50% IN SECONDA LINEA E 20% IN TERZA LINEA. - CON IL PONATINIB SONO CIRCA 50% IN TERZA LINEA E CIRCA 80% IN CASO DI MUTAZIONE T315I NON CI SONO STUDI CHE CONFRONTINO NILOTINIB, DASATINIB, BOSUTINIB E PONATINIB - IL FARMACO SI SCEGLIE TENENDO CONTO DELLE MUTAZIONI, DELLE MALATTIE CONCOMITANTI, DELLA TOSSICITA’ DEL PRECEDENTE FARMACO, FARMACO etc, t VALUTANDO IL RAPPORTO COSTO/RISCHIO/BENEFICIO SI PUO PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? - IN QUALI PAZIENTI ? - IN QUANTI PAZIENTI ? - DOPO QUANTO TEMPO - COME BISOGNA MONITORARE ? - CHE COSA SUCCEDE ? - CI SONO CONSEGUENZE ? SI PUO PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? IN QUALI PAZIENTI ? - NEI PAZIENTI IN RISPOSTA MOLECOLARE “COMPLETA” - LA DEFINIZIONE DI RISPOSTA MOLECOLARE “COMPLETA” COMPLETA DIPENDE DALLA SENSIBILITA SENSIBILITA’ DELLA METODICA, MA NON IMPLICA UNA SCOMPARSA TOTALE DI BCR BCR-ABL ABL STIM study y design g N=100 Start Imatinib CMR Sustained CMR STOP Q- RT-PCR from peripheral blood every month in the first year and every y 2 months thereafter for ≥ 2 years Molecular recurrence: positivity of Five BCR–ABL analyses y by y Q- RT-PCR during these 2 years BCR–ABL transcript in Q-RT-PCR confirmed by a second analysis point i di ti indicating th increase the i off one log l i in relation to the first analysis point, at two successive assessments, or loss of MMR at one point. Sixth datapoint checked in centralized laboratory Mahon FX et al. The Lancet Oncology, 2010;11(11): 1029-1035. Il 61% dei pazienti recidiva At 60 months 61% ( 95% CI: 52-70) Cumulative incidence function function, accounting for competing events (death in CMR without any relapse n = 1*) *1 case in CMR after 9 months of imatinib cessation (due to myocardial infarction) SI PUO PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? COME BISOGNA MONITORARE ? - TEST MOLECOLARE QUANTITATIVO (RT-QPCR) SU SANGUE PERIFERICO - UNA VOLTA AL MESE IL PRIMO ANNO - UNA VOLTA OGNI DUE MESI IL SECONDO ANNO - POI ? SI PUO PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? DOPO QUANTO TEMPO ? - CON L’IMATINIB - ALMENO DUE ANNI DI TERAPIA - ALMENO UN ANNO DI RISPOSTA “COMPLETA” - CON GLI INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE ? SI PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? SI PUO’ PREVEDERE COSA SUCCEDERA’ ? - CON L’IMATINIB - MEGLIO I BASSI RISCHI (SOKAL) - MEGLIO Q QUELLI CHE HANNO FATTO TERAPIA PIU’ A LUNGO - CON GLI INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE ? SI PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? COSA SUCCEDE ? CI SONO CONSEGUENZE ? - CON L’IMATINIB - IL 40% DEI PAZIENTI RESTA NEGATIVO - IL 60% DEI PAZIENTI TORNA POSITIVO POSITIVO, QUASI TUTTI NEI PRIMI MESI - “TUTTI” I PAZIENTI CHE “RICADONO” RITORNANO NEGATIVI RIPRENDENDO L’IMATINIB L IMATINIB - CON GLI INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE ? TREATMENT-FREE REMISSION DA OGGI A DOMANI - CIRCA IL 50% DEI PAZIENTI IN MR 4.5 4 5 CHE HANNO SOSPESO IMATINIB RESTANO IN REMISSIONE - 15 15-30% 30% DEI PAZIENTI TRATTATI CON IMATINIB OTTENGONO UNA RISPOSTA MOLECOLARE 4.5 STABILE (GIMEMA, (GIMEMA HAMMERSMITH HAMMERSMITH, HOUSTON HOUSTON, ADELAIDE). QUINDI 7%-15% DEI PAZIENTI TRATTATI IN PRIMA LINEA CON IMATINIB POSSONO ANDARE IN TREATMENT-FREE REMISSION - 40-50 % DEI PAZIENTI TRATTATI IN PRIMA LINEA CON INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE OTTENGONO UNA RISPOSTA MOLECOLARE 4.5. QUANTI DI ESSI RESTERANNO TREATMENT-FREE? Relapse defined as BCR-ABL > 0.1% ((loss of MMR)) on the IS at one time point SI PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ? - SI - IN UN NUMERO PICCOLO MA CRESCENTE DI PAZIENTI - SEMPRE ALL’INTERNO DI UNO STUDIO CONTROLLATO PER LA PROTEZIONE DEL CONTROLLATO, PAZIENTE E PER ACQUISIRE CONOSCENZE - UNO STUDIO EUROPEO (EUROSKI) ( ) E’ APERTO E FORNIRA’ I PRIMI DATI ALLA FINE DEL 2014 INIBITORI DELLE TIROSINOCHINASI, 2014 EFFETTI TOSSICI COLLATERALI “IMPORTANTI” - VASCOLARI (soprattutto arteriosi) CEREBRALI Ponatinib, nilotinib…………….? CORONARICI, - CARDIACI (allungamento QTc, aritmie, scompenso) All TKIs? - METABOLICI (ipercolesterolemia, diabete mellito) Ponatinib, nilotinib,………………? - RESPIRATORI (versamenti pleurici, ipertensione polmonare) Dasatinib,…………………? - RISPOSTA IMMUNITARIA, INFEZIONI Dasatinib,…………………? - RITARDO DELLA CRESCITA Imatinib,……………….? PERIFERICI, PROSPETTIVE NELLA TERAPIA DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA - INIBITORI DELLE TIROSINO KINASI E INTERFERONα - NUOVI INIBITORI DELLE TIROSINO KINASI - OLTRE I TKIs FARMACI MIRATI SU ALTRE MOLCOLRE FARMACI INIBITORI DELLE CELLULE STAMINALI C C CHE INIBISCONO N SCONO L’ AUTOFAGIA U O G FARMACI VACCINI ANTICORPI MONOCLONALI CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR MODIFIED T CELLS - PROGRESSI NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO CML V (TIGER) Study (TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group) >36 months therapy Nilotinib 2x300mg/d cont. Nilotinib Confirmed MMR after > 24 mo. R Nilotinib 2x300mg/d PEG-IFN 30(-50)μg/w Induction Discontinuation PEG-IFN 50μg/w Maintenance --> 12 mo. MR4 --- Cure? ABL001: Mechanism of Action All t i BCR Allosteric BCR-ABL ABL IInhibitor hibit Key scientific questions underlying the ABL001 clinical program Nil ti ib Nilotinib ATP-binding site • Can the myristoyl binding pocket serve as a site for inhibitors with comparable potency and selectivity to nilotinib? • Does an ABL001/nilotinib combination provide g p greater p pharmacological g coverage of BCR-ABL and prevent the emergence of resistance? ABL001 Myristoylbinding site 44 Managing the Future. Today | A Covelli | March 25th, 2014 | NVS Commitment to CML | Business Use Only Y177 Y1294 SHC S C GRB2 GAB2 PI3K mTOR Apoptosis block Hedgehog Pathway Is drugable (LDE 225) MONITORARE LA TERAPIA DELLA LMC - MONITORARE AIUTA A SELEZIONARE IL FARMACO GIUSTO E A OTTIMIZZARE LA TERAPIA - E’ E VERO CHE UN MONITORAGGIO “ECCESSIVO” ECCESSIVO PUO PUO’ FAR MALE AL “PORTAFOGLIO” ED ESSERE CAUSA DI CONFUSIONE, ANSIA E DECISIONI SBAGLIATE, MA - UN MONITORAGGIO OTTIMALE FA’ BENE AL PAZIENTE E ANCHE AL “PORTAFOGLIO”, perché si traduce in una terapia ottimale, con un impiego ottimale delle risorse finanziarie, per un risultato ottimale - MONITORARE LA RISPOSTA COSTA MOLTO MENO DEI FARMACI How is Quality of Life of CML patients treated with Long‐term y p g Imatinib and in CCyR compared to the general population? Patients’ Quality of Life Physical functioning (PF) PHYSICAL PHYSICAL HEALTH Role limitations due to physical health problems Role limitations due to physical health problems Bodily pain General health perceptions SF-36 Questionnaire Vitality MENTAL HEALTH Social Functioning Social Functioning Role limitations due to emotional problems Mental health Quality of Life in CML Patients Receiving Long Term Therapy with Imatinib Compared with the General Population. (courtesy by F. Efficace, PhD) PHYSICAL HEALTH by age categories Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al, Blood , 2011 Quality of Life in CML Patients Receiving Long Term Therapy with Imatinib Compared with the General Population. (courtesy by F. Efficace, PhD) MENTAL HEALTH MENTAL by age categories Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al, Blood , 2011 Patient‐Reported Symptom Prevalence Duration of Imatinib treatment: 5 years (median) Duration of Imatinib treatment: 5 years (median) A little Quite a bit/very much Perce entage o of patients Not at all Nausea Abdominal discomfort Headache Diarrhea Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al, Blood , 2011 Skin problems Edema Pain (Musculo‐ (Musculo skeletal) Muscle cramps Fatigue (courtesy by F. Efficace, PhD) NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA IL PROCESSO DECISIONALE DEVE TENERE CONTO DEL PAZIENTE EORTC QLQ-CML 24 Efficace F, F Baccarani M, M Breccia M et al, al Qual Life Res 2013 http://groups.eortc.be/qol/ MDASI CML Williams LA,, Gonzales AG,, Ault P et al,, Blood 2013;122:641-647 ; http://www3.mdanderson.org/depts/symptomresearch Baccarani M. Efficace F and Rosti G. Moving towards patient-centered decisionmaking in chronic myeloid leukemia: assessment of quality of life and symptoms burden. burden Haematologica, Haematologica 2013 MONITORARE ATTENTAMENTE LA RISPOSTA VUOL DIRE OTTIMIZZARE LA TERAPIA E I RISULTATI DELLA TERAPIA MONITORARE LA RISPOSTA : MOLECOLARE e citogenetiva MONITORARE LA TOSSICITA’ : EMATOLOGICA, IMMUNOLOGICA, EPATICA, PANCREATICA, METABOLICA,CARDIOVASCOLARE, PLEUROPOLOMONARE, etc MONITORARE L’ ASSUNZIONE DEL TKI E DI ALTRI FARMACI MONITORARE LA QUALITA’ DI VITA PRENDERSI CURA DELLE ALTRE CONDIZIONI DI MALATTIA DALLE RACCOMANDAZIONI ALLA REALTA’ LA SCELTA DELLA TERAPIA DIPENDE DA MOLTI FATTORI EFFICACIA SICUREZZA - MARKERS SURROGATI DELLA RISPOSTA, CCyR, MMR - SOPRAVVIVENZA GLOBALE E SENZA PROGRESSIONE - COMPLICAZIONI “OFF-TARGET” E A LUNGO TERMINE TOSSICITA’ PAZIENTE - ACUTA, IMPORTANTE - CRONICA, LIEVE 1. ETA’ 2. MALATTIE CONCOMITANTI 3. STILE ED ABITUDINI DI VITA 4. EDUCAZIONE 5. COMPLIANCE E ANCHE DALLA DISPONIBILITA’ DEI FARMACI (NON TUTTI I FARMACI SONO DISPONIBILI IN TUTTI I PAESI) E DA LORO COSTO (NON TUTTI I PAESI HANNO LE STESSE POSSIBILITA’ FINANZIARIE, IL COSTO DEI FARMACI VARIA CONSIDEREVOLMENTE DA PAESE A PAESE ACKNOWLEDGEMENTS - EUROPEAN LEUKEMIANET, WP 4 - EUTOS (EUROPEAN TREATMENT AND OUTCOME STUDY ON CML) - NOVARTIS ONCOLOGY, ITALY, EUROPE and GLOBAL - CML PATIENTS ADVOCACY GROUPS - UNIVERSITY OF BOLOGNA, Dpt. of Hematology (F. Castagnetti, G. Gugliotta, I. I b i F. Iacobucci, F P Palandri, l d i G. G R Rosti, ti S. S Soverini……) S i i ) GIMEMA CML WP - GIMEMA CML Working Party Part (M. (M Breccia, Breccia F.Pane, D. Russo, G.Saglio,…………..)
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