HIV-AN - Cisai

Baveno Grand Hotel Dino
20 - 21 marzo 2014
Dtt.ssa Maria Gussio
Caso clinico
 M. A. ♂, 1974
 Fatt. di rischio:
rapporti eterosessuali occasionali
 Primo test positivo 13/03/2012
M.A. ♂, 1974
HIVAN?
ABC/3TC/EFV
Creatinina
0,87
1,44
1,18
1,47
1,26
1,48
Trigliceridi
115
205
470
119
425
275
Col. Totale
238
178
240
161
247
273
Fosfaturia
Proteinuria
24 h
1,63
1,62
3,9
Fosfatemia
Clearance
crea
1,56
FENOFIBRATO
ESTERI ETILICI
AC. GRASSI
POLINSATURI
806
70,63
43,37
0,1 g
M.A. ♂, 1974
«Reni in sede, di aspetto globoso e dimensioni nella norma (diam. long. 10 cm)
con marcata iperecogenicità parenchimale e perdita della differenziazione tra
seno renale e parenchima e ipoecogenicità della midollare tipica della
insufficienza renale.
Assenti dilatazioni calico-pieliche e formazioni litiasiche.
Vescica a pareti di regolare profilo»
IRC: perché?
cosa fare?
20 marzo – II Sessione – Danno renale
First-Line Raltegravir (RAL) +
Darunavir/Ritonavir (DRV/r) is Non-inferior to
Tenofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) + DRV/r:
The NEAT 001/ANRS 143 Randomised Trial
François Raffi1, Abdel G Babiker2, Laura Richert3, Jean-Michel Molina4,
Elizabeth C George2, Andrea Antinori5, Jose Arribas6, Stefano Vella7,
Geneviève Chêne3, Anton L Pozniak8,
and the NEAT001/ANRS143 Study Group
1University
Hospital, Nantes, France; 2MRC Clinical Trials Unit at UCL, London, UK ; 3INSERM
U897, Bordeaux, France; 4St Louis Hospital and University of Paris 7, France; 5INMI L
Spallanzani, Rome, Italy; 6Hospital La Paz, IdiPAZ, Madrid, Spain; 7Istituto Superiore di Sanità,
Rome, Italy ; 8Chelsea and Westminster Hospital, NHS Foundation Trust, London, UK
Clinicaltrials.gov identifier: NCT01066962
21st CROI, Boston, March 3-6,2014, Abs 84LB
NEAT 001/ANRS 143
Renal safety
Creatinine clearance (eGFR, ml/min [Cockroft-Gault formula]
Mean (95% CI) change from baseline
5
0
+ 0.9
-5
- 3.8
p=0.02
-10
-15
0 4 8 12 18 24
32
48
64
80
Weeks
RAL + DRV/r
No grade 2-4 creatinine elevation in either arm
TDF/FTC + DRV/r
96
Switch from NNRTI plus FTC/TDF to E/C/FTDF
Pozniak A
Switch from NNRTI plus FTC/TDF to E/C/FTDF
Simplification of PI + RTV + FTC/TDF to E/C/FTDF
Arribas J
Simplification of PI + RTV + FTC/TDF to E/C/FTDF
Study 102:
144 week results
Serum creatinine
eGFR
Wohl D et al. ICAAC 2013
Wohl D et al. ICAAC 2013
Serum creatinine
Study 102:
144 week results
eGFR
Arribas J
Methods and Study Design
•
•
SINGLE (ING114467) is an ongoing, phase III, randomized, multicenter, double-blind,
double-dummy study comparing the efficacy and safety of DTG plus ABC/3TC fixeddose combination (FDC) vs EFV/TDF/FTC FDC in treatment-naive HIV patients.
Randomization was stratified by baseline plasma HIV-1 RNA
(≤ vs >100,000 c/mL) and CD4 cell count (≤ vs >200 cells/mm3).
Screening Period
HIV-1+ ART-naive,
viral load ≥1000 c/mL,
HLA-B*5701 negative,
creatinine clearance
>50 mL/min,
stratified by baseline
plasma HIV-1 RNA and
CD4 cell count
Randomized
Phase
Open-label
Phase
Continuation Phase
DTG + ABC/3TC
+ EFV/TDF/FTC
placebo
DTG + ABC/3TC
open-label
DTG + ABC/3TC
open-label
DTG placebo
+ ABC/3TC
placebo
+ EFV/TDF/FTC
EFV/TDF/FTC
open-label
Randomization Week 48 Week 96
Week 144
Walmsley et al. CROI 2014; Boston, MA. Poster 337.
Laboratory Analyses: Change from Baseline in
Renal Parameters
DTG + ABC/3TC QD
EFV/TDF/FTC QD
Parameter
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
Urine albumin/
creatinine ratio
(mg/mmoL)
Median change (IQR)
0
(-0.3, 0.3)
0
(-0.3, 0.2)
0.05
(-0.2, 0.3)
0.05
(-0.2, 0.3)
Serum creatinine
(mg/dL)
Median change (IQR)
•
•
0.11
0.14
-0.01
0.02
(0.05, 0.18) (0.07, 0.20) (-0.06, 0.04) (-0.04, 0.07)
Small, non-progressive changes in serum creatinine were observed in the DTG +
ABC/3TC arm, due to known inhibition of tubular creatinine secretion by DTG.1
Grade 2 or higher ALT elevations were observed more commonly in
the EFV/TDF/FTC arm (24/419; 6%) than in the DTG + ABC/3TC arm (12/414; 3%).
1. Koteff J, Borland J, Chen S, et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;75:990-996.
Walmsley et al. CROI 2014; Boston, MA. Poster 337.
Danno Renale e Infezione HIV
Prof. Augusto Genderini
U.O.C. Nefrodialisi
Azienda Ospedaliera
Polo Universitario
L. Sacco. Milano
Malattia Renale Cronica
Stadio
Descrizione
VFG (ml/min/1.73 mq)
1
Danno renale con VFG
normale
> 90
2
Danno renale con lieve
riduzione di VFG
60-89
3A
3B
Moderata riduzione di
VFG
45-59
30-44
4
Severa riduzione di
VFG
15-29
5
Insufficienza renale
terminale
<15 (o in terapia
sostitutiva)
Non c’è più
cenno a
Danno renale.
La stadiazione
è limitata al
valore di VFG
L’INGANNO DELLA CREATININEMIA
se...
se...
Creatininemia: 1,2 mg/dl
Cl. creat = 120 ml/min
Creatininemia: 1,2 mg/dl
Cl. Creat = 25 ml/min
Ricordarsene quando si prescrivono farmaci eliminati per via renale
L’INGANNO DELLA CREATININEMIA
VFG (ml/min)
120
Creatininemia: 0,8
Clearance: 120 ml/min
100
80
Creatininemia: 1,5
Clearance: 60 ml/min:
Equivale ad aver
perso un rene !
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Creatininemia (mg/dL)
a bassi valori: Piccoli aumenti di creatininemia→ importanti riduzioni di VFG
ad alti valori: grandi aumenti di creatininemia→piccole riduzioni di VFG
Calcolare sempre la Clearance !
e - GFR
Formula di Cockroft-Gault
Uomini Cl. Creat. = (140-età) x peso ideale (kg)
72 x Creatininemia
Donne Cl. Creat. = idem x 0,85
Poi va normalizzata per la superficie corporea
•
•
•
•
Formula MDRD
Cl. Creat. = 1,86 x Creat-1,154 x età-0.203 x K1 x K2.
razza bianca: K1 = 1,00;
razza nera: K1 = 1,21
maschio:
K2 = 1,00;
femmina: K2 = 0,742
Formula CKD-EPI
GFR = 141 x min(Creat/κ,1)α x max(Creat/κ,1) – 1.209 x 0.993Età x C
C: maschio/bianco = 1; femmina = 1.018; nero = 1.159
k: maschi = 0,9; femmine = 0.7
α: maschi: – 0,411; femmine: – 0.329
INVECCHIAMENTO E FUNZIONE RENALE
VFG
(ml/min/1,73 mq)
Età (anni)
Coresh J, et al. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12.
Proteinuria: per caratterizzarla
Elettroforesi delle proteine urinarie
Albumina
Proteinuria Glomerulare
Selettiva / non selettiva
Albumina
Proteinuria Tubulare
Albumina
Proteinuria da sovraccarico
Potrebbe non essere rilevata all’esame
urine standard (stick “vede” solo l’albumina)
Danno Renale Cronico e HIV
Entità del problema
Prevalence of Chronic Kidney Disease in an Urban
HIV Infected Population
One hundred of the 422 patients (23.7%) had evidence of CKD
Fernando SK et al, Am J Med Sci 2008;335(2):89–94
D:A:D Non-ARV Predictors of
Advanced CKD/ESRD
Univariate
Multivariate
Gender female vs male
Ethnicity African vs Caucasian
HIV transmission IDU vs MSM
Prior AIDS yes vs no
HBV pos vs neg
HCV pos vs neg
Hypertension yes vs no
Diabetes yes vs no
Prior CVE yes vs no
Smoking non vs current
eGFR per 10 ml/min lower
Age per 10 years higher
CD4 per doubling
CD4 Nadir per 100 cells/mm3 higher
VL per log10 higher
0.25
0.5
1
2
4
8
Advanced CKD/ESRD IRR (95%CI)
Poisson regression model adjusted for gender, ethnicity, HIV transmission group, enrolment cohort, Prior AIDS, HBV status*, HCV status*, smoking status*, hypertension*, diabetes*, cardiovascular
events (CVE)*, baseline year, eGFR, age, current CD4 count*, CD4 Nadir, HIV-1 viral load (VL)*, and use of TDF, ATV/r, ATV, LPV/r, other PI/r and IND.
Incidence rate-ratio, IRR. *time-updated.
Interessamento renale
in corso di infezione da HIV
• HIV-AN
GLOMERULOPATIE
• GN da IC
• ALTRE GN
• SEU/MT
INTERESSAMENTO
TUBULO-INTERSTIZIALE
• NIA/NIC IMMUNOMEDIATE
• NEFROCALCINOSI
• TBC, MICOSI
• FANCONI
• FARMACI
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
• IPOVOLEMIA/SEPSI
• NIA/GN
SQUILIBRI IDRO-ELETTROLITICI
ED ACIDO-BASE
• RABDOMIOLISI
HIV e Glomerulonefriti
GLOMERULONEFRITI
GRUPPO ETNICO
HIV-associated nephropathy
• Iperplasia mesangiale
• Glomerulosclerosi focale collapsing (GSF)
Bianchi, ispanici
Neri americani, africani, neri caraibici
Tutti i gruppi etnici, bianchi, ispanici
GN da immunocomplessi
• GN proliferativa mesangiale
• GN membranoproliferativa
• GN lupus-like
• GN proliferativa essudativa (GN acuta)
• GN proliferativa extracapillare
• IgA nephropathy
• GN membranosa
• GN immunotattoide
Altre GN
• Minimal changes
• GSF non collapsing
• Amiloidosi
• Nefropatia diabetica
Tutti i gruppi etnici, bianchi, ispanici
• Sindrome emolitico-uremia/
• Microangiopatia trombotica (SEU/MT)
Tutti i gruppi etnici
HIV Associated Nephropathy
(HIVAN)
PATHOGENESIS HIV AN
HIV-1 gene expression
ICGN
Systemic immune
response
Circulating
IC
HIV-1 infection
HIV-1 proteins
Renal tissue
(Mesangial, tubular cells,
glomerular epithelial cells)
Cytokines upregulation
Growth factors (TGFβ)
Chemokines
Interstitial inflammation
(T cells, MØ, PMN)
Sclerosis/fibrosis
↑ matrix
Genetic susceptibility
(Myh9;Nphs1; Nphs2)
(From: Weiner, Kimmel 2003)
Presenza di HIV-1 RNA messaggero in biopsia renale di paziente
con HIVAN
Frequenza Genotipo MYH9
Myh9; Nphs1; Nphs2
Caratteristiche cliniche dell’HIVAN
• Predominante nei soggetti di
origine africana
• Proteinuria in range nefrosico >3
g/d (classica)
• Insufficienza renale in rapida
progressione
• Assenza di edema e ipertensione
• Reni di dimensioni aumentate
ecograficamente e iperecogeni
• Glomerulosclerosi focale
segmentale collapsing con
dilatazione tubulare microcistica,
infiltrati interstiziali e fibrosi
D'Agati V et al. J Am Soc Nephrol 1997;138-151
HIV-AN lesioni
glomerulari
-FSGS collassante
-Ipertrofia del podocita
-Iperplasia dei podociti
-Collasso del flocculo
glomerulare-
HIV-AN
lesioni tubulo-interstiziali
-FSGS
collassante
-Microcisti tubulare
-Fibrosi interstiziale
-Infiammazione interstiziale
Percentuale di pazienti con ESRD
Sopravvivenza renale: 60 pazienti con HIVAN
1,00
ESRD: n=30 (50%)
Dialisi mai necessaria: n=24 (40%)
0,75
0,50
0,25
L’HAART aiuta la sopravvivenza ma non può
prevenire tutte le ESRD
0,00
0
2
4
Tempo trascorso dalla diagnosi di HIVAN (anni)
6
• Altre Glomerulonefriti
in corso Infezione HIV:
• Immunocomplessi
GN da Immunocomplessi
Depositi fibrinoidi sottoendoteliali
Immunofluorescenza IgG
La malattia glomerulare nell’HIV non è limitata
all’HIVAN, specialmente in Europa
• La biopsia renale è spesso indicata per determinare la causa della
malattia glomerulare (proteinurica)
• Caucasici e asiatici
• MPGN secondaria a co-infezione da epatite
• Altra glomerulonefrite
• Neri
• HIVAN causa più frequente di CKD nei neri HIV+
• Causa comune di insufficienza renale allo stadio terminale negli
afro-americani (20-64 anni)
• La malattia renale non associata a HIVAN può essere osservata in
pazienti con:
• Diabete
• Ipertensione - Nefroangiosclerosi
Monohan M Semin Nephrol, 2001
RCP UK Guidelines, Chronic kidney disease, 2006
• Ageing
Szczech L. Recent developments and current issues in HIV-related renal disease.
Medscape HIV/AIDS. 2001;7:1-10. Disponibile su: http://www.medscape.com.
25
CKD = Malattia renale cronica
Farmaci Antiretrovirali e rene
Danno renale iatrogeno in corso di infezione HIV
Pre-renale
ACE-inibitori
Anfotericina B
Inibitori COX-2
Ciclosporina
Diuretici
Interferone
FANS
Disfunzione
tubulare
Adefovir
Tenofovir DF
Cidofovir
Aminoglicosidi
Anfotericina B
Foscarnet
Pentamidina
Cocaina
Nefrite
interstiziale
acuta
Abacavir
Atazanavir
Indinavir
Ritonavir
Tenofovir DF
Acyclovir
Cefalosporine
Cimetidina
Ciprofloxacina
Cocaina
FANS
Penicilline
Rifampina
Sulfonamidi
PTT-SEU
Ostruttiva
Indinavir
Cocaina
Ciclosporina
Valacyclovir
Indinavir
Atazanavir
Acyclovir
Foscarnet
Sulfadiazina
Sulfonamidi
High levels of atazanavir and
darunavir in urine and crystalluria
in asymptomatic patients
V. de Lastours et al., J Antimicrob Chemother,April 18, 2013
C
(mg/l)
Median PI Concentrations and
Concentration Ratios in Plasma and Urine
Median PI Concentrations
ATV/r 300mg (n=85)
35
29,7
30
26,9
25
ATV 400mg (n=27)
22,3
20
DRV/r 800mg (n=98)
14,3
15
10
3,69
5
1,3
0
DRV/r 1200mg (n=25)
6,4
4,2
2,35
0,5
LPV/r 800mg (n=31)
Plasma
Urine
Urine/Plasma Concentration
*
Ratio
25
20
15
19,6
13,1
13
10
13,6
+
5
0,9
0
U/P ratio
V. de Lastours et al., J Antimicrob Chemother,April 18, 2013
+ Lowest ratio in LPV/r 800mg group (p<0.0001)
* DRV/r 800mg < ATV/r 300mg (corrected p = 0.007)
Crystal Exploration
Detection of Crystals in 11 / 142 Subjects
40,0%
36,6%
35,0%
ATV/r 300mg (n=59)
30,0%
24,6%
25,0%
ATV 400mg (n=19)
20,0%
13,4%
15,0%
8,5% 9,2%
10,0%
5,0%
0,0%
DRV/r 800mg (n=38)
DRV/r 1200mg
(n=13)
4,9%
0,0%
2,1% 0,7% 0,0%
Crystals
No Crystals
• The group with detected cristalluria did not differ from those without cristalluria
regarding the median PI concentrations in plasma or urine (data not shown here)
• No crystal formation detected in patients taking:
• unboosted ATV (0/19)
V. de Lastours et al., J Antimicrob Chemother,April 18, 2013
• boosted LPV (0/13)
Renal toxicity associated with Atazanavir (and Indinavir)
Intratubular crystal
deposition
Crystal nephropathy
Reduced renal blood flow
from volume depletion
Prerenal azotaemia
Site of associated
nephrotoxicty
Allergic reaction in the
interstitium
Allergic interstital nephritis
Obstruction from
stones
Postrenal
azotaemia
Illustration adapted from: Reilly RF & Perazella M. Nephrology in 30 days. McGraw-Hill, 2005
Selected CT images from January 2012 showing hydroureteronephrosis with no calculus
visualised.
(A)Left hydronephrosis with perinephric stranding;
(B) left hydroureter (green arrow) with no evidence of calculus.
Wang L et al., BMJ Case Rep 2014. doi:10.1136/bcr-2013-201565
Figure 2 (A) Stone fragments retrieved from January 2012 presentation
Wang L et al., BMJ Case Rep 2014. doi:10.1136/bcr-2013-201565
Ritonavir-boosted atazanavir exposure is
associated with an increased rate of renal stones
compared with efavirenz, ritonavir-boosted
lopinavir and ritonavir-boosted darunavir
Results
• The rate of development of renal stones in the ATV/r group (n=1206)
was 7.3 [95% confidence interval (CI) 4.7–10.8] per 1000 patient-years
• The rate of development of renal stones with the EFV- LPV/r -DRV/r
combined group (n=4449) was 1.9 (95% CI 1.2–2.8) per 1000 patientyears (P<0.001).
• The renal stones rate remained significantly higher in the ATV/r group
after adjusting for prior ATV/ r/indinavir (IND) exposure.
• When choosing a boosted protease inhibitor, ATV/r renal stones should be
considered as a potential comorbidity.
Neesha Rockwood, Sundhiya Mandalia, Mark
Bower, Brian Gazzard and Mark Nelson AIDS 2011,
25:1671–1672
Ritonavir-Boosted Darunavir Is Rarely Associated with Nephrolithiasis
Compared with Ritonavir-Boosted Atazanavir
in HIV-Infected Patients nephrolithiasis
Nishijima T at al. PLOS ONE October 2013 | Volume 8 | Issue 10 | e77268
Tenofovir
Vitamina D
Ipofosfatemia:
dai meccanismi alle eziologie
Ridotta assunzione di
alimenti:
Shift intracellulari:
Alcalosi respiratoria (alcool, salicilato…),
sindrome da rialimentazione,
Anoressia, alcolismo cronico
encefalopatia epatica…
Aumentato accrescimento
osseo:
Sindrome “dell’osso affamato”
Aumentata secrezione urinaria:
Ridotto assorbimento intestinale:
Diarrea cronica, antiacidi,
Iperparatiroidismo primario /secondario,
Sindrome di Fanconi, diuretici
Vitamin D and HIV
25 OHD
Study
N
Sex
Stephensen (US)
2000
238 (+)
121(-)
72% F
75% B
Seminari (Italy)
2002
68
Bang (Sweden)
2004
Age
CD4
ARV
Season
Low
Insuff
Normal
20
?
?
Spring-Summer
in 86%
?
87%
?
80% M, all
cauc
41
150
100%
Nov-Jun
?
81%
?
115
M, all cauc
44
480
62%
Fall-Winter
23%
36%
40%
Rubin (NYC)
2005
62
M, 34%
cauc
48
540
92%
Fall-Winter
42%
34%
24%
Rodriguez
(Boston) 2005
57
77% M,
60% cauc
46
430
81%
Winter-Spring
48%
?
?
van der Ven
(Holland) 2006
254
75% M,
73% cauc
41
420
79%
Jan-Aug
29%
?
71%
Wetz (London)
2008
47
60% M
60% B
41
455
88%
1/3 tested in
Fall-Winter
74%
17%
9%
Garcia-Aperico
(Spain) 2008
30
M, all cauc
38
550
56%
Oct-Jun
86%
?
?
Falutz (Montreal)
2009
41
83% M
54
100%
Fall
5%
55%
40%
549
Ipofosfatemia
Non dimenticate…
• Prelievo di sangue a digiuno durante il giorno (zuccheri ↓,
latte ↑, ↑↓ con il ritmo circadiano)
• Niente emolisi e plasma in luogo di siero
Classificazione
• Normale
• Lieve
• Moderata
• Severa
2,5 – 4,5 mg/dl
2,0 – 2,4 mg/dl
1,0 – 1,9 mg/dl
<1,0 mg/dl
Comprendere
… poi trattare
Emergenza: Trattare…
Ipofosfatemia:Sintomatologia
FOSFORO
> 100 mmol/L
Ipofosfatemia
(<2,5 mg/dl)
ACUTA / SEVERA
Deficit energetico
Debolezza muscolare, rabdomiolisi,
encefalopatia, ipotensione, scompenso
cardiaco, insufficienza polmonare
INSIDIOSA / LIEVE
Esaurimento scorte
Astenia,
mialgia e debolezza,
“sindrome fibromialgica”
Dolori alle ossa e demineralizzazione
Lau K, in Kokko & Tannen, Saunders, 1990
Tubulopatia prossimale
Na, K, Cl,
HCO3,
Fosfati,
UFCa,
Glucosio,
Aminoacidi,
Acido urico,
Piccole proteine
Ipofosfatemia
Ipouricemia
Acidosi metabolica
Ipokaliemia
Glicosuria
Iperaminoaciduria
Proteinuria ≤ 2 g/die
Na, K, Cl, UFCa (70%),
HCO3 (>80%),
Fosfati(>75%),
Acido urico (≈90%)
Glucosio (>99%)
Aminoacidi (var. > 95%)
Piccole proteine (>95%)
EuroSIDA Study:
Risk for Chronic Kidney Disease
•
Analysis of patients with ≥3 creatinine measurements + body weight (2004)
•
– 6,842 patients with 21,482 person-years of follow-up
Definition of CKD (eGFR by Cockcroft-Gault)
– If baseline eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2, fall to <60
– If baseline eGFR <60 mL/min/1.73 m2, fall by 25%
•
225 (3.3%) progressed to CKD
Univariable
Multivariable
IRR/year
95% CI
P-value
IRR/year
95% CI
P-value
Tenofovir
1.32
1.21-1.41
<0.0001
1.16
1.06-1.25
<0.0001
Indinavir
1.18
1.13-1.24
<0.0001
1.12
1.06-1.18
<0.0001
Atazanavir
1.48
1.35-1.62
<0.0001
1.21
1.09-1.34
0.0003
Lopinavir/r
1.15
1.07-1.23
<0.0001
1.08
1.01-1.16
0.030
Mocroft A et al, AIDS 2010
A Comparative Analysis of Risk Factors Associated With Renal
Impairment and Highly Active Antiretroviral Therapy
*Adjusted for gender, age at start of HAART, baseline eGFR, Hep B
SAg , prior exposure to TDF and IND and total duration of TDV
exposure
Rockwood N et al , J. Antivir Antiretrovir 2012, 4(2): 21-25
Linee Guida SIMIT 2013 - Preferenze dei farmaci nei regimi raccomandati (preferiti e
alternativi), all’interno delle classi principali (NRTI, NNRTI, IP/r, INI) e in rapporto a
specifiche comorbidità - 1
New Drugs
Renal Tubular Transporters
Tenofovir
Dolutegravir
B
l
o
o
d
Proximal
Renal
Tubular Cell
Active Tubular Secretion
Active Tubular Reabsorption
U
r
i
n
e
Cobicistat
Creatinine
OCT2:
Cimetidine
Trimethoprim
Quinidine
Dolutegravir
Rilpivirine
OAT1-3: Probenecid
PGP:
Quinidine
MATE-1: Cimetidine
Chloroquine
Cobicistat
1.Urakami Yet al., Pharm Res 2004;21(6):976-981; 2. Imamura Y et al., Clin. Pharmacol. Ther 2001;89:81-88
Tenofovir and Cobicistat Interact with
Distinct Renal Transport Pathways
Anion Transport Pathway
NH2
N
O
-O P O
O-
N
N
OAT1
ATP
N
MRP4
N
Cation Transport Pathway
O
OAT3
Tenofovir
N
OCT2
MATE1
NH2
H+
Creatinine
COBI
Blood
(Basolateral) Active Tubular Secretion
Urine
(Apical)
Blood
(Basolateral) Active Tubular Secretion
Urine
(Apical)
• The active tubular secretion of tenofovir and the
effect of COBI on creatinine are mediated by
distinct transport pathways in renal proximal tubules
49
Ray A, et al. Antimicro Agents Chemo 2006;3297-3304Lepist E, et al. ICAAC 2011; Chicago. #A1-1724
20 marzo – II Sessione – Danno renale
Dr Nathalie Iannotti
U.O. Malattie Infettive
Ospedale San Paolo
• Uomo di 49 anni - naive per ARV
Col TOT
162 mg/dL; Col LDL
94 mg/dL; Col HDL
Trigliceridi 120 mg/dL; Creatinina: 1 mg/dl
• Inizia terapia con TDF/FTC + DRV/r 800/100
Controllo dopo 2 mesi di terapia
Col TOT
253 mg/dL; Col LDL
148 mg/dL; Col HDL
Trigliceridi 229 mg/dL; Creatinina: 1,2 mg/dl
• Inizia terapia con rosuvastatina
Controllo dopo 2 mesi di terapia
Col TOT
211 mg/dL; Col LDL
120 mg/dL; Col HDL
Trigliceridi 134 mg/dL; Creatinina: 1 mg/dl
35 mg/dL
33 mg/dL
32 mg/dL
Controllo dopo altri 2 mesi
Col TOT
170 mg/dL; Col LDL
94 mg/dL; Col HDL
Trigliceridi 103 mg/dL; Creatinina: 1,8 mg/dl
Altri esami:
•
•
•
•
•
•
Clearance creatinina 24/h : 63 ml/min
Proteine totali: 2.970 mg 24 ore
Albuminuria: > 30 mg/L
Calciuria; fosfaturia: nei limiti
Calcio e fosforo sierici: nei limiti
Esame urine: cilindri ialini presenti
34 mg/dL
Che fare?
1 Diagnosi di tossicità da farmaci: sospendererosuvastatina
2 Diagnosi di tossicità da farmaci: sostituire tenofovir con
altro farmaco
3 Cercare altre cause di nefropatia
1. Risposta 1
2. Risposta 2
3. Risposta 3
20 marzo – II Sessione – Danno renale
Danno renale e infezione da HIV: problemi aperti
e prospettive
Andrea Gori
UO Malattie Infetttive
AO San Gerardo, Monza
Università Milano-Bicocca
andrea.gori@unimib.it
Non-AI Impatto della HAART sull’evoluzione
istopatologica HIVAN -correlata
Prima dell’HAART
Dopo l’HAART
Pathological features of noncollapsing focal
segmental glomerulosclerosis (FSGS)
At the time of presentation, serum
creatinine was 1.5 mg/dl, CD4 cell
count was 450 cells/mm3, and
plasma HIV-RNA was undetectable
1. Risposta 1
2. Risposta 2
3. Risposta
3
Although the frequency of this diagnosis in cART-treated individuals
is increasing
.
The contribution of HIV infection to noncollapsing FSGS is not known
Caratteristiche dei pazienti e GFR al baseline
All patients
Patients with
normal GFR
Patients with
GFR<90
1193(100%)
893 (74.9%)
300 (25.1%)
male
female
827 (69.4%)
366 (30.6%)
651 (72.9%)
242 (27.1%)
176 (58.7%)
124 (41.3%)
IVDUs
other
399 (33.4%)
794 (66.6%)
319 (35.7%)
574 (64.3%)
80 (26.6%)
220 (73.4%)
471(39.4%)
372 (41.3%)
99 (32.6%)
0.0076
80 (6.7%)
66 (7.3%)
14 (4.6%)
0.1011
23 (1.9%)
497 (41.6%)
683 (57.2%)
17 (1.8%)
395 (43.9%)
488 (54.2%)
6 (1.9%)
102 (33.6%)
195 (64.3%)
All patients
Gender
p
<.0001
0.004
Risk
HCV Ab +
HBsAg+
Coinfection* and cirrhosis
Coinfected with cirrhosis
Coinfected without cirrhosis
Not coinfected
Diabetes and/or hypertension
yes
no
0.91
0.001
43 (3.6%)
1150 (96.4%)
23 (2.5%)
870 (97.5%)
20 (6.6%)
280 (93.4%)
Median (IQR)
Median (IQR)
Median (IQR)
36 (31-40)
35 (31-40)
37 (33-43)
<.0001
CD4 baseline cells/mmc
442 (316-599)
436 (314-594)
459 (327-615)
0.15
Baseline CD8 cells/mmc
937 (678-1299)
939 (691-1297)
933 (654-1302)
0.57
3.9 (3.1-4.5)
3.9 (3.1-4.5)
3.9 (3.2-4.5)
0.58
Age
Baseline log10 HIV-RNA cp/mL
Risk of developing GFR < 90 in pts starting HAART
(multivariable Poisson regression)
RR
95% CI
p
ARR
95% CI
per 10 years older
1.05
0.83-1.33
0.6550
1.10
0.85-1.41
male
female
1
1.57
0.0297
1
1.40
other
IVDU
1
0.63
0.5132
1
0.63
no
yes
1
1.03
0.8582
1
0.75
no
yes
1
0.87
0.27-2.76
0.8220
1
1.36
0.41-4.53
per 100 cells/µL more
0.92
0.86-0.99
0.0445
1.00
0.90-1.12
every Log more
1.1
0.95-1.28
0.1881
1.13
0.88-1.45
AZT+3TC
TDF+3TC/FTC
D4T+3TC
ddI+3TC
ddI+d4T
1
2.40
1.49
0.98
1.04
0.0020
0.2421
0.9671
0.9415
1
2.21
0.74
1.00
2.36
PI boosted
PI unboosted
NNRTI
1
0.93
0.46
0.7882
0.0023
1
1.16
0.46
Age
p
0.4455
0.1549
Gender
1.04-2.37
1.87-2.26
0.1700
Risk factor
0.56-1.32
0.32-1.21
0.3066
HCV/HBV coinfection
0.71-1.50
0.43-1.30
0.6116
Diabetes and/or hypertension
0.8618
CD4 at baseline
0.3197
HIV-RNA at baseline
Backbone
0.0059
1.52-3.78
0.76-2.94
0.42-2.28
0.32-3.34
1.25-3.88
0.28-1.94
0.35-2.84
0.71-7.78
Third drug
0.0062
0.56-1.54
0.28-0.76
0.63-2.12
0.26-0.80
Effect of antiretrovirals on renal tubular
transporters
Chronic kidney disease: stages and
definitions
Evaluation of the Prognostic Value of Mild
Impaired Renal Function on Clinical Progression
in a Large Cohort of Italian HIV-Infected People
Francesca Sabbatini1, Alessandro Cozzi-Lepri2, Alessandra Bandera1, Giordano
Madeddu3, Stefano Bonora4, Valerio Tozzi5, Claudio Mastroianni6, Paolo Bonfanti7,
Andrea Gori1, and Antonella d'Arminio Monforte8
1Division
of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, San Gerardo Hospital, University of MilanoBicocca, Monza, Italy; 2University College London, London UK; 3Department of Infectious Diseases, University of
Sassari, Sassari, Italy 4Department of Infectious Diseases of the University of Torino, Amedeo di Savoia Hospital,
Torino, Italy; 5National Institute for Infectious Diseases Lazzaro Spallanzani, Rome, Italy; 6Department of Infectious
and Tropical Diseases, Sapienza University, Polo Pontino, Latina, Italy; 7Infectious Diseases Unit, Alessandro
Manzoni Hospital, Lecco, Italy;
8Clinic of Infectious Diseases and Tropical Medicine, University of Milan, San Paolo Hospital, Milan, Italy
Evaluation of the Prognostic Value of Mild
Impaired Renal Function on Clinical Progression
in a Large Cohort of Italian HIV-Infected People
Francesca Sabbatini1, Alessandro Cozzi-Lepri2, Alessandra Bandera1, Giordano
Madeddu3, Stefano Bonora4, Valerio Tozzi5, Claudio Mastroianni6, Paolo Bonfanti7,
Andrea Gori1, and Antonella d'Arminio Monforte8
1Division
of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, San Gerardo Hospital, University of MilanoBicocca, Monza, Italy; 2University College London, London UK; 3Department of Infectious Diseases, University of
Sassari, Sassari, Italy 4Department of Infectious Diseases of the University of Torino, Amedeo di Savoia Hospital,
Torino, Italy; 5National Institute for Infectious Diseases Lazzaro Spallanzani, Rome, Italy; 6Department of Infectious
and Tropical Diseases, Sapienza University, Polo Pontino, Latina, Italy; 7Infectious Diseases Unit, Alessandro
Manzoni Hospital, Lecco, Italy;
8Clinic of Infectious Diseases and Tropical Medicine, University of Milan, San Paolo Hospital, Milan, Italy
eGFR impairment and AIDS or AIDS
mortality associated risk
Evaluation of Mild Impaired Renal
Function on Clinical Progression
• Our data confirm that impaired renal function is
an important risk markers of cardiovascular
events in HIV-population and originally define
HIV-infected patients with mild renal impairment
(90<GFR<60) as a population at increased risk
of cardiovascular morbidity and mortality. AIDS
events are not predictable by renal dysfunction
in this primarily white cohort.
Stribild: Change s-creatinine level and
eGFR through week 48 of the study
…but serum creatinine only poorly reflects GFR
Urinary Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
levels in HIV-infected patients
as a marker of subclinical renal impairment
Francesca Sabbatini
Unità Operativa Malattie Infettive
Ospedale San Gerardo-Monza
Conclusioni
− L’alterazione della funzionalità renale in corso di
infezione da HIV è un riscontro frequente
− La stima del eGFR si è dimostrata molto più accurata
dei valori sierici di creatinina nel definire la
funzionalità renale ma in qusto momento è ancora
“attuale”?
− Differenti ART hanno diversi profili di escrezione
renale, questo può indirizzare la scelta in pazienti a
rischio di sviluppare insufficienza renale
A strategic approach to HIV infection management
should enable patients to aspire to a long life with
minimum compromise caused by the virus or HIV
treatment
Divisione di Malattie Infettive,
A.O. “San Gerardo”,
Università Milano-Bicocca
Monza
Clinica Medica,
A.O. “San Gerardo”,
Università Milano-Bicocca
Monza
Francesca Sabbatini
Alessandra Bandera
Nicola Squillace
Alessandro Soria
Giuseppe Lapadula
Antonio Muscatello
Silvia Costarelli
Francesca Citterio
Giorgia Grosso
Francesca Bianchi
Cristina Giannatasio
Fondazione ICONA
Cattedra di Immunologia,
Università Milano
Milano
Daria Trabattoni
Mario (Mago) Clerici
Clinica Nefrologica,
A.O. “San Gerardo”,
Università Milano-Bicocca
Monza
Paola Mariani,
Giovanna Castoldi
Gennaro Santorelli
Andrea Stella
Tenofovir is associated with a sustained
decrease in calculated GFR
Kaplan-Meier plot for sustained 10 ml/min decline
in GFR (C-G)
1.0
Survival probability
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
20
30
Time to (re)initiation of ART, months
Green
Blue
Orange
Purple
Tx
Tx
Tx
Tx
- naive initiating TDF
- experienced initiating TDF
- naive initiating TDF
- experienced initiating TDF
- containing ART (n = 100)
- containing ART (n = 113)
- sparing ART (n = 357)
- sparing ART (n = 137)
Fux C, et al. 14th CROI 2007; Abstract 834 (Poster)
40
50
CVD events outcomes
N°
CVD
events
PYFU
Model 1*
Model 2**
Model 3***
eGFR > 90
9
5857.2 0.15
0.07-0.29 1
1
1
1
90<eGFR <60
5
1721.4 0.29
0.09-0.67 1.88 (0.63-5.62)
2.60 (0.57-11.83) 1.89 (0.51-7.02)
eGFR<60
3
127.7
Rate/100
PYFU
95% CI
0.49-6.70 16.21 (4.37-60.14)
Unadjusted Model
29.8 (5.9-150.3)
HR (95% CI)
Renal
function
2.35
4.82 (0.53-44.14)
7.42 (0.83-66.61) 42.2 (1.8-969.7)
N°
CVD
events
PYFU
Rate/100
PYFU
95% CI
Unadjusted Model
HR (95% CI)
Model 1*
Model 2**
Model 3***
1
1
Renal
function
eGFR > 90
9
5857.2 0.15
0.07-0.29 1
1
90<eGFR <60
5
1721.4 0.29
0.09-0.67 1.88 (0.63-5.62)
2.60 (0.57-11.83) 1.89 (0.51-7.02)
eGFR<60
3
127.7
0.49-6.70 16.21 (4.37-60.14)
29.8 (5.9-150.3)
2.35
7.42 (0.83-66.61) 42.2 (1.8-969.7)
* Model 1 adjusted for IVDU history, hepatitis C, use of ART, baseline CD4, HIV-RNA
** Model 2 adjusted for age, gender, nationality, smoking, diabetes, total CH, HDL CH
***Model 3 adjusted for 1 and 2
4.82 (0.53-44.14)
AIDS events outcomes
N° AIDS
events
PYFU
Rate/100
PYFU
95% CI
Unadjusted
Model
HR (95%CI)
Model 1*
Model 2**
Model 3***
Renal function
eGFR > 90
196
5263.4
3.72
3.22-4.27
1
1
1
1
90<eGFR <60
37
1594.2
2.32
1.63-3.19
0.76 (0.53-1.07)
0.94 (0.63-1.42)
0.68 (0.44-1.06)
0.92 (0.57-1.60)
eGFR<60
10
95.3
10.49
5.16-18.51
2.37 (1.26-4.48)
1.21 (0.59-2.48)
1.24 (1.02-4.95)
1.06 (0.44-2.60)
* Model 1 adjusted for IVDU history, hepatitis C, use of ART, baseline CD4, HIV-RNA
** Model 2 adjusted for age, gender, nationality, smoking, diabetes, total CH, HDL CH
***Model 3 adjusted for 1 and 2
Evaluation of the Prognostic Value of Impaired
Renal Function on Clinical Progression
− The analysis shows a strong gradient between the
extent of renal impairment (eGFR<60) and the risk
of cardiovascular disease independently of
traditional CVD risk factors
− No association between eGFR and risk of AIDS was
observed
− Mild renal dysfunction is a relatively frequent
condition in our cohort, however this condition
does not seem to predict neither cardiovascular
disease nor AIDS-events
Baveno Grand Hotel Dino
20 - 21 marzo 2014
Uomo, 1972
•
•
•


•
Omosessuale, SudAmerica, Impiegato
APR negativa, BMI 22
Dicembre 2007: Diagnosi di HIV (CDC B2)
HIV-RNA 250000 cp/ml; wild type
CD4 350/mmc
Fx renale: eGFR>90 ml/min, ioni plasmatici e urinari
nella norma
QUALE TERAPIA?
• TDF/FTC+EFV:
- rapida risposta immunovirologica
• Successivamente: ATRIPLA
- Sempre HIV-RNA <50 copie/mL; CD4+ >500 cell/mmc
DICEMBRE 2010
• Iposforemia (P 1,7 mg/dl), iperfosfaturia, potassiemia
nella norma, eGFR>90 ml/min
• Ipovitaminosi D
COSA AVRESTE FATTO?
1 Modificato la terapia ?
2 Sospeso la terapia ?
3 Consulenza nefrologica ?
4 Consulenza nefrologica e sospesa la terapia ?
1.
2.
3.
4.
Risposta 1
Risposta 2
Risposta 3
Risposta 4
COSA AVRESTE FATTO?
•
•
•
•
Modificato la terapia: ABC/3TC + EFV
Sospeso la terapia ?
Consulenza nefrologica ?
Consulenza nefrologica e sospesa la terapia ?
FEBBRAIO 2014
Ipofosforemia
Iperfosfaturia
potassiemia nella norma
eGFR 70 ml/min
COSA AVRESTE FATTO?
1 Modificato la terapia ?
2 Sospeso la terapia ?
3 Consulenza nefrologica ?
4 Consulenza nefrologica e sospesa la terapia ?
1.
2.
3.
4.
Risposta 1
Risposta 2
Risposta 3
Risposta 4
COSA AVRESTE FATTO?
•
•
•
•
Modificato la terapia ?
Sospeso la terapia ?
Consulenza nefrologica
Consulenza nefrologica e sospesa la terapia ?
VALUTAZIONE NEFROLOGICA
Verosimile danno tubulare cronico da tenofovir
Assunto per 3 anni
Sospeso da 36 mesi
CONSIDERAZIONI
Proseguire follow-up dopo sospensione del TDF
UOMO, 1964
•
•
•
•
Ex TD, Caucasico
Infezione da HBV e HCV
Infezione da HIV dal 1987, mai assunta cART
Comorbidità: ipertensione (ramipril), dislipidemia,
asma
• HIV-RNA 5500 cp/ml; CD4 388/mmc (18%) B2
• Set 2012: INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
• eGFR 60 ml/min; con proteinuria >3g/24 h
COSA AVRESTE FATTO?
1 Convinto il paziente ad iniziare una HAART?
2 Convinto il paziente a cambiare centro?
3 Consulenza nefrologica ?
1. Risposta 1
2. Risposta 2
3. Risposta 3
CONSULENZA NEFROLOGICA
Insufficienza renale Cronica, Sindrome Nefrosica
- > Consiglia di avviare cART, tiazidico
Stretto Monitoraggio.
POTENZA DELLA NEFROLOGIA
Il paziente a dicembre 2012 inizia terapia antiretrovirale
con ABC/3TC + EFV
DOPO 12 MESI
COSA AVRESTE FATTO?
1. Cambio Terapia ?
2. Sospendo Terapia ?
3. Consulenza nefrologica ?
1. Risposta 1
2. Risposta 2
3. Risposta 3
CONSULENZA NEFROLOGICA
BIOPSIARENALE
RENALE
BIOPSIA
Quadro Compatibile con GN a Depositi di IgA
QUALE TERAPIA?
20 marzo – II Sessione – Danno rene
Dr Valsecchi - Dr Cordier
U.O. Malattie Infettive
Ospedale «L. Sacco»
Paziente anziano con proteinuria mista
Non ipertensione arteriosa
Non diabete
Non terapia con tenofovir o altri farmaci nefrotossici
Quale percorso diagnostico?
20 marzo – II Sessione – Danno renale
Dr Paola Vitiello
U.O. Malattie Infettive,
Ospedale di Busto Arsizio
ANAMNESI
• uomo di 45 aa, italiano, fumatore
• HIV-Ab positivo noto dal 2000 circa, affetto da epatopatia cronica
HCV e potus correlata seguito presso nostro centro dal 2012.
• Saltuaria assunzione di droghe ev
• Ulcere croniche agli arti inf note da almeno 2 aa. Assume
cardioASA in insufficienza venosa severa.
• In TARV da fine 2012 con ABC+3TC+DRV800/RTV.
• Situazione immuno-virologica attuale: CD4+ 230 cell/mmc, 23%,
HIV-RNA non rilevabile
SITUAZIONE ATTUALE
• Creatinina sierica 1,4 mg/dl (valori tra 1,7 e 1,4 dal
2012), clearance Crea 97ml/min, Creatinina urinaria
136,06 mg/dl.
• Proteinuria: 4,35 g/24h, proteinuria glomerulare non
selettiva. Prot tot sieriche: 8,1g/dl, albumina: 3,99 g/dl
• Riscontro di ipertensione arteriosa concomitante (PA
media nelle 24h: 150/90).
• ANA,ENA,ANCA, crioglobuline neg, C3,C4,profilo
marziale nella norma, IgM,A nella norma, IgG 1894
(<1600mg/dl)
COME PROCEDERE?

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