Un caso di ipoglicemia a digiuno e iperglicemia

G It Diabetol Metab 2014;34:32-35
Caso clinico
Un caso di ipoglicemia a digiuno
e iperglicemia postprandiale
da anticorpi anti-insulina
Introduzione
L’ipoglicemia è un sintomo che spesso si verifica in pazienti in
trattamento con farmaci ipoglicemizzanti; quando invece si riscontra in soggetti non diabetici e che non assumono farmaci
ipoglicemizzanti è necessario intraprendere uno specifico iter
diagnostico. Viene qui presentato un caso di una paziente
con ipoglicemia causata da anticorpi anti-insulina, andata incontro a una recidiva in seguito all’assunzione di un integratore nutrizionale a base di acido alfa-lipoico.
Storia clinica
Il caso clinico qui riportato riguarda una donna di 68 anni,
obesa e ipertesa, con storia di ernie discali, fibroadenoma alla
mammella di destra e duodenite bulbare erosiva positiva per
la presenza di H. pilori, successivamente eradicato mediante
specifica terapia medica. L’anamnesi era muta per malattie
autoimmuni, ma nel 2006 la paziente aveva riportato una reazione allergica a vaccino batterico (stipite K. pneumoniae) eseguito per episodi di cistite recidivante.
Nel 2008, la paziente si presentava all’attenzione dei sanitari
e veniva ricoverata in ospedale per la presenza di classici episodi ipoglicemici che soddisfacevano i criteri della triade di
Whipple:
– manifestazioni tipiche dell’ipoglicemia legate sia all’attivazione adrenergica (sudorazione profusa, palpitazioni,
tremori) sia alla neuroglicopenia (torpore, astenia, disorientamento, vertigini);
– riscontro di valori di glicemia plasmatica in due occasioni,
rispettivamente di 43 mg/dl e di 22 mg/dl;
– risoluzione dei sintomi presentati e normalizzazione della
glicemia in seguito all’infusione ev di soluzione glucosata
al 5%.
Avendo riscontrato concentrazioni di insulina e di C-peptide
A.G. Ametrano, F. Losurdo, D. Strippoli,
A. De Tullio, C. Ippolito, L. Laviola,
A. Bellomo Damato, F. Giorgino
Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e
Malattie Metaboliche, Dipartimento dell’Emergenza e dei
Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari Aldo Moro
Corrispondenza: prof. Francesco Giorgino, Sezione di
Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie
Metaboliche, Dipartimento dell’Emergenza e
dei Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari
Aldo Moro, piazza Giulio Cesare 11, 70124 Bari
e-mail: f.giorgino@endo.uniba.it
G It Diabetol Metab 2014;34:32-35
Pervenuto in Redazione il 27-01-2014
Accettato per la pubblicazione il 03-02-2014
Parole chiave: ipoglicemia, insulina, anticorpi
anti-insulina, autoimmunità, tolleranza al glucosio,
insulino-resistenza
Key words: hypoglycemia, insulin, anti-insulin
antibodies, autoimmunity, glucose tolerance,
insulin resistance
Un caso di ipoglicemia a digiuno e iperglicemia postprandiale da anticorpi anti-insulina
insolitamente e inappropriatamente elevate durante gli episodi di ipoglicemia (Tab. 1) e un incremento della glicemia di
30 mg/dl in seguito all’infusione di glucagone eseguita al termine di un test del digiuno, veniva stabilito che le ipoglicemie
erano da attribuire a una condizione di iperinsulinismo endogeno(1).
Un esame TC addome e una scintigrafia total-body con octreotide marcata, finalizzati all’individuazione di un possibile
insulinoma, fornivano un esito negativo; il pannello autoanticorpale (effettuato per rilevare eventuali malattie autoimmunitarie sistemiche e organo-specifiche) non dimostrava la
presenza di alcuna malattia autoimmune. Veniva invece riscontrata una forte positività per la presenza di anticorpi antiinsulina (75%, vn < 7%) e, conseguentemente, veniva
formulata diagnosi di sindrome da anticorpi anti-insulina
(insulin autoimmune syndrome, IAS). Contestualmente, veniva anche formulata diagnosi di diabete mellito per il riscontro di valore di glicemia due ore dopo un carico con glucosio
orale pari a 241 mg/dl e livelli di HbA1c pari a 8,1%. La paziente veniva quindi dimessa con l’indicazione a modificare le
proprie abitudini alimentari in modo da seguire una dieta ipocalorica a basso indice glicemico, con pasti piccoli e frequenti
nel corso della giornata. Tuttavia, alcune settimane dopo, per
il persistere delle crisi ipoglicemiche, veniva introdotto il diazossido, alla dose di 250 mg/die.
La paziente si ricoverava nuovamente, nel 2010, per il persistere di alcune crisi ipoglicemiche, ma soprattutto per gli elevati livelli di glicemia postprandiale. In questo secondo
ricovero, veniva ridotta la dose di diazossido, portandola a
75 mg/die e ottenendo un buon compromesso in riferimento
alla frequenza delle crisi ipoglicemiche e al controllo della glicemia postprandiale.
La paziente si presentava nuovamente alla nostra attenzione
nel 2012 a causa di una esacerbazione della sindrome e con
un aumento del titolo degli anticorpi anti-insulina (Tab. 1). Le
crisi ipoglicemiche si presentavano, questa volta, nelle prime
ore del mattino. Da un’attenta anamnesi farmacologica, si evidenziava che la paziente aveva recentemente iniziato terapia
con un integratore a base di acido alfa-lipoico, su indicazione
del proprio reumatologo, per il trattamento di artrosi multiple
e osteoporosi. In considerazione della nota associazione tra
impiego di acido alfa-lipoico e anticorpi anti-insulina, si pro-
Tabella 1. Dati biochimici della paziente.
Valori I ricovero II ricovero III ricovero
normali (2008)
(2010)
(2012)
Glicemia (mg/dl) 70-100
54
132
41
Insulinemia
4,3-19,9 > 310
170
> 200
(µU/ml)
C-peptide
0,85-3,98
19
2,3
4,2
sierico (ng/ml)
Anticorpi
<7
75
73,9
84
anti-insulina (%)
4,3-5,9
8,1
5,5
5,9
HbA1c (%)
33
cedeva alla sospensione dell’integratore e alla somministrazione di prednisone per ridurre il titolo anticorpale e all’aggiunta di acarbosio alla terapia giornaliera al fine di migliorare
il controllo della glicemia postprandiale. Si osservava, nei
giorni e nelle settimane successive, una significativa riduzione
degli eventi ipoglicemici.
Discussione
La sindrome da anticorpi anti-insulina, anche nota con il nome
di malattia di Hirata, dal nome del medico che individuò il
primo caso nel 1970(2), è un raro disordine caratterizzato da
ipoglicemia con iperinsulinemia e dalla presenza di anticorpi
anti-insulina ad alto titolo in soggetti non precedentemente
esposti a trattamento con insulina esogena. Si suppone che
in questa condizione gli anticorpi leghino l’insulina circolante,
sia nella fase di digiuno sia in quella postprandiale quando i livelli di insulina aumentano notevolmente, cosicché l’insulina
viene in qualche modo sequestrata e ne viene impedita la sua
azione ipoglicemizzante. Secondo questo modello, l’insulina
verrebbe in seguito rilasciata dagli anticorpi a una velocità più
o meno costante creando uno stato di equilibrio dinamico tra
forma libera e forma legata. Pertanto, nell’immediato periodo
postprandiale, si verificherebbe un condizione di insulinoresistenza pre-recettoriale non superabile anche da una betacellula normalmente funzionante e che potrebbe portare
anche al riscontro di valori glicemici postprandiali elevati; al
contrario, nel periodo postprandiale tardivo o a digiuno, la
continua dismissione di insulina dai depositi circolanti favorirebbe l’insorgenza di ipoglicemie anche sintomatiche quando
la concentrazione ematica dell’ormone risulta inappropriatamente elevata rispetto alla concentrazione di glucosio. Infatti,
generalmente gli episodi ipoglicemici si verificano a digiuno e
lontano dai pasti. Talvolta il riscontro di una glicemia elevata
due ore dopo l’assunzione di glucosio può portare a una diagnosi di ridotta tolleranza al glucosio o diabete di tipo 2, che
ritarda la scoperta della sindrome da anticorpi anti-insulina(3,4).
La sindrome si verifica in soggetti con specifici alleli HLA (HLADRB1*04:06, frequente in Giappone, e HLA-DRB1*04:03, frequente nell’Europa meridionale) ed è spesso scatenata
dall’assunzione di farmaci contenenti gruppi sulfidrilici(5), che
si suppone alterino la struttura dell’insulina rendendola maggiormente immunogenica. Il trattamento prevede l’educazione
a un regime alimentare con pasti piccoli, frequenti e ricchi in
fibre. Nei casi in cui la terapia non farmacologica non sia
sufficiente è previsto l’uso di farmaci quali acarbosio, diazossido, somatostatina o prednisone; tuttavia i dati a favore di
queste scelte terapeutiche sono, data l’estrema rarità della
condizione, per lo più aneddotici e basati su case report.
Occasionalmente, nei pazienti non rispondenti alla terapia farmacologica, è stato proposto l’uso della plasmaferesi per rimuovere gli anticorpi anti-insulina circolanti dal sangue.
La paziente, di cui viene descritta la storia clinica, aveva sviluppato la sindrome da anticorpi anti-insulina in assenza di
fattori eziologici correlati. Infatti, nell’anamnesi patologica remota e familiare non erano emerse altre malattie autoimmuni
34
A.G. Ametrano et al.
e non era stata riportata l’assunzione di alcun farmaco che
potesse aver causato la sindrome. La recidiva era invece occorsa perché la paziente aveva iniziato l’assunzione di acido
alfa-lipoico (Fig. 1). Questo aspetto indica che, indipendentemente dalla causa che ha portato allo sviluppo di anticorpi
anti-insulina, in pazienti con diagnosi di IAS è raccomandato
evitare l’assunzione di farmaci contenenti gruppi sulfidrilici.
Infatti, l’acido alfa-lipoico si trova, oltre che in numerosi integratori, anche nel fegato e negli spinaci; è considerato una
sostanza sicura ed è dotato di potere antiossidante 400 volte
maggiore di quello delle vitamine C ed E(6); è usato per il trattamento della neuropatia diabetica, per un migliore controllo
della glicemia e per la perdita di peso negli obesi. È possibile
che la sua forma ridotta alteri il ponte disulfurico sulla catena
alfa dell’insulina rendendola riconoscibile dalle cellule presentanti l’antigene e dai linfociti T in soggetti con specifico aplotipo HLA.
Il primo caso di IAS indotta da acido alfa-lipoico in un paziente
caucasico è stato riportato da Bresciani et al.(7) in Lombardia.
Successivamente, Gullo et al.(8) hanno descritto altri 6 casi in
meno di due anni. È verosimile che nel futuro, a causa del
sempre più frequente uso di integratori a base di acido alfalipoico, si potrà osservare un aumento di incidenza di IAS.
In caso di ipoglicemia con livelli inappropriati di insulina, in
soggetti non diabetici e che non assumono farmaci ipoglicemizzanti, è richiesta la massima attenzione nel considerare,
tra le cause di iperinsulinismo, anche la presenza di anticorpi
anti-insulina. Un dato di laboratorio che può suggerire la presenza di IAS è la coesistenza di livelli particolarmente elevati
di insulinemia a fronte di livelli non così elevati di C-peptide
OH
O
S
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Sindrome da anticorpi anti-insulina
Anamnesi
Episodi ipoglicemici, tipicamente lotano dai
pasti
Soggetto non diabetico e che non assume
farmaci ipoglicemizzanti
Assunzione di farmaci contenenti gruppi sulfidrilici
Storia personale e/o familiare di malattie autoimmuni
Aplotipi HLA-DRB1*04:06 e HLA-DRB1*04:03
Esame
obiettivo
Constatazione della triade di Whipple
Esami di
laboratorio
e strumentali
Esami di laboratorio
Glicemia, insulinemia, C-peptide in corso di
crisi ipoglicemica
Se necessario, effettuare test del digiuno o
test del pasto misto (vn: quando glicemia
< 55 mg/dl, insulina < 3 μU/ml e C-peptide
< 0,6 ng/ml)
Test al glucagone al termine del test del digiuno (un aumento della glicemia superiore
a 25 mg/dl dopo 30 minuti indica che l’ipoglicemia è provocata dall'insulina)
Anticorpi anti-insulina, solitamente presenti
ad alto titolo (vn: < 7%)
Esami strumentali
Raramente necessari
TC o RMN addome (per escludere insulinoma)
Eco-endoscopia (per escludere insulinoma)
Diagnosi
differenziale
Insulinoma e tumori extrapancreatici secernenti IGF-II
Nesidioblastosi
Ipoglicemia factitia
Sindrome da insulino-resistenza di tipo B
Diabete mellito di tipo 2 all’esordio
Dumping sindrome
Diagnosi
eziologica
Presenza di anticorpi anti-insulina ad alto titolo nel siero
S
Acido alfa-lipoico
Terapia
Pasti piccoli, frequenti e ricchi in fibre
Acarbosio, diazossido, somatostatina
Prednisone
Plasmaferesi
OH
O
HS
SH
Acido diidrolipoico
Figura 1 Struttura dell’acido alfa-lipoico e dell’acido diidrolipoico.
sierico (Tab. 1). Questo dato, che si differenzia da quanto osservato nei casi di insulinoma, evidenzia la particolare patogenesi della IAS, in cui l’insulina è sequestrata dagli anticorpi
specifici e si accumula nel sangue, raggiungendo livelli particolarmente elevati, laddove questo non avviene per il C-peptide. Il dosaggio degli anticorpi anti-insulina, che risulteranno
presenti di solito a titoli particolarmente elevati, fornirà la conferma diagnostica. Nell’esame della terapia assunta, che evidentemente deve riguardare anche gli integratori, occorrerà
poi escludere una possibile reazione avversa a un farmaco
contenente gruppi sulfidrilici, quale per esempio l’acido alfalipoico.
Un caso di ipoglicemia a digiuno e iperglicemia postprandiale da anticorpi anti-insulina
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