Testosterone e apparato cardiovascolare Antonio Aversa, Davide Francomano, Andrea M. Isidori, Andrea Fabbri, Emmanuele A. Jannini & Andrea Lenzi L'Endocrinologo ISSN 1590-170X L'Endocrinologo DOI 10.1007/s40619-014-0068-z 1 23 Your article is protected by copyright and all rights are held exclusively by Springer International Publishing AG. This e-offprint is for personal use only and shall not be selfarchived in electronic repositories. If you wish to self-archive your article, please use the accepted manuscript version for posting on your own website. You may further deposit the accepted manuscript version in any repository, provided it is only made publicly available 12 months after official publication or later and provided acknowledgement is given to the original source of publication and a link is inserted to the published article on Springer's website. 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Parole chiave Testosterone · Terapia · Anziano · Aterosclerosi · Endotelio · Cuore Introduzione Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’uomo va incontro a un declino età-correlato dei livelli sierici di testosterone (T), definito come late onset hypogonadism (LOH), Proposta da F. Trimarchi and E.A. Jannini. Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (DOI:10.1007/s40619-014-0068-z) contiene materiale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati. A. Aversa (B) · D. Francomano · A.M. Isidori · A. Lenzi Dipartimento Medicina Sperimentale, Sezione di Fisiopatologia medica, Scienza dell’Alimentazione ed Endocrinologia, Sapienza Università di Roma, Viale Regina Elena 324, 00161 Roma, Italia e-mail: antonio.aversa@uniroma1.it A. Fabbri · E.A. Jannini Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università di Roma Tor Vergata, Roma, Italia che può originare sia da disfunzioni testicolari che da disordini ipotalamo-ipofisari. È stabilito che i livelli di T diminuiscono circa dell’1–2% all’anno dopo i 40 anni [1], e solo una piccola parte di questi uomini mostra livelli chiaramente al di sotto del limite inferiore del range di normalità. Si stima che l’ipogonadismo colpisca tra il 19 e il 34% degli uomini di età superiore ai 60 anni. L’individuazione di questo fenomeno è molto importante per le condizioni alle quali si associa, tra cui la sindrome metabolica (SMet), il diabete mellito tipo 2 o l’alterata glicemia a digiuno, l’aterosclerosi e l’infarto del miocardio [2]. Attualmente, bassi livelli di T sono riconosciuti come un fattore di rischio indipendente. Infatti, è stato dimostrato che la riduzione del T svolge un ruolo chiave nello sviluppo di insulino-resistenza/SMet, e aumento del rischio di malattia cardiovascolare (CVD) come confermato in quei soggetti sottoposti a terapia androgenica soppressiva per il trattamento del carcinoma prostatico. Non è chiaro, tuttavia, se la riduzione dei livelli sierici di T si associ principalmente al fisiologico invecchiamento o piuttosto ai cambiamenti della salute generale e dello stile di vita; ma l’evidenza indica che l’ipogonadismo maschile ha un’eziologia multifattoriale che include le condizioni genetiche, le anomalie anatomiche, le infezioni, le neoplasie e le malattie croniche. Diagnosi e trattamento dell’ipogonadismo età-correlato (LOH) La diagnosi di LOH si basa sul riscontro di sintomi clinici specifici quali riduzione della libido, stanchezza, basso tono dell’umore e difficoltà dell’attenzione, assenza o riduzione delle erezioni mattutine, associati successivamente alla riduzione dei livelli sierici di T totale. Tale condizione si associa, inoltre, molto spesso a una riduzione della densità minerale ossea, incremento dell’adiposità viscerale e dell’indice Author's personal copy L’Endocrinologo le, sessuale e psicologica del paziente trattato, con miglioramenti nella memoria cognitiva, verbale e visiva, dello stato mentale, dell’attenzione, della conoscenza verbale e del linguaggio, delle abilità spaziali e di memoria per informazioni verbali e visive. La maggior parte degli studi condotti fino ad oggi sono stati eseguiti su campioni di popolazione ridotti e si rendono pertanto necessarie ulteriori conferme su campioni di dimensioni maggiori. Fig. 1 Farmacocinetica dei differenti preparati a base di testosterone in commercio in Italia di massa corporea (BMI), riduzione della massa muscolare e della forza, e disfunzioni sessuali. Per definire correttamente la diagnosi biochimica di ipogonadismo è necessario sottolineare il meccanismo di trasporto del testosterone nel sangue. I livelli di T totale sono costituiti da una quota libera (T libero) che ne rappresenta il 2–3%, il T legato alla sex hormone binding globulin (SHBG) che ne rappresenta il 45%, e il T legato ad altre proteine, maggiormente l’albumina, che ne rappresenta il 55%. La determinazione dei livelli di T biodisponibile o di T libero è costosa e richiede molto tempo, ma è molto accurata nel determinare l’ipogonadismo. Il range di normalità del T totale in giovani uomini di età compresa tra 20 e 40 anni si aggira approssimativamente tra 320 e 1000 ng/dL (11–35 nmol/L). Quando i livelli di T totale si trovano sotto i 320 ng/dL (11 nmol/L), o sotto i 70 pg/ml (0,255 nmol/l) per il T libero, essi sono indicativi della presenza di ipogonadismo e quindi della possibilità di instaurare una terapia ormonale sostitutiva. Quando i livelli di T totale si trovano tra 320 e 400 ng/dL (11–14 nmol/L), è consigliato ripeterne il dosaggio ad almeno una settimana di distanza ed eseguire il calcolo del T libero usando la concentrazione di SHBG e dell’albumina. Il trattamento dell’ipogonadismo si basa sulla somministrazione di T (TRT) mediante varie preparazioni. Le formulazioni correntemente disponibili sono per via orale, transbuccale, transdermica e iniettiva. La differente farmacocinetica di ciascun preparato è mostrata in Fig. 1. Il ripristino di livelli sierici di T nel range di normalità del giovane adulto elimina molti dei sintomi iniziali con un ripristino dello stato di benessere fisico, attraverso un differente timing sugli organi bersaglio. Prove emergenti suggeriscono che la TRT migliora le principali componenti della SMet quali la resistenza all’insulina e il profilo lipidico, migliorando pertanto il profilo del rischio cardiovascolare. È difficile, da un lato, definire l’esatto impatto psicologico dell’ipogonadismo e gli effetti psicodinamici della TRT dall’altro. Tuttavia, gli ormoni sessuali influenzano largamente l’umore, il benessere e la qualità della vita nei pazienti internistici. Per questo motivo, nonostante le difficoltà metodologiche di valutazione, la TRT può avere un profondo impatto sulla vita socia- Testosterone e sistema cardiovascolare La CVD, e il sottostante processo aterosclerotico, sono un’importante causa di morbilità e mortalità sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo. In particolare, la malattia coronarica è la causa più comune di mortalità nel mondo. Oltre ad aumentare con l’età, questa malattia è più comune nel maschio e questo fatto ha portato l’interesse verso lo studio degli ormoni sessuali come possibili modulatori per il rischio e lo sviluppo di aterosclerosi. La SMet è comunemente definita come un insieme di fattori di rischio che includono l’aumento dell’obesità addominale centrale, ipertrigliceridemia, livelli ridotti di lipoproteine ad alta densità, ipertensione arteriosa, intolleranza glucidica, iperinsulinemia, tutti strettamente associati a insulino-resistenza. Essere affetti da SMet sta a indicare un più alto rischio (fino a 5 volte) per lo sviluppo sia di diabete mellito tipo 2 che di CVD. Diversi studi hanno dimostrato un aumentato rischio di sviluppo di CVD negli uomini sia affetti da SMet, sia da diabete mellito tipo 2. Gli studi hanno inoltre dimostrato come bassi livelli di T possono predire lo sviluppo di insulino-resistenza e una possibile progressione al diabete mellito tipo 2. Essenzialmente, l’ipotestosteronemia si associa all’incremento dei più noti fattori di rischio cardiovascolari; pertanto, la TRT potrebbe rappresentare un potenziale trattamento utile nel coadiuvare il controllo glicemico, ridurre l’insulino-resistenza, i livelli di colesterolo, l’adiposità viscerale e la mortalità e morbilità cardiovascolare, specialmente negli uomini diabetici. I più recenti studi hanno identificato che gli uomini affetti da CVD mostrano livelli sierici di T biodisponibile significativamente più bassi rispetto a quegli uomini con negatività all’angiografia coronarica. Inoltre, la presenza di ipogonadismo in uomini affetti da CVD è circa due volte superiore a quella osservata nella popolazione generale. Recenti studi in vitro hanno documentato che il T aumenta l’espressione dell’mRNA del recettore androgenico sulle cellule endoteliali, inducendo un’inibizione della formazione di neo-placche intimali [3]. È stato inoltre osservato che gli androgeni sono in grado di ridurre l’aterosclerosi e le resistenze delle arterie polmonari e coronariche di ratto. Diversi studi clinici hanno dimostrato come la somministrazione acuta di T induce una rapida vasodilatazione suggerendo un effetto non genomico dell’ormone sul sistema vascolare. Author's personal copy L’Endocrinologo Fig. 2 Effetti della terapia sostitutiva con testosterone sul sistema cardiovascolare Sono stati proposti numerosi meccanismi per la vasodilatazione T indotta, ma ancora rimane poco chiaro quale sia l’effettivo meccanismo coinvolto (es. apertura dei canali del potassio). È stato inoltre osservato che la somministrazione cronica di testosterone migliora la sintomatologia anginosa al test da sforzo cardiaco [4]. Peraltro, è ormai affermato che il T correla inversamente con la severità dell’aterosclerosi e dello spessore medio intimale carotideo, predittori precoci di mortalità cardiaca, e che possiede effetti benefici sulla reattività vascolare, l’infiammazione, le citochine, l’adesione molecolare, l’insulino-resistenza, la biochimica lipidica e i marcatori surrogati di aterosclerosi [5]. È interessante osservare che uomini affetti da malattia coronarica nota mostrano ridotti livelli circolanti di T e un certo grado di disfunzione endoteliale indipendente dalla presenza di altri fattori di rischio cardiovascolari, suggerendo a tal proposito l’ipotesi endotelio-protettiva del T (Fig. 2). L’ulteriore evidenza di effetti benefici della TRT sull’obesità addominale e sul diabete fa sorgere la domanda sul meccanismo in merito agli effetti preventivi e benefici sull’aterosclerosi. Studi osservazionali hanno mostrato come bassi livelli di T siano associati a un profilo lipidico pro-aterogenico, con bassi livelli di colesterolo HDL, alti livelli di colesterolo LDL e trigliceridi. Queste correlazioni sono indipendenti dalla presenza di altri fattori di rischio cardiovascolari come l’età, l’obesità e i livelli sierici di glucosio. Inoltre, studi interventistici hanno dimostrato che la TRT determina una riduzione dei livelli di colesterolo, confermati anche da una recente metanalisi [6]. Anche studi condotti sull’uomo anziano suggeriscono una correlazione negativa tra i livelli di T e la pressione sanguigna, maggiormente per la sistolica. Livelli di T sono, inoltre, negativamente correlati con l’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1), il principale fattore protrombotico, noto per essere associato alla progressione dell’aterosclerosi; e invece, correlati positivamente con attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), uno dei principali agenti fibrinolitici noti. Altri studi interventistici hanno suggerito effetti neutri sui principali fattori della coagulazione; è noto inoltre che la somministrazione di dosi sovrafisiologiche di androgeni può produrre un temporaneo lieve effetto procoagulante. Un più recente studio mostra una correlazione inversa tra i livelli sierici di T totale e il recettore solubile dell’interleuchina-6 (IL-6), ma nessuna associazione con i livelli plasmatici di IL-6, la proteina C-reattiva, il Tumor Necrosis factor alfa (TNFα) o l’interleuchina-1β (IL-1b). Malkin e collaboratori hanno dimostrato che il trattamento con T in uomini affetti da ipogonadismo, con nota coronaropatia, ha indotto cambiamenti del pattern antinfiammatorio citochinico riducendo IL-1β e TNFα e aumentando IL-10. Un’importante metanalisi condotta sui principali studi clinici ha dimostrato come bassi livelli di T ed elevati livelli di estradiolo correlino direttamente con l’aumentato rischio di sviluppare CVD e mortalità da causa cardiaca. Inoltre, ha individuato come il TRT in soggetti ipogonadici sia in grado di ridurre le componenti della SMet associate ad aumentato rischio cardiovascolare [7]. Le recenti pubblicazioni apparse su riviste internazionali prestigiose che hanno ingenerato delle preoccupazioni riguardo alla TRT in popolazioni di anziani con aumento del rischio cardiovascolare, appaiono molto deboli e criticabili. Lo studio condotto da Vigen e collaboratori [8], pubblicato sul Journal of American Medical Association, è già stato screditato da un panel internazionale di esperti [9]. Lo studio riportava due correzioni dalla sua pubblicazione origina- Author's personal copy L’Endocrinologo le, e una serie di errori analitici sui dati così importanti che 29 società mediche e più di 160 esperti mondiali del settore hanno chiesto il suo ritiro. Tali errori includevano un errore numerico per oltre 1000 soggetti per un gruppo e oltre 900 soggetti in un secondo gruppo e, sorprendentemente, quasi il 10% della popolazione maschile era composta da donne. Lo studio condotto da Finkle et al. [10] e pubblicato su PLoS One, ha riportato un maggiore tasso di infarto miocardico associato alle prescrizioni di T, ma mancava un gruppo di controllo, pertanto non è stato in grado di fornire alcuna indicazione definitiva. Al contrario, un recentissimo studio di tipo retrospettivo ha evidenziato come tra 19.968 uomini affetti da ipogonadismo che hanno ricevuto TRT nel corso di un periodo di 5 anni (2009–2014), il rischio di infarto miocardico sia stato 7 volte più basso e il rischio di ictus 9 volte inferiore rispetto alla popolazione generale. Inoltre, in pazienti con pre-esistente infarto miocardico o ictus sottoposti a TRT non vi è stata alcuna evidenza di peggioramento. Dei 39.937 pazienti osservati durante il periodo 2009–2014, circa il 50% era eleggibile per il trattamento con T. Dei pazienti trattati, 4 hanno avuto un infarto del miocardio non mortale, 3 hanno avuto un infarto probabilmente fatale, portando l’incidenza a 30 nuovi infarti ogni 100.000 (pari allo 0,3/1000 contro un 2,2/1000 della popolazione generale). Dei 46 pazienti con infarto del miocardio pre-terapia, nessuno ha mostrato eventi avversi [11]. Un altro importante studio pilota eseguito su un piccolo campione di maschi gravemente obesi ha dimostrato, per la prima volta, che la TRT ha effetti benefici sulla funzione sistolica/diastolica cardiaca e sulla funzione endoteliale, con conseguente riduzione del rischio cardiovascolare; inoltre, la sospensione della TRT (e quindi il proseguimento della sola dieta con esercizio fisico) ha riportato il paziente allo stato di rischio cardiovascolare iniziale [12]. Pertanto, è importante che la condizione di LOH associata con l’obesità venga adeguatamente gestita e sorvegliata con un’appropriata TRT al fine di raggiungere una significativa riduzione del rischio cardiovascolare. Conclusioni LOH e incremento del rischio cardiovascolare appaiono intimamente correlati o possono assieme contribuire alla progressione della disfunzione endoteliale. Le preoccupazioni riguardanti la TRT e aumento del rischio cardiovascolare sono state contraddette dalla rivalutazione critica degli studi; inoltre, altri studi hanno evidenziato un ruolo protettivo della TRT sul rischio cardiovascolare con riduzione marcata del rischio di infarto miocardico rispetto alla popolazione generale. Pertanto, la TRT sembra giocare un ruolo chiave nel migliorare la funzione endoteliale sia attraverso meccanismi regolatori genomici che non genomici. Pertanto, se l’LOH rimane clinicamente non diagnosticato e/o non trattato, esso incrementa il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Sono necessari altri studi controllati per dimostrare il reale rapporto rischio/beneficio della TRT nei pazienti affetti da malattia cardiaca. Conflitto di interesse Antonio Aversa ha ricevuto compensi da Bayerhealthcare; Emmanuele A. Jannini ha ricevuto compensi da Bayerhealthcare e Besins. Gli autori Davide Francomano, Andrea M. Isidori, Andrea Fabbri e Andrea Lenzi dichiarano di non avere conflitti di interesse. Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana. Studi sugli animali studi sugli animali. Gli autori di questo articolo non hanno eseguito Bibliografia 1. Feldman HA, Longcope C, Derby CA et al (2002) Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middleaged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 87:589–598 2. Traish AM, Saad F, Feeley RJ, Guay AT (2009) The dark side of testosterone deficiency: III. Cardiovascular disease. J Androl 30:477–494 3. Hanke H, Lenz C, Hess B et al (2001) Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall. Circulation 103:1382–1385 4. Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD et al (2004) Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life. 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