特集 分子シャペロンとその誘導 炎症反応とシャペロン 吉開泰信 炎症反応の細胞レベルでの反応としてアラキドン酸代謝産物,呼 吸バーストによる活性 Database Center for Life Science Online Service 酸素,さ らにTNFα などの炎症性サイトカインの産生がある。これら炎症産物により病原 体や宿主細胞 にストレス蛋白質(Hsp)が 誘導され,細 胞死に対する抵抗性が付与される。 Hspは リンパ球に認識されることによって免疫応答を誘導する。免疫反応によってHsp 発現細胞が生体内より完全に排除され,炎 症反応は終了する。Hspは 生体の炎症反応によ る恒常性維持機構に重要な役割を担っていると考えられる。 【ス トレ ス 蛋 白 質 】 【 炎症 】 【 抗 原 】 【プ ロセ シ ン グ 】 【γδ型Tリ ンパ球】 は じめ に 侵 入 して き た細 菌 や ウ イ ル ス な どの 病 原 微 生 物 や,火 傷,切 傷,酸,ア ル カ リな ど の 物 理 的 ・化 胞 死 を 防 ぐ働 き を す る と考 え ら れ て い る。 さ らにHsp はMHC(major histocompatibility complex)分 子 と 学 的 原 因 さ ら に ア レル ギ ー 反 応 に よ っ て 障 害 を 受 け た 抗 原 との 結 合 物 の 細 胞 質 内 移 動 を 仲 介 し た り,自 ら抗 自 己細 胞 を排 除 し よ う と す る 生 体 反 応 を炎 症 反 応 とよ 原 と して 免 疫 系 の 誘 導 に 関 与 す る4)。Hspに ぶ1)。 炎 症 反 応 で は好 中 球,単 さ れ たTリ 満 細 胞,好 酸 球,好 球/マ ク ロ フ ァー ジ,肥 塩 基 球,血 小 板 お よ び これ ら宿 主 細 胞 か ら産 生 さ れ る サ イ トカ イ ン,膜 物,活 性 酸 素,ブ リ ン脂 質 代 謝 産 ラ ジ キ ニ ン な どが 働 く。 炎 症 反 応 の 場 で は こ れ ら炎 症 惹 起 物 質 に よ っ て 微 生 物 や 宿 主 細 胞 に ス トレ ス 蛋 白 質(heat shock protein;Hsp)が よ って誘 導 ンパ 球 や 抗 体 に よ る 免 疫 反 応 は,生 体 内 の 異 物 を最 終 的 に排 除 す る こ と に よ っ て 炎 症 反 応 の膜 引 き役 と して 働 く(図1)。 に お け るHspの 本 稿 で は こ の よ うな 炎 症 反 応 恒 常 性 維 持 機 構 と して の役 割 につ い て 考察 す る。 産生 Ⅰ .炎 症反応 によるHspの さ れ る2)。 誘導 原 核 生 物 か ら真 核 生 物 ま で ア ミ ノ 酸 配 列 が 非 常 に よ く保 存 され て い るHspは,細 解離 胞 内 で の蛋 白質 の会 合 や, さ ら に膜 の通 過 を補 助 す る とい っ た 細 胞 の 維 持 1.発 熱 炎 症 の5大 兆 候 の1つ に 発 熱 が あ る。 こ の発 熱 の 原 や機 能制 御 に重要 な働 きを もつ た め にシャペ ロ ン とも 因 と して イ ン タ ー ロ イ キ ン1(IL-1)一 視 床 下 部 とい っ た よ ばれ る3)。Hspは 炎 症 性 サ イ トカ イ ンー神 経 系 が 関 与 して い る。 元 来Hsp 炎 症 惹 起 物 質 や 発 熱 に よ って細 胞 内 に産 生 さ れ た変 性 蛋 白質 と結 合 す る こ と に よ っ て,細 Yasunobu Yoshikai,名 Germfree Life,Research Nagoya は 熱 シ ョ ッ クで 誘 導 さ れ る 蛋 白 質 群 と定 義 さ れ た よ う 古 屋 大 学 医 学 部 附 属 病 態 制 御 研 究 施 設 生 体 防 禦 研 究 部 門(〒466名 Institute for Disease Mechanism and Control,Nagoya 古 屋 市 昭 和 区 鶴 舞 町65)[Laboratoryof University School of Medicine,Syowa-ku, 466,Japan] e Roles Th of Hsp in Inflammation 837 Database Center for Life Science Online Service 48 蛋 白質 核 酸 酵 素 図1炎 Vol.39 No.5(1994) 症 反応 にか か わ る細 胞 群 [略 号]IL:イ ン タ ー ロ イ キ ン,IFN:イ 細 胞,APC:抗 原 提 示 細 胞,PMN:多 に,発 熱 はHsp誘 ン タ ー フ ェ ロ ン,TNF:腫 核 白 血 球,Mo:単 瘍 壊 死 因 子,Mφ:マ ク ロ フ ァ ー ジ,NK細 導 の もっ と も有 効 な刺 激 の ひ とつ で る 因 子 と して細 菌 のHspの あ る 。 熱 を 受 け とる セ ン サ ー と して は神 経 系 の ポ リモ な わ ち,強 ー ダル受容器 が あ るが の産 生 能 が 高 い た め に,活 と そ れ か らHspが ,熱 チ ュ ラル キ ラ ー に対 す る細 胞 上 の セ ンサ ー 誘 導 さ れ る シ グ ナ ル伝 達 経 路 につ い 産 生 能 が あ げ られて いる。 す 毒 株 は 貧 食 され た マ ク ロ フ ァー ジ内 で のHsp 性 酸 素 に よ る殺 菌 作 用 に 抵 抗 性 を示 す こ とに な る。 活 性 酸 素 の なか で,と くに ・OH て はほ とん ど明 らか で はな い。 熱 シ ョ ックに よ りfolding (ヒ ドラ キ シ ル ラ ジ カ ル)がHsp誘 の 異 常 な 変 性 蛋 白 質 が 産 生 さ れ,そ て い る 。 異 物 貧 食,呼 Hspを 胞:ナ 球 。 の変 性 蛋 白質 が 誘 導 す る可 能 性 も考 え られ て い る。Hspは 変性 るHsp産 導 に 重 要 と考 え られ 吸 バ ー ス ト,活 性 酸 素 産 生 に よ 生 機 序 は明 らか で はな い。 活 性 酸 素-NFκB 蛋 白質 に 結 合 し て 凝 集 す る の を 防 ぐ こ と に よ っ て 細 胞 の 活 性 化 一 各 種 サ イ トカ イ ンの 産 生 の 経 路 とHspの に熱 耐 性 を付 与 す る1)。 写 因 子(HSF)と の か か わ りに つ い て 現 在 検 討 され て い る7)。貧 食 に よ るHspの 2.活 発 現 に は,細 胞 内 のCa2+や プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼC(PKC)の 性酸 素 細 菌 な ど の異 物 に 対 して 好 中 球 や 単 球/マ ク ロ フ ァー 転 活 性 化 は少 な い と考 え ら れ て い る8)。 ジ な どの 貧 食 細 胞 は,貧 食 後 の 呼 吸 バ ー ス トに よ り活 性 酸 素(0-2,H202,・OH,1O2)を 産 生 して 異 物 処 理 に あ た る。 こ の活 性 酸 素 は 細 菌 の み な らず 宿 主 動 物 細 胞 にHspを 誘 導 す る。 ビ リル ビン代 謝 に関 与 す るHsp32 3.細 胞膜 リン脂 質代 謝産 物 炎 症 時,肥 満 細 胞 や 好 中 球,単 球/マ ク ロ フ ァー ジ か らプ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン や ロ イ コ ト リエ ン な どの 細 胞 膜 (ヘ ム オ キ シ ナ ー ゼ)は 活 性 酸 素 に よ っ て 誘 導 され る代 リ ン脂 質 の ア ラ キ ド ン酸 代 謝 産 物(エ 表 例 で あ る。 が 産 生 され る。 これ ら の代 謝 産 物 とHspの 活 性 酸 素 は細 菌 や 宿 主 細 胞 に 毒 性 を示 し,Hspは 酸 化 剤 として 働 く5)。実 際,サ 838 抗 ル モ ネ ラの 毒 性 を決 定 す か で は な い が,同 イ コ サ ノ イ ド) 関係 は明 ら じ リ ン脂 質 由 来 の 血 小 板 活 性 化 因 子 (platelet-activating factor;PAF)が あ る種 のHspを 49 炎症反応 とシャペロン る 抗 体 がTリ 誘 導 す る とい う報 告 も認 め ら れ る5)。 ン パ 球 の シ トク ロ ムCの 認 識 を阻 害 す る こ と を 明 ら か に した'4)。 この 蛋 白質 はHsp70に 4.サ イ トカイ ン 抗 体 で 認 識 さ れ る こ と か ら,Hsp70フ 動 物 細 胞 にHspを 独では 誘 導 す る こ と はで きな い とい う報 告 が 多 い 。TNFはHspフ ァ ミ リー に属 す る と考 え ら れ る ス ー パ ー オ キ シ ドジ ス ム タ ー ゼ(SOD)を ま たTNF遺 ジ,さ 誘 導 す る9)。 伝 子 の 導 入 に よ ってHsp60やHsp70が 導 で き,Hsp70/Hsp28の 発 現 はTNF,マ ら にLAK(lymphokine 誘 クロファー activated killer)細 胞 に よ る細 胞 障 害 活 性 か ら細 胞 を防 御 す る10)。 Database Center for Life Science Online Service IL-2は γIFNは そ れ ぞ れ 単 独 でHspを リンパ 球 にHsp70を スII分 子 の 多 くがHsp70と 会 合 して い る。Hsp70を ー ド し て い る遺 伝 子 がMHCク ラ ス1と コ ク ラ スIIの 問 の ク ラスIII領域 に存 在 す る15)。この 領 域 に は抗 原 提 示 に か か わ る トラ ン ス ポ ー タ ー 遺 伝 子,プ ロテア ソーム遺 伝 子 も存 在 す る13)。また大 腸 菌 のHspのDnaJとHLA ク ラ スII(DRB10401と 相 同 性 が 高 い こ とが 明 ら か と な っ て い る)is)。Hsc73の 高 次 構 造 に はMHCク ラス1 分 子 と似 た抗 原 を結 合 す る領 域 も認 め られ る。Hspは Tリ ン パ 球 よ りお もに 産 生 され る サ イ トカ イ ン で あ るIL-2や ァ ミ リー に属 す る もの と考 え られ て い る。Ii鎖 の 欠 損 した細 胞 株 の クラ 炎 症 性 サ イ トカ イ ン の代 表 と してIL-1とTNFα(腫 瘍 壊 死 因 子 α)が あ げ ら れ る。IL-1やTNF単 対 する 誘 導 で きる。 免 疫 を誘 導 す る抗 原 提 示 過 程 に お い て重 要 な役 割 を担 っ て い る(図2)。 誘 導 し,γIFNはHsp60を マ ク ロ フ ァー ジ に誘 導 す る11,12)。 III.Hsp特 Ⅱ. Hspと 1.γ 抗原提示 δ型Tリ Hspは 生 体 内 に侵 入 し た抗 原 は マ ク ロ フ ァ ー ジ や,樹 胞 な ど の 抗 原 提 示 細 胞 で 貧 食 され,断 エ ン ド ソー ム に お い てIi鎖(invariant 状細 片 化 され た あ と chain)の はず 異 的 リン パ球 ンパ 球 し ば し ば そ れ 自身 抗 原 と してTリ 識 さ れ る。Hspを 認 識 す るTリ ンパ 球 に認 ン パ 球 は そ のTcRに よ り αβ 型 と γδ型 に分 類 され る。 γδ型Tリ ンパ 球 は末 梢 で は 少 数 に す ぎ ないが,個 体 れ たMHCク ラ スⅡ 分 子 と結 合 し,細 胞 表 面 に 表 出 す 発 生 の早 期 の 胸 腺 や 表 皮 や 腸 管 な ど の上 皮 間 の 多 く認 る。 一 方,ウ イル ス関連 分 子 や細胞 内寄 生性 細菌 由来 め られ る。 γδ型TcRは αβ 型TcRに 比 べ て,そ の 多 の 一 部 の抗 原 な ど の 細 胞 質 内 の 抗 原 は非 リ ソ ソ ー ム 性 様 性 は 限 ら れ て お り,認 識 す る 抗 原 も限 られ て い る と に 分 解 され,MHCク 考 え ら れ る。 最 近,マ ラスⅠ 分 子 に 結 合 して細 胞 表 面 に 表 出 さ れ る13)。抗 原 提 示 細 胞 上 に 自己MHC分 合 し た抗 原 をTリ (TcR)を ン パ 球 がTリ 子 に結 ンパ 球 抗 原 レセ プ ター 介 して 認 識 す る こ と に よ っ て 活 性 化 され,一 細 胞 内 蛋 白 質 をfolding,unfoldingす て,蛋 白 質 の 運 搬,会 合,分 や 慢 性 関 節 リ ウ マ チ の 滑 液 中 か ら γδ型Tリ 検 出 され,さ がHsp60を ら に,こ る こ とによっ 解 に 関 与 す るHspの 本来 れ ら の γδ型Tリ ンパ 球 が ンパ 球 の 一 部 認 識 す る こ とが 明 ら か とな っ た17)。 Haregewoinら 連 の 免 疫 反 応 が 開 始 さ れ る。 イ コバ ク テ リア 感 染 症 の 肉 芽 腫 はBCGを 成 人 末 梢 血 のTリ 来 組 換 え65KHspに 接 種 され た こ との あ る健 常 ンパ 球 か らMycobacterium 反 応 す るCD4-CD8-γ bovis由 δ型Tリ の機 能 は 免 疫 応 答 の 誘 導 に 重 要 な 抗 原 提 示 過 程 に 関 与 ンパ 球 を見 い だ した18)。一 方,Holoshitzら す る と考 え られ る 。 低 分 子Hspの リウ マ チ の 患 者 の関 節 液 中 か らCD2+CD4-CD8-IL2R+ ユ ビキ チ ン は細 胞 質 内 ま た は核 内 の 蛋 白質 と結 合 し て,非 ATP依 リ ソ ソ ー ム 系, 存 性 の蛋 白 質 分 解 酵 素 に その 蛋 白 質 が 断 片 され DR+でVγ9を 発 現 し て い る γδ型Tリ を確 立 し,こ の ク ロ ー ン が65KHspに や す くす る 。 ユ ビ キ チ ン は ま た ホ ー ミ ン グ レ セ プ タ ー こ の 反 応 性 はMHC拘 の 一 部 と して 炎 症 細 胞 の遊 走 に 深 くか かわ って い る。 断 い る19)。 片 化 さ れ た抗 原 はMHCク ラ スⅠ 分 子 と結 合 してTリ ン パ 球 に 認 識 さ れ る9)。 Pierceら は シ トク ロ ムCペ 子 量72∼74Kの Fischら は慢 性 関 節 ンパ球 ク ロー ン 反 応 す る こ と, 束 性 を受 け な い こ と を報 告 して はVγ9/Vδ2Tリ ンパ 球 ク ロー ンがDaudi細 胞 に反 応 す る こ と を見 い だ した20)。 この反 応 はパ ラ フ ォ プ チ ドに結 合 し て い る分 蛋 白 質 を見 い だ し,そ の 蛋 白 質 に対 す ル ム ア ル デ ヒ ドで 固 定 し た 抗 原 呈 示 細 胞(APC)で も 起 こ る こ と よ り,抗 原 の プ ロ セ シ ン グ は必 要 で は な い 839 50 蛋 白質 核 酸 酵 素 Vol.39 No.5(1994) 応 す る。 こ れ らPPD反 応性 γδTリ ンパ 球 はVγ1を 必ず使 用 してお り,ま たVδ6と 対を な す もの が 多 い 。 マ イ コバ ク テ リア 由 来 の65K Hspの ミノ酸180∼196番 ア 目 のオ リゴ ペ プ チ ドのみ な らず,C末 端領 域 で 相 同 性 が 高 い ヒ ト,酵 母 お よび大 腸 菌 とのHsp60フ ァ ミ リー と も反 応 す る。in vivo で も この180∼196番 目の オ リ ゴ ペ プ チ ドに γδ型Tリ ンパ Database Center for Life Science Online Service 球 が 反 応 す る21)。 Augustinら は マウ スの 肺 に 存 在 す る γδ型Tリ PPDお ンパ 球 は よび42℃ の熱 シ ョ ック を 与 え た 自 己 細 胞 も反 応 す る こ とを見 い 出 し た。 そ のVレ パ ー トアー はVγ4/Vδ1ま Vδ6で たは あ っ た22)。筆 者 ら はマ ウ ス リス テ リ ア 感 染 症 に お い て,感 図2抗 原 提 示 細 胞 に お け るHspの [略 号]li:invariant鎖 役割 型Tリ 。 染 早 期 に 出 現 す る γδ ンパ 球 はVγ1/Vδ6を 発 現 し,M.bovis由 と考 え られ る 。Daudi細 胞 に はMHCク ラ スⅠ 分 子 が のDaudi細 ンパ 球 型Tリ ァミリ 期 の 排 除 が 悪 い こ とを見 い だ し,Hsp特 れ る こ とよ り,Daudi細 胞 に発 現 され る内 因 性 のHsp60 (B細 胞 腫 瘍 株)に 対 す るVγ9Tリ 性 も抗Hsp60抗 体 で 阻 害 さ れ る こ とが 明 らか とな って ト由来 のHspも ンパ 球 の抗 原 として認 識 され る と考 え られ る。 マ ウ ス に お い て も ヒ ト と同 様 に,Hsp60に 反応 す る ンパ 球 が 見 い だ され て い る。O'Brienら 異 的 γδ型Tリ ンパ 球 の感 染 防 御 機 構 に お け る役 割 を 明 らか に した24,25) BCG感 ンパ 球 の細 胞 障 害 活 い る。 バ ク テ リア 由来 の み な らず,ヒ ン パ 球 を 除 い た マ ウ ス で は リス テ リア の感 染 初 (図3)。 を認 識 してい る もの と考 え られ てい る(表1)。RPMI8226 γδ型Tリ 対 す る 抗 体 を投 与 して γδ 胞 に対 す る 反 応 性 は ヒ トのHsp60フ 対 す る抗 体 で 阻 害 さ 来 の65 生 す る こと を明 らか に し 子 は 関 与 し て い な い 。 この γδ型Tリ ー で あ る ミ ト コ ン ド リアHsp58に γδ型Tリ 反 応 し て γIFN産 た23)。さ ら に,γ δ型TcRに 発 現 さ れ て い な い こ と よ り,こ の 反 応 性 に はMHCク ラ ス1分 KHspに はマ 染 症 で も同 様 に感 染 初 期 に γδ型Tリ ンパ 球 が 活 性 化 さ れ る26)。細 胞 内 寄 生 性 細 菌 の感 染 初 期 に 活 性 化 され る γδ型Tリ ンパ 球 は細 菌 由 来 のHspを 認識 して い る の で あ ろ う か,そ れ と も感 染 マ ク ロ フ ァ ー ジ の発 現 す る 内 因 性 のHspを 認 識 して い るの であ ろ うか 。 筆 者 ら は サ ル モ ネ ラ 菌 の 強 毒 株 と弱 毒 株 を 用 い た マ ウ ス 感 染 症 に お い て γδ型Tリ ンパ球 の出現 の程度 を ウ ス 新 生 仔 期 の 胸 腺 や 成 熟 期 の脾 臓 か ら γδ型Tリ ン 比 較 し た と こ ろ,宿 主 の マ ク ロ フ ァー ジ の 細 胞 内 殺 菌 パ 球 の ハ イ ブ リ ドー マ を作 製 し,多 数 の γδ型Tリ ン 機 構 か ら逃 れ る 強 毒 株 に よ る感 染 症 で は γδ型Tリ パ 球 が 自発 的 にIL-2を れ らの γδ型Tリ (purified protein 840 産 生 す る こ とを 見 い だ し た。 こ ンパ 球 は,MHCの derivative)お 拘 束 な しにPPD よ び65K Hspに パ 球 の 出 現 は ほ とん ど認 め られ ず,逆 型Tリ 反 ン に 弱 毒 株 で は γδ ン パ 球 の 出 現 が 著 しか った 。 弱 毒 株 の感 染 した マ ク ロ フ ァ ー ジ に は強 い 内 因 性 のHsp60が 発現 されて 炎 症反応 とシャペ ロン イ コ バ ク テ リ ア 関 連 抗 原 と γδ型Tリ ンパ球 Database Center for Life Science Online Service 表1マ 51 図3炎 [略 号]γ 症 反 応 に お け るHsp特 δTcR:γ δ型T細 異 的 リンパ球 の役 割 胞 レ セ プ タ ー,α βTcR:αβ 型T細 胞 レセ プ タ ー。 841 52 蛋 白質 核 酸 酵 素 Vol.39 No.5(1994) お り,マ ク ロ フ ァ ー ジ 殺 菌 能 と 内 因 性Hspの ら にγδ 型Tリ 発 現,さ ン パ 球 の 出 現 の程 度 に 相 関 が 認 め られ 疫 病 の 発 症 機 構 と し て の役 割 を担 っ て い る可 能 性 も考 え られ る。 た27・28)。 シ ェ ー グ レ ン症 候 群,亜 サ ル モ ネ ラ菌 に 対 す る マ ウ ス の 感 受 抵 抗 性 は,マ ク ア ック 病 な どで は,γ δ型Tリ リ ンパ 球 が 増 加 して い る こ ロ フ ァー ジ の殺 菌 能 を規 定 して い るIty遺 伝 子 に よ って とが 報 告 され て い る33)。筆 者 ら もⅠ 型polygrandular症 感 受 性 の 系 統 と抵 抗 性 の 系 統 に分 け られ る。 これ らの 候 群 と赤 芽 球癆 を合 併 し た 症 例 で γδ型Tリ 系 統 の比 較 で も,マ ク ロ フ ァー ジの殺 菌 能 と内 因性Hsp 増 加 し て い る こ と を見 い だ して い る34)。これ らの γδ型 の 発 現 と γδ型Tリ Tリ ン パ 球 がHspを Tリ ン パ 球 が 自 己 免 疫 病 発 症 に 重 要 な役 割 を担 っ て い れ,抵 ン パ 球 の 発 現 に 正 の相 関 が 認 め ら 抗 性 の 系 統 の マ ウ ス で γδ型Tリ ンパ 球 の 出 現 ンパ球 が 認 識 す る か は 不 明 で あ るが γδ型 が 著 しい こ とが わ か っ た29)。これ らの結 果 は,感 染 早 期 る可 能 性 を示 唆 す る。 筆 者 ら は,胸 腺 外 で分 化 し て ク に 出 現 して く る γδ型Tリ ロ ー ン ア ネ ル ジ ー に 陥 っ た 自 己 反 応 性aR型Tリ 来 の 内 因性 のHspを ンパ 球 は マ ク ロ フ ァ ー ジ 由 認 識 して い る可 能 性 を示 唆 し て い 球 やBリ ンパ 球 をHsp特 異 的 γδ型Tリ ンパ ンパ 球 が 局 所 で サ イ トカ イ ン を 産 生 を通 して 活 性 化 す る こ と に よ っ る。 Database Center for Life Science Online Service 急 性 硬 化 性 汎 全 脳 炎,セ Cardigら Vγ1/2の は,イ ン フル エ ン ザ ウ イル ス感 染 症 でVγ4/ γδ型Tリ ンパ 球 が,マ ク ロ フ ァー ジ のHsp て 自 己 免 疫 病 を誘 導 す る こ とを,加 齢 ヌ ー ドマ ウ ス を 用 い て 明 らか に し た35)。実 際,SLE(systemic lupus の 発 現 と相 関 して 感 染 後 期 に 出 現 す る こ と を 見 い だ し erythematosus)患 ンパ 球 た30)。この 場 合,す は 自 己 抗 体 を 産 生 す るBリ で に ウ イ ル ス は排 除 され た後 の現 象 で あ るの で,γ δ型T細 胞 が 炎 症 細 胞 を認 識 排 除 す る こ 者 の末 梢 血 由来 の γδ型Tリ ンパ 球 を活 性 化 す る こ とが 報 告 され て い る36)。 と に よ っ て 炎 症 を 収 拾 させ る役 割 を 担 っ て い る 可 能 性 も考 え られ よ う。 γδ型Tリ 2.Hsp特 ンパ 球 に よ るHspの 不 明 な点 が 多 い 。 γδ型Tリ MHC拘 抗原 認識機 構 はまだ ンパ 球 のHsp反 応 性 には 束 性 はな い との 報 告 が 多 い。 γδ型Tリ の 認 識 リガ ン ド と し て,TL,Qaお なMHCク ンパ 球 よ びCDlcの ラ スⅠ 様 抗 原 が 報 告 さ れ て い る。 最 近, Schildら は この γδ型Tリ 異 な り,MHC分 ンパ 球 はαβ 型Tリ ア 由 来65KHspに 反 応 す るTリ ンパ 球 が 関 節 炎 発 症 に重 要 な 役 割 を果 た し て い る こ とが 示 され て い る37)。ク ロー ン化 さ れ た65K 65K Hsp特 Hspの180∼188番 異 的Tリ 目 の9残 ンパ 球 を用 いて, 基 が そ の エ ピ トー プ で あ る こ とが 決 定 され た 。 これ に は ラ ッ トの プ ロ テ オ グ リカ ン に結 合 し た 蛋 白 質 と相 同 性 が 認 め られ る 。65 彼 ら は γδ型TcRに らに よ る抗 原 認 識 機 構 は抗 体 の そ れ と 類 以 し て い る と考 え て い る48)。 はHsp65が KHspま た は180∼188の ペ プ チ ドの 前 投 与 に よ って ア ジ ュバ ン ド関 節 炎 は抑 制 され る こ とよ り,65K 勢 を修 飾 す る調 節 性Tリ 原 の発 現 を 誘 導 す る と考 え られ よ う。 この65K γδ型Tリ 調 節 性Tリ Hspで 節 炎 で も認 め られ て い る。 これ らのTリ Tリ TcRを はHsp65やHsp70が 合 成 ペ プ チ ドに対 す る 尿 病 の モ デ ル 動 物 で あ るNODマ 現 す るHsp60が る32)。Hsp70が 考 え られ て い る38)。 こ と も示 され て い る 。 これ ら の こ と よ り,γ δ型Tリ パ 球 はHspに ン 結 合 し た 別 の ペ プ チ ドを認 識 し て い る可 ンパ球 を も 誘 導 され る ンパ球 は αβ 型 有 す る と考 え ら れ て い る。 イ ン ス リン依 存 性 糖 抗 体 産 生 に ア ジ ュ バ ン ト と し て働 く こ と を報 告 し て い 抗 原 提 示 細 胞 内 で 抗 原 と会 合 し て い る ンパ ンパ 球 は,溶 連 菌 や プ リス テ イ ンに よ る関 ンパ 球 の リガ ン ドの 発 現 を高 め る こ とに よ っ て,γ δ型 ンパ 球 を間 接 的 に活 性 化 し て い るの か も しれ な い 。 Hspが ア ジ ュ バ ン ド関 節 炎 に 関与 す る エ フ ェ ク ターTリ 球 の み な らず,病 細 胞 表 面 上 のQa抗 安 定 化 す る こ と を報 告 し て い る31)。Hspが Lussowら イコバ クテ リ ンパ 球 と 来 性 が 認 め ら れ な い こ とを 明 らか に して い る。 Imaniら ンパ 球 子 の 抗 原 結 合 溝 の 外 側 を認 識 す る こ と,抗 原 の プ ロ セ シ ン グ の 心 要 性 が な い こ と,さ MHC拘 よう 異 的 αβ 型Tリ ラ ッ トの ア ジ ュバ ン ド関 節 炎 で は,マ 筆 者 ら は,臓 αβ 型Tリ ウス で も,β 細 胞 の 発 ンパ 球 の標 的 抗 原 の1つ と 器 特 異 的 自 己 免 疫 病 を 発 症 す る新 生 児 胸 腺 摘 出 マ ウス で,65K Hsp特 異 的 αβ 型Tリ ンパ球 能 性 も考 え られ よ う。 原 核 生 物 か ら真 核 生 物 ま で 相 同 が 増 加 し て い る こ と を見 い だ し た39)。これ らのTリ ン 性 の高 いHspを パ 球 は 自 己 ス ー パ ー抗 原 に 特 異 性 を有 す るTcRVβ を 842 認 識 す る γδ型Tリ ン パ球 は,自 己 免 53 炎症反応 とシャペ ロン 有 す る。65K Hspは,抗 原 と してで な く自 己 抗 原 の認 ァ ミ リー に対 す る抗 体 識 を補 助 す る役 割 を 果 た し て い る可 能 性 も あ る と考 え られ る 。 が 抗 体 の エ ピ トー プ と し て 同 定 され て い る 。 全 身 性 エ 結 核 や らい 病 な どの マ イ コバ ク テ リア感 染 症 でHsp 特 異 的 αβ 型Tリ ン パ 球 が 活 性 化 さ れ て く る。 マ イ コ バ ク テ リア 由 来 のHsp65が これ らTリ ンパ 球 の お もな 認 識 エ ピ トー プ と考 え られ て い るが,最 近,Mehraら はMycobacterium leprae特 異 的Tリ 抗 原 は,大 腸 菌 のHsp10で 性 を認 め る10K蛋 ま た,Hsp70を 性 キ ラ ーTリ 由 来 の65K Database Center for Life Science Online Service ン病 に お い てHsp60やHsp70フ の 存 在 が 報 告 され てい る45)。Hsp60やHsp70のC末 Hsp60を Kogaら 対す る 抗 体 が 認 め られ る。 結 核 や ら い病 の 患 者 の血 清 に は Hsp70や60に 対 す る抗 体 の み な らず,Hsp10(GroEs に 相 当)に 対 す る抗 体 も認 め られ る46)。 相同 Ⅳ .炎 症の修復 とHsp 白 質 で あ る こ とを報 告 して い る40)。 認 識 す るCD8+のMHCク ラ ス1拘 束 ンパ 球 の 報 告 も あ る。 マ イ コバ ク テ リア Hsp反 応 性Tリ ンパ 球 が 自 己 細 胞 の 異 的CD8+α β型 ン パ 球 で 示 さ れ て い る。 はマ イ コバ ク テ リア65K たCD8+aRキ リテ マ トー デ ス 患 者 血 清 に は,Hsp70やHsp90に ンパ 球 の認 識 す る あ るGroESと44%の 認 識 す る例 は,65KHsp特 キ ラーTリ 端 ラ ーT細 胞 が65K ク ロ フ ァー ジ の み な ら ず,γIFNま 免 疫 反 応 に よ るHsp発 生 体 防 御 機 構 は終 了 す る 。 しか し なが ら異 物 の侵 襲 が 強 く,排 除 が 不 充 分 で あ っ た場 合 や,強 Hspで パ ル ス され パ ル ス したマ た はサ イ トメ ガ ロ ウ い炎症反応 に よ っ て ひ き起 こ さ れ た 組 織 の 欠 損 が 大 き い場 合 な ど に は肉 芽 腫 が 形 成 さ れ,異 Hspを 現 細 胞 の排 除 に よっ て一 連 の 物 を被 覆 し,欠 損 部 分 を修 復 す る。 こ の よ う な組 織 の 治 癒 の と き に もHspは 重要 な 役 割 を 担 っ て い る 。 永 田 ら に よ っ て 発 見 され たHsp47 は コ ラ ー ゲ ン結 合 性 を も つ 塩 基 性 の 蛋 白 質 で,コ ラー イ ル ス 感 染 マ ク ロ フ ァー ジ に対 して も細 胞 障 害 活 性 を ゲ ン を産 生 す る 細 胞 に 多 く発 現 し て い る 。 線 維 組 織 に 有 す る こ とを報 告 して い る12)。結 核 菌 死 菌 で 刺 激 した ヒ 富 む 肉芽 腫 形 成 にHspが トCD4+キ ラーTリ ンパ 球 は,自 関 与 す る例 で あ る47)。 己細 胞 由 来 のHsp60 の トリ プ シ ン 開裂 部 位 を 有 す るペ プ チ ド に反 応 す る こ とが 知 ら れ て い る。 通 常 の マ ク ロ フ ァ ー ジ内 で の 抗 原 お わ りに 炎 症 で 誘 導 され るHspと 処 理 で は この 断 片 は産 生 さ れ な い の で,細 ン パ 球 に つ い て概 説 し た 。 本 来,Hspは 菌 の 自己 融 それを認識 する リ ス トレス で 生 解 な ど に よ っ て産 生 さ れ た ペ プ チ ドが 直 接MHCク ラ じ た 変 性 蛋 白 質 に 結 合 す る こ と に よ っ て,細 スⅡ 分 子 に 結 合 す る こ と に よ っ て,こ ン 守 る働 き を して い る 。Hsp特 のCD4+Tリ 胞を自ら 異 的 リ ンパ 球 は ス トレ ス パ 球 に認 識 され る 可 能 性 が 考 え ら れ て い る 。 健 康 人 で を受 け た細 胞 を 直 接 的 に そ の細 胞 障 害 活 性 に よ っ て 破 は,Hsp特 壊 し た り,サ イ トカ イ ン や 抗 体 の 産 生 に よ っ て他 の エ 異 的Tリ ン パ 球 が 存 在 す る に もか か わ らず 自 己 免 疫 疾 患 が 起 こ ら な い の は,Hsp抗 原 エ ピ トー プ フ ェ クタ ー細 胞 の 活 性 化 に よっ て 排 除 す る。 さ らにHsp が 正 常 の 抗 原 処 理 で は産 生 さ れ に くい た め と考 え られ の 産 生 は組 織 の 修 復 過 程 と し て の 肉 芽 種 形 成 に も 関 与 る。 して い る と考 え られ る 。 貧 食 細 胞 を 中 心 と した 非 特 異 腫 瘍 細 胞 に発 現 され て い るHspが 腫 瘍 特 異 抗 原 とし て 同 定 さ れ て い る42)。筆 者 ら は,Hsp65反 応 性Vβ6T 細 胞 ク ロ ー ン を 担 癌 マ ウ ス に移 入 す る こ と に よ っ て抗 腫 瘍 防 御 効 果 を増 強 させ う る こ と を明 らか に した43,44)。 このT細 胞 ク ロー ン は宿 主 に キ ラ ーTリ 的 な 反 応 か ら免 疫 応 答 に よ る抗 原 特 異 的 反 応,さ らに 肉芽 腫 形 成 に よ る組 織 内 異 物 処 理 反 応 まで 含 む 生 体 の 一 連 の 炎 症 反 応 に お い てHspが 重 要 な役 割 を担 っ て い る こ とが 明 ら か と な りつ つ あ る 。 ンパ 球 を誘 導 す る こ と に よ っ て 抗 腫 瘍 防 御 効 果 を表 わ す と考 え ら れ 文 る。 1)京 3.Hsp特 Hspに 異 的Bリ ンパ 球 極 方 久:Medical Immunology,25,361-365 (1993) 2)Lindguist,S.,Craig,E.A.:Ann.Rev.Genet., 対 す る抗 体 が い ろ い ろ な 自己 免 疫 疾 患 や細 菌 感 染 症 で検 出 され て い る。 慢 性 関 節 リ ウ マ チ や ク ロ ー 献 22,631-677(1988) 3)永 田 和 宏:細 胞 工 学,10,348-356(1991) 843 54 蛋 白質 核 酸 酵 素 Vol.39 No.5(1994) 4)Kaufman,S.H.,Shoel,B.,Wand-Wurttenber- Ohga,S.,Muramori,K.,Matsumoto,K.,Bluestone,J.A.,Nomoto,K.:J.Exp.Med.,175,49- ger,A.:Curr.Top.Micro.Immunol.,155,125141(1990) 5)Polla,B.S.,Kantengwa,S.:Curr.Top.Micro. 56(1992) 25)Hasegawa,T.,Tanaka,T.,Yoshikai,Y.:Int. 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Netherlands) Isotope FAX 052-782-9162 提 出期 限:平 成6年4月22日(金)必 日本 医 用 マ ス スペ ク トル 学 会 年 会 会 招 待 講 演:C.Jakobs(Dept.of Stable 程 度),⑤ レ ク ext.2311 FAX 0776-61-8129 ・デ ィ ソ ー プ シ ョ 845
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