厚生労働省研究班会議ガイドライン (2007 年 5 月) CD40L 欠損症(XHIGM)に対する造血幹細胞移植ガイドライン 1. 背景 CD40L 欠損症は、アメリカでの報告ではその予後が比較的良好だが(79 例中 8 例、10.1% 死亡)1、ヨーロッパでの報告では 56 例中 13 例が亡くなっており 20 年間の長期生存率は 20％である 2。日本国内では現在までに 40 例の患者が登録されているが、15 例（37.5%）が死亡しており、その長期生存率はヨーロッパと同様 21%であり、予後不良である。特に死亡年齢は、1 歳未満 3 例、１ー10 歳 4 例、11 歳以上 8 例（53.3%, 11-37 才, 中央値 16.5 才）であった。このガイドラインは、ヨーロッパ、アメリカの造血幹細胞移植に関する文献的報告例 46 例、および日本での 11 例の経験を参考にし、2004 年版の EBMT/ESID のガイドラインをもとに、厚生労働省研究班会議ワーキンググループでの検討により作られた。EBMT/ESID ガイドラインにおいても、これはあくまで「ガイドライン」であり、「プロトコール」とするには、ガイドラインの定期的な見直し作業が必要であり、また、ガイドラインの使用の際にも患者の状態による微調整が必要である事、経験ある施設で行なう事が望ましい事が明記されている。日本においても、前方視的観察研究を行なうため、このガイドラインに基づいた移植を行なう場合には、下記連絡先へ一報入れていただきたい。厚生労働省研究班会議 HIGM-SCT ワーキンググループ野々山恵章 (防衛医科大学校小児科) Tel: 04-2995-1621, Fax: 04-2996-5204, Email : nonoyama@ndmc.ac.jp 2. 適応とドナーの選択・CD40L 欠損症は予後不良の複合免疫不全症であり、造血幹細胞移植の適応疾患である。・診断が確定し、次のドナーが得られる場合、できるだけ早期に造血幹細胞移植を行なう。 1. HLA 一致同胞ドナー 2. HLA 一致非血縁骨髄ドナーが得られる場合は、診断確定後早期に造血幹細胞移植を行なうことが望ましい特に、カリニ肺炎の合併例は移植の絶対適応であると考えられる。 3. 非血縁臍帯血ドナー（HLA 一致、1 座不一致を含む）非血縁臍帯血ドナーの海外での経験例は文献上 1 例であるが 3、国内経験例は 2 例あり、いずれも成功している。HLA 一致骨髄ドナーが得られない場合、十分な細胞数がある（体重が小さい、年齢が若い）場合には考慮の対象となる。 4. ミスマッチ家族内ドナー現時点では移植適応はないが、臓器障害が進行性であり、他にドナーが得られない場合、考慮対象とする。・既診断の年長例においても、以下の合併症の既往があり、感染症のコントロールがある程度されている際に移植を考慮する。・肝障害（組織学的、機能的）・肺障害（早期の気管支拡張症）・腸炎／慢性下痢（enteropathy） -1- ・クリプトスポリジウム持続感染（便から持続的に検出される）・トキソプラズマ感染症・その他の難治性感染症 3. 方法 A. 新規診断症例に対する感染予防法・カリニ肺炎に対する予防：ＳＴ合剤（バクタ）予防量 0.05-0.1g/kg/日・経静脈的ガンマグロブリン補充(IVIG)：IgG トラフ値が 500-700mg/dl となるように 2-4 週間間隔で投与する。・クリプトスポリジウム感染予防：・煮沸した水あるいは 0.1um 以下のフィルターを通した滅菌水を飲用すること（注意：市販のミネラルウォーターは必ずしも滅菌水ではない。特にヨーロッパの「ナチュラル」ミネラルウォーターは非滅菌のことが多い）・抗生剤予防投与：クラリスロマイシン 10mg/kg/day, po （アジスロマイシンも可能だが、保険審査で問題になる可能性あり）・好中球減少症に対する G-CSF 投与 B. ドナー検索：同胞、骨髄バンク、臍帯血バンク、両親 C. 臓器障害のモニタリング・AST,ALT,gammaGTP(,ALP,NH3)の測定・肝／胆道系エコー：1 回／年・診断時および下痢症罹患時のクリプトスポリジウムの検査（ショ糖遠心法、PCR の施行：金沢大学寄生虫学所正治先生に依頼 para@med.kanazawa-u.ac.jp）・上記検査で異常が出た場合、確認のため、MRCP 施行、肝生検考慮（ERCP は危険回避のため行なわない） D. 前処置＃臓器障害がない場合: BU+CY 1. Busulphan ブスルフェクス点滴静注：0.8~1.2mg/kg/2 時間点滴 x4/日ｘ4 日間（投与量は体重により異なる：<9kg 1.0mg/kg, 9~16kg 1.2mg/kg, 16~23kg 1.1mg/kg, 23-34kg 0.95mg/kg, >34kg 0.8mg/kg）またはマブリン内服：4mg/kg/day/分 4ｘ4 日間（血中濃度を測定し（千葉大？）、至適濃度になるよう投与量を増減することが望ましい） 2. Cyclophosphamide エンドキサン点滴静注：50mg/kg/2 時間点滴ｘ4 日間＃臓器障害（特に肝障害、肺障害）がある場合：Reduced intensity conditioning Fludarabine＋L-PAM＋TBI 2~3Gy 1. フルダラ 25~30mg/m2/d, 30 分~1 時間点滴静注 x 5 日間（移植前処置として、保険審査で） 2. メルファラン 140mg/m2/d または 70mg/m2/d x2 日間 Pre-Melphalan hydration: 4% dextrose/ 0.18% saline + 20 mmol/l of KCl at 200 ml/m2/hr for 3 hrs Post-Melphalan hydration: 0.45% saline / 2.5% dextrose + 40 mmol/m2/24 hrs of KCl at 3 l/m2 for 24 hrs 3. 全身放射線照射 2Gy/１回または 1.5Gy/回ｘ２ -2- E. 移植中のクリプトスポリジウム(CsP)感染予防・煮沸／フィルターを通した滅菌水を飲用水として用いる。・CsP 感染歴なし、PCR 陰性例：予防投薬なし、またはクラリス予防投薬クラリスロマイシン（クラリス）内服：10mg/kg/2x ・CsP 感染歴ありだが、現在症状（下痢、肝障害、硬化性胆管炎）なし CsP PCR 陰性または陽性：AZM 予防投薬：アジスロマイシン（ジスロマック）内服：10mg/kg/1x ・CsP 症状あり、PCR 陽性例：アジスロマイシン＋パロモマイシン＋ニタゾキサニド熱帯病治療薬研究班：http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/didai/orphan/index.html に問いあわせし入手することパロモマイシン（Humatin）内服： 30 mg/kg/3x（小児）、15~25 mg/kg/3x（成人）聴力障害に注意ニタゾキサニド（Alinia）内服 200mg/2x(1~3 才)、400mg/2x (4~11 才)、1g~2g/2x (成人) AST, ALT の上昇に注意参考文献： 1.Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, et al. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003;82:373-384. 2. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr. 1997;131:47-54. 3.Ziegner UH, Ochs HD, Schanen C, et al. Unrelated umbilical cord stem cell transplantation for X-linked immunodeficiencies. J Pediatr. 2001;138:570-573. -3-