C 型肝炎治療ガイドライン （第 5 版） 2016 年 5 月 日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編 日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会（五十音順） 朝比奈靖浩 東京医科歯科大学消化器内科・大学院肝臓病態制御学 安藤 亮一 武蔵野赤十字病院腎臓内科 池上 徹 九州大学消化器・総合外科 並木 武蔵野赤十字病院消化器科 泉 （日本透析医学会より推薦） （日本透析医学会より推薦） 菊地 勘 下落合クリニック腎臓内科 熊田 博光 虎の門病院肝臓センター 黒崎 雅之 武蔵野赤十字病院消化器科 ** 東京大学大学院医学系研究科消化器内科学 小池 和彦 鈴木 文孝 虎の門病院肝臓センター * 帝京大学医学部内科 滝川 田中 一 篤 帝京大学医学部内科 田中 榮司 信州大学医学部内科学講座２ 田中 靖人 名古屋市立大学大学院医学研究科病態医科学（ウイルス学）・肝疾患センター 坪内 博仁 鹿児島市立病院 林 関西労災病院 紀夫 平松 直樹 大阪労災病院 四柳 東京大学大学院医学系研究科生体防御感染症学 宏 * 委員長 ** 特別委員 Corresponding author: 田中 篤 〒173-8605 東京都板橋区加賀 2－11－1 帝京大学医学部内科 Tel 03(3964)1211 Fax 03(3964)6627 Email a-tanaka@med.teikyo-u.ac.jp 改訂履歴（今回の改訂個所は青字で記載） 2012 年 5 月 第1版 2013 年 8 月 第 1.1 版 ALT の単位を U/l に修正 テラプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の市販後の成績を追加 これに伴い 1 型高ウイルス症例に対しての推奨・治療フローチャートを変更 Peg-IFN (IFN)少量長期投与についての記載を変更 文献リストをアップデート 2013 年 11 月 第2版 シメプレビル+Peg-IFNα+リバビリン 3 剤併用療法臨床試験の結果を追加 これに伴い「概要」、１型高ウイルス症例に対しての推奨・治療フローチャートを変更 IFN・リバビリンの投与量についての表を追加 テラプレビルの治療成績についての図を追加 形式および段落ナンバーを「B 型肝炎治療ガイドライン（第 1.1 版） 」に倣い変更 2014 年 9 月 第3版 「C 型肝炎の治療目標」を新たに記載 「C 型肝炎に対する抗ウイルス療法の歴史」の項を追加 「SVR が得られた後のフォローアップの必要性」を「概要」へ移動 ダクラタスビル・アスナプレビル併用療法臨床試験の結果を追加 これに伴い「概要」、１型高ウイルス症例に対しての推奨・治療フローチャートを変更 「肝硬変に対する治療戦略」の項を新たに追加、推奨を変更 C 型代償性肝硬変（１型高ウイルス）に対する治療フローチャートを作成 ガイドライン作成委員の COI 情報を記載 「資料 4」として HCV 薬剤耐性変異測定検査依頼先を記載 2014 年 10 月 2014 年 12 月 第 3.1 版 ゲノタイプ 2 型再治療例に対するテラプレビルの適応追加を記載 第 3.2 版 バニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法臨床試験の結果を追加、これに伴い１ 型高ウイルス症例に対しての推奨・治療フローチャートを変更 「プロテアーゼ阻害剤治療歴のある症例に対する再治療」の項および治療フローチャートを 追加。これにともない、従来の「再治療」を「プロテアーゼ阻害剤治療歴のない症例に対す る再治療」に変更 シメプレビルについての安全性情報を追加 「資料４」に HCV 薬剤耐性変異測定検査依頼先を追加 2015 年 3 月 第 3.3 版 ダクラタスビル・アスナプレビル併用療法の初回治療例、再燃例に対する臨床試験の結果を追 加 ダクラタスビル・アスナプレビル併用療法投与制限撤廃に伴い、１型高ウイルス症例に対し ての推奨・治療フローチャートを変更 「資料４」HCV 薬剤耐性変異測定検査内容をアップデート 2015 年 5 月 第 3.4 版 ソホスブビル・リバビリン併用療法の初回治療例、再燃例に対する臨床試験の結果を追加 これに伴いゲノタイプ 2 型症例（慢性肝炎・肝硬変）に対しての推奨・治療フローチャート を変更 「リバビリン」の項を独立 DAA についての総説を追加記載 「資料２」として各種 DAA の併用禁忌・併用注意薬リストを作成 2015 年 8 月 第 3.5 版 ゲノタイプ 2 型に対するソホスブビル・リバビリンについての記載を変更 2015 年 9 月 第4版 ソホスブビル・レジパスビル併用療法臨床試験の結果を追加 これに伴いゲノタイプ 1 型症例に対しての推奨・治療フローチャートを変更 「概要」における治療対象の記載を変更 「概要」 ・フローチャートにおける発癌リスク別治療方針および「治療待機」の記載を撤廃 「治療戦略」・フローチャートにおける IFN 適格/不適格の区分を撤廃 2015 年 12 月 第 4.1 版 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル併用療法臨床試験の結果を追加 これに伴い、ゲノタイプ 1 型症例に対しての推奨・治療フローチャートを変更 DAAs 各論を IFN-based、IFN-free に分けて記載 「資料３ 併用禁忌・併用注意薬」を IFN-based、IFN-free に分け、OBV/PTV/r を追加 「資料３ 治療中止基準」 「資料４ 2016 年 5 月 ウイルス学的反応の定義」を削除 第5版 IFN の項をアップデート 各種 DAAs に市販後の成績（有効性・安全性）を追記 Special population（HBV/HIV 共感染例、腎機能障害・透析例、肝移植後再発例、肝発癌後症 例）についての記載を追加 「資料２・３ 各リコメンデーションにエビデンスレベル・推奨グレードを付記 併用禁忌・注意薬」をアップデート C 型肝炎治療ガイドライン（第 5 版） 目次 １．概 要・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ 1-1．C 型肝炎の治療目標・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1 1-2．C 型肝炎に対する抗ウイルス療法の歴史・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1 1-3．C 型肝炎に対する抗ウイルス療法の治療対象・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2 1-4．C 型肝炎に対する基本的治療方針・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3 1-5．SVR が得られた後のフォローアップの必要性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4 ２．IFN・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・6 2-1．C 型肝炎治療に用いられてきた IFN の種類・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・6 2-2．IFN の作用機序と治療上の特質・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・7 2-3．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・7 2-4．IFN-based antiviral therapy による肝発癌抑止効果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・8 ３. リバビリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・9 3-1．治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・9 3-2．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10 ４．Direct Acting Antivirals (DAAs) ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 4-1．IFN-based DAAs・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 4-1-1．テラプレビル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 4-1-1-1．市販後における治療成績（ゲノタイプ 1 型）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 4-1-1-2．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・13 4-1-1-3．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 4-1-1-4．薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 4-1-2．シメプレビル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 4-1-2-1．国内第 3 相試験における治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 4-1-2-1-1．初回治療例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 4-1-2-1-2．前治療再燃例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 4-1-2-1-3．前治療無効例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 4-1-2-2．市販後における治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 4-1-2-3．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 4-1-2-4．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 4-1-2-5．薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 4-1-3．バニプレビル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20 4-1-3-1．国内第 3 相試験における治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20 4-1-3-1-1．初回治療例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20 4-1-3-1-2．前治療再燃例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21 4-1-3-1-3．前治療無効例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21 4-1-3-2．市販後における治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21 4-1-3-3．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・22 4-1-3-4．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・22 4-1-3-5．薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・22 4-2．IFN-free DAAs・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23 4-2-1．ダクラタスビル・アスナプレビル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23 4-2-1-1．ダクラタスビル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23 4-2-1-2．アスナプレビル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・24 4-2-1-3．ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・24 4-2-1-3-1．海外での成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・24 4-2-1-3-2．国内第 3 相試験における治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・24 4-2-1-3-2-1．IFN 不適格未治療例、不耐容例、前治療無効例・・・・・・・・・・・・25 4-2-1-3-2-2．初回治療例、前治療再燃例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・27 4-2-1-3-3．市販後における治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・28 4-2-1-4．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・28 4-2-1-5．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・29 4-2-1-6．薬剤耐性変異・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・29 4-2-2 ソホスブビル/リバビリン併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・33 4-2-2-1．海外での成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・34 4-2-2-1-1．初回治療例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・34 4-2-2-1-2．既治療例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・35 4-2-2-2．国内臨床試験の成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・35 4-2-2-3．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・36 4-2-2-4．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・37 4-2-2-5．薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・38 4-2-3 ソホスブビル/レジパスビル配合剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・38 4-2-3-1．海外での成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・39 4-2-3-2．国内臨床試験の成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・39 4-2-3-3．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・41 4-2-3-4．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・42 4-2-3-5．薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・42 4-2-4 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・43 4-2-4-1．国内臨床試験の成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44 4-2-4-2．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・45 4-2-4-3．薬剤相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・47 4-2-4-4．薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・47 ５．慢性肝炎に対する治療戦略 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・49 5-1．ゲノタイプ 1 型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55 5-1-1．基本的治療方針・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・49 5-1-1-1．IFN-based antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・49 5-1-1-2．IFN-free antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50 5-1-2．初回治療における抗ウイルス療法の選択・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・53 5-1-3．再治療における治療効果予測・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・54 5-1-4．再治療における抗ウイルス療法の選択・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55 5-1-4-1. DAA を含む治療歴のない症例の再治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・56 5-1-4-1-1.前治療再燃例・無効例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・56 5-1-4-1-2．IFN(+リバビリン)治療・副作用中止例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・57 5-1-4-2. DAA を含む治療歴のある症例の再治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・58 5-1-4-2-1. DAA を含む IFN 治療歴のある症例の再治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・58 5-1-4-2-2. DAA 併用による IFN フリー治療歴のある症例の再治療・・・・・・・・・・・・・・59 5-2．ゲノタイプ２型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・61 5-2-1．初回治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・61 5-2-2．再治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・61 5-3．ALT 正常例への対応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・62 ６．肝硬変に対する治療戦略 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・63 6-1．代償性肝硬変に対する抗ウイルス治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・63 6-1-1．Peg-IFN+リバビリン併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・64 6-1-2．ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・65 6-1-3．ソホスブビル/レジパスビル配合剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・65 6-1-4．ソホスブビル/リバビリン併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・66 6-1-5．オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・67 6-1-6．1 型・代償性肝硬変に対する抗ウイルス療法の選択・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・67 6-1-7．２型・代償性肝硬変に対する抗ウイルス療法の選択・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・68 6-2．非代償性肝硬変に対する抗ウイルス治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・69 6-3．血小板減少例に対する治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・70 ７．Special population に対する治療戦略・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・71 7-1．HBV 共感染例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・71 7-2．HIV 共感染例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・72 7-2-1．疫学と自然経過・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・72 7-2-2．HIV/HCV 重複感染例に対する抗ウイルス療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・73 7-2-2-1．IFN-based antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・73 7-2-2-2．IFN-free antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・73 7-2-2-3．DAAs を抗 HIV 療法と併用する際の注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・73 7-2-2-4．ゲノタイプ 3 型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・74 7-3．腎機能障害・透析例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・74 7-3-1．CKD・透析患者における HCV 感染の現状・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・74 7-3-2．HCV 感染と腎移植・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・76 7-3-3．慢性腎臓病・透析患者における抗ウイルス治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・76 7-3-3-1．ゲノタイプ 1 型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・76 7-3-3-1-1．IFN-based antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・76 7-3-3-1-2．IFN-free antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・77 7-3-3-1-2-1．治療成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・77 7-3-3-1-2-2．安全性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・79 7-3-3-2．ゲノタイプ 2 型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・80 7-4．肝移植後再発例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・81 7-4-1．概論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・81 7-4-2．肝移植後 C 型肝炎の特徴・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・81 7-4-3．肝移植後再発に対する治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・83 7-4-3-1．ゲノタイプ 1b 型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・83 7-4-3-1-1．IFN-based antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・83 7-4-3-1-1-1．Peg-IFN+リバビリン併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・83 7-4-3-1-1-2．DAA+Peg-IFN+リバビリン療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・83 7-4-3-1-2．IFN-free antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・84 7-4-3-2．ゲノタイプ 2 型・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・86 7-5．肝発癌後症例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・86 7-5-1．IFN-based antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・86 7-5-2．IFN-free antiviral therapy・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・88 ８．肝庇護療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・88 8-1．ウルソデオキシコール酸（UDCA）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・88 8-2．強力ネオミノファーゲンシー（SNMC）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・89 8-3．ウルソデオキシコール酸と強力ネオミノファーゲンシーの併用療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・89 ９．瀉血療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・89 文 献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・91 COI 情報・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・114 資料１ C 型慢性肝疾患（ゲノタイプ１型・２型）に対する治療フローチャート・・・・・・・・・・・・・・・・・116 資料２ IFN-based DAAs の併用禁忌・併用注意薬・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・121 資料３ IFN-free DAA の併用禁忌・併用注意薬・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・125 資料４ 薬剤耐性変異測定外注委託先・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・130 ＜エビデンスレベル＞ 1a ランダム化比較試験のメタアナリシス 1b 少なくとも 1 つのランダム化比較試験 2a ランダム割付を伴わない同時コントロールを伴うコホート研究 （前向き研究、prospective study、concurrent cohort study など） 2b ランダム割付を伴わない過去のコントロールを伴うコホート研究 （historical cohort study、retrospective cohort study など） 3 case—control study 研究（後ろ向き研究） 4 処置前後の比較などの前後比較、対照群を伴わない研究 5 症例報告、ケースシリーズ 6 専門家個人の意見（専門家委員会報告を含む） ＜推奨グレード＞ A 行うよう強く勧められる B 行うよう勧められる C1 行うことを考慮してもよいが，十分な科学的根拠がない C2 科学的根拠がないので，勧められない D 行わないよう勧められる １．概要 C 型肝炎ウイルス（Hepatitis C virus; HCV）は、1989 年、米国の Choo らによって発見され 1)、従 来、非 A 非 B 型肝炎と診断されていた症例の 90%以上、アルコール性肝障害と診断されていた症 例の半数以上が HCV による肝障害であることが明らかとなった。現在、HCV キャリアは全世界で 1 億 7000 万人、本邦で 150 万～200 万人存在すると推定されている。HCV 感染が一旦成立すると、 健康成人への感染であっても、急性の経過で治癒するものは約 30%であり、感染例の約 70%で HCV 感染が持続し、慢性肝炎へと移行する。慢性化した場合、ウイルスの自然排除は年率 0.2%と稀であ り、HCV 感染による炎症の持続により肝線維化が惹起され、肝硬変や肝細胞癌へと進展する 2)。 1-1．C 型肝炎の治療目標 C 型肝炎治療の目標は、HCV 持続感染によって惹起される慢性肝疾患の長期予後の改善、即 ち、肝発癌ならびに肝疾患関連死を抑止することにある。この治療目標を達成するため抗ウイルス療 法を行い、HCV の排除を目指す。事実、インターフェロン（interferon; IFN）治療によって HCV RNA の排除に成功した症例では、肝炎が鎮静化することが示され 3)、さらにこうした症例では、肝病変進 展や肝発癌が抑制されることも明らかにされている 4-7)。ただし、IFN によって血中 HCV-RNA 持続陰 性化（sustained virological response; SVR）が得られた症例においても、HCV の排除がそのまま肝発 癌の抑止につながるわけではなく、後述の通り、3.3 年～8.0 年の平均観察期間で 0.9%～4.2%に発 癌を認めている 7-14) 。さらに、2014 年に臨床現場に導入された IFN フリーの DAAs（direct acting antivirals）によって HCV が排除された場合、IFN 治療と同程度の肝発癌抑制効果が得られるかどう かについては現時点で明らかでない。従って、IFN あるいは DAAs によって HCV が排除された後で も、長期予後改善のため肝発癌に対するフォローアップを行う必要がある。ことに高齢かつ線維化が 進行した高発癌リスク群では肝発癌に対する厳重な注意が必要である。 【Recommendation】 C 型肝炎治療の目標は、HCV 持続感染によって惹起される慢性肝疾患の長期予後の改善、 即ち、肝発癌ならびに肝疾患関連死を抑止することにある。この治療目標を達成するため抗ウ イルス療法を行い、HCV の排除を目指す（レベル 2b、グレード A）。 IFN 治療による HCV RNA 排除成功例においても、肝発癌は完全には抑制されない（レベル 2b、グレード A）。 IFN フリーの DAA によって HCV が排除された場合、IFN 治療と同程度の肝発癌抑制効果が 得られるかどうかについては現時点で明らかでない（グレード B）。 抗ウイルス治療によって HCV が排除された後でも、長期予後改善のため肝発癌に対するフォ ローアップを行う必要がある。ことに高齢かつ線維化が進行した高発癌リスク群では肝発癌に 対する厳重な注意が必要である（グレード B）。 1-2．C 型肝炎に対する抗ウイルス療法の歴史 1 IFN による治療は、1986 年、Hoofnagle らが、非 A 非 B 型肝炎に対してヒト組み換え IFNαを投 与し、トランスアミナーゼの正常化を確認したことに始まり 15)、欧米で 1991 年、本邦では 1992 年か ら、C 型肝炎に対する IFN 治療の一般臨床での使用が開始された。IFN 単独療法からリバビリン併 用療法、さらにペグインターフェロン（pegylated interferon; Peg-IFN）とリバビリンの併用が標準的な 抗ウイルス療法となったことにより著効(sustained virological response; SVR)率は向上したが、難治性 である HCV ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量症例では同療法においても SVR 率が 40～50%であり、約 半数の症例では HCV が排除できなかった。近年、治療効果の向上あるいは副作用軽減を目指して 多くの新規抗ウイルス薬が開発され、2011 年 11 月には、第 1 世代プロテアーゼ阻害剤であるテラ プレビルがゲノタイプ 1 型高ウイルス量例に対して一般臨床で使用可能となった。テラプレビル +Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法により、初回治療の SVR 率は約 70%と向上し、抗ウイルス効果は 増強したが、高度な貧血の進行、重篤な皮膚病変の出現、腎機能低下などの副作用を認めた 16。そして、201３年 11 月には、第２世代プロテアーゼ阻害剤であるシメプレビル 21-23)がゲノタイプ 1 20) 型高ウイルス量例に対して保険認可された。シメプレビル+Peg-IFN +リバビリン 3 剤併用療法の国内 臨床試験では初回治療の SVR 率は約 90%まで向上し、副作用もプラセボ群とほぼ同等であった 21) 。その後、2014 年 7 月には IFN フリーの DAA、プロテアーゼ阻害剤（アスナプレビル）と NS5A 阻 害剤（ダクラタスビル）の併用療法が認可され、従来抗ウイルス療法が困難であった IFN 不適格例や IFN 無効例に対する治療が可能となり、国内臨床試験における SVR 率は 80～90%であった 24)。さら に、2015 年 6 月に認可された第 2 世代 IFN フリーの DAA、NS5B 阻害剤（ソホスブビル）と NS5A 阻 害剤（レジパスビル）の併用療法の国内臨床試験では SVR 率は 99%であり、ソホスブビル/レジパス ビル併用療法群では、副作用による投与中止例はなく、重篤な副作用も認めなかった。さらに 2015 年 9 月にはプロテアーゼ阻害剤（パリタプレビル）と NS5A 阻害剤（オムビタスビル）、および、抗ウイ ルス効果はないもののパリタプレビルの血中濃度を上昇させ半減期を延長させるブースト効果を期 待して配合されたリトナビルの併用療法が認可され、国内臨床試験での SVR12 は 95%以上と良好な 成績が得られている。一方、ゲノタイプ 2 型に対しては、従来、Peg-IFN+リバビリン併用療法におい て約 80%の SVR 率が得られていたが、2014 年 9 月には、Peg-IFN+リバビリン併用療法などの非著 効例に対してテラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法が使用可能となった。そして 2015 年 3 月には、ゲノタイプ 2 型に対しても、IFN フリーのソホスブビル/リバビリン併用療法が認可され、国内 臨床試験における SVR 率は９７%まで向上した。 1-3．C 型肝炎に対する抗ウイルス療法の治療対象 一般に、HCV 持続感染者の肝病変は、ALT 上昇を伴って緩除に進み、線維化の進展とともに発 癌リスクも高率になる 7)。逆に、肝に炎症や線維化のない正常肝からの発癌はほとんど認めない。し たがって、非代償性肝硬変を除くすべての C 型肝炎症例が抗ウイルス療法の治療対象となるが、肝 の炎症を反映する ALT 値が上昇している症例(ALT 30 U/l 超)、あるいは、肝の線維化の程度を反 映する血小板数が低下している症例(血小板数 15 万/μl 未満)が、C 型肝炎に対する抗ウイルス療 2 法の良い治療適応となる。また、肝病変以外の合併疾患による予後が不良である場合は治療対象と しない。ALT 30 U/l 以内かつ血小板数 15 万/μl 以上の症例については、肝発癌リスクが低いこと を考慮に入れて抗ウイルス療法の適応を決める必要があるが、高齢者では ALT 30 U/l 以内かつ血 小板数 15 万/μl 以上でも発癌リスクは低くはないことに留意すべきである。 また、早期のウイルス排除が必要とされるのは、高発癌リスク群である。C 型肝炎では、“高齢”、 “線維化進展例”、“男性”の３因子が肝発癌に対する独立した危険因子であることが明らかになって いる 4-6)。これらの因子を多くもつ症例は発癌リスクが特に高いため、早期に抗ウイルス療法の導入が 考慮されるべきである。 【Recommendation】 非代償性肝硬変を除くすべての C 型肝炎症例が抗ウイルス療法の治療対象となるが、ALT 値 上昇例(ALT 30 U/l 超)、あるいは血小板数低下例(血小板数 15 万/μl 未満)の C 型肝炎患 者は、抗ウイルス療法の良い治療適応である（レベル 1b、グレード A）。 肝病変以外の合併疾患による予後が不良である場合は治療対象としない（グレード A）。 ALT 30 U/l 以内、かつ血小板数 15 万/μl 以上の症例については、肝発癌リスクが低いこと を考慮に入れて抗ウイルス療法の適応を決める。ただし、高齢者では ALT 30 U/l 以内かつ 血小板数 15 万/μl 以上でも発癌リスクは低くはないことに留意すべきである（グレード B）。 1-4．C 型肝炎に対する基本的治療方針 C 型肝炎における肝発癌解析において、高齢者の定義は、55 歳、60 歳あるいは 65 歳以上な ど一定ではないが、一般に、高齢者の中でも年齢が上昇するにつれて発癌リスクは高い。本ガイド ラインでは、65 歳を超えると肝発癌率が上昇すること 8)などに基づいて、“66 歳以上”を高齢者と定 義した。また、線維化進展例は“肝線維化 F2 以上または血小板数 15 万/μl 未満”とするが、この なかでも“肝線維化 F3 以上または血小板数 12 万/μl 未満”では特に発癌リスクが高いことに留意 する必要がある。 高発癌リスク群(高齢かつ線維化進展例)では、治療への認容性が許せば、可及的速やかに抗ウ イルス療法を導入するべきであり、高齢、あるいは線維化進展いずれかのみの症例でも早期の抗ウ イルス療法の導入が望ましい。一方、低発癌リスク群である非高齢かつ非線維化進展例では、治療 効果、副作用、ならびに肝発癌リスクを考慮に入れて現時点での抗ウイルス療法の適応を決める。 また、いずれの群においても、ウイルス排除を目的とした抗ウイルス療法が現時点で困難であり、 ALT が異常値(30 U/l 超)の場合は、肝庇護療法（SNMC、UDCA）を行う。また、肝炎鎮静化を目指 した Peg-IFN (IFN)少量長期投与も選択肢となる。こうした治療で十分な効果が得られず、鉄過剰が 疑われる場合には、瀉血療法の併用あるいは同療法への変更を考慮する。これらの治療によって、 ALT を 30 U/l 以下に保つことを目標とし、できるだけ低値になるようにコントロールする。特に、発癌 リスクの高い群では、厳密な ALT コントロールが必要である。なお、Peg-IFN (IFN)少量投与は、6 か 3 月以内に ALT 値改善(40 U/l 以下)あるいは AFP 値改善(10 ng/ml 以下)を認めない場合は、中止 する 25, 26)。 【Recommendation】 高発癌リスク群(高齢かつ線維化進展例)では、治療への認容性を考慮しつつ、可及的速やか に抗ウイルス療法を導入すべきである（レベル 2b、グレード A）。 低発癌リスク群（非高齢かつ非線維化進展例）では、治療効果、副作用、ならびに肝発癌リス クを考慮に入れて現時点での抗ウイルス療法の適応を決める（レベル 2b、グレード B）。 ウイルス排除ができない場合、肝病変進展予防あるいは肝発癌予防を目指して肝庇護療法を 行う。また、肝炎鎮静化を目指した Peg-IFN (IFN)少量長期投与も選択肢となる。これらの治療 で十分な効果が得られず、鉄過剰が疑われる場合には、瀉血療法の併用あるいは同療法へ の変更を考慮する（レベル 2b、グレード B）。 1-5．SVR が得られた後のフォローアップの必要性 SVR は抗ウイルス治療終了後 24 週時点における HCV RNA の陰性化と定義される。IFN 治療後 の SVR 例における HCV RNA の陰性化は通常持続的であり、IFN+リバビリン併用療法による SVR 例 の持続陰性化率は、平均 5.6 年（1 年～8.3 年）の経過観察において 99%～100%と報告されている 27, 28) 。一方、2000 年より以前に行われた検討では HCV RNA の持続陰性化率は 96%～98%と報告され やや低率であった 29-33)。その要因として、これらの検討では IFN 単独療法が主体であったことや、当 時は HCV RNA の検出感度が低く SVR 判定に偽陽性が存在したことが考えられる。 IFN 治療によって SVR が達成されると HCV RNA の持続陰性化が得られ、C 型肝炎からの発癌リ スクは有意に低下する 5-7, 11, 34)。しかし、SVR 後も肝発癌リスクは完全には消失せず、SVR 後の 5 年・10 年の発癌率は、それぞれ 2.3－8.8％、3.1－11.1％と報告されている 35)。これら SVR 後の発 癌は、SVR 後５年以降も観察されており、海外における多施設前向き研究でも SVR 後 7 年以上経 ってからの発癌例が 50％を占めたと報告されている 36)。これらのことは、C 型肝炎患者ではウイルス が排除されても健常者に比し発癌リスクの高い状態が長期間残存することを示唆するものであり、そ のリスク因子の同定は重要である。 これまで SVR 後の発癌リスク因子についての報告は限定的であったが、近年わが国を中心にエ ビデンスが集積されてきた 7, 8, 37-50)（表１）。現在のところ、最も明確なリスク因子は肝線維化であり 45)、 Morgan らのメタアナリシスでも全患者における SVR 後の発癌率が 1.5%であったのに対して、線維化 進展例だけで検討すると 4.2%と高率であった 51)。このほか複数の観察研究から種々のリスク因子が 報告されており（表１）、特に高齢、男性、アルコール摂取、肝脂肪化、糖尿病などが重要である 8, 35, 52) 。また最近では、 SVR 後発癌を予測する IFN 治療後のバイオマーカーに関する報告もなされて おり、Asahina39)らや Oze46)らは、IFN 治療において、上述の治療前因子に加え、治療後因子が肝発 癌に関与することを報告した。すなわち、以前から知られていた治療後 ALT 高値のみならず、治療 4 表１ SVR 後の発癌リスク因子 著者・文献 SVR 例数 Yoshida et al. 1999 7) Makiyama et al. 2004 観察期間（年） リスク因子 789 1197 4.3 5.9 1056 4.7 126 266 686 5.5 9.9 7.5 37) 1273 1.1 Hung et al.2011 43) Chang et al. 2012 40) 1027 871 4.3 3.4 Arase et al. 2013 49) 1900 Asahina et al. 2013 38) 45) Ikeda et al. 2005 44) Tokita et al. 2005 48) Tanaka et al. 2007 47) Asahina et al. 2010 8) Akuta et al. 2011 Oze et al. 2014 46) Yamashita et al. 2014 42) Toyoda et al. 2015 Chang et al. 2015 49) 41) 肝線維化 ≧50 歳 7.4 男性 5.9 ≧F3 2.3 ≧60 歳 3.1 AST＞100 U/L 3.1 血小板＜15 万/μL 2.8 ≧65 歳、≧F3、アルコール≧27 g/日 ≧55 歳、≧F3、肝脂肪化≧2 年齢（10 歳毎） 2.7 男性 4.1 ≧F3 2.6 肝脂肪化≧10% 5.6 ≧55 歳 ≧F3 コア 70 変異（ゲノタイプ 1b） 糖尿病 ≧60 歳 ≧F3 血小板＜15 万/μL 治療後 AFP≧20 ng/mL 3.1 9.0 10.5 8.1 年齢（10 歳毎） 男性 アルコール 2 型糖尿病 2.6 3.4 2.7 4.8 913 6.1 年齢（10 歳毎） 男性 ≧F3 肝脂肪化≧10% アルブミン（1 g/dl 毎） 治療後 ALT (40 U/L 毎) 治療後 AFP (１0 ng/mL 毎) 2.2 2.7 2.3 2.3 0.4 1.8 1.1 1425 3.3 562 4.8 ≧65 歳 治療後 AFP≧5 ng/mL ≧50 歳 ≧F2 アルコール≧30 g/日 治療後 AFP≧8 ng/mL 5.8 8.1 4.1 10.7 3.9 2.6 642 4.4 522 7.2 801 5.0 ≧65 歳 ≧F2 γ GTP≧75 U/L 糖尿病 Fib-4 index ≧60 歳 ≧F3 血小板＜15 万/μL 治療後 AFP≧20 ng/mL 4.2 3.7 5.8 2.1 1.7 3.8 2.2 2.7 2.8 50) Huang et al. 2014 ハザード比 3.8 4.0 2.8 3.2 5 後 AFP 高値が発癌の高リスクであり、発癌予測における重要なサロゲートマーカーとしている。ま た、IFN 治療後 24 週時点での Fib-4 index や 49)、WFA+Ｍ２ＢＰＧi の有用性も指摘されている 53)。 現在のところ、SVR 後における肝癌スクリーニングの効果的な方法とその有用性を前向きに直接 検討した報告はない。また、費用対効果も不明である。しかし、わが国における SVR 症例 562 例か らなるコホートを解析した後ろ向き研究では、定期的肝癌スクリーニング（腹部超音波を少なくとも 6 が月毎）を受けていた症例の 5 年生存率が 93%であったのに対して、受けてない症例では 60％と予 後不良であった 50)。従って、SVR 後であっても、高齢、男性、アルコール摂取、肝脂肪化、糖尿病な ど現時点で同定されているリスク因子、および治療後のバイオマーカーに基づいて、定期的な肝癌 スクリーニングを継続すべきである。 また、現在臨床現場に導入されている IFN フリーの DAAs によって SVR が得られた場合、IFN に よる SVR と同程度の肝発癌抑制効果が得られるかどうかについては現時点でエビデンスがない。従 って、DAA による HCV 排除後は、さらに注意深い肝発癌スクリーニングが必要である。ことに、高発 癌リスクである高齢かつ線維化進展例においては厳重にフォローアップを行うことが推奨される。 【Recommendation】 IFN による SVR 後の発癌リスクとしては、高齢、男性、線維化進展、飲酒、肝脂肪化、インス リン抵抗性などが挙げられ、これらのリスク因子に応じて著効後も肝癌のスクリーニングを継 続する必要がある（レベル 2b、グレード A）。SVR 後も肝発癌リスクは完全には消失せず、 SVR 後の 5 年・10 年の発癌率は、それぞれ 2.3－8.8％、3.1－11.1％である（エビデンスレ ベル 1b、グレード A）。 SVR 後であっても、高齢、男性、アルコール摂取、肝脂肪化、糖尿病など現時点で同定され ているリスク因子、および治療後のバイオマーカーに基づく定期的な肝癌スクリーニングを 継続すべきである（エビデンスレベル 3、グレード C1）。 IFN フリーの DAAs によって SVR が得られた場合、IFN による SVR と同程度の肝発癌抑制 効果が得られるかどうかについては現時点でエビデンスがなく、さらに注意深い肝発癌スクリ ーニングが必要である。ことに、高発癌リスクである高齢かつ線維化進展例においては厳重 にフォローアップを行うことが推奨される（グレード C1）。 ２．IFN 2-1．C 型肝炎治療に用いられてきた IFN の種類 C 型肝炎の治療薬として臨床応用に至ったのはＩ型 IFN であり、これには IFNαと IFNβがある。 通常型（非修飾型）の IFN は不安定で血中半減期は 3～8 時間と短いため 54)、少なくとも週 3 回の 投与を必要とし、また IFN 血中濃度の上昇・下降を繰り返すため発熱・悪寒・頭痛などの副作用をき たしやすかった。これに対して、IFN を PEG 化すると体内での薬物動態が安定化し、週 1 回の投与 で治療域の血中濃度が維持される 55)。PEG 化 IFN には、IFNα-2a に 40kD の分岐鎖 PEG を共有 6 結合させた Peg-IFNα-2a と、IFNα-2b に 12kD の一本鎖 PEG をウレタン結合させた Peg-IFNα2b があり、前者は固定容量の 180μg/週が、後者は 1.5μg/kg/週が標準投与量である。Peg-IFN α-2a と Peg-IFNα-2b の治療効果・副作用における相違についてはほぼ同等と考えられており 5659) 。実臨床においてはどちらかの製剤を推奨するという明確なエビデンスはない。IFN フリー治療が 第一選択となるまでは、IFN ベース治療の基盤として主に PEG-IFNαがリバビリンおよび DAAs で あるプロテアーゼ阻害薬と併用して用いられてきた。併用する DAAs により使用可能な Peg-IFNα の種類は異なる。 IFNβは、天然型の非 PEG 化製剤のみが使用可能であり、単独投与またはリバビリンとの併用が 保険適用となっている。静注または点滴静注で投与され週 3 回以上の投与を行う。IFNβは、副作 用のプロフィールが IFNαとは異なり、血小板の低下が軽微であり 60)、うつなどの副作用に対する認 容性が高い 61-63)。天然型 IFNβを 1 日 2 分割投与すると抗ウイルス効果は 1 日 1 回投与に比し強 力で 64)、導入療法として IFNβ2 分割投与が試みられたことがある 65)。 2-2．IFN の作用機序と治療上の特質 I 型 IFN が標的細胞膜上のⅠ型 IFN 受容体に結合すると、チロシン型蛋白リン酸化酵素である JAK1 が活性化され、IFN 受容体の細胞内ドメインのチロシン残基のリン酸化を引き起こす結果、 STAT1 のリン酸化および 2 量体形成が起こり、これが核内へと情報を伝達する。核内に情報が伝達 されると、種々の抗ウイルス遺伝子・免疫調節遺伝子で構成される IFN 誘導遺伝子(IFN stimulated genes; ISGs)群が誘導・増強され、抗ウイルス効果が発揮されると考えられている 66-68)。この様に IFN の抗ウイルス効果は、主に宿主の反応を介するため、IFN ベース治療の治療効果は IFN の応答性 を規定する IL28B 遺伝子近傍の 1 遺伝子多型(SNPs)や、年齢、性別、および肝線維化等の宿主因 子に強く影響される 69-72)。一方、IFN は HCV ゲノタイプ、コア 70/91 番のアミノ酸変異、NS5A 領域 の ISDR や IRRDR のアミノ酸変異などのウイルス側因子により抗ウイルス効果が異なるが 73-76)、 DAAs に対する薬剤耐性ウイルスに対しては野生型とほぼ同等の抗ウイルス活性を有する。従って、 IFN に対する反応良好例では、シメプレビルを併用した場合の NS3 領域の Q80K 変異を除けば、 併用する DAAs に対する薬剤耐性変異ウイルスが治療前に存在しても、存在しない症例と同等の治 療成績が得られることが IFN ベース治療の利点である 77)。また IFN の薬理効果は多彩であり、特に 宿主の自然免疫および獲得免疫を介した抗腫瘍作用も有する点も DAA にはない大きな特徴である 78) 。 2-3．副作用 IFN に関連した副作用はほぼ全ての患者に認められる。中でも全身倦怠感・発熱・頭痛・関節痛 などのインフルエンザ様症状は最もよく認められる副作用で、60%～95%の患者に認められる。インフ ルエンザ様症状に対しては、消炎解熱鎮痛剤の投与により多くはコントロール可能である。血液検 査所見では白血球減少がみられ、1000/mm3 未満に低下する症例が約 60%に認められる。しかし、 好中球減少に関わる重篤な感染症は少ないと考えられている 79)。白血球・好中球と血小板の減少 7 は投与開始 4 週目までに進行し、その後定常状態になることが多い。抑うつ・不眠などの精神症状 も 5%～10%に認められ、うつの既往や治療前精神症状がある症例で起こりやすい 80)。精神症状は、 うつ特異的症状とうつに関連した自律神経症状に分けられ 81-83)、前者に対しては選択的セロトニン 再取り込み阻害薬が効果的である。また、IFN は慢性甲状腺炎などの自己免疫性疾患を惹起また は増悪させる可能性があり、自己免疫性疾患合併例では IFN 投与に際し厳重な注意が必要であ る。間質性肺炎も副作用として報告され、重篤となり生命の危険が生じることがある。治療開始 2 か 月以降や治療後期に起こることが多い。乾性咳や呼吸困難などの呼吸器症状が出現した際には、 速やかに胸部 CT を行うなど迅速かつ適切な対応が必要である。間質性肺炎の診断に血中 KL-6 の測定も有用である。その他、心筋症、眼底出血などが副作用として挙げられる。 【Recommendation】 IFN の抗ウイルス効果は、IL28B 遺伝子近傍の SNPs や、年齢、性別、および肝線維化等の宿 主因子、および HCV ゲノタイプ、コア 70/91 番のアミノ酸変異、NS5A 領域の ISDR や IRRDR のアミノ酸変異数等のウイルス因子に影響を受ける(エビデンスレベル 2b、グレード A)。 IFN はＤAAｓに対する耐性変異ウイルスに対してもほぼ同等の抗ウイルス活性を有する（エビデ ンスレベル 2a、グレード B）。 ＩFN は宿主免疫の誘導を介した抗腫瘍作用も有する（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 IFN の副作用には、インフルエンザ様症状、血球減少、精神症状、自己免疫現象、間質性肺 炎、心筋症、眼底出血が挙げられる（エビデンスレベル 1b、グレード A）。 2-4．IFN-based antiviral therapy による肝発癌抑止効果 IFN 治療による肝細胞癌抑止効果については、わが国からの報告が多い。Ikeda らは初回 IFN 単独療法を施行した C 型慢性肝炎症例において、治療効果別にみた累積肝細胞癌発症率を後ろ 向きに検討し、10 年累積発癌率は無治療群(n = 452)が 12.0%、非 SVR かつ ALT 異常の IFN 無効 群(n = 1,076)が 15.0%であったのに対し、SVR 群(n = 676)では 1.5%と有意に低率であり発癌抑制効 果が認められた。また非 SVR でも ALT が正常化したいわゆる不完全著効群（n = 298）でも 10 年累 積発癌率は 2.0%と低下していた 5)。同様の報告は Imai ら 34)や Kasahara ら 6)からも報告され、IFN 投 与による ALT 正常化群で累積発癌率が低かった。また、Yoshida らは 2,890 例の大規模後ろ向き研 究により、IFN 投与による SVR が発癌抑止因子となることを報告し、ALT が正常の 2 倍以下に改善 することでも発癌抑制効果がある可能性を示した 7)。また、IFN 著効例の肝線維化進展率は平均 0.28/年と計算され、ウイルス排除により肝線維化が改善することを示し、非著効例でも -0.02/年と 線維化の進展抑制が認められることを報告した。また、Okanoue らも線維化進展度別の発癌抑止効 果を示し、IFN による線維化改善効果を報告している 11)。IFN 治療の発癌抑止効果を検討した無作 為比較試験としては Nishiguchi らの報告が挙げられ、C 型肝硬変を対象とした前向き検討により IFN の投与による HCV 排除または ALT 値の持続的正常化により肝癌発生および肝不全発症のリ 8 スクが有意に軽減されることが示された 84)。以上の結果より，IFN 治療によって未治療群に比し肝細 胞癌発生が抑止されること、IFN によりウイルスの排除のみならず生化学的効果が認められれば、肝 細胞癌の発生は予防されることが示唆された。最近、日本、アジア、欧州、および北米における 30 報の観察研究を対象としたメタアナリシスが報告され（25,906 例、観察期間 3.0-8.2 年）51)、非 SVR 例では 6.2%の発癌率であったのに対して、SVR 例では 1.5%（HR0.24）であり IFN ベース治療による 発癌抑止効果のエビデンスが示された。IFN による発癌抑制機序としては、直接の抗ウイルス作用と ともに、IFN の有する増殖抑制作用や抗腫瘍免疫の誘導を介した腫瘍抑制作用の関与が考えられ ている 78, 85)。 【Recommendation】 IFN-based antiviral therpy により HCV が排除されると肝発癌リスクは低下する（エビデンス レベル 1b、グレード A)。 ３．リバビリン（ribavirin） リバビリンは、グアノシンと化学構造が類似したプリンヌクレオシドアナログで、RNA および DNA ウ イルスに幅広い抗ウイルス活性を示す 86) 。リバビリンの作用機序として、Th1 優位の免疫誘導作用、 ウイルスの変異誘導、RNA ポリメラーゼの抑制、細胞内 GTP の枯渇作用などが推察されている 87) 。 C 型慢性肝炎に対するリバビリンの単独投与では、ALT 改善効果はあるものの、HCV RNA 量の低 下や肝組織の改善効果は認められない 88-90) 。しかし、IFNα-2b とリバビリンの併用投与は、IFNα- 2b 単独投与よりもウイルス排除効果および ALT 改善効果が優れている 91)。 発売当時、リバビリンは PEG 化 IFN 製剤である Peg-IFNα-2a または Peg-IFNα-2b との併用で 用いられていた。Peg-IFN+リバビリン併用療法では Peg-IFN 単独療法と比べ、より高率に治療終了 時の HCV RNA 陰性化が得られるが、最も重要な点はリバビリン併用により治療終了後の再燃率が 著明に低下することである 92, 93) 。現在、国内では Peg-IFN 製剤の他に、通常型 IFN である IFNα- 2b、IFNβとの併用が可能である。また 2015 年 3 月には、ゲノタイプ２型の C 型慢性肝炎・肝硬変に 対して、DAA・NS5B 阻害薬であるソホスブビルとの併用が承認された。C 型慢性肝炎に対するリバビ リンの一日投与量は、投与開始前の Hb が 14 g/dl 以上の場合、体重 60 kg 以下では 600 mg、61～ 80 kg で 800 mg、80 kg 超では 1,000 mg である 94, 95)。 3-1．治療成績 Peg-IFN とリバビリン併用療法の有効性は 2 つの国内第 3 相臨床試験で報告されている 96, 97) 。 国内臨床研究では、ゲノタイプ 1b 型・高ウイルス量(>100 KIU/ml)症例に対する Peg-IFNα-2b+リバ ビリン併用 48 週治療の SVR 率は 48%(121/254)であり、Peg-IFNα-2a+リバビリン併用 48 週治療の SVR 率は 59%（57/96)である 97, 98)。一方、ゲノタイプ 1b 型・高ウイルス量症例以外では、Peg-IFNα2b+リバビリン併用 24 週投与により、89% (40/45)と高い SVR 率が得られている 99)。 なお、ゲノタイプ２型症例に対するリバビリンとソホスブビル併用療法の成績はソホスブビルの項 9 で詳述する。 3-2．副作用 リバビリンは 1 日 2 回、朝・夕食後に経口投与する。内服 1～2 時間で血中濃度は最大となり、連 日投与では血中濃度が平衡化されるのに約 4～8 週を要する。リバビリンには蓄積性があり、肝臓内、 赤血球内、筋肉内に長期間残存する。排泄は主に腎臓で行われるため、腎疾患や腎機能障害のあ る患者に対しては慎重に投与する必要がある。クレアチニン・クリアランスが 50 ml/min 以下の症例で は禁忌である。また、透析ではリバビリンを除去できないことから、透析中の腎不全患者には原則禁 忌となっている。 リバビリンの主な副作用は溶血性貧血であり、貧血を有する患者や心疾患（心筋梗塞、心不全、 不整脈など）を有する患者では適応を慎重に検討する必要がある。Peg-IFNα-2b+リバビリン併用療 法の国内臨床試験では、貧血による副作用のため、20%の症例でリバビリンの減量が、8～11%の症 例で治療の中断が必要であった。投与開始前の Hb 濃度 14 g/dl 未満、好中球数 2,000/μl あるい は血小板数 12 万/μl 未満の患者、および女性では薬剤の減量を要する頻度が高くなる。特に、65 歳以上で Hb 13 g/dl 以下の症例では、80%で Peg-IFN ないしリバビリンの減量が必要であった。治 療開始 2 週後に Hb が 2 g/dl 以上減少した症例では貧血による治療中止率が高いため、この時点 でリバビリンを 200 mg 減量することが提唱されている 100)。投与中に Hb 低下がみられた場合のリバビ リンの減量・中止基準（心疾患のない症例）は、Hb が 10 g/dl 未満で 200 mg（1,000 mg 投与例は 400 mg）減量、8.5 g/dl 未満で中止となっている 101)。なお、国内臨床試験の成績では、Peg-IFN とリバビ リンの減量が不要であった場合の SVR 率は 62.5%であったのに対し、Peg-IFN あるいはリバビリンの 減量・休薬を必要とした場合の SVR 率は 45.7～53.3%、薬剤の投与中止に至った場合の SVR 率は 19.2%と低下していた 97) 。したがって、SVR を得るためには、Hb の低下を適切に管理しつつ、治療を 最後まで中止せず完遂させること、およびなるべく薬剤の減量・休薬を避けることが重要である。 Peg-IFN+リバビリン併用療法中の高度貧血に 20 番染色体上の inosinetriphosphatase (ITPA)遺 伝子とその近傍の SNPs (rs7270101、rs1127354)が関与することが明らかにされている 102, 103) 。ITPA 遺伝子多型(rs1127354)の CC ゲノタイプ (major-homo)では CA+AA ゲノタイプに比較し、治療開始 後の Hb 値の低下がより顕著であり、CC ゲノタイプはリバビリン減量に寄与する独立因子であった 101)。 したがって、CC ゲノタイプの Hb 低値例では治療中の貧血の進行に注意を要する。 その他のリバビリンに関する副作用として、リンパ球減少、高尿酸血症、瘙痒感、皮疹、咳嗽、鼻 閉などがある。また、リバビリンは動物実験において催奇形性が報告されており、妊娠中ないし妊娠 している可能性のある女性患者、授乳中の女性患者に対しての投与は禁忌である。また、精液中へ の移行も否定できないことから、妊娠する可能性のある女性、およびパートナーが妊娠する可能性の ある男性患者に対して投与する場合は治療中および治療終了後 6 カ月間避妊を指示する必要があ る。 10 【Recommendation】 リバビリンの主な副作用は溶血性貧血であり、貧血を有する患者や心疾患を有する患者では 適応を慎重に検討する必要がある（エビデンスレベル 1b、グレード A)。 Peg-IFN+ リ バ ビ リ ン 併 用 療 法 中 の 高 度 貧 血 に inosinetriphosphatase (ITPA) 遺 伝 子 の SNPs(rs7270101、rs1127354)が関与する（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 リバビリンの排泄は主に腎臓で行われるため、腎疾患や腎機能障害のある患者に対しては慎 重に投与する必要がある。クレアチニン・クリアランスが 50 ml/min 以下の症例では禁忌、透析 中の腎不全患者には原則禁忌となっている（エビデンスレベル 1b、グレード A)。 催奇形性の懸念があることから、妊娠中・授乳中の女性患者に対しての投与は禁忌である。ま た、妊娠する可能性のある女性、およびパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与 する場合は避妊を指示する必要がある（エビデンスレベル 1b、グレード A)。 ４．Direct Acting Antivirals (DAAs) C型肝炎ウイルスのプラス1本鎖RNAゲノムは約9,600塩基対であるが、このうちウイルス粒子に取り 込まれない非構造領域は、NS２～NS5B領域に分けられている。現在、直接型抗ウイルス薬（Direct Acting Antivirals; DAAs）の標的となっているのはこのうちNS3/4A、NS5A、NS5B領域であり、それぞ れプロテアーゼ活性、ウイルスゲノム複製複合体形成、RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を有してい る。 図 1 DAA の分類と作用機序 11 2016年5月現在、NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬としてはテラプレビル、シメプレビル、アスナプレビ ル、バニプレビル、パリタプレビルの５種、NS5A複製複合体阻害薬としてはダクラタスビル、レジパス ビル、オムビタスビルの３種、さらにS5B阻害薬としてソホスブビルが認可され、日常臨床に用いられ ている（図1）。このうち、プロテアーゼ阻害薬であるテラプレビル、シメプレビル、バニプレビルはPegIFN、リバビリンとともにIFN-based therapyとして使用され、その他のDAAsはアスナプレビル+ダクラタ スビル、ソホスブビル（+レジパスビル）、パリタプレビル+オムビタスビルの組み合わせでIFN-free therapyとして投与される。 4-1．IFN-based DAAs 4-1-1．テラプレビル（telaprevir） テラプレビルは、α-ketoamide 系列の最適化により見出された経口投与可能な抗ウイルス薬であ 104) る 。プロテアーゼ阻害剤であるテラプレビルは、HCV の増殖に重要な役割を果たしている HCV 遺伝子非構造蛋白である NS3-4A プロテアーゼを直接阻害することにより、ウイルス増殖を強力に阻 害する 105) 。特にゲノタイプ 1 型の HCV に対するウイルス増殖抑制作用が強い。テラプレビルは、ゲ ノタイプ 1 型・高ウイルス量(5.0 LogIU/ml 以上)の C 型慢性肝炎の治療に対して Peg-IFN とリバビリ ンとの併用療法として国内第 3 相試験が行われ、ゲノタイプ 1 型の初回治療例、前治療再燃例に対 する SVR 率がそれぞれ 73％、88%と、対照群の Peg-IFN+リバビリン 2 剤併用群に比べ有意に良好 であったことから、2011 年 9 月日本で薬事承認された。しかし、国内第 3 相試験の段階ですでに重 篤な皮膚症状と貧血がみられたことに加え、市販後新たに腎機能障害の出現が問題となり、第 2 世 代プロテアーゼ阻害薬および IFN-free therapy DAA が発売されたこともあって、2016 年 5 月現在テ ラプレビルは日常臨床においてほとんど使用されることはない。 2014 年 9 月、ゲノタイプ 2 型の C 型慢性肝炎における IFN(+リバビリン)治療による前治療再燃・ 無効例に対しても適応追加された。ゲノタイプ 2 型に対して Peg-IFN+リバビリンとの併用で保険適用 されるプロテアーゼ阻害薬はテラプレビルだけであり、前治療再燃・無効例に対して使用されるが、 上記の副作用には注意が必要である。 4-1-1-1．市販後における治療成績（ゲノタイプ 1 型） ゲノタイプ 1 型症例に対し企業による市販後調査が行われ、有効性および安全性が報告されている 106) 。これによると、投与症例 3,563 例のうち有効性が評価可能であった 2,559 例において、SVR 率 87.7% （ 2,243/2,559 ） で あ り 、 う ち 初 回 治 療 例 で は 91.8% （ 903/984 ） 、 前 治 療 再 燃 例 91.0% （1,016/1,116）・無効例 70.6%（324/459）と報告されている。一方、企業ではなく他施設からの市販 後 の 成 績 と し て は 、 全 体 に お け る SVR 率 は 81.8% （ 207/253 ） 107) 、 87.7% （ 93/106 ） 108) 、 82.0%(132/161)109)、79.2%（126/159）110)などと報告され、企業による市販後調査と同等ないしやや低 い結果が得られている。 12 【Recommendation】 市販後におけるゲノタイプ１型症例に対するテラプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用 療法 24 週投与での SVR 率は概ね 80～90%と報告されている（エビデンスレベル 2a、グレード A)。 国内第 3 相試験におけるゲノタイプ２型再燃例・無効例に対するテラプレビル+Peg-IFNα2b+リバビリン 3 剤併用療法 24 週投与での SVR 率は、それぞれ 88%、50％であった（エビデ ンスレベル 2a、グレード A)。 4-1-1-2．副作用 テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法では、Peg-IFN+リバビリン 2 剤併用療法よりも副 作用は増加する。このうち重要な副作用は、皮膚症状、貧血、血中クレアチニン増加（腎障害）、高 尿酸血症である。 国内第 3 相試験において、皮膚症状は、85% (226/267 例)の患者に発現し、重症度は 2 剤併用 療法よりも 高かっ た。発現時期は投与開始７日目まで に 56％(150/267 例)、28 日目まで に 77%(205/267 例)の患者に認められた 111)。5%(19/355 例)の症例では体表面積の 50%を超えて出現し た。発熱やリンパ節腫脹などの全身症状を伴う症例が 7%に認められ、スティーブンス・ジョンソン症候 群(SJS)や薬剤性過敏症症候群(DIHS)および粘膜症状を伴う多型紅班など、重篤な皮疹が 1.5% (4/267 例)に出現した。従って、皮膚症状に対しては厳重な注意が必要である。皮膚症状に対する 処置は皮膚科医との連携のもと、その程度に応じてステロイド剤の外用・抗アレルギー剤の内服、さ らに重症例ではステロイド剤の全身投与など適切な治療を早期に行う必要がある。多くの症例では、 ステロイド剤の外用、抗アレルギー剤の内服で管理可能である。ただし、皮膚症状が出現した際に は肝臓専門医が自ら処置を行うのではなく、軽微なものであっても必ず皮膚科専門医の診察を依頼 し、重症化の可能性や外用薬・内服薬など皮膚症状の治療方針について指示を仰ぐべきであり、そ の後も十分な連携が必要である。テラプレビル投与継続の可否に関しても治療効果と副作用を考慮 し、皮膚科医との連携のもと決定する必要がある。 貧血は Peg-IFN+リバビリン 2 剤併用療法でも重要な副作用の一つであり、ITPA 遺伝子の SNP （rs1127354）が治療中の Hb 値の低下に密接に関係する 102, 103, 112)。テラプレビルを併用した 3 剤併 用療法の場合は 2 剤併用療法よりもさらに貧血の進行が強い。初回治療例を対象とした国内臨床試 験では、Grade 1 の貧血（Hb 9.5～11.0 g/dl）はテラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用、PegIFN+リバビリン 2 剤併用それぞれにおいて 39.7%、50.8%の頻度で出現したが、Grade 2（Hb 8.0～9.5 g/dl）はそれぞれ 27.0%、17.5%であり、Grade 3（Hb <8.0 g/dl）の貧血は 3 剤併用群だけにしか出現 しなかった 18)。また 3 剤併用療法では貧血による治療中止率も高い。 テラプレビルを併用した 3 剤併用療法でも、2 剤併用療法と同じく、ITPA 遺伝子が CC ゲノタイプ の症例では CA/AA ゲノタイプの症例よりも治療開始早期において Hb 値の低下は有意に大きく、 13 CC ゲノタイプの症例では治療開始後 4 週目まで急速な Hb 値の低下がみられる 113)。治療開始後 4 週目の時点で Hb 値が 11.0 g/dl 未満に低下することに関係する因子は、女性、BMI <23、ITPA 遺 伝子の CC ゲノタイプ、年齢 50 歳以上であった。また投与中に Hb 値が中止基準である 8.5 g/dl 未 満に低下することに関係する因子は体重 60 kg 未満、年齢 61 歳以上であった。このような因子を持 った症例では Hb 値の推移に十分注意する必要がある。 貧血の進行に対しては Hb 値を頻回に測定し、リバビリンを早期に減量して対処すべきである。前 に述べたように、初回治療例・再燃例に対する国内臨床試験では、治療効果に対するリバビリン減 量の影響は比較的小さいことが報告されており 16, 18)、ことに再燃例ではリバビリンを最低 20％投与し ていれば 85%以上の SVR が得られている 16)。 その他注意すべき点として、市販後調査で腎機能障害、高尿酸血症が出現することが明らかに なった。多くの症例では投与開始 1 週間以内に出現しており、投与開始直後には血中クレアチニン・ 尿酸値の上昇に注意が必要である。血中クレアチニンが上昇した場合は、テラプレビルの減量も考 慮して対処すべきである。尿酸値の上昇には尿酸降下薬を速やかに使用すべきである。また、テラ プレビルを併用した 3 剤併用療法の国内臨床試験において、肝硬変症例は対象とされておらず、肝 硬変への安全性は確認されていない。3 剤併用療法には肝硬変に対する保険適用はないことに留 意すべきである。 市販後調査におい て副 作用はほぼ全例の 96.5%（3,422/3,547）、重篤な副作用は 35.7% （1,265/3.547）に出現した。重篤な副作用としては、皮膚症状は 72 例（2.0%）のみであったが、貧血 が 709 例（20.0%）に出現し、もっとも高頻度であった 106)。 また、同じく市販後調査の結果から、65 歳以上の症例において重篤な副作用の発現率が投与量 によって異なることが明らかとなった 114) 。すなわち、65 歳までの症例では投与量による副作用発現 率に差はみられないが、65 歳以上の症例では 2250mg/日投与例で 50%、2250mg/日未満投与例で 37%と報告されており、65 歳以上の症例では副作用を予防するため減量投与が必要である可能性が 示唆された。 【Recommendation】 テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法では重篤な皮膚症状が生じうる。皮膚症状が 出現した際には軽微なものであっても必ず皮膚科専門医の診察を依頼し、重症化の可能性 や外用薬・内服薬など皮膚症状の治療方針について指示を仰ぐべきである。テラプレビル投 与継続の可否に関しても治療効果と副作用を考慮し、皮膚科医との連携のもとに決定する（エ ビデンスレベル 2b、グレード A)。 貧血の進行に対しては Hb 値を定期的に測定し、リバビリンの減量により対処する（エビデンス レベル 2b、グレード A)。 腎機能障害、高尿酸血症にも注意が必要である（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 肝硬変に対する安全性は確認されておらず、保険適用はない（グレード D)。 14 市販後調査の結果では、65 歳以上の症例では副作用を予防するため減量投与が必要である 可能性が示唆された（エビデンスレベル 2b、グレード B)。 4-1-1-3．薬剤相互作用 テラプレビルは薬物代謝酵素 CYP3A4/5 を強力に阻害することから、同じく CYP3A4/5 の基質と なる併用薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。また CYP3A4 によって代謝されるため、 CYP3A4 を誘導する薬剤と併用した際にはテラプレビルの血中濃度が低下する可能性がある。この ため、多数の薬剤が併用禁忌とされているほか、併用注意薬も多数存在する（資料 2 参照）115)。添付 文書を参照し、投与前によく確認することが必要である。 【Recommendation】 テラプレビルは薬物代謝酵素 CYP3A4/5 を強力に阻害し、またその基質となることから、多 くの薬剤が併用禁忌・併用注意とされている。添付文書を参照し、投与前によく確認すること が必要である（グレード B)。 4-1-1-4．薬剤耐性 テラプレビルの耐性変異（V36, T54, R155, A156, V170）は単独投与で viral breakthrough になっ た症例から報告 116-118)されたが、3 剤併用療法のウイルス学的不応例や再燃例からも報告されている 119, 120) 。治療中のテラプレビル耐性の出現率は初回治療例で 12％、治療経験例では 22％と報告さ れている。また viral breakthrough、ウイルス学的不応例や再燃例の 80-90％に耐性ウイルスが検出 されるという報告もある 121) 。このような耐性ウイルスはゲノタイプ 1a で 1b よりも高率に出現する。この ような耐性ウイルスの多くは治療終了後、時間の経過とともに検出されなくなっていく 117, 118)。 4-1-2．シメプレビル（simeprevir） C 型肝炎ウイルスの NS3-4A プロテアーゼに対する阻害剤は、分子構造の違いにより 2 群に分 けられる。一つは分枝のない直鎖状構造(linear)をとる薬剤であり、もう一つは分子内に大環状構造 (macrocyclic)をもつ薬剤である。大環状の小分子化合物は、治療ターゲットとなる蛋白質に対する親 和性や特異性に優れている 122)。テラプレビルが直鎖状の第一世代プロテアーゼ阻害剤であるのに 対し、シメプレビルは初期のプロテアーゼ阻害剤の最適化過程で発見された大環状の第二世代プ ロテアーゼ阻害剤である 123)。構造の違いにより薬剤耐性プロフィールも異なることが in vitro の薬剤 耐性試験により示されており、シメプレビルはテラプレビル耐性変異のうち 155 番、156 番のアミノ酸 変異に対しては交叉耐性を示すが、36 番、54 番、170 番のアミノ酸変異に対しては感受性があり、 一方 80 番、168 番のアミノ酸変異はシメプレビルに対してのみ耐性がある 124)。薬物動態試験によ り、シメプレビルは 1 日 1 回の投与で 24 時間後においても有効血中濃度が持続することが示されて いる 125)。シメプレビルは、ゲノタイプ 1、2、4、5、6 型の HCV に対する阻害活性を有するが、特にゲ 15 ノタイプ 1a・1b 型に対するウイルス増殖抑制作用が強く、ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量(5.0 Log IU/ml 以上)の C 型慢性肝炎に対する Peg-IFN とリバビリンとの併用療法として、2013 年 9 月薬事 承認された。 4-1-2-1．国内第 3 相試験における治療成績 ゲノタイプ 1 型の C 型慢性肝炎に対するシメプレビル+Peg-IFNα+リバビリン 3 剤併用療法の臨 床第 2 相試験として、日本国内では DRAGON 試験 126)（初回治療例）、海外では PILLAR 試験 127) （初回治療例）、ASPIRE 試験（前治療再燃例、前治療無効例）128)が行われた。これらの試験の結果 を踏まえ、第 3 相試験におけるシメプレビルの用量は、日本国内では 100mg（1 日 1 回）、海外では 150mg（1 日 1 回）に設定された。臨床第 3 相試験としては、日本国内では CONCERTO-1 試験 21) （初回治療例）、CONCERTO-2 試験（前治療無効例）22)、CONCERTO-3 試験（前治療再燃例）22)、 CONCERTO-4 試験（初回治療例、前治療再燃例、前治療無効例）23)が施行され、その成績が報告 された。日本国内での臨床試験における対象症例は、ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量(5.0 Log IU/ml 以上)の C 型慢性肝炎（肝硬変を除外）で、年齢は 20～70 歳であった。 4-1-2-1-1．初回治療例 日本国内でおこなわれた IFN 初回治療例に対するシメプレビル併用療法の CONCERTO-1 試 験 21) は、はじめの 12 週間はシメプレビル 100mg（１日１回）+Peg-IFNα-2a+リバビリンの 3 剤を投与 し、その後に response-guide で Peg-IFNα-2a+リバビリンの 2 剤を 12 週ないし 36 週追加投与する プロトコールで行われた。結果として、99%の症例が response-guide の基準に合致し 24 週間投与に なった。SVR24 は 89％（109/123 例）であり、対照群における 57%（34/60 例）よりも有意に高率であ った。CONCERTO-4 試験 23)では、Peg-IFNα-2b を使用し、治療期間も CONCERTO-1 試験と同 様の response-guide で設定されたが、全例が response-guide の基準に合致し 24 週間治療となり、 SVR24 は 92％（22/24 例）であった。 4-1-2-1-2．前治療再燃例 IFN 前治療再燃例に対するシメプレビル併用療法の CONCERTO-3 試験 22)は CONCERTO-1 試験と同様の治療プロトコールで行われ、全例が response-guide の基準に合致し 24 週間治療とな った。SVR24 は 90%（44/49 例）であった。同じく再燃例に対する CONCERTO-4 試験 23)では、PegIFNα-2b を使用し CONCERTO-3 試験 22)と同様の治療プロトコールで行われ、全例が responseguide の基準に合致し 24 週間治療となった。SVR24 は 97%（28/29 例）であった。 4-1-2-1-3．前治療無効例 IFN 前治療無効例に対するシメプレビル併用療法の CONCERTO-2 試験 22)では、シメプレビル +Peg-IFNα-2a+リバビリンの 3 剤を 12 週投与する群（シメプレビル 12 週）と 24 週投与する群（シメ プレビル 24 週）が設定された。いずれの群でも CONCERTO-1 と同様の基準で response-guide に より総治療期間が設定され、24 週まで投与された症例のうちそれぞれ 96％、98%の症例が response-guide の基準に合致し総投与期間は 24 週となった。SVR24 はシメプレビル 12 週群では 16 51％（27/53 例）、シメプレビル 24 週群では 36%（19/53）であった。一方 CONCERTO-4 試験 23)で は、IFN 前治療無効例に対してシメプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリンの 3 剤を 12 週投与した後に Peg-IFNα-2b+リバビリンを 36 週間投与し、総治療期間 48 週であり、SVR24 は 38％（10/26 例）で あった。 日本国内の CONCERTO-2、CONCERTO-４試験は前治療無効例を対象としたものだが、無効 例を前治療の 12 週時点で HCV RNA が 2.0 Log IU/mL 以上減少した partial responder と、それ以 外の null responder とに層別化した解析は行われなかった。 4-1-2-2．市販後における治療成績 本邦におけるシメプレビル+Peg-IFNα+リバビリン 3 剤併用療法の市販後の成績が報告されてい る。まず、Ogawa らによるゲノタイプ 1 型 C 型慢性肝疾患 337 例における治療成績の報告 129)では、 初回治療例、再燃例、無効例（前治療 partial responder）、無効例（前治療 null responder）における SVR 率は、それぞれ 87.1%（162/186）、88.6%（93/105）、56.5%（13/23）、26.1%（6/23）であり、第 3 相 試験とほぼ同様の成績が得られている。第 3 相試験では解析されなかった前治療 partial responder と null responder との比較では、null responder において明らかに治療成績が不良であった。また、 IFN の治療効果に影響する IL28B 別の解析では、初回治療例、再燃例において IL28B TT 症例で は TG/GG 症例に比べて有意に SVR 率が高く、シメプレビル+Peg-IFNα+リバビリン 3 剤併用療法 においても IL28B 遺伝子多型が治療効果に影響することが示された（図 2）。SVR に寄与する因子と しては、治療開始 4 週時点における HCV-RNA 消失（RVR）、IL２８B 遺伝子多型（IL28B TT）、治療 歴（初回治療ないし前治療再燃）が挙げられている。IL28B 遺伝子多型が治療効果に影響するとい う結果は他の報告からも支持されている 110)。Tahata らは、初回治療例において、IL28B 遺伝子多型 に加えて、IL28B TG/GG 症例では RBV 投与量が SVR に関与することを報告した 130)。併用する Peg-IFN については、α2a とα2b とのランダム化比較試験が行われており、有効性・安全性ともに 同等であった 131)。 図２ シメプレビル+Peg-IFNα+リバ ビリン 3 剤併用療法の市販後治療 成績 129) （前治療への反応および IL28B 遺 伝子型別） 17 【Recommendation】 市販後におけるゲノタイプ１型症例に対するシメプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用 療法 24 週投与での SVR 率は、初回治療例・前治療再燃例に対しては 87～88%であるが、前 治療無効例では不良であり、国内第 3 相試験とほぼ同等の結果である（エビデンスレベル 2b、 グレード A)。 前治療無効例でも、partial responder と比較して null responder ではさらに SVR 率が低下す る（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 初回治療例・前治療再燃例において、IL28B 遺伝子多型は治療効果に影響する（エビデンス レベル 2b、グレード A)。 4-1-2-3．副作用 CONCERT-1 試験 21)における治療完遂率は 92.7%であり、有害事象で治療中止に至った症例は 4.9%のみで、対照群である Peg-IFNα-2a+リバビリン 2 剤併用療法における 8.3％と差がなかった。 シメプレビル投与群においてビリルビン上昇が 40.7%で観察されたが、AST、ALT の上昇は伴わ ない一過性の軽度の上昇であり、1.1-1.5 mg/dl が 25.2%、1.6-2.5 mg/dl が 14.6%、2.6-5.0 mg/dl が 0.8%であり、5.0 mg/dl 超の上昇はなかった。ビリルビン上昇は、肝トランスポーターの活性阻害が 原因と報告されている 132)。ただし市販後において、本剤投与により血中ビリルビン値が著しく上昇 し、肝・腎不全を併発して死亡に至った症例が 3 例報告されており、注意が必要である。なお、これ らの症例は、治療前の血小板数が 6.6 万～9.0 万といずれも 10 万未満であった。 貧血、皮膚症状、腎障害、高尿酸血症、全身倦怠感、消化器症状、および他の副作用について は、種類および頻度はシメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法と Peg-IFN+リバビリン 2 剤併 用療法で同等である。貧血の頻度、程度はシメプレビル併用療法と Peg-IFN+リバビリン 2 剤併用療 法で同等であり、シメプレビル併用療法においては、ヘモグロビン最低値が 10.6 g/dl 以上が 29.3%、Grade 1 の貧血（Hb 9.5-10.5 g/dl）が 41.5%、Grade 2 の貧血(Hb 8.0-9.4 g/dl)が 29.3%であ り、Grade 3（Hb 8.0 g/dl 未満）の貧血はなかった。 皮膚症状は 57.7%の患者に発現したが Grade 1 または 2 であり、発現頻度、重症度、中止率は 対象群と同様であった。スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、薬剤性過敏症症候群(DIHS)などの 重篤な皮疹はなかった。 なお、企業による市販後調査において報告された重篤な副作用としては、併用されている PegIFN、リバビリンに関連すると推定される血球減少が大半であり、高ビリルビン血症は 5.4%（85/1563） に認められた 133)。Ogawa らの報告では、3.0mg/dl 超の高ビリルビン血症を 5.6%に、Grade2-3 の皮 疹を 4.7%に認めている 129)。また、この高ビリルビン血症には、ITPA 遺伝子多型が関与することが報 告されている 130)。 18 【Recommendation】 シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法では、肝トランスポーター活性の阻害により一 過性に軽度のビリルビン上昇がみられることがある（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 その他の副作用の種類と頻度は Peg-IFN+リバビリン 2 剤併用療法と同等であり、治療完遂 率は高い（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 4-1-2-4．薬剤相互作用 シメプレビルは主に CYP3A により代謝されることから、CYP3A の阻害薬や誘導薬との併用により シメプレビルの血中濃度に影響を与える可能性がある。特に CYP3A を強く誘導する薬剤と併用した 際には代謝が促進されて血中濃度が著しく低下し、効果が減弱する可能性がある。このため多くの 薬剤が併用禁忌ないし併用注意とされている（資料 2 参照）134)。また、シメプレビルは OATP1B1 と P 糖蛋白質を阻害するため、OATP1B1 や P 糖蛋白質を介して輸送される薬剤と併用した際に併用薬 の血中濃度を上昇させる可能性があるので、添付文書を参照し、投与前によく確認することが必要 である。 【Recommendation】 シメプレビルは主に薬物代謝酵素 CYP3A によって代謝され、また OATP1B1 と P 糖蛋白質 を阻害することから、多くの薬剤が併用禁忌・併用注意とされている。添付文書を参照し、投 与前によく確認することが必要である（グレード A)。 4-1-2-5．薬剤耐性 前治療無効・再燃例に対する CONCERTO-2、３試験 22)において、breakthrough、投与中のウイ ルス効果が不十分で中止基準に合致、投与終了時 HCV RNA 陽性、および投与後の再燃が認めら れた Failure 例を対象として NS3 プロテアーゼ領域の遺伝子変異が検討されている。Failure 例 61 例のうち 59 例で遺伝子変異が検討可能であり、うち 54 例（92%）でシメプレビルに対して耐性を有す る変異が検出された。そのほとんどが 168 番のアミノ酸変異（54 例中 52 例）であり、42 例は D168V を含む変異（D168V の単独変異が 35 例、混合変異・多重変異が 7 例）、10 例は D168A/H/T/E/X の単独あるいは混合変異であった。168 番のアミノ酸変異が検出されなかった 2 症例では、1 例は Q80L 単独変異、1 例は Q8０K と R155K の混合変異であった。本試験の対象の 97%はゲノタイプ 1b であるが、海外の ASPIRE 試験においてもゲノタイプ 1b ではシメプレビルに対する耐性変異は D168V がほとんどを占めること、これに対してゲノタイプ 1a では主として R155K であることが報告さ れている 135)。 海外の臨床試験では、ゲノタイプ 1a において治療開始前に Q80K の遺伝子多型があると SVR 率が低下する可能性が報告された 128, 136, 137)。Q80K の遺伝子多型はゲノタイプ 1a の 23-41%で検出 19 されるため、治療効果予測因子となる可能性がある。ゲノタイプ 1b においては、Q80K の遺伝子多 型は稀である 128)。 【Recommendation】 シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法が無効となった症例では、高率に耐性変異が 検出される。ゲノタイプ 1b では、ほとんどが D168V 変異である（エビデンスレベル 2b、グレー ド B)。 ゲノタイプ 1a において治療開始前に Q80K の遺伝子多型があると SVR 率が低下する可能 性がある。ゲノタイプ 1b では、同遺伝子多型は稀である（エビデンスレベル 2b、グレード B)。 4-1-3．バニプレビル（vaniprevir） 2014 年 9 月、テラプレビル・シメプレビル・アスナプレビルに続く第 4 のプロテアーゼ阻害薬として、 バニプレビルが承認された。バニプレビルはシメプレビル同様、大環状構造（macrocyclic）をもち、第 2 世代プロテアーゼ阻害薬に分類される薬剤であり、ゲノタイプ 1 型、ことに 1b 型の HCV に対して 強い抗ウイルス活性を持つことが in vitro において示されている 138)。バニプレビルはゲノタイプ 1 型 の C 型慢性肝炎に対して Peg-IFNα-2b・リバビリンと併用投与し、成人にはバニプレビルとして 1 回 300mg を 1 日 2 回経口投与する 139)。初回治療例、前治療再燃例に対してはシメプレビル同様 12 週 投与を行うが、前治療無効例に対しては Peg-IFNα-2b・リバビリンと同じくバニプレビルも 24 週投与 を行う 139)点が、シメプレビルとは異なる。 4-1-3-1．国内第 3 相試験における治療成績 ゲノタイプ１型の C 型慢性肝炎に対するバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法につき、国 内ではまず第 2 相臨床試験が行われた。ここでは前治療再燃例 90 例を対象として、バニプレビル 100mg、300mg、600ｍｇ、およびプラセボ投与の 4 群に分け治療成績が検討され、その結果 300mg/ 回が至適投与量と決定された 140)。この結果を踏まえ国内第 3 相試験が行われた。 4-1-3-1-1．初回治療例 初回治療例に対する第 3 相試験の対象は 70 歳以下のゲノタイプ 1 型・高ウイルス量の C 型慢性肝 炎（肝硬変は対象外）であり、はじめの 12 週間はバニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用、 その後 12 週は Peg-IFNα-2b+リバビリン 2 剤併用というプロトコールで行われた。その結果、3 剤併 用群の SVR24 は 83.7%(82/98)であり、対照とした 2 剤併用群の 55.1%(54/98)に比べて有意に高率 であった（図 3）。 20 図３ バニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビ リン３剤併用療法： 国内第 3 相試験における SVR24139) 初回治療例の結果を背景因子別にみると、性別や年齢では大きな差はみられなかったが、 IL28B 遺伝子多型では CC での SVR24 が 92.2%であったのに対し、CT/TT では 67.6%であった（図 4）。 図４ バニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビ リン３剤併用療法： 背景因子別にみた SVR24139) 4-1-3-1-2．前治療再燃例 1 型高ウイルス量症例の前治療（IFN 単独療法あるいはリバビリンとの併用療法）の再燃・ブレーク スルー例を対象とした試験も行われている。対照となった症例は 25 例であり、このうち 23 例で SVR24 が達成され、SVR24 は 92.0%であった（図 3）。25 例中前治療ブレークスルー例は 6 例で、うち 4 例 で SVR24 が得られている。 4-1-3-1-3．前治療無効例 1 型高ウイルス量・前治療（IFN 単独療法あるいはリバビリンとの併用療法）の無効例を対象とした 試験では、シメプレビルとは異なり、バニプレビルが 24 週間投与されるというプロトコールであった。 対象症例は 42 例（26-69 歳）であり、前治療無効の中でも HCV-RNA が投与前値から 2.0 log IU/mL 以上低下したか（partial responder）、あるいは 2.0 log 未満の低下であったか（null responder）によっ て解析が行われている。その結果、前治療無効例全体における SVR24 は 61.9%（26/42）であり、 partial responder では 76.9%（10/13）、null responder では 55.2%（16/29）という成績であった（図 3）。 4-1-3-2．市販後における治療成績 21 バニプレビルについては使用経験が少なく、まとまった症例数の報告がない。前述の Ogawa らの 報告ではバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法を行った 31 例の成績を報告しているが、 これによれば、初回治療例、前治療再燃例、前治療無効例（partial）、前治療無効例（null）における SVR24 率は、それぞれ 96%（21/22）、100%（6/6）、100%（2/2）、0%（0/1）であった 129)。 【Recommendation】 国内第 3 相試験において、IFN 初回治療例におけるバニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用治療の SVR24 は 83.7%であり、対照群の Peg-IFNα-2b+リバビリン 2 剤併用におけ る 55.1%に比し有意に高率であった（エビデンスレベル 2b、グレード B)。 再燃あるいはブレークスルー例における SVR24 は 92.0%であった（エビデンスレベル 2b、グレ ード B)。 IFN 前治療無効例全体における SVR24 は 61.9%であり、partial responder では 76.9%、null responder では 55.2%であった（エビデンスレベル 2b、グレード B)。 4-1-3-3．副作用 初回治療例におけるバニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用群では、重篤な副作用の 発現が 4 例（4.1%）、重篤な副作用による中止が 3 例（3.1%）みられたものの、対照群のそれぞれ 4 例 （4.1%）、2 例（2.0％）と有意な差はなかったが、バニプレビル投与群で胃腸障害（嘔吐、悪心及び下 痢）の出現頻度が高かった。これらの胃腸障害の多くは軽度または中等度であり、主に投与開始 15 日以内に発現した。重篤な胃腸障害（嘔吐、悪心及び下痢）の有害事象は、288 例中 2 例に認めら れた。再燃例ではうつによる投与中止例が 1 例、またバニプレビル 24 週投与が行われている無効 例でも 42 例中投与中止例は 1 例のみであった（投与理由は ALT/AST 上昇）。Ogawa らによる市販 後の成績でも消化器症状が全体の 42%に認められ、うち 2 例が治療中止に至っている 129)。 【Recommendation】 国内第 3 相試験においてバニプレピル群の治療完遂率は対照群と同等であったが、胃腸障 害の出現頻度が高かった。市販後の成績でも消化器症状の出現率は高い（エビデンスレベ ル 2b、グレード A)。 4-1-3-4．薬剤相互作用 バニプレビルは主に CYP3A によって代謝され、また OATP1B1 および OATP1B3 の基質である。 従って、資料 2 に記載された CYP3A の誘導薬または阻害薬や OATP1B1 および OATP1B3 の阻害 薬との併用によって、バニプレビルの血中濃度が低下ないし上昇する可能性があることから、これら の薬剤は併用禁忌とされている。その他、併用により、影響を与えるあるいは受ける薬剤は併用注意 とされている（資料２参照）139)。投与前に添付文書を参照し、よく確認することが必要である。 4-1-3-5．薬剤耐性 22 バニプレビルは NS3A 領域の R155G/K/Q/W、A156T/V、D168A/G/K/T/V/Y 変異に対して耐 性が生ずることが報告されている 139, 141)。国内第 3 相試験において、初回治療例、前治療再燃例・無 効例それぞれにおいて投与前にこれらの NS3 領域遺伝子多型が存在するか否かによる解析も行わ れた。その結果、初回治療例における変異ウイルス検出例における SVR24 は 87.7%（57/65）であり、 非検出例も含めた全症例における SVR24（83.7%;82/98）と同等であった。また、前治療再燃例・無効 例でも変異の存在によって成績が大きく変化することはなかった。以上から、もともと存在する NS3 領 域の遺伝子多型は、バニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の治療成績には大きな 影響を与えないものと考えられる。ただし、バニプレビル耐性として重要な D168 変異を有する症例 は初回治療例の中で変異ウイルスを測定した 65 例中 2 例のみであり、また、テラプレビルやシメプレ ビルなどプロテアーゼ阻害薬による治療を行い、treatment failure の結果生じた NS3 領域の耐性変 異を有する症例は今回の臨床試験の対象となっていない。従って、プロテアーゼ阻害剤治療不成 功の結果として生じた耐性変異に対するバニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の有 効性は不明である。 【Recommendation】 治療前から存在する NS3 領域の遺伝子多型は、バニプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の治療成績に大きな影響を与えない（エビデンスレベル 2b、グレード B)。 プロテアーゼ阻害薬による治療不成功の結果として生じた耐性変異に対するバニプレビル +Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の有効性は不明である（エビデンスレベル 2b、グレ ード B)。 4-2．IFN-free DAAs 4-2-1．ダクラタスビル（daclatasvir）・アスナプレビル（asunaprevir） 4-2-1-1．ダクラタスビル ダクラタスビルは初めて開発され臨床応用された NS5A 阻害剤である（図 1）142)。HCV の非構造 蛋白領域 NS5A は、447 アミノ酸残基からなるリン酸化蛋白をコードする領域である。この領域には IFN 治療の効果に関係する Interferon sensitivity determining region (ISDR; aa2209-2248)や IFN+リ バビリン治療の効果に関係する interferon/ribavirin resistance-determining region (IRRDR; aa23342379)が存在している。NS5A の機能については十分に判明していないが、ウイルス RNA 複製に重 要な役割を果たしているものと考えられており、ことに HCV の粒子形成においてコア蛋白と NS5A 蛋白が相互作用することが推定されている。NS5A 阻害剤は低分子阻害剤であり、ウイルス増殖抑 制に大きな効果が期待されている。ダクラタスビルはクラス初の高選択性の NS5A 複製複合体阻害 剤であり、ピコモル濃度で効力を示すほか、種々のゲノタイプに対して作用を示す。HCV 感染者に おける抗ウイルス効果の検討から、ダクラタスビル 10mg 以上の内服により HCV RNA 量が顕著に減 23 少することが報告されている。142)。成人にはダクラタスビルとして 1 回 60mg を 1 日 1 回経口投与す る。 4-2-1-2．アスナプレビル 一方、アスナプレビルはテラプレビルやシメプレビルと同様、NS3-4A 領域をターゲットとしたプロ テアーゼ阻害剤である（図 1）143)。HCV の非構造蛋白領域 NS3-4A 蛋白は、NS3 とその補因子であ る NS4A より構成される非共有結合複合体である。NS3 は 70KDa の多機能蛋白であり、その N 末端 3 分の 1（アミノ酸[aa]1-180）にセリンプロテアーゼ領域を含んでいる。セリンプロテアーゼは、非構造 蛋白領域 NS3-5 蛋白間の切断を順序立てて行っている蛋白質分解酵素である。プロテアーゼ阻害 剤は、このセリンプロテアーゼを直接阻害することにより、ウイルスゲノムの複製やウイルス粒子形成 に必要なウイルス蛋白の産生を抑制し、ウイルス増殖を強力に阻害する。第二世代のプロテアーゼ 阻害剤であるアスナプレビルは、以上のような作用機序によりゲノタイプ 1a・1b、および 4 の HCV に 対して強力な抗ウイルス作用を有している。成人にはアスナプレビルとして 1 回 100mg を 1 日 2 回 経口投与する。 4-2-1-3．ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法 わが国において、まず、IFN を含む治療法に不適格の未治療あるいは不耐容の患者、ならびに IFN を含む治療法で無効となった患者に対してダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の臨床試験 が行われ、その結果を受け 2014 年 7 月に IFN 不適格・不耐容症例、前治療無効例に対して保険 認可された。続いて初回治療例、再燃例に対する臨床試験が行われ、その結果を受けて 2015 年 3 月には保険適用制限が撤廃され、ゲノタイプ 1 型慢性肝炎・代償性肝硬変症例すべてに対する使 用が保険認可された。本療法は IFN フリーの抗ウイルス療法であり、これによって IFN の多彩な副 作用は回避できる反面、薬剤耐性変異や肝障害などの副作用の問題があるため、ウイルス性肝疾 患の治療に十分な知識・経験をもつ医師により、適切な適応判断がなされた上で行われることが必 要である。 4-2-1-3-1．海外での成績 他の DAAs と同様、アスナプレビル・ ダクラタスビルは、いずれも単剤での効果は十分でないた め２剤併用療法が行われる。Lok らは、米国において前治療 Peg-IFN+リバビリン併用療法で null responder であったゲノタイプ 1 型の 21 例を対象とし、ダクラタスビル とアスナプレビルの併用療法 を行った 11 例(group A)とダクラタスビルとアスナプレビルに Peg-IFN+リバビリン治療を併用した 10 例(group B)とを比較した結果を報告している 144)。治療期間はいずれも 24 週間であった。Group A では、11 例中 4 例が SVR になった。ゲノタイプ別ではゲノタイプ 1a では 9 例中 2 例の SVR(22.2%) であったが、ゲノタイプ 1b では 2 例とも SVR になった。一方、group B では、10 例中 9 例が SVR に なった。この結果から、ゲノタイプ 1a よりもゲノタイプ 1b において、ダクラタスビル/アスナプレビル併 用療法が有効な治療になることが示された。 4-2-1-3-2．国内第 3 相試験における治療成績 24 4-2-1-3-2-1．IFN 不適格未治療例、不耐容例、前治療無効例 本邦で IFN を含む治療法に不適格の未治療あるいは不耐容の患者、ならびに IFN を含む治療 法で無効となった患者に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の第 3 相試験が行われた 24) 。対象症例の背景は表 2 の通りであり、前治療無効例群 87 例、IFN を含む治療法に不耐容また は不適格例群 135 例で、それぞれ年齢の中央値 60 歳、64 歳、性別（男/女）39/48、38/97、IL28B 遺伝子多型 (rs12979860) (CC/CT,TT) 16/71、94/41、HCV RNA 量(Log IU/mL)の中央値 6.8、 6.6 であった。Child-Pugh 分類 grade A の代償性肝硬変症例も 22 例含まれていたが、非代償性肝 硬変を対象とした試験は行われていない。 表２ ダクラタスビル/アスナプレビル国内第３相試験 （IFN 不適格・不耐容例、前治療無効例）：患者背景 24) IFN を含む治療法に 不適格・不耐容例 症例数 前治療無効例 135 87 64 [24-75] 60 [40-74] 38/97 39/48 11 11 CC 94 16 CT 40 66 TT 1 5 6.6 (0.58) 6.8 (0.47) Peg-IFN 不適格 100 N/A Peg-IFN 不耐容 35 N/A 年齢、中央値[範囲] 性別、男性/女性 代償性肝硬変 IL28B 遺伝子多型 (rs12979860) HCV-RNA、中央値[SD] 全症例の抗ウイルス効果では、治療開始後の HCV RNA 陰性化率は 4 週目(RVR)75.2%、12 週 目(cEVR)91.0%、24 週目または治療終了時(EOT)92.3%、治療終了後の HCV RNA 定量下限未満率 は 4 週目(SVR4)88.7%、治療終了後 12 週目(SVR12)85.1%であり、全症例の SVR24 は 84.7%(188/222)であった。無効群、IFN(+リバビリン)療法不耐容または不適格例群それぞれにおける SVR24 は 80.5%(70/87)、87.4%(118/135)であり、代償性肝硬変症例では 90.9％(20/22)であった（図 5）。このように代償性肝硬変においても有効性が確認された。 25 図５ ダクラタスビル/アスナプレビル 国内第 3 相試験 （IFN 不適格・不耐容例、前治療無効例）： SVR2424) 治療成績を背景因子別にみると、まず IFN の治療効果に大きく影響を与える IL28B 遺伝子多型 では、TT 群と TG/GG 群における SVR24 はそれぞれ 84.8%、84.3%であり、治療効果に差はなかっ た。また、年齢、性別、開始時の HCV RNA 量など、その他の背景因子でも治療効果は同等であっ た（図 6）。 図６ ダクラタスビル/アスナプレビル 国内第 3 相試験 （IFN 不適格・不耐容例、前治療無効例）： 背景因子別にみた SVR2424) 治療終了後にウイルスの再燃を認めた症例は、無効例群、IFN(+リバビリン)併用療法不耐容また は不適格例群で、それぞれ 6 例（7.9％）、11 例（8.5％）であった。治療中にウイルス量再上昇を認 めた症例(viral breakthrough)は無効群、IFN(+リバビリン)療法不耐容または不適格例群でそれぞれ 10 例（11.5％）、4 例（3.0％）であった。また治療終了時 HCV RNA 陽性例がそれぞれ 1 例、2 例で あった。 【Recommendation】 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を もつ医師により、適切な適応判断がなされた上で行う（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 前治療無効例および IFN(+リバビリン)療法不耐容または不適格例を対象としたダクラタスビル /アスナプレビル併用療法の国内第 3 相試験では、全症例の SVR24 は 84.7%であった。無効 26 例、IFN(+リバビリン)療法不耐容または不適格例それぞれにおける SVR24 は 80.5%、87.4%で あった（エビデンスレベル 2b、グレード A)。 IL28B 遺伝子多型、年齢、性別、開始時 HCV RNA 量などの背景因子による治療効果の差 はみられなかった（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 海外の臨床試験において、Genotype 1a では治療効果が減弱し、SVR は 22.2％であった（エ ビデンスレベル 2b、グレード A)。 4-2-1-3-2-2．初回治療例、前治療再燃例 初回治療例、前治療再燃例に対してもダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の第 3 相試験が 行われている 145)。本試験は、初回治療例に対してはダクラタスビル/アスナプレビル併用療法とテラ プレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法の比較試験、前治療再燃例に対してはダクラタスビル/ アスナプレビル併用療法のみというプロトコールで行われた。対象症例の背景は表 3 の通りで、初回 治療例 119 例、再燃例 22 例であった。初回治療例についてはテラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法との比較試験として行われたため、年齢中央値は 57 歳と比較的若く、70 歳を超える症 例は含まれていない。また、代償性肝硬変（Fibrotest score F4 症例）も全体の 6 例（5.0%）にとどまっ ている。 表３ ダクラタスビル/アスナプレビル国内第３相試験 （初回治療例、前治療再燃例）：患者背景 145) 初回治療例 前治療再燃例 119 22 57 [20-70] 65 [45-75] 性別、男性/女性 48/71 7/15 代償性肝硬変*1 6 1 CC 79 16 CT 38 3 TT 1 1 6.84 (0.6) 7.01 (0.5) 症例数 年齢、中央値[範囲] IL28B 遺伝子多型 (rs12979860) HCV-RNA、中央値[SD] *1 Fibrotest score F4 の症例。 この試験における治療成績はおおむね良好であり、初回治療例における SVR12 は 89.1%（比較 対照のテラプレビル治療群では 62.2%）、前治療再燃例では 95.5%であった（図 7）。前治療無効例 27 や IFN 不適格・不耐容例に対する臨床試験同様、性別、年齢、治療開始時 HCV RNA 量、IL28B 遺伝子多型でも治療成績に有意な差はみられなかった。 図７ ダクラタスビル/アスナプレビル 国内第 3 相試験 （初回治療例、前治療再燃例）：SVR12 145) 4-2-1-3-3．市販後における治療成績 市販後にダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を施行した９０９例の成績が紹介されている 146)。こ れによれば、血中 HCV-RNA 消失率は治療終了時 93%（n=210）、治療終了後 4 週 89%（n=190）、12 週 89%（n=116）と報告されており、国内第 3 相試験とほぼ同等の治療成績であった。一方、治療患 者の年齢をみると、65 歳以下が 37％、６６～69 歳が 15%、70 歳以上が 48％と、国内第 3 相試験の 対象患者よりも高齢にシフトしており、高齢者でも非高齢者同等の治療成績が得られている。 4-2-1-4．副作用 IFN 不適格・不耐容例、前治療無効群を対象とした第 3 相試験において重篤な有害事象は 13 例（5.9%）で認められた。発現頻度の高かった有害事象は、鼻咽頭炎、頭痛等であった。24)。臨床検 査値異常として最も高頻度にみられたのは AST/ALT 上昇であった。臨床試験は、投与 12 週後ま では 2 週間ごと、それ以降は 4 週間ごとに肝機能検査を施行し、Grade4 の ALT 上昇がみられた場 合にはただちに投与を中止するというプロトコールで行われた。その結果、Grade 3/4 の ALT 上昇、 AST 上昇（Grade 3：基準値上限の 5 倍以上 10 倍以下、Grade 4：基準値上限の 10 倍超）が、それ ぞれ 7.2%（16 例）、5.4%（12 例）に出現した 24)。投与中止例は 10 例（4.5%）であった。ALT 上昇の発 現時期の中央値は投与開始後 10 週であったが、最短では 4 週、最も遅い症例では 23 週に発現し ており、一定の傾向はみられなかった。企業による市販後調査においても、投与開始後の日数と ALT 上昇発現との間に関連はなく、いずれの時期においても ALT 上昇が起こり得ることが確認され ている 147)。Grade 4 の ALT 上昇が出現した症例のほとんどにおいて、ALT が増加しはじめてから Grade 4 に達するまでの期間は 28 日以内であり、最も速い症例では 5 日であった。一方、投与中止 例では ALT は全例で改善し、中止例 10 例のうち 8 例で SVR が達成された。また、初回治療例・前 28 治療再燃例を対象とした第 3 相試験でも、Grade 3/4 の ALT 上昇・AST 上昇が、初回治療例では それぞれ 15 例(13%）・6 例(5%）、前治療再燃例ではいずれも 1 例(5%）で出現した。AST/ALT 上昇 による投与中止例もそれぞれの群で 5 例(4%)、1 例(5%）みられたが、これら 6 例全例で SVR が達成 されている。 また、代償性肝硬変症例とそれ以外の症例の間で安全性に有意な差はみられなかったが、非代 償性肝硬変は臨床試験の対象となっておらず、安全性が確認されていない。非代償性肝硬変症例 ではダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を行うべきではない。 なお、市販後に 1 例肝不全による死亡例が報告されている。70 歳代の代償性肝硬変症例に対し てダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を開始したところ、投与開始後 43 日目に AST 1,312 IU/L、ALT 1,083 IU/L と著しい肝障害を来たし、肝不全による死亡に至った 147)。このため、2015 年 7 月にダクルインザ・スンベプラの添付文書に「重要な基本的注意」として「肝予備能に伴う肝不全」 に関する注意喚起が、および「重大な副作用」として「肝不全」が追記された。 【Recommendation】 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の IFN 不適格・不耐容例、前治療無効群を対象とし た国内第 3 相試験では、Grade 3/4 の AST 上昇、ALT 上昇が、それぞれ 7.2%（16 例）、5.4% （12 例）に出現し、投与中止例は 10 例（4.5%）であった（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 ALT 上昇の発現時期に一定の傾向はみられなかった（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 投与 12 週後までは 2 週間ごと、以降は 4 週間ごとに肝機能検査値をモニターし、Grade4 の ALT 上昇時に投与を中止した結果、ALT 値は全例で改善した（エビデンスレベル 2b、グレー ド B）。 非代償性肝硬変を対象とした臨床試験は行われておらず、安全性も確認されていない。非代 償性肝硬変症例では投与を行うべきではない（グレード D）。 Child-Pugh 分類 grade B または C の症例に対する投与も禁忌である（グレード D）。 4-2-1-5．薬剤相互作用 ダクラタスビルは CYP3A4 の基質であり、アスナプレビルは CYP3A や OATP1B1 および 2B1 の 基質である。また、ダクラタスビルは P 糖蛋白質、OATP1B1、1B3 及び BCRP の阻害作用、アスナ プレビルは CYP2D6、OATP1B1、1B3、2B1 及び P 糖蛋白質の阻害作用、CYP3A4 の誘導作用を 有する。資料２に記載された CYP3A4 の誘導薬または阻害薬、OATP の阻害薬、治療域の狭い CYP２D6 の基質との併用によって、ダクラタスビル、アスナプレビルまたは併用薬の血中濃度が低下 ないし上昇する可能性があることから、これらの薬剤は併用禁忌とされている。その他、併用により、 影響を与えるあるいは受ける薬剤は併用注意とされている（資料２参照）148, 149)。投与前に添付文書 を参照し、よく確認することが必要である。 4-2-1-6．薬剤耐性変異 29 DAA の治療効果を大きく減弱させる遺伝子多型（薬剤耐性変異）として、プロテアーゼ阻害剤で あるアスナプレビルでは NS3-4A 領域 168 番目のアミノ酸変異（D168A/E/V）150)が、NS5A 阻害剤で あるダクラタスビルでは NS5A 領域 31 番目および 91 番目のアミノ酸変異（L31M/V と Y93H）151)が 知られている 141)。HCV はきわめて塩基配列の多様性に富むウイルスであるため、DAA 治療前から これらの耐性変異ウイルスを有する症例が存在する。ダクラタスビル/アスナプレビル国内第 3 相試 験（IFN 不適格・不耐容例、前治療無効群対象）では、ダイレクトシークエンス法によって治療開始前 に HCV 薬剤耐性変異を検索し得た 214 例中、治療前すでに Y93H 変異、L31M/V 変異を有する 症例がそれぞれ 30 例（14.0%）、8 例（3.7%）存在した。治療前の NS5A 領域耐性変異有無別の治療 成績を図 8A、B に示す。 図８ ダクラタスビル/アスナプレビル国内第 3 相試験（IFN 不適格・不耐容例、前治療無効例）： 治療前の NS5A 耐性変異の有無別にみた SVR24149) * (＊NS5A 耐性変異の検出にはダイレクトシークエンス法を用いた) A．IFN(+RBV)不適格・ 不耐容例群 B．前治療無効例群 IFN(+リバビリン)不適格・不耐容例群では、治療前に Y93H 変異が存在しなかった 107 例中 SVR が得られたのは 102 例であり、変異なしの症例に限ると SVR は 95.3%と良好であったが、Y93H 変異 30 が存在した 21 例では SVR は 10 例（47.6%）にとどまった（図 8Ａ）。一方、前治療無効例群では治療 前の Y93H 変異が存在しなかった症例での SVR は 85.7%（77/66）であったのに対し、存在した症例 では 33.3%（3/9）であった。L31M/V 変異では、この変異が存在しなかった 80 例中 68 例（85.0%）で SVR が得られたが、少数ではあるものの L31M/V 変異が存在した 6 例では SVR となったのは 1 例 （16.7%）のみであった（図 8Ｂ）。また海外の第 3 相試験（HALLMARK-DUAL）では、治療前に 48 例 （8%）の症例で Y93 変異が存在し、これらの症例での SVR は 38%（18/48）、治療前に 27 例（5%）の症 例で L31 変異が存在し、これらの症例での SVR は４１%（11/27）であった 152)。 また、初回治療例・前治療再燃例を対象とした第 3 相試験でも、治療前に NS5A 領域の耐性変 異を有するウイルスが存在すると治療成績が大きく低下することが明らかにされている。治療前に NS5A 領域の変異が測定された 129 例のうち、ダイレクトシークエンス法によって Y93H 変異、 L31I/M 変異が存在した症例はそれぞれ 18 例（14.0%）、6 例（4.7%）であり、両方ないしいずれか一 方に変異が存在した症例は 23 例（17.8%）であった。全く耐性変異が存在しなかった 106 例では 104 例（98.1%）において SVR12 が達成された一方で、両方ないしいずれかに変異が存在した症例 における SVR12 達成は 11 例（47.8%）にとどまっていた（図 9）。 図９ ダクラタスビル/アスナプレビル国内第 3 相試験（初回治療例、前治療再燃例）： 治療前の NS5A 耐性変異の有無別にみた SVR12145) * (＊NS5A 耐性変異の検出にはダイレクトシー クエンス法を用いた) さらに、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の治療不成功例では両剤に対する多剤耐性ウ イルスが出現することが報告されている 153)。すなわち、治療前には NS5A 領域の Y93 ないし L31 の みに変異があった症例において、breakthrough あるいは relapse 後に耐性変異を測定すると、NS5A 領域のみならず NS3 領域の D168 にも変異が出現する。海外の第 3 相試験（HALLMARK-DUAL） では、治療不成功例では L31 変異が 63%、Y93 変異が 58%、NS3 の D168 変異が 92%で出現し、 NS5A と NS3 の多剤耐性変異は 77%に出現していた 152)。このような NS5A と NS3 の耐性変異のう ち、NS5A 領域の耐性変異は 1 年以上存続することが示されている 153)。 市販後でも治療前に耐性変異が存在すると治療成績が不良であることは確認されている。前述 の市販後成績の報告では、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の SVR12 に寄与する因子は、 31 前治療がシメプレビル+Peg-IFN+リバビリン以外であること、NS5A 領域 Y93H 定量 20%未満、HCVRNA 6.0 LogIU/mL 未満、および AFP 5μg/L 未満の 4 因子が有意な予測因子として抽出されて いる 146)。 In vitro の系において、Y93H と L31M/V の両方を有する NS5A 多重耐性変異ウイルスは、Y93H や L31M/V を単独で有するウイルスに比し、NS5A 阻害剤に対してより高度の耐性を有しており、加 えてさらに複製能の高い高度耐性株である L31V-Q54H-Y93H 変異株が出現することも報告されて いる（表 4）。NS5A 阻害剤の治療歴のない症例において Y93H と L31M/V とを同時に検出すること は 1%以下（ダイレクトシークエンス法）であり、NS5A 多重耐性変異は極めてまれであると想定される。 しかし、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の治療不成功例では Y93H や L31M/V が高頻度 に同時に検出されることより、NS5A 多重耐性変異も高頻度に存在すると考えられる 153)。こうした多 重・多剤耐性変異ウイルスに対しては、現時点で確立された有効な治療法はないことから、 現時点では、極力、多重・多剤耐性ウイルスを出現させないことが重要である。 表４ NS5A 領域各変異 に対するダクラタスビルの 耐性プロフィール （文献 154)より） 【Recommendation】 プロテアーゼ阻害剤であるアスナプレビルの耐性変異として NS3-4A 領域 D168A/E/V が、 NS5A 阻害剤であるダクラタスビルの耐性変異として NS5A 領域 L31M/V と Y93H が存在する （エビデンスレベル 2b、グレード A）。 IFN 不適格・不耐容例、前治療無効群を対象とした国内第 3 相試験では、治療前におけるダイ レクトシークエンス法による検討により、L31M/V が全体の 3.7%、Y93H が 14.0%に存在した（エビ デンスレベル 2b、グレード B）。 IFN(+リバビリン)不適格・不耐容例群では、治療前の Y93H 変異なし・ありの SVR 率はそれぞれ 95.3%・47.6%であった。一方前治療無効例群では、治療前の Y93H 変異なし・ありの SVR 率は 85.7%・33.3%、L31M/V 変異なし・ありの SVR 率は 85.0%・16.7%であった（エビデンスレベル 2b、 グレード B）。 32 初回治療例・前治療再燃例を対象とした第 3 相試験では、Y93/L31 に全く耐性変異が存在しな かった症例では 98.1%において SVR12 が達成された一方、両方ないしいずれかに変異が存在し た症例における SVR12 率は 47.8%であった（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法前に耐性変異が存在すると治療成績が不良であること は市販後の成績でも確認されている（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の治療不成功例では、NS5A 領域多重耐性変異ウイル ス、あるいは両剤に対する多剤耐性ウイルスが高頻度に出現する。こうした多重・多剤耐性変異 ウイルスに対しては、現時点で確立された有効な治療法はないため、極力、多重・多剤耐性ウイ ルスを出現させないことが重要である（グレード B）。 4-2-2．ソホスブビル（sofosbuvir）/リバビリン併用療法 C型肝炎ウイルスのNS5B には、ウイルス複製に必須であるRNA依存性RNAポリメラーゼがコード されている。NS5Bポリメラーゼに対する直接作用型抗ウイルス剤は大きく2群に分けられる。一つは HCV RNA複製の際にウイルス遺伝子に取り込まれる核酸型のNS5Bポリメラーゼ阻害剤、もう一つは NS5Bポリメラーゼ蛋白の酵素活性を阻害する非核酸型である。ソホスブビルは核酸型のNS5Bポリメ ラーゼ阻害剤であり、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるとHCV RNA複 製の際にウイルス遺伝子に取り込まれ、RNA伸長反応を止めるchain terminatorとして作用する。ヒト DNA及びRNAポリメラーゼに対する阻害作用はない。ソホスブビルは多くのHCVゲノタイプに対し抗 ウイルス活性を有しており、in vitroのレプリコン細胞を用いたアッセイでは、ゲノタイプ1a、1b、2a、 2b、3a、4a、5aおよび6aに対する50％有効濃度（EC50値）はそれぞれ0.04、0.11、0.05、0.015、 0.05、0.04、0.015及び0.014μmol/Lであった。 ソホスブビルは米国及び欧州をはじめとする諸外国の多くで承認販売されているが、日本国内で はまずゲノタイプ2型に対するソホスブビル/リバビリン併用療法による臨床試験が行われ、この結果 をもとに2015年3月、ゲノタイプ2型C型慢性肝炎・代償性肝硬変に対するソホスブビル/リバビリン併 用療法が承認された。用法･用量はソホスブビル400mgを1日1回、リバビリンと併用し12週間経口投 与する。重度の腎機能障害（eGFR < 30 mL/分/1.73 m2）または透析を必要とする腎不全の患者に 対しては投与禁忌である。リバビリンの投与量、副作用が発現したときの減量や中止は、リバビリンの 添付文書に定められた基準を用いる。リバビリン製剤としてはコペガス・レベトールいずれの使用も承 認されている。 33 表５ ゲノタイプ２型に対するソホスブビル/リバビリン併用療法の 海外第 3 相臨床試験成績 FISSION155) 対象患者 治療内容 SVR12 (%) 未治療 SOF+RBV, 12W (n=70) Peg-IFN+RBV, 24W (n=67) 97 78 IFN 不耐 POSITRON156) 容・不適格・ 希望せず SOF+RBV, 12W (n=109) placebo (n=34) 未治療 VALENCE157) SOF+RBV, 12W (n=32) placebo (n=18) IFN を含む 前治療無効 SOF+RBV, 12W (n=41) SOF+RBV, 12W (n=36) FUSION156) 93 慢性肝炎 (n=92) 代償性 肝硬変 (n=17) SVR12 (%) 92 94 0 97 慢性肝炎 (n=30) 代償性 肝硬変 (n=2) 97 100 0 90 86 IFN を含む 前治療無効 SOF+RBV, 16W (n=32) 慢性肝炎/ 肝硬変 94 慢性肝炎 (n=32) 代償性 肝硬変 (n=9) 慢性肝炎 (n=26) 代償性 肝硬変 (n=10) 慢性肝炎 (n=23) 代償性 肝硬変 (n=9) 94 78 96 60 100 78 4-2-2-1．海外での成績（表 5） 4-2-2-1-1．初回治療例 初回治療例を対象とした ELECTRON 試験では、ソホスブビルを含む治療レジメンへの IFN やリバ ビリン併用の必要性を評価した。ゲノタイプ 2 型に対しては、ソホスブビル単剤 12 週間（10 例）、ソホ スブビル/リバビリン併用 12 週間（10 例）、ソホスブビル/リバビリン併用 12 週間に Peg-IFN を 4 週、 8 週、12 週併用（各 9 例、10 例、11 例）した 5 群が設定された。ソホスブビル単剤 12 週間の SVR 率 34 は 60%であったのに対し、ソホスブビル/リバビリン併用の SVR 率は 100%、ソホスブビル/リバビリン併 用 12 週間に Peg-IFN を併用した群でも Peg-IFN の併用期間に関わらず SVR 率は 100%であり、ゲ ノタイプ 2 型においてはリバビリン併用が必要であること、および Peg-IFN の併用は不要であることが 示された 158)。 引き続き行われたゲノタイプ 2 型初回治療例に対する第 3 相試験ソホスブビル/リバビリン併用 12 週間と Peg-IFN+リバビリン併用 24 週間のランダム化比較試験の FISSION 試験では、ゲノタイプ 2 型 に対する Peg-IFN+リバビリン併用 24 週間（67 例）の SVR が 78%であったのに対して、ソホスブビル/ リバビリン併用 12 週間（70 例）の SVR は 97%であった 155) 。POSITRON 試験ではゲノタイプ 2 型の 109 例の SVR は全体では 93%、代償性肝硬変での SVR は 94%、慢性肝炎での SVR は 92%であった 156) 。VALENCE 試験では 32 例を対象とし SVR は 97%であった 157) 。したがって、以上の臨床試験の いずれにおいてもソホスブビル/リバビリン併用 12 週間の SVR 率は 90%以上であった。 4-2-2-1-2．既治療例 Peg-IFN+リバビリン治療歴のある既治療例のゲノタイプ 2 型に対する第 3 相試験については、ソ ホスブビル/リバビリン併用 12 週間（36 例）あるいは 16 週間(32 例)で再治療したランダム化試験の FUSION 試験では、SVR はそれぞれ 86%（12 週間）と 94%（16 週間）であった 156) 。ソホスブビル/リバ ビリン併用 12 週間の代償性肝硬変での SVR は 60％、慢性肝炎での SVR は 96％、16 週間治療で は代償性肝硬変の SVR は 78%、慢性肝炎での SVR は 100％であった。VALANCE 試験は 41 例を 対象としたソホスブビル/リバビリン 12 週間の併用療法であり、SVR は 90%、肝硬変 9 例の SVR は 78%であった。 4-2-2-2．国内臨床試験の成績 159) 日本国内で行われた第 3 相臨床試験の対象症例は、20 歳以上、体重 40kg 以上で、HCV RNA が 4.0 log IU/ml 以上のゲノタイプ 2 型 C 型慢性肝炎・代償性肝硬変であり、AST、ALT が基準値の 10 倍以下、血小板数 5 万以上、アルブミン 3.0 g/dl 以上、ヘモグロビン値が女性は 11 g/dl 以上、 男性は 12 g/dl 以上が組み入れ基準であった。対象症例 153 例のうち、初回治療が 90 例、既治療 が 63 例で、初回治療のうち IFN 適格が 80%、IFN 不適格が 6%、IFN を望まない症例が 14%、既治療 例のうち前治療無効が 24%、前治療再燃・ブレークスルーが 71%、IFN 不耐用が 5%であった。ゲノタ イプ 2a が 60%、ゲノタイプ 2b が 40%、平均年齢は 57 歳（25-74）、eGFR の中央値は 85ml/min(51209)であった。肝生検あるいは Fibroscan（>12.5 kPa）で診断した肝硬変が 11%含まれていた。薬剤 投与量は、ソホスブビル 400 mg を朝食後 1 日 1 回、リバビリンは体重換算により 600mg、800mg、ま たは 1000mg を朝夕食後の 1 日 2 回で 12 週間投与した。 全体の SVR12 は 97%であり、初回治療の 98%、既治療の 95%で SVR12 が達成された。慢性肝炎 では、全体の SVR12 は 97%、初回治療では 98%、既治療では 96%、肝硬変では全体の SVR12 は 94% (16/17)、初回治療では 100% (8/8)、既治療では 89% (8/9)と極めて高率であった（図 10）。 IFN 治療における従来の難治要因による SVR12 の低下はなく、IL28B (rs12979860)メジャー型 35 CC の 97%に対し、ヘテロ・マイナー型 non-CC では 94%、年齢 65 歳未満の 97%に対し 65 歳以上で 94%、HCV RNA 5.0Log 未満の 100%に対して 5.0 Log 以上では 96%であった（図 11）。 治療開始 2 週時点での HCV-RNA 陰性化(<25 IU/ml)は 97%、4 週時点では 100%であり、治療中 の HCV-RNA 非陰性化あるいはブレークスルーはなかった。SVR12 が得られなかった 5 例（初回治 療 2 例、既治療 3 例）は全例が再燃であり、全体の再燃率は 3%、初回治療 2%、既治療では 5%であ った。治療終了 12 週以降の再燃はなく、SVR12 の全例が SVR24 になった。 図１０ ゲノタイプ 2 型・C 型慢性肝炎・ 代償性肝硬変に対するソホスブビル/リ バビリン 12 週併用療法の治療効果：前 治療歴と肝線維化 （国内第 3 相臨床試験 159)） 図１１ ゲノタイプ 2 型・C 型慢性肝炎・ 代償性肝硬変に対する ソホスブビル/リバビリン 12 週併用療 法の治療効果：背景因子別にみた SVR12 （国内第 3 相臨床試験 159)） 【Recommendation】 ゲノタイプ 2 型の C 型慢性肝炎・代償性肝硬変に対するソホスブビル/リバビリン 12 週併用 療法の SVR 率は高く、国内第 3 相試験では 95～98％である（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 肝硬変、IL28B 遺伝子多型、年齢、開始時 HCV RNA 量などの背景因子による治療効果の 差はみられない（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 4-2-2-3．副作用 日本国内第 3 相臨床試験において副作用は 73%の症例で発現したが、その 84%が軽度(grade 1) 36 であった。最も高頻度の副作用は鼻咽頭炎の 29%であり、他には貧血が 12%、頭痛が 10%、全身倦怠 が 7%、皮膚掻痒が 6%であった。Grade 4 の副作用はなく、治療薬と関連した Grade 3 の副作用は 2 例報告され、1 例は入院を要した貧血、もう 1 例はリバビリンと関連した一過性の高ビリルビン血症で あった。重篤な副作用としては前述の貧血による入院例と蜂刺傷によるアナフィラキシー1 例が報告 された。副作用による中止例はなかった。貧血によるリバビリン減量が 20 例、鼻咽頭炎による 1 日の 休薬が 1 例あった。肝硬変の有無により副作用の発現頻度と重篤度に差はなかった。年齢による副 作用発現頻度は全体としては同様であったが、65 歳以上では貧血の頻度が 26.5%と多く、ヘモグロ ビン値の減少が 65 歳未満の-1.0g/dl に対して 65 歳以上では-1.7g/dl であった。したがって、ヘモ グロビン値の変動によりリバビリン用量を適切に調整することが必要である。 また、ソホスブビルは主に腎臓で代謝されることから、腎機能障害の程度により血漿中曝露は上昇 する。軽度又は中等度腎機能障害患者におけるソホスブビル 400 ㎎の用量調節は不要であるが、 重度腎機能障害及び血液透析患者においては、特に最終代謝産物 GS-331007 の血中濃度が上 昇することから、添付文書では、重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要と する腎不全の患者に対する投与は禁忌となっている 160)。 2015 年 11 月時点における企業による市販直後調査では、推定使用症例数 17,784 例中、副作用 発現例数が 481 例（2.7%）、重篤な副作用発現例数が 122 例（0.69%）と報告されている。心臓関連の 重篤な副作用は 12 件で、心不全・心室細動による死亡例が各１例報告された。徐脈性不整脈は非 重篤も含め 3 件（完全房室ブロック 1 例、徐脈 2 例）報告されている 160)。 なお、他の DAA 製剤同様、非代償性肝硬変は国内臨床試験の対象となっておらず、安全性が確 認されていないことから、非代償性肝硬変に対して投与を行うべきではない。 【Recommendation】 国内第 3 相試験では Grade 4 の副作用はなく、副作用による投与中止例はなかった（エビデ ンスレベル 2b、グレード B）。 65 歳以上では貧血の頻度が 26.5%、ヘモグロビン値の減少が-1.7g/dl であり、適切なリバビリ ン用量調整が必要である（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要とする腎不全の患者に対す る投与は禁忌である（グレード D）。 非代償性肝硬変を対象とした臨床試験は行われておらず、安全性も確認されていないため、 非代償性肝硬変症例では投与を行うべきではない（グレード D）。 4-2-2-4．薬剤相互作用 ソホスブビルはトランスポーター（P 糖蛋白質、乳癌耐性蛋白質）の基質であるため、腸管内で P 糖蛋白質を誘導する薬剤と併用することでソホスブビルの血漿中濃度が低下する可能性がある。し たがって、強力な P 糖蛋白質誘導作用を有するリファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨ 37 ウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）は併用禁忌であり、リファブチン、フェノバルビタールは併用 注意薬である（資料２参照）。 一方、免疫抑制剤のシクロスポリン、タクロリムスとソホスブビルとの併用においては臨床的に意味 のある影響はないとされている。また抗レトロウイルス治療薬であるエファビレンツ、エムトリシタビン、 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラルテグラビル、リルピビリンとソホスブビルとの併用において も臨床的に意味のある影響はないとされている。 【Recommendation】 ソホスブビルは P 糖蛋白質の基質であるため、P 糖蛋白質誘導作用を有するリファンピシン、 カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）は併用禁忌、リ ファブチン、フェノバルビタールは併用注意薬である（グレード D）。 4-2-2-5．薬剤耐性 レプリコン含有細胞をソホスブビル存在下に継代培養することで耐性変異を検討した結果、HCV ゲノタイプに関わらず NS5B の S282T 変異が検出された。さらに S282T 変異を導入したレプリコンの アッセイにより、S282T 変異により EC50 が 2.4～18.1 倍に増加した。このような in vitro アッセイの 結果から、NS5B の S282T 変異はソホスブビル感受性を低下させることが示された。 一方臨床的検討では、日本国内第 3 相臨床試験において SVR12 を達成しなかった再燃例のデ ィープシークエンス解析の結果、S282T 変異あるいは既報の核酸型 NS5B 阻害剤に関連する変異 は検出されず、表現型解析においてもソホスブビルに対する耐性株はみられなかった。ゲノタイプ 2 に対するソホスブビル/リバビリン併用 12 週間の海外第 3 相臨床試験の FISSION、POSITRON、 FUSION のいずれにおいても SVR12 を達成しなかった再燃例から S282T 変異は検出されず、表現 型解析においても耐性株はみられなかった。 【Recommendation】 In vitro アッセイにより、NS5B 領域 S282T 変異はソホスブビル耐性を呈することが確認され ている（グレード A）。 臨床サンプル解析では、国内・海外第 3 相試験で SVR を達成しなかった例から S282T 変異 は検出されず、表現型解析においてもソホスブビル耐性はみられなかった（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 4-2-3．ソホスブビル/レジパスビル（ledipasvir）配合剤 NS3/4A、NS5A、NS5B を標的とした DAA が開発され、IFN フリーDAA 併用療法の臨床試験が多 数行われている中で、NS5A 阻害剤はいずれのレジメンにも含まれるキードラッグである。NS5A は 447 アミノ酸からなるリン酸化蛋白質であり、酵素活性を持たないが、HCV 増殖、粒子形成には必須 であり、NS5A 阻害剤は NS3 阻害剤よりも 10～1000 倍強力に HCV 増殖を抑制する。NS5A 阻害剤 38 であるレジパスビルは、ピコモルという低濃度で HCV 増殖を抑制する効果があり、その EC50 はゲノタ イプ 1a 型では 31 ピコモル、1b では 4 ピコモルである 161)。ソホスブビル/レジパスビル配合剤は、米 国及び欧州をはじめとする諸外国の多くで承認販売されているが、日本国内で行われたゲノタイプ 1 型に対する臨床試験の結果をもとに本邦でも承認申請され、2015 年 7 月にゲノタイプ 1 型の C 型 慢性肝炎・代償性肝硬変に対して承認された。用法･用量はソホスブビル 400mg とレジパスビル 90mg の固定用量配合剤を 1 日 1 回 12 週間経口投与する。リバビリンは併用しない。重度の腎機能 障害（eGFR < 30 mL/分/1.73 m2）または透析を必要とする腎不全の患者に対しては投与禁忌であ る。 4-2-3-1．海外での成績（表 6） 海外で行われた第 3 相臨床試験、ION 試験では、ソホスブビル 400mg とレジパスビル 90mg の固 定用量配合剤を用いて、リバビリン併用の必要性や最適治療期間の検討が行われた。 ION-1 試験は初回治療 865 症例を対象とし、ソホスブビル/レジパスビル配合剤の 12 週ないし 24 週治療、およびリバビリン併用の有無で 4 群にランダム化した試験である 162) 。リバビリン併用なしの 12 週治療群の SVR は 99%、リバビリン併用ありの 12 週治療群の SVR は 97%、リバビリン併用なしの 24 週治療群の SVR は 98%、リバビリン併用ありの 24 週治療群の SVR は 99%であった。ION-3 試験 は肝硬変ではない初回治療 647 例を対象とし、ソホスブビル/レジパスビル配合剤 8 週治療にリバビ リン併用の有無による 2 群、およびリバビリン併用なしの 12 週治療の合計 3 群にランダム化した試験 である 163)。リバビリン併用なしの 8 週治療群の SVR は 94%、リバビリン併用ありの 8 週治療群の SVR は 93%、リバビリン併用なしの 12 週治療群の SVR は 95%であった。ION-2 試験は、Peg-IFN+リバビリ ン併用療法の既治療 440 例を対象とし、ソホスブビル/レジパスビル配合剤の 12 週なし 24 週治療、 およびリバビリン併用の有無による 4 群にランダム化した試験である 164)。対象の 20%が代償性肝硬変 症例であった。リバビリン併用なしの 12 週治療群の SVR は 94%、リバビリン併用ありの 12 週治療群 の SVR は 96%、リバビリン併用なしの 24 週治療群の SVR は 99%、リバビリン併用ありの 24 週治療群 の SVR は 99%であった。肝硬変がない症例の SVR が 98%であったのに対し肝硬変では 92%であり、 肝硬変においては 12 週治療の SVR（リバビリン併用なし 86%、リバビリン併用あり 82%）よりも、24 週 治療の SVR（リバビリン併用なし 99%、リバビリン併用あり 99%）が高率であった。 4-2-3-2．国内臨床試験の成績（図 12） 日本国内で行われた第 3 相臨床試験は、20 歳以上、体重 40kg 以上で、HCV RNA が 5.0 log IU/ml 以上のゲノタイプ 1 の C 型慢性肝炎・代償性肝硬変を対象とした 165)。対象症例 341 例のう ち、初回治療が 166 例、既治療が 175 例であり、そのうちプロテアーゼ阻害剤を含む治療歴のある 症例が 40 例であった。ゲノタイプ 1a 型・1b 型がそれぞれ 3%・97%、平均年齢は 59 歳、肝生検ある いは Fibroscan（>12.5 kPa）で診断した肝硬変が 22%含まれていた。 39 表６ ゲノタイプ１型に対するソホスブビル/レジパスビル併用療法の 海外第 3 相臨床試験成績 対象患者 ION-1 ION-2 ION-3 未治療 IFN を含む 前治療再燃・無効 未治療の 慢性肝炎 治療内容 肝硬変(%) SVR12(%) SOF/LDV, 12W (n=214) 16 99 SOF/LDV+RBV, 12W (n=217) 15 97 SOF/LDV, 24W (n=217) 15 98 SOF/LDV+RBV, 24W (n=217) 17 99 SOF/LDV, 12W (n=109) 20 94 SOF/LDV+RBV, 12W (n=111) 20 96 SOF/LDV, 24W (n=109) 20 99 SOF/LDV+RBV, 24W (n=111) 20 99 SOF/LDV, 8W (n=215) 0 94 SOF/LDV+RBV, 8W (n=216) 0 93 SOF/LDV, 12W (n=216) 0 95 薬剤投与量は、ソホスブビル 400mg とレジパスビル 90mg の固定用量配合剤を 1 日 1 回 12 週 間経口投与するリバビリン非併用群と、リバビリンを体重換算により 600mg、800mg または 1000 を朝 夕食後の 1 日 2 回で併用するリバビリン併用群の 2 群にランダム割り付けした。 全体の SVR12 は 99%であり、リバビリン併用なしでは 100%、リバビリン併用ありでは 98%であった 165) 。初回治療例の SVR は、リバビリン併用なしでは 100%、リバビリン併用ありでは 96%、既治療例の SVR はリバビリン併用なしで 100%、リバビリン併用ありでも 100%であった。代償性肝硬変例において も SVR は、リバビリン併用なしで 100%、リバビリン併用ありで 97%であった。IL28B(rs12979860)ヘテ ロ・マイナー型 non-CC でも SVR は、リバビリン併用なしでは 100%、リバビリン併用ありでは 98%であ った。プロテアーゼ阻害剤を含む治療歴のある症例 40 例では全例が SVR となった。SVR が得られ なかったのは治療早期に中止した 2 例と、治療終了後に再燃した 1 例のみであった。再燃した 1 例 は、リバビリン併用群に割りつけられた未治療で肝硬変のない 55 歳の女性であり薬剤アドヒアレンス は良好であったが、治療終了後 4 週時点で HCVRNA が再出現した。本症例では治療開始前およ び再燃時点で NS5A の Y93H 変異を有していた。 本臨床試験の結果に基づき、リバビリンを併用しないソホスブビル/レジパスビル配合剤 12 週間治 療がゲノタイプ 1 型の C 型慢性肝炎・代償性肝硬変に対して承認された。 40 図１２ ゲノタイプ 1 型・C 型慢性肝 炎・代償性肝硬変に対するソホス ブビル/レジパスビル 12 週併用療 法の治療効果 （国内第 3 相臨床試験）165) 【Recommendation】 ゲノタイプ 1 型の C 型慢性肝炎・代償性肝硬変に対するソホスブビル/レジパスビル配合剤の 12 週間治療の SVR 率は高く、国内第 3 相試験では 100％である（エビデンスレベル 2b、グレ ード B）。 肝硬変、IL28B 遺伝子多型、年齢、開始時 HCV RNA 量などの背景因子による治療効果の 差はみられない（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 4-2-3-3．副作用 日本国内第 3 相臨床試験において、副作用中止はいずれもリバビリン併用あり群の 2 例であり、1 例は皮疹で中止し、1 例は心停止による死亡例であった 166) 。死亡例は肝硬変で併存疾患（サルコイ ドーシス、糖尿病、肺線維症）、脾摘の既往もあり、有害事象発生時にウイルス性消化管感染症を併 発していた。重篤な副作用はいずれもリバビリン併用あり群の 2 例であり、1 例は上述の心停止によ る死亡例、もう 1 例は急性心筋梗塞であった。 リバビリン併用なし群の副作用は 65%の症例で発現した。最も高頻度の副作用は鼻咽頭炎の 29% であり、他には頭痛が 7%、全身倦怠が 5%、皮膚掻痒が 4%であった。 2015 年 11 月時点における企業による市販直後調査では、推定使用症例数 9,423 例中、副作用 発現例数が 152 例（1.6%）、重篤な副作用発現例数が 46 例（0.49%）と報告されている。重篤な副作 用のうちもっとも高頻度に認められたのは腎機能障害（7 件）で、次いで期外収縮（4 件）であった。急 性肝不全・急性腎不全による死亡例が 1 例報告されている 167)。 【Recommendation】 国内第 3 相試験では、リバビリン併用群において死亡例 1 例を含む副作用中止が 1.2%、重 篤な副作用が 1.2%認められたが、リバビリン併用のないソホスブビル/レジパスビル配合剤 12 週間治療では、副作用による投与中止例はなく、重篤な副作用もなかった（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 41 非代償性肝硬変を対象とした臨床試験は行われておらず、安全性も確認されていないため、 非代償性肝硬変症例では投与を行うべきではない（グレード D）。 4-2-3-4．薬剤相互作用 ソホスブビルおよびレジパスビルはトランスポーター（P 糖蛋白質、乳癌耐性蛋白）の基質であるた め、腸管内で P 糖蛋白を誘導する薬剤と併用することで血漿中濃度が低下する可能性がある。した がって、強力な P 糖蛋白質誘導作用を有するリファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨウ オトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）は併用禁忌であり、リファブチン、フェノバルビタールは併用 注意薬である。また、胃内 pH が上昇するとレジパスビルの溶解性が低下し、血漿中濃度が低下する ために、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの制酸剤、H2 受容体拮抗剤、プロトンポンプ 阻害剤は併用注意薬である。一方レジパスビルの P 糖蛋白質や乳癌耐性蛋白に対する阻害作用に よりジゴキシン、ロバスタチン、テノホビルの血漿中濃度が上昇するため、これらの薬剤は併用注意 薬である（資料２参照）166)。 海外の市販後において、ソホスブビルと DAA 製剤に加えてアミオダロンの併用投与により徐脈性 の不整脈をきたした 9 症例が報告されている。ソホスブビル・レジパスビル配合剤が 3 例、ソホスブビ ル・ダクラタスビル併用が 5 例、ソホスブビル・シメプレビル併用が 1 例であった。これらのうち 7 例で はβブロッカーが併用されていた。6 例では治療開始後 24 時間以内、残りの 3 例では 2 から 12 日 以内に発症し、1 例が心停止により死亡、3 例がペースメーカー植え込みを要した。ソホスブビル/レ ジパスビル配合剤とアミオダロンとの相互作用の詳細や徐脈発現の機序は不明であるが、その併用 は推奨できない。 【Recommendation】 P 糖蛋白質誘導作用を有するリファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨウオトギリ ソウ（セント・ジョーンズ・ワート）は併用禁忌、リファブチン、フェノバルビタールは併用注意 薬である（グレード D）。 制酸剤、H2 受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤はレジパスビルの血漿中濃度を低下させ るため併用注意薬である（グレード D）。 ジゴキシン、ロバスタチン、テノホビルは、レジパスビルの P 糖蛋白質や乳癌耐性蛋白に対 する阻害作用により血漿中濃度が上昇するため併用注意薬である（グレード D）。 ソホスブビル/レジパスビル配合剤とアミオダロンの併用投与により徐脈性の不整脈をきたし た症例が報告されているため、アミオダロン投与中の症例に対する投与は推奨できない（グ レード D）。 4-2-3-5．薬剤耐性 レプリコン含有細胞をレジパスビル存在下に継代培養することで耐性変異を検討した結果、NS5A 42 の Y93H 変異が検出された。さらに Y93H 変異を導入したレプリコンのアッセイにより、同変異により EC50 が 3310 倍に増加した。このような in vitro アッセイの結果から、NS5A の Y93H 変異はレジパ スビル感受性を低下させることが示された。その他の NS5A 変異を導入したレプリコン細胞では、 L31M、P32L では EC50 が 2.5-10 倍に増加、L31I、L31V では EC50 が 10-50 倍に増加、P58D 変 異では EC50 が 100-1000 倍に増加した。これらの NS5A 変異レプリコンは、ソホスブビルに対しては 感受性であった。またソホスブビルに対して耐性を示す S282T 変異レプリコンは、レジパスビルに対 して感受性を示した。 臨床的検討では、日本国内第 3 相臨床試験において検出感度 1%のディープシークエンス解析に より 76 例(22%)で治療開始前に NS5A 変異が検出されたが、SVR12 を達成しなかったのは治療前に Y93H を有していた 1 例のみであった（SVR12 は 99%）。SVR12 を達成しなかった 1 例のディープシ ークエンス解析の結果、治療前および治療終了後 4 週時点で Y93H 変異が検出されたが、その他 の NS5A 変異、および NS5B の S282T 変異は検出されなかった 166) 。なお、この試験の治療対象に は NS5A 阻害剤の既治療例は含まれておらず、上記の治療開始前の NS5A 変異例に対するソホス ブビル/レジパスビルの治療効果は、あくまでも治療によって惹起されたものでなく治療前から存在 する HCV-RNA の NS5A 変異（遺伝子多型）例に対するものであることに注意する必要がある。即ち、 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の非著効例で惹起された NS5A 多重耐性変異についての ソホスブビル/レジパスビルの治療効果については、現時点で明らかでない。 【Recommendation】 In vitro アッセイにより、NS5A 領域 Y93H 変異はレジパスビル耐性を呈することが確認されて いる（グレード A）。 国内第 3 相臨床試験では、NS5A 阻害剤の治療歴のない症例において治療開始前に Y93H 変異を有しても高率に SVR が達成された（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の非著効例で惹起された NS5A 多重耐性変異につ いてのソホスブビル/レジパスビルの治療効果については、現時点で明らかでない（グレード C）。 4-2-4．オムビタスビル（ombitasvir）・パリタプレビル（paritaprevir）・リトナビル（ritonavir）配合錠 オムビタスビルは NS5A 阻害剤である。HCV レプリコン細胞において HCV ゲノタイプ 1a 及び 1b に由来するレプリコン複製を阻害し、50％有効濃度（EC50 値）はそれぞれ 14.1 及び 5.0 pmol/L で あった。パリタプレビルは HCV 遺伝子にコードされるタンパク質のプロセッシングをつかさどる NS3/4A プロテアーゼの阻害剤である。HCV レプリコン細胞においてゲノタイプ 1a 及び 1b に由来 するレプリコン複製を阻害し、50％有効濃度（EC50 値）はそれぞれ 1.0 及び 0.21 nmol/L であった。 パリタプレビルは主としてチトクローム P450 3A4 (CYP3A4)により代謝される。オムビタスビルとパリタ 43 プレビルの併用により、HCV ゲノタイプ 1 レプリコン細胞において、検討したほとんどの濃度で相加 的ないし相乗的な効果を示した。 リトナビルは、プロテアーゼ阻害剤に属する抗 HIV 薬として開発された。強力な CYP3A4 阻害作用 によって他のプロテアーゼ阻害剤の代謝を阻害し、結果として血中濃度の上昇と半減期の延長が得 られる（ブースト効果）。リトナビルはレプリコン細胞において抗 HCV 活性を示さず、またパリタプレビ ルの抗 HCV 活性に影響を与えない。しかしながら、このブースト効果を利用しパリタプレビルの曝露 量を高めるため、リトナビルが併用される。 4-2-4-1．国内臨床試験の成績 日本国内で行われた HCV ゲノタイプ 1b に対する第２相臨床試験の成績を示す 168) 。パリタプレ ビルの投与量は 100mg 群と 150mg 群を設定し、投与期間も 12 週間群と 24 週間群での 4 群の比較 試験として行われた。対象は 18〜75 歳の日本人ゲノタイプ 1b 型の HCV 患者で、①既治療のペグ インターフェロン＋リバビリン併用療法で無反応例又は部分反応例の患者、②スクリーニング時の血 漿 HCV RNA 量が 10,000 IU/mL を上回る患者、③肝硬変の認められない患者、④HIV または B 型 肝炎ウイルス非感染患者、⑤HCV 以外に肝疾患に原因のない患者であった。投与方法は①オムビ タスビル 25mg/パリタプレビル 100mg/リトナビル 100mg の 12 週間投与、②オムビタスビル 25mg/パ リタプレビル 150mg/リトナビル 100mg の 12 週間投与、③オムビタスビル 25mg/パリタプレビル 100mg/リトナビル 100mg の 24 週間投与、④オムビタスビル 25mg/パリタプレビル 150mg/リトナビル 100mg の 24 週間投与、以上の 4 群で行われた。それぞれの群の SVR24 率は、①100％(18/18)、② 88.9% (16/18)、③100 %(19/19)、④100% (18/18)であり、いずれも高い治療効果が得られた（図 13）。 この結果をもとに、投与量はオムビタスビル 25mg、パリタプレビル 150mg、リトナビル 100mg、投与期 間は 12 週間と設定され、国内第３相臨床試験が行われた。 図１３ ゲノタイプ 1b 型・C 型慢性肝炎に 対するオムビタスビル/パリタプレビル/リトナ ビル 3 剤併用療法の治療効果 （国内第 2 相臨床試験 168)） 国内第３相臨床試験(GIFT-Ⅰ study)は、HCV ゲノタイプ 1b に感染した日本人で、HCV RNA 10,000 IU/mL 以上、年齢 18～75 歳の慢性肝炎（非肝硬変）または代償性肝硬変症例を対象とした 44 169) 。非肝硬変症例（321 例）ではオムビタスビル 25mg、パリタプレビル 150mg、リトナビル 100mg の 12 週間投与を行う群（215 例）とプラセボを 12 週間投与後に実薬を 12 週間投与する群（106 例）に分 ける二重盲検試験で行われた。一方 Child-Pugh スコア６以下の代償性肝硬変症例（42 例）は、非盲 検で実薬 12 週間投与が行われた。治療成績(SVR12)は、非肝硬変症例の実薬群では 94.9％ （204/215）、プラセボ→実薬群では 98.1％（104/106）、代償性肝硬変症例の実薬群では 90.5％ （38/42）であった（図 14）。年齢、性別、治療開始時の HCV RNA 量、IL28B 遺伝子多型、過去のイ ンターフェロン治療の有無などは治療効果に関係しなかった。 図１４ ゲノタイプ 1b 型・C 型慢性肝炎・ 代償性肝硬変に対するオムビタスビル/パ リタプレビル/リトナビル 3 剤併用療法の 治療効果 （国内第 3 相臨床試験 169)） 【Recommendation】 国内第３相試験におけるゲノタイプ１b 型の C 型慢性肝炎・代償性肝硬変に対するオムビタスビ ル・パリタプレビル・リトナビル 12 週併用療法の SVR 率は 91～98％である（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 肝硬変、IL28B 遺伝子多型、年齢、開始時 HCV RNA 量、インターフェロン治療の有無などの 背景因子による治療効果の差はみられない（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 4-2-4-2．副作用 国内第３相臨床試験において、副作用は非肝硬変症例の実薬群 30.7％(66/215)・プラセボ→実 薬群 14.2%(15/106)、および代償性肝硬変症例実薬群 40.5％(17/42)に認められた。主な副作用は、 末梢性浮腫 15 例（4.1％）、頭痛 12 例（3.3％）、悪心 10 例（2.8％）、そう痒症 5 例(3.2％)、悪心 4 例 (2.5％)、口内炎 4 例(2.5％)であった。また稀ではあるが、ALT 上昇(0.3%)、ビリルビン上昇(0.3%)など の肝機能障害もみられた。副作用に関連した死亡例は認められなかった 170)。 治験薬との因果関係がありと判断された重篤な有害事象が、低血圧、無尿および肺水腫の 3 件 報告されている 171) 。低血圧例は 70 歳代男性、ニフェジピン 40mg を服用中であったが、オムビタス ビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠の服薬開始 2 日目に血圧低下・浮腫をきたし、入院した。服 45 薬中止により速やかに血圧が回復し、浮腫も消失したことから、リトナビルの CYP3A4 阻害作用により カルシウム拮抗薬の曝露量が増加した可能性が示唆されている。無尿例ではやはり服薬開始 2 日 目に尿量減少・浮腫が出現しており、肺水腫例では服薬開始から 25 日目に発熱、29 日目に咳・呼 吸困難が出現し肺水腫と診断されている。この 2 例では血圧低下は確認されていないものの、いず れもカルシウム拮抗薬を服用している症例であった。第 3 相試験において、浮腫関連の有害事象は 全体で 24 例に認められているが、このうち 22 例(92%)においてカルシウム拮抗薬が併用されている。 逆に浮腫関連の有害事象は、カルシウム拮抗薬の非使用例における頻度は 0.7% (2/279)であった が、カルシウム拮抗薬併用例では 26.2％(22/84)と高率であった 169)。オムビタスビル・パリタプレビル・ リトナビル配合錠の添付文書では、リトナビル錠の添付文書上併用禁忌とされているアゼルニジピン が併用禁忌となっており、その他のカルシウム拮抗薬は併用注意とされている 170) 。以上より、オムビ タスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠とカルシウム拮抗薬の併用は推奨されない。併用せざる を得ない場合にはカルシウム拮抗薬の用量を減量する。 企業による市販直後調査によりオムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠とカルシウム拮 抗薬の併用による死亡例が報告されている。この症例は高血圧、糖尿病性腎症およびクリオグロブリ ン血症を伴うネフローゼ症候群を有し、ニフェジピン 80mg が投与されていたが、減量されることなく オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠が開始され、翌日より血圧低下が出現した。6 日目 に本剤が中止されたが、腎不全・多臓器不全を併発して死亡に至った 172)。 なお、他の DAA 製剤同様、非代償性肝硬変は国内臨床試験の対象となっておらず、安全性が 確認されていないことから、非代償性肝硬変に対して投与を行うべきではない。ことに、欧米におい て、もともと進行した肝硬変を有している症例へのヴィキラ・パック（オムビタスビル・パリタプレビル・リ トナビル配合錠およびダサブビル併用）使用により肝不全など重篤な肝障害が頻発したことから、 FDA は 2015 年 10 月、Child-Pugh 分類 grade B および C へのヴィキラ・パックの投与を禁忌 （contraindicated）とする通達を出した。これに伴い、本邦でも Child-Pugh B および C 症例へのオム ビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠投与は禁忌とされている。 【Recommendation】 国内第３相試験において、カルシウム拮抗薬併用例の 26.2%で浮腫関連有害事象が生じ、一 部の症例では、低血圧、無尿、肺水腫といった重篤な副作用を認めた（エビデンスレベル 2b、 グレード B）。 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠とカルシウム拮抗薬の併用は推奨されない。 併用せざるを得ない場合にはカルシウム拮抗薬の用量を減量する（グレード D）。 非代償性肝硬変を対象とした臨床試験は行われておらず、安全性も確認されていないため、 非代償性肝硬変症例では投与を行うべきではない（グレード D）。 非代償期に至っていない Child-Pugh 分類 grade B に対する投与も禁忌である（グレード D）。 46 4-2-4-3．薬剤相互作用 オムビタスビルはアミド加水分解を経由し酸化的に代謝されるとともに、Ｐ糖蛋白(P-gp)の基質であ る。パリタプレビルは P-gp、乳癌耐性タンパク(breast cancer-resistance protein; BCRP)、有機アニオ ントランスポーター(OATP1B1/1B3)の基質であり阻害剤である。リトナビルは主に CYP3A4/5 で代謝 される。またリトナビルは P-gp の基質であり阻害剤である。さらに CYP3A4 及び BCRP の阻害作用を 有する。従って CYP3A、P-gp、BCRP、OATP1B1/1B3 を基質とする薬剤との併用はこれらの薬剤の 血中濃度を上昇させるおそれがあるため、用量調節や十分な観察が必要である。このためパリタプ レビル、リトナビルの血中濃度を下げる薬剤と併用薬自体の血中濃度を上げる薬剤があり、資料２に 示す薬剤が併用禁忌薬・併用注意薬となっている。 カルシウム拮抗剤は CYP3A4 基質であり、リトナビルの CYP3A4 阻害作用によりカルシウム拮抗剤 の血中濃度が上昇する可能性がある。オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠の添付文書 によれば、アムロジピン 5mg 単回投与時の AUC は本剤併用により 2.572（90%信頼区間 2.312-2.862） 倍に上昇する 170) 。従って上記の通り、オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠とカルシウム 拮抗薬をやむを得ず併用せざるを得ない場合にはカルシウム拮抗薬の用量を減量する。 【Recommendation】 オムビタスビルはＰ糖蛋白の基質であり、パリタプレビルはＰ糖蛋白、乳癌耐性タンパク、有機ア ニオントランスポーターの基質であり阻害剤である。リトナビルはＰ糖蛋白の基質でありとともに 阻害剤であり、CYP3A4 及び BCRP の阻害作用を有する（グレード A）。 CYP3A、P-gp、BCRP、OATP1B1/1B3 を基質とする薬剤との併用はこれらの薬剤の血中濃度 を上昇させるおそれがあるため、用量調節や十分な観察が必要である（エビデンスレベル 2b、 グレード B）。 4-2-4-4．薬剤耐性 レプリコン細胞を用いてパリタプレビルの耐性変異を検討した結果 3)では、NS3 領域の D168A/V 変異により EC50 が野生型に対して 27～159 倍に増加した。さらに Y56H と D168A/V 変異の組み 合わせでは、EC50 が 700～2472 倍に増加した。また同様にオムビタスビルの耐性変異を検討した 結果 4)では、NS5A 領域の L31F/V 変異により EC50 が 8～10 倍に増加した。また Y93H では 77 倍 に増加し、Y93H とともに L28M、R30Q、L31M あるいは L31V の変異があると EC50 が 142～12328 倍に増加した。 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠の 12 週間投与における効果は、NS5A 領域に Y93 変異があると低下する。治療開始時 NS5A 領域の Y93 変異がない症例では 99.0% (301/304)の SVR12 率であったが、Y93 変異がある症例では 83.0%(39/47)へと低下した（図 15）171)。 47 従って、オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠による治療を行う前には、極力 Y93 変 異を測定し、変異がないことを確認する。一方、NS3 領域の D168、また NS5A 領域の L31 のアミノ酸 変異の治療開始時における有無は、治療効果には関係しなかった。そのほかの NS3 領域、NS5A 領 域のアミノ酸においても治療効果に関係する変異は認めなかった。 国内第３相試験でウイルス学的治療不成功例（ブレイクスルーないし再燃）であった 11 例におけ る治療前後のウイルス学的解析の結果を表に示す（表 7）171)。 図１５ ゲノタイプ 1b 型・C 型慢性肝炎・ 代償性肝硬変に対するオムビタスビル/パ リタプレビル/リトナビル 3 剤併用療法の 治療効果：治療前の NS5A 耐性変異の有 無別にみた SVR12 （国内第 3 相臨床試験 171)） 表７ ウイルス学的治療不成功例における治療前後の薬剤耐性関連変異の推移 （国内第 3 相臨床試験 171)） 症例 治療不成功の 原因 1 ブレイクスルー 2 再燃 3 再燃 4 再燃 5 再燃 6 再燃 7 8 NS3 NS5A ブレークスル ー baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 none Y56H+D168V none Y56H+D168V none D168D/V none D168V none D168V none none none Y56H, D168V 再燃 baseline none none Y93H Y93H/Y Y93H Y93H Y93H none Y93H Y93H/Y P58S+Y93H Y93H/Y R30Q+Y93H Y93H P58S, Y93H L28M, R30Q, Y93H/Y 48 9 ブレークスル ー 10 再燃 11 再燃 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 baseline 治療不成功時 Y56H, D168A none Y56H/Y, D168A none D168D/V none D168V L28M, R30Q, Y93H Y93H L31V+Y93H L31M, Y93H/Y L31M+Y93H none L31F NS3 領域の耐性関連変異は、投与開始前には認めなかったが、治療不成功が確認された時点で は 10 例で D168 変異が存在し、うち 5 例に Y56 変異との重複変異を認めた。NS5A 領域について は、投与開始前では Y93 変異を 8 例に認め、3 例は変異を認めなかったが、治療不成功時には、11 例中 10 例で Y93 変異の単独または Y93 変異を含む重複変異が存在し、残る 1 例では L31 単独変 異を認めた。なお、前述の通り、レプリコンの系において、NS3 領域における D168A/V と Y56H の重 複変異、ならびに NS5A 領域における Y93H と L28M、R30Q、L31M、P58S の重複変異では、D168 単独変異や Y93H 単独変異に比し高度の耐性を有することが示されている。 【Recommendation】 オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠の 12 週間投与における効果は、NS5A 領域 に Y93 変異があると低下する。治療不成功例では多重・多剤耐性変異ウイルスが高頻度に出 現する（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 このような多重・多剤耐性変異ウイルスの出現を防ぐため、治療前に NS5A 領域の Y93 変異を 測定し、変異が存在しないことを確認することが推奨される（グレード B）。 ５．慢性肝炎に対する治療戦略 5-1．ゲノタイプ 1 型 5-1-1．基本的治療方針 ゲノタイプ 1 型症例に対して現在一般臨床で使用できるのは、IFN をベースとした抗ウイルス療法 （IFN-based antiviral therapy）である Peg-IFN(IFN)±リバビリン±プロテアーゼ阻害剤（シメプレビル、 バニプレビル、テラプレビル）、ならびに IFN フリーの DAAs combination（IFN-free antiviral therapy） であるダクラタスビル/アスナプレビル併用、ソホスブビル/レジパスビル併用、およびオムビタスビル/ パリタプレビル/リトナビル併用である。一方、抗ウイルス治療を行わない場合、ALT が異常値であれ ば、肝庇護療法（SNMC、UDCA）や Peg-IFN (IFN)少量投与を行う。また、ゲノタイプ 1 型と 2 型の混 合感染の治療は、1 型に準じた治療をおこなう。 なお、本ガイドラインでは、既治療例であっても、前回治療でリバビリンが使用されず PegIFN(IFN)単独治療が行われた症例は、前回治療成績が効果予測因子とならないため、既治療では なく初回治療として扱う。 5-1-1-1．IFN-based antiviral therapy 2004 年、わが国において Peg-IFN+リバビリン併用療法が使用可能となり、Peg-IFN にリバビリンを 49 併用することで治療効果は向上したが、貧血などの副作用が加わった。その後、治療への反応性に 合わせて治療期間を変更するレスポンスガイドセラピー（response-guided therapy）を中心に、個々 の患者における治療の最適化が図られるようになった。2011 年にはわが国で初めての DAA 製剤 （第１世代プロテアーゼ阻害剤）であるテラプレビルと Peg-IFN+リバビリンとの 3 剤併用療法が使用 可能となった。Peg-IFN+リバビリンにテラプレビルを併用することで治療期間が 48 週（72 週）から 24 週に短縮され、副作用の問題はあるものの、治療効果は明らかに向上した。そして、2013 年 11 月に は、第２世代プロテアーゼ阻害剤であるシメプレビル 21-23)がゲノタイプ 1 型に対して保険認可された。 シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法は、テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法 に比し、治療期間は 24 週と同じであるが、1 日 1 回の内服であること、わが国の初回治療例に対す る臨床試験（DRAGON 試験 126)、CONCERTO-1 試験 21)、CONCERTO-4 試験 23)）での SVR が 80〜 90%と高率であったこと、また副作用面においてもプラセボ群の Peg-IFN+リバビリンとほぼ同等であっ た。さらに、2014 年 9 月には、同じく第２世代プロテアーゼ阻害剤であるバニプレビルがゲノタイプ 1 型症例に対して保険認可された。わが国におけるバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法 の初回治療例に対する臨床試験での SVR は 83.7%と高率であり、また副作用についてもプラセボ群 の Peg-IFN+リバビリンとほぼ同等であった。以上より、現在、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤 併用療法ならびにバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法が IFN-based therapy の第一選 択となっている。 5-1-1-2．IFN—free antiviral therapy 2014 年 7 月、はじめての IFN フリーDAAs combination であるダクラタスビル/アスナプレビル併用 療法が保険認可となった。当初、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法は、IFN 不適格・不耐用例 ならびに IFN 無効例のみの保険適用であったが、2015 年 3 月より、初回治療例、前治療再燃例に 対しても保険適用が追加承認された。これにより、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法は、ゲ ノタイプ 1 型の全ての慢性肝炎と代償性肝硬変に使用可能となった。わが国におけるダクラタ スビル/アスナプレビル併用療法の初回治療例に対する臨床試験での SVR は 89.1%であり、IFN が 使用できない IFN 不適格・不耐用例における SVR も 87.4%と高率であった。 ただし、DAAs combination 治療で著効が得られなかった場合、高率に多剤耐性変異を獲得する。 したがって、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を検討する場合には、治療前にダクラタスビル 耐性に関係する HCV NS5A 領域（Y93/L31）遺伝子多型（変異）がないことを確認することが重要で ある。実際に、前治療無効例、IFN 不適格・不耐容例に対する第３相臨床試験全体におけるダクラタ スビル/アスナプレビル併用の著効率は 85%(188/222)であったが、Y93H 耐性変異がある場合（14% を占める）の著効率は 43％(13/30)と、変異がない場合の 91％(168/184)に比し低率であった 24) 。 L31M/V 耐性変異は、低頻度（3.7%）であったが、変異がある場合の著効率は 25％(2/8)と、やはり変 異がない場合の 87％(179/206)に比し低率であった 24) （図 8A、B）。ダクラタスビル/アスナプレビル 併用療法の非著効例において獲得された多剤耐性変異は、治療後も 1 年以上存続することが報告 50 されている 153) 。したがって、現時点で保険適用はないものの、ダクラタスビル/アスナプレビル治療前 には、極力、Y93/L31 変異を測定し、変異があれば、原則としてダクラタスビル/アスナプレビル併用 は選択肢としない。一方、アスナプレビル耐性に関係する遺伝子多型はシメプレビルと同じ HCV NS3 領域（D168）であるが、ゲノタイプ 1 型 HCV の 1％未満にしか存在せず、DAA 初回治療例で は、治療前に測定する意義は少ない。ダクラタスビル/アスナプレビル治療の非著効例において惹 起された D168 変異ウイルスは治療終了後徐々に減少し、約 1 年後には多くの症例で検出感度以 下（ダイレクトシークエンス法）となることが報告されている。また、後述の通り、シメプレビル+PegIFN+リバビリン 3 剤併用療法あるいはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法の非著効例で は、D168 変異ウイルスが残存する可能性があるため、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の導 入は、原則として推奨されない（4-2-2-1．プロテアーゼ阻害剤治療歴のある症例の再治療の項参 照）。 2015 年 6 月、第 2 世代の IFN フリーの DAAs combination であるソホスブビル/レジパスビル併用 療法が保険認可となった。本邦における第 3 相試験では、未治療および既治療のゲノタイプ 1 型 C 型肝炎(未治療 166 例、既治療 175 例、代償性肝硬変 76 例を含む)に対し、ソホスブビル/レジパス ビル 12 週投与群とソホスブビル/レジパスビルとリバビリンの併用 12 週投与群に無作為割り付けが 行われ、著効率はそれぞれ未治療例で 100%(83/83)、96%(80/83)、既治療例で 100%(88/88)、 100%(87/87)であった。副作用についてもいずれも軽微なものであったことから、ソホスブビル/レジパ スビル併用療法は、ゲノタイプ１型に対する第一選択である。ただし、ソホスブビルは主に腎臓で代 謝されることから、重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要とする腎不全の 患者に対する投与は禁忌である 160) 。また、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法と同様、非代償 性肝硬変に対しては、安全性が確認されていないことから、投与すべきではない。なお、ゲノタイプ１ 型と 2 型の混合感染の場合には、ゲノタイプ 2 型に対するソホスブビル/レジパスビル併用療法の著 効率が 96%(25/26)であったと報告されている 173) ことから、ゲノタイプ１型に準じたソホスブビル/レジ パスビル併用療法が推奨される。 さらに 2015 年 9 月には新たな IFN フリー製剤であるオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併 用療法が保険認可となった。本邦で行われた第３相試験では、ゲノタイプ 1b の慢性肝炎（非肝硬変） または Child-Pugh 分類 grade６以下の代償性肝硬変症例を対象とし、非肝硬変症例（321 例）では オムビタスビル 25mg、パリタプレビル 150mg、リトナビル 100mg の 12 週間投与を行う群（215 例）とプ ラセボを 12 週間投与後に実薬を 12 週間投与する群（106 例）に分ける二重盲検試験、代償性肝硬 変症例（42 例）は非盲検で実薬 12 週間投与が行われた。その結果、SVR12 は非肝硬変症例の実 薬群で 94.9％（204/215）、プラセボ→実薬群で 98.1％（104/106）、代償性肝硬変症例で 90.5％ （38/42）であった（図 14）。この結果から、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法もソホ スブビル/レジパスビル併用療法と並び、ゲノタイプ 1b の慢性肝炎に対する第一選択と位置づけら れる。 51 ただし、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法を行うにあたり、特に注意を要する点 が 4 点存在する。まず、本療法のゲノタイプ 1a に対する有効性は確認されていない。海外で実施さ れた臨床試験では、ゲノタイプ 1a の未治療 C 型慢性肝炎患者に対するオムビタスビル（25mg）/パリ タプレビル（200mg）/リトナビル（100mg）12 週投与における SVR12 は 62.5％（5/8 例）であった。第二 に、本療法はダクラタスビル/アスナプレビル併用療法同様 NS5A 領域に変異が存在すると有効率 が低下する。国内第 3 相試験において、Y93 変異が存在しない場合の SVR12 は 99.0%であるが、存 在する場合には 83.0%であった。ちなみに同試験からは、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法で は治療効果に影響する L31 変異は、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法の場合治 療効果に影響は与えないことが明らかになっている。第三に、パリタプレビルの血中濃度を上昇させ 半減期を延長させるブースト効果を期待して配合されているリトナビルは強力な CYP3A4 阻害作用 を有しており、カルシウム拮抗剤が併用されている場合その血中濃度が上昇する可能性がある。 第 3 相試験ではオムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠の服薬開始 2 日目に血 圧低下・浮腫をきたして入院を必要とした症例がみられ、また血圧低下は確認されていない ものの、無尿、肺水腫といった重篤な事象が発現しており、この 3 例ともカルシウム拮抗剤 が併用されていた。最後に、欧米において、もともと進行した肝硬変を有している症例への ヴィキラ・パック（オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠およびダサブビル 併用）使用により肝不全など重篤な肝障害が頻発したことから、本邦でも Child-Pugh B およ び C 症例へのオムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合錠投与は禁忌とされている。 以上を踏まえ、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法も、NS5A 領域遺伝子多型を 測定し Y93 変異が存在しないことを確認した上であれば良好な成績が期待できることから、 ソホスブビル/レジパスビル併用療法と並んでゲノタイプ 1 型（1b）に対する第一選択として推奨 される。 【Recommendation】 ゲノタイプ１型に対する第一選択剤は、ソホスブビル/レジパスビル併用療法（ただし重度の 腎障害がない場合）、あるいはオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法（ただし Y93 変異がない場合）である（エビデンスレベル 1b、グレード A）。 Y93/L31 変異がない場合、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選択肢となる（エビデ ンスレベル 2a、グレード B）。 ゲノタイプ１型に対する IFN-based therapy では、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療 法ならびにバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法が選択肢となる（エビデンスレベル 2a、 グレード A）。 抗ウイルス治療を行わない場合、ALT が異常値であれば、肝庇護療法（SNMC、UDCA）や Peg-IFN (IFN)少量投与を行う（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 ゲノタイプ 1 型と 2 型の混合感染の治療は、1 型に準じた治療をおこなう（グレード B）。 52 5-1-2．初回治療における抗ウイルス療法の選択（図 16） ゲノタイプ 1 型の初回治療例で、重度の腎障害がない症例であればソホスブビル/レジパスビル 併用療法、Y93 変異のない症例であればオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法が第 一選択である。Y93/L31 変異のない症例に対してはダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選 択肢となる。一方、IFN-based therapy では、ゲノタイプ 1 型高ウイルス量症例に対しては、シメプ レビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法ならびにバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療 法が選択肢となるが、これらの SVR 率は、ＩＬ28BSNP 遺伝子多型により差があることがわかってい る。即ち、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法の初回治療例に対する国内第 3 相試験 (CONCERTO-1)では、IL28B 遺伝子多型別の著効率は、major allele (TT)で 94%、minor allele (TG/GG)で 71%であり、バニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法では、major allele (CC)で 92%、 minor allele (CT/TT)で 68%であった。したがって、ゲノタイプ 1 型高ウイルス量症例に対するシメプ レビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法ならびにバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法は、 IL28B 遺伝子多型の major allele を有する症例に対して推奨される。 なおゲノタイプ１型・低ウイルス量症例では、ソホスブビル/レジパスビル併用療法、オムビタスビ ル/パリタプレビル/リトナビル併用療法ならびにダクラタスビル/アスナプレビル併用療法は保険認 可されているが、IFN-based therapy としてはシメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法なら びにバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法の保険適用はなく、Peg-IFN(IFN)単独療法 のみが使用可能である。 【Recommendation】 ゲノタイプ１型の初回治療例では、ウイルス量の多寡にかかわらず、重度の腎障害がない 症例のソホスブビル/レジパスビル併用療法、Y93 変異のない症例のオムビタスビル/パリ タプレビル/リトナビル併用療法は、いずれも第一選択となる（エビデンスレベル 1b、グレー ド A）。 Y93/L31 変異のない症例に対してはダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選択肢とな る（エビデンスレベル 2a、グレード B）。 ゲノタイプ１型・高ウイルス量症例の初回治療には、シメプレビルまたはバニプレビル+PegIFN+リバビリン 3 剤併用療法が選択肢となり、いずれも IL28B 遺伝子多型の major allele を 有する症例に対して推奨される（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 ゲノタイプ１型・低ウイルス量症例に対する IFN-based therapy としては Peg-IFN(IFN)単独療 法のみが使用可能である（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 53 図１６ ゲノタイプ 1 型（DAA 治療歴なし） 治療フローチャート 5-1-3．再治療における治療効果予測 IFN/Peg-IFN＋リバビリン併用療法の非著効例に対する IFN-based therapy による再治療の効果 は、前回治療時の治療への反応性が最も良い指標となる 174-176) 。IFN/Peg-IFN＋リバビリン併用療 法の非著効例における前治療への反応性は、“relapse”（HCV RNA が治療中いったん陰性化した が治療終了後に再出現）ならびに“non-response（無効）”（治療中に HCV RNA の陰性化なし）に大 別される。さらに、“non-response（無効）”は、ほとんど反応のなかった“null response” (治療開始 12 週時の HCV RNA 量の減少が 2 log 未満)と、“partial response” (治療中 HCV RNA は陰性化しな かったが、治療開始 12 週時の HCV RNA 量の減少が 2 log 以上)に分けられる 121)。なお、リバビリン を使用しなかった既治療例、すなわち IFN ならびに Peg-IFN 単独療法の既治療例に対するリバビリ ン併用療法による再治療では、前治療への反応性は強い効果予測因子とならないため、原則として、 初回治療の方針に従う。また、前治療歴が不明の場合も初回治療の方針に準じた治療を行う。 Peg-IFN+リバビリン併用療法の非著効例に対する同療法の再治療では、前治療が null response でないことが必要条件であり、主に前治療で 48 週間の標準投与を受けた症例に対して、72 週間の 延長投与を行うことにより治療効果が向上した 174)。また、テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用 54 による再治療においても、前治療効果は、非常に重要な治療効果予測因子であることが欧米の REALIZE 試験で示されている 120)。これは、Peg-IFN+リバビリン併用療法既治療のゲノタイプ 1 型 C 型慢性肝炎に対して、テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法 48 週投与を行った臨床試験 であるが、前治療効果が同じであれば、IL28B SNP（rs12980275）がメジャーアレル(CC)でもマイナー アレル(CT または TT)でも SVR 率はほぼ同等であったことが報告されている 177)。 一方、本邦のシメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法による既治療例に対する第 3 相試 験 (CONCERTO-2/3 試験 22))でも、relapser、non-responder に対する SVR 率はそれぞれ 90%(44/49)、51%(27/53)であった。さらに、Peg-IFNα-2b を用いた CONCERTO-4 試験 23)でも前治 療 relapser の SVR 率は 97%(28/29)、non-responder で 38%(10/26)であり、Peg-IFNα-2a を用いた シメプレビル 3 剤併用療法(CONCERTO-2/3 試験 22))の結果とほぼ同等であった。このように、シメ プレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法においても、前治療効果は、現時点で最も重要な SVR に関与する因子である。また、バニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法での国内第 3 相試 験では、バニプレビル投与期間が relapser に対して 12 週、non-responder に対して 24 週と異なる ために単純な比較はできないが、各々の SVR 率は、92.0%(23/25)、61.9%(26/42)であった。 一方、IFN フリーの DAAs combination による再治療効果は、IFN 単独あるいは IFN+リバビリン併 用療法施行時の治療反応性とは無関係である。本邦のダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の 第 3 相試験では、前治療無効群においても SVR24 は 80.5%(70/87)であり、ソホスブビル/レジパス ビル±リバビリン併用療法の国内第 3 相試験では、既治療例に対する SVR24 はリバビリンを併用し ない群で 100%（88/88）、リバビリン併用群でも 100%(87/87)であった。さらに、オムビタスビル/パリタ プレビル/リトナビル併用療法でも、国内第３相試験において既治療例に対する SVR12 は実薬群で 96.1%(73/76)、プラセボ→実薬群で 97.4%(37/38)であった 169)。 【Recommendation】 Peg-IFN(IFN)＋リバビリン併用療法の非著効例に対する IFN-based therapy による再治療の 効果は、前回治療時の治療への反応性が最も良い指標となる（エビデンスレベル 2b、グレー ド A）。 IFN フリーの DAAs combination による再治療効果は、IFN 単独あるいは IFN+リバビリン併用 療法施行時の治療反応性とは無関係である。既治療例に対する臨床試験でのソホスブビル /レジパスビル併用療法の SVR は 100%、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法 の SVR は 96～97%であった（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 5-1-4．再治療における抗ウイルス療法の選択（図 16） 再治療例においても初回治療の場合と同様の治療方針となる。即ち、ゲノタイプ 1 型の再治療例では、 重度の腎障害がない症例のソホスブビル/レジパスビル併用療法、Y93 変異のない症例のオムビタ スビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法は、いずれも第一選択となる。 55 オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用を選択する場合には、極力、オムビタスビル耐性に 関係する HCV NS5A 領域 Y93 遺伝子多型（変異）を測定し、Y93 変異があれば原則として選択肢と しない。また、同様にダクラタスビル/アスナプレビル治療前には、極力、Y93 遺伝子多型（変異）に 加えて L31 遺伝子多型（変異）も測定する。Y93/L31 変異のない症例に対してはダクラタスビル/ア スナプレビル併用療法も選択肢となる。アスナプレビル耐性に関係する HCV NS3 領域（D168）遺伝 子多型(変異)はシメプレビルやバニプレビルとの交差耐性を有するが、プロテアーゼ阻害剤治療歴 のない症例ではゲノタイプ 1 型 HCV の 1％未満であるため、臨床的意義は少ない。しかし、シメプ レビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法あるいはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法 の非著効例では、D168 変異ウイルスが残存する可能性があるため、ダクラタスビル/アスナプレビル 併用療法ならびにオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法は推奨されず、ソホスブビル/ レジパスビル併用療法が推奨される。 一方、IFN-based therapy では、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法ならびにバニプ レビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法が選択肢となるが、前述の通り、これらの SVR 率は前治療 時の反応性により大きな差があり、前治療無効例では SVR 率が 5～6 割であるのに対し、前治療再 燃例では約 9 割と高い。このため、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法ならびにバニプレビル +Peg-IFN+リバビリン併用療法は、前治療再燃例に対して推奨される。 5-1-4-1．DAA を含む治療歴のない症例の再治療 5-1-4-1-1．前治療再燃例・無効例 IFN-free therapy であるソホスブビル/レジパスビル併用療法、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナ ビル併用療法ならびにダクラタスビル/アスナプレビル併用療法では、前治療効果は著効率に関係 しない。このため、初回治療例と同様、重度の腎障害がない症例のソホスブビル/レジパスビル併用 療法、Y93 変異のない症例のオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法は、いずれも第一 選択となる。また、Y93/L31 変異のない症例に対してはダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選 択肢となる。Y93 変異がある場合にはオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法の著効率 は約 8 割強、また Y93/L31 変異がある場合にはダクラタスビル/アスナプレビル治療による著効率は 約 4 割にとどまることから、いずれも推奨されない。 一方、IFN-based therapy であるシメプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法ならびにバニプレ ビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法では、前治療効果が治療効果の予測因子となる。即ち、前治 療再燃例では、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法あるいはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリ ン併用療法の著効率は約 9 割と高率であり治療選択肢となるが、前治療無効例では、シメプレビル +Peg-IFN+リバビリン併用の著効率が 40～50%、バニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用で約 60%にと どまるため、前治療無効例に対しては、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法あるいはバニプレ ビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法は推奨されない。また、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療 56 法あるいはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法で著効が得られなかった場合、NS3 耐性ウイ ルスを惹起するリスクが高いことを考慮に入れておく必要がある。 なお、リバビリン不使用の Peg-IFN(IFN）単独治療による無効例の場合、シメプレビル+Peg-IFN+リ バビリン併用療法あるいはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法により初回治療例同様の良好 な治療効果が得られる可能性が高いため、IFN-based therapy を施行する場合は、シメプレビル +Peg-IFN+リバビリン併用療法またはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法を行うことが望まし い。 5-1-4-1-2．IFN (+リバビリン)治療・副作用中止例 以前施行した IFN(+リバビリン)治療が副作用のため中止となった症例では、これまで専ら肝庇護 療法が行われてきたが、IFN-free therapy であり、リバビリンも使用しない DAAs combination であるソ ホスブビル/レジパスビル併用療法が使用可能となり、重度の腎機能障害のない症例に推奨される。 初回治療と同様治療前に極力 Y93 変異を測定し、変異がなければオムビタスビル/パリタプレビル/ リトナビル併用療法も使用可能であり、同じく推奨される。ダクラタスビル/アスナプレビル併用による 抗ウイルス療法も選択肢であるが、初回治療と同様治療前に極力 Y93/L31 変異を測定し、変異があ る場合には原則としてダクラタスビル/アスナプレビル治療は行わない。 【Recommendation】 ゲノタイプ 1 型の再治療例では、重度の腎障害がない症例のソホスブビル/レジパスビル併 用療法、Y93 変異のない症例のオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法は、いず れも第一選択となる（エビデンスレベル 1b、グレード A）。 Y93/L31 変異のない症例に対してはダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選択肢となる （エビデンスレベル 2a、グレード B）。 前治療再燃例では、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法あるいはバニプレビル+PegIFN+リバビリン併用療法も選択肢となる。前治療無効例では、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリ ン併用療法ならびにバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法は推奨されない（エビデンス レベル 2a、グレード A）。 シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法あるいはバニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療 法で著効が得られなかった場合、NS3 耐性ウイルスを惹起するリスクが高いことを考慮に入れ る（エビデンスレベル 2a、グレード B）。 IFN（Peg-IFN）単独治療の無効例では、シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法あるいは バニプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法を行うことも可能である（エビデンスレベル 2a、グ レード B）。 IFN(+リバビリン)治療が副作用で中止となった症例に対してもソホスブビル/レジパスビル併用 療法（ただし重度の腎障害がない場合）、あるいはオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル 併用療法（ただし Y93 変異がない場合）が推奨される。Y93/L31 変異のない症例に対しては 57 ダクラタスビル/アスナプレビル併用による抗ウイルス療法も可能である（エビデンスレベル 2a、 グレード A）。 抗ウイルス治療を行わない場合に、ALT が異常値であれば、肝庇護療法（SNMC、UDCA）や Peg-IFN (IFN)少量投与を行う（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 5-1-4-2．DAA を含む治療歴のある症例の再治療 5-1-4-2-1．DAA を含む IFN 治療歴のある症例の再治療（図 17） わが国においては、ゲノタイプ１型に対するシメプレビル、バニプレビルならびにテラプレビル +Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法の非著効例がこれにあたる。いずれの治療においても、プロテア ーゼ領域の耐性変異の存在が考えられる。このため、こうした症例に対する再治療には、プロテアー ゼ阻害剤を含まないソホスブビル/レジパスビル併用療法が推奨される。 シメプレビルあるいはバニプレビル併用療法の非著効例で誘導された D168 変異が、同じくプロテア ーゼ阻害薬を含む治療であるダクラタスビル/アスナプレビル併用療法およびオムビタスビル/パリタ プレビル/リトナビル併用療法の治療効果に及ぼす影響についてのエビデンスはなく、また国内・海 外臨床試験におけるプロテアーゼ阻害剤治療歴のない症例の検討から、D168 変異をもつ症例では 同療法の著効率が低いことが想定されるため 149, 152) 、現時点では、シメプレビルあるいはバニプレビ ル併用療法後のダクラタスビル/アスナプレビル併用療法ないしオムビタスビル/パリタプレビル/リト ナビル併用療法による再治療は、原則として推奨されない。同様に、シメプレビル併用療法後のバ ニプレビル併用療法、バニプレビル併用療法後のシメプレビル併用療法による再治療についても、 D168 変異の影響についてのエビデンスがないことから、原則として推奨されない。 一方、第１世代プロテアーゼ阻害剤であるテラプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法の非著効例 に対する第 2 世代プロテアーゼ阻害剤を含む抗ウイルス療法（シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併 用療法、バニプレビル併用療法、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法ならびにオムビタスビル/ パリタプレビル/リトナビル併用療法）による再治療についても、現時点でエビデンスがないため、推 奨されない。 【Recommendation】 シメプレビル、バニプレビルならびにテラプレビル+Peg-IFN+リバビリン 3 剤併用療法の非著 効例に対する再治療には、ソホスブビル/レジパスビル併用療法が推奨される（エビデンスレ ベル 2a、グレード A）。 D168 変異ウイルスは、シメプレビル、バニプレビル、アスナプレビル、パリタプレビルのいずれ に対しても交叉耐性を有する（グレード B）。 シメプレビルあるいはバニプレビル併用療法の非著効例では、治療終了時、D168 変異ウイル スが高頻度に存在するため、シメプレビルあるいはバニプレビル併用療法後のダクラタスビル /アスナプレビル併用療法ないしオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法の導入は、 58 原則として推奨されない（グレード D）。 シメプレビル併用療法後のバニプレビル併用療法、バニプレビル併用療法後のシメプレビル 併用療法は、原則として推奨されない（グレード D）。 テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法の非著効例に対する第 2 世代プロテアーゼ阻害 剤を含む抗ウイルス療法（シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法、バニプレビル併用療 法、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法ならびにオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビ ル併用療法）による再治療についても、現時点でエビデンスがなく、推奨されない（グレード D）。 図１７ ゲノタイプ 1 型・2 型（プロテアーゼ阻害剤/Peg-IFN/RBV 前治療の非著効例） 治療フローチャート 5-1-4-2-2．DAA 併用による IFN フリー治療歴のある症例の再治療（図 18） ダクラタスビル/アスナプレビル治療の非著効例で、既に Y93/L31 変異が惹起されている症例へ の対応には、難易度が高い総合的な判断を要するため、このような症例の適応判断ならびに治療方 針は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師によって検討される必要がある。具 体的には、IFN 投与が可能である場合には、薬剤耐性変異の存在が問題とならない IFN-based 59 therapy を行い、IFN が使用できない場合には、さらなる複雑な薬剤耐性変異の出現を防ぐため、 詳細な薬剤耐性を精査しその結果を踏まえた上で適切な治療を選択する。 図１８ ゲノタイプ 1 型（DCV/ASV 前治療の不成功例） 治療フローチャート ソホスブビル/レジパスビル併用療法を選択する場合、Y93/L31 変異を含めた耐性変異を詳細に 測定し、少なくとも L31・Y93 多重変異がないことを確認する。ダクラタスビル/アスナプレビル併用療 法により誘導された L31・Y93 多重変異をもつ症例ではソホスブビル/レジパスビル併用療法の有効 性は確認されておらず、再治療の効果についてのエビデンスがない。このような症例の適応判断な らびに治療方針は、発癌リスクならびに変異例に対してソホスブビル/レジパスビル併用療法を行う 場合の著効率とさらなる複雑な多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定する。 なお、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法は Y93 変異が存在する場合有効率が 低下するため、ダクラタスビル/アスナプレビル治療の非著効例に対しては推奨されない。 【Recommendation】 ダクラタスビル/アスナプレビル治療の非著効例で、既に Y93/L31 変異が惹起されている症 例への対応には、難易度が高い総合的な判断を要するため、このような症例の治療方針は 肝臓専門医あるいはウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師によって検討 60 される必要がある（エビデンスレベル 6、グレード A）。 具体的には、IFN 投与が可能である場合には、薬剤耐性変異の存在が問題とならない IFNbased therapy を行い、IFN が使用できない場合には、さらなる複雑な薬剤耐性変異の出 現を防ぐため、詳細な薬剤耐性を精査しその結果を踏まえた上で適切な治療を選択する （エビデンスレベル 6、グレード A）。 5-2．ゲノタイプ２型 5-2-1．初回治療（図 19） 2015 年 3 月、ゲノタイプ２型に対して、NS5B polymerase 阻害剤（核酸型）であるソホスブビルとリ バビリンとの併用療法が製造承認された。本邦における第３相臨床試験では、初回治療のゲノタイプ 2 型 C 型肝炎患者 90 例に対してソホスブビル(400mg/日)/リバビリン 12 週投与が行われ、副作用 による中止例はなく 98%の SVR 率が得られており、同療法はゲノタイプ 2 型初回治療の第一選択剤 である。リバビリン製剤としてはコペガス・レベトールいずれの使用も承認されている。 なお IFN-based therapy では、高ウイルス量であれば Peg-IFN+リバビリン併用療法、低ウイルス 量であれば Peg-IFN(IFN)単独療法も選択肢である 99, 178) 。HCV RNA 量が 1,000 KIU/ml（6.0 LogIU/ml）未満であれば Peg-IFN 単独療法でも治癒が期待できる。特に HCV RNA が 4～8 週で陰 性化した場合、80%以上の症例で SVR が得られる 179)。 なお、ゲノタイプ 1 型と 2 型の混合感染の治療は、1 型に準じた治療をおこなう。 【Recommendation】 ゲノタイプ 2 型症例の初回治療の第一選択剤は、ソホスブビル/リバビリン併用療法である（エビ デンスレベル 2a、グレード A）。 ゲノタイプ 2 型・高ウイルス量症例の初回治療には、Peg-IFN+リバビリン併用療法、ゲノタイプ 2 型・低ウイルス量症例の初回治療には、Peg-IFN(IFN)単独療法も選択肢となる（エビデンスレベ ル 2a、グレード B）。 ゲノタイプ 1 型と 2 型の混合感染の治療は、1 型に準じた治療をおこなう（グレード B）。 5-2-2．再治療（図 17・図 19） 前述の通り、2015 年 3 月、ゲノタイプ２型に対してソホスブビル/リバビリン併用療法が製造承認さ れた。本邦における第３相臨床試験では、既治療のゲノタイプ２型 C 型肝炎患者 63 例に対してソホ スブビル(400mg/日)/リバビリン 12 週投与が行われ、95%(60/63)の SVR 率であった 159)。今後、ゲノタ イプ２型の既治療例に対してもソホスブビル/リバビリン併用療法が第一選択となる。前治療がテラプ レビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の場合にもソホスブビル/リバビリン併用療法が推奨 される。 なお、ゲノタイプ 2 型・再治療例に対してはテラプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法 61 も使用可能であるが、国内第 3 相試験における SVR 率は、前治療再燃例では 88%と高率であるもの の、無効例では 50%と低率であるため、前治療無効例では推奨されない。 【Recommendation】 ゲノタイプ 2 型症例の再治療の第一選択剤は、ソホスブビル・リバビリン併用療法である（エビ デンスレベル 2a、グレード A）。 前治療がテラプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法の場合にもソホスブビル/リバ ビリン併用療法が推奨される（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 ゲノタイプ 2 型の再燃例では、テラプレビル+Peg-IFNα-2b+リバビリン 3 剤併用療法も使用可 能である（エビデンスレベル 2a、グレード C1）。 図１９ ゲノタイプ２型 治療フローチャート 5-3．ALT 正常例への対応 Peg-IFN+ リ バ ビ リ ン 併 用 療 法 を 施 行 し た 治 療 開 始 時 ALT 正 常 C 型 慢 性 肝 炎 809 例 (M/F:269/540 例、平均年齢:57±11 歳、ゲノタイプ 1 型/2 型:550/247 例、平均観察期間 36.2± 16.5 か月)における肝発癌の検討では、血小板 15 万/μl 以上の群(n=586)では、治療効果によって 発癌率に有意な差はなく、無効例であっても 3 年の発癌率は 1.5%であったが、血小板 15 万/μl 未 62 満の群(n=323)では無効例で 3 年の累積発癌率は 10.1%と高値であったのに対し、著効例、再燃例 では 3 年までの発癌はなく、Peg-IFN+リバビリン併用療法によって有意に発癌が抑制されたと報告さ れている(p<0.001)180)。また、ALT 正常例と ALT 上昇例との間では Peg-IFN+リバビリン併用療法の 効果は同等である 181, 182)。 したがって ALT 30 U/l 以内の症例でも、血小板数 15 万/μl 未満であれば抗ウイルス療法に良 い適応となる。一方、ALT 30 U/l 以内かつ血小板数 15 万/μl 以上の症例については、すぐに抗 ウイルス療法を施行せずに経過観察してもよい。しかし経過中に ALT が上昇する可能性もあり、現 時点で患者に抗ウイルス療法に対する強い希望がある場合には治療適応となる。なお、現在のとこ ろ ALT 正常例でのエビデンスがあるのは主として Peg-IFN+リバビリン併用療法であるが、DAA+PegIFN+リバビリン併用療法あるいは DAA combination による IFN フリー治療においても、同様の治療 効果が期待できるものと考えられる。 【Recommendation】 ALT 正常例（ALT 30 U/l 以内）に対する抗ウイルス療法は、ALT 上昇例と同様に施行するこ とが可能である。特に血小板数 15 万/μl 未満の例では積極的な治療が望ましい（エビデンス レベル 2a、グレード A）。 ６．肝硬変に対する治療戦略 6-1．代償性肝硬変に対する抗ウイルス治療 肝予備能が保たれ、黄疸、腹水、肝性脳症、胃・食道静脈瘤出血などの肝不全症状がない状態 を代償性肝硬変、肝不全症状を伴う状態を非代償性肝硬変と呼ぶ。高度の肝線維化進行がみられ る肝硬変は、肝発癌の高リスク群である。また、肝発癌をまぬがれても肝不全に進展すれば生命予 後が不良となる。したがって、肝硬変の治療目的は肝発癌と肝不全の両者を抑制することにあり、代 償性肝硬変では積極的な抗ウイルス療法の必要性が高い。代償性肝硬変に対する抗ウイルス治療 によりウイルスの排除が得られれば、肝発癌や肝不全の発生を抑制することが期待できる 7)。しかし、 近年 C 型慢性肝炎の治療効果の向上に寄与した DAA であるテラプレビル・シメプレビル・バニプレ ビルはいずれも肝硬変に対する保険適用がなく、肝硬変に対する抗ウイルス療法はこれまで PegIFN+リバビリン併用療法のみであった。また、元来肝線維化進展例は IFN 抵抗性であり、加えて肝 硬変に合併する脾機能亢進症による汎血球減少が IFN 治療の障害となるため 92, 93)、肝硬変症例に おける HCV 排除は困難であった。 一方、2014 年 7 月にダクラタスビル/アスナプレビル併用療法、2015 年 6 月にソホスブビル/レジ パスビル併用療法、2015 年 9 月にオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法がそれぞれ ゲノタイプ 1 型の代償性肝硬変に承認され、また 2015 年 3 月にソホスブビル/リバビリン併用療法が ゲノタイプ 2 型の代償性肝硬変に承認されたことから、肝硬変患者においても IFN フリーの DAA に よる HCV 排除が可能となった。ソホスブビル/レジパスビル併用療法およびオムビタスビル/パリタプ 63 レビル/リトナビル併用療法は、ゲノタイプ 1 型の代償性肝硬変に対する第一選択となる。ただし、ソ ホスブビル/レジパスビル併用療法は重度の腎機能障害や透析症例では禁忌である。また、オムビ タスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法はゲノタイプ 1a に対する有効性が低下する。さらに NS5A 領域 Y93 変異が存在する症例では有効率が低下するため、Y93 変異が存在しないことを確 認する必要があり、さらに Child-Pugh 分類 grade B または C の症例に対する投与は禁忌である。ゲ ノタイプ 1b であり、Y93/L31 変異がないことを確認した上であれば、ダクラタスビル/アスナプレビル 併用療法も選択肢である。しかし、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を行う際には、予期しな い肝機能異常が生じる可能性を念頭に入れる必要があり、また、Child-Pugh 分類 grade B の症例に 対する投与は禁忌である。また、ゲノタイプ 2 型の代償性肝硬変にはソホスブビル/リバビリン併用療 法が推奨される。 一方、肝硬変症例に対してテラプレビル・シメプレビル・バニプレビルによる IFN-based therapy を行うべきではない。 【Recommendation】 C 型代償性肝硬変では、肝発癌と肝不全の抑制を目指して積極的に IFN フリーの DAA によ る抗ウイルス治療を行う（エビデンスレベル 1a、グレード A）。 肝硬変症例に対してテラプレビル・シメプレビル・バニプレビルによる IFN-based therapy を行 うべきではない（グレード D）。 6-1-1．Peg-IFN+リバビリン併用療法 わが国においては、2011 年より代償性肝硬変に対して Peg-IFNα-2b または Peg-IFNα-2a とリバ ビリンの併用療法が、ウイルス量やゲノタイプにかかわらず保険適用となっている。国内臨床試験に おける C 型代償性肝硬変に対する Peg-IFNα-2b 1.0μg/kg/週+リバビリン併用療法 48 週の治療 成績は、1 型高ウイルス量で 22%（15/69）、1 型高ウイルス量以外で 79% （26/33）の SVR 率であり、 1 型高ウイルス量以外で高い有効性が示されている。また、Peg-IFNα-2a の 90μg と 180μg の 2 用量とリバビリン併用療法 48 週の治療成績では、90μg 群で 28% （17/61）、180μg 群で 27% （17/63）の SVR 率であり、両群間に差はみられない 183)。90μg 群では、ゲノタイプ 1 型で 21% （10/48）、2 型で 50% （6/12）の SVR 率であり、2 型に対する有効性が高い。 代償性肝硬変に対する Peg-IFNα-2b の標準投与量は 1.0μg/kg/週、Peg-IFNα-2a の標準 投与量は 90μg/週である。 【Recommendation】 C 型代償性肝硬変に対する Peg-IFNα-2b の標準投与量は 1.0μg/kg/週であり、Peg-IFN α-2a は 90μg/週である（グレード B）。 国内臨床試験における C 型代償性肝硬変に対する Peg-IFNα-2b 1.0μg/kg/週+リバビリン 併用療法 48 週の治療成績は、1 型高ウイルス量で 22%（15/69）、1 型高ウイルス量以外で 79% 64 （26/33）の SVR 率であり、1 型高ウイルス量以外で高い有効性が示されている（エビデンスレ ベル 2a、グレード B）。 国内臨床試験における C 型代償性肝硬変に対する Peg-IFNα-2a 90μg+リバビリン併用療 法 48 週の治療成績は、ゲノタイプ 1 型で 21% （10/48）、2 型で 50% （6/12）の SVR 率であり、 2 型に対する有効性が高い（エビデンスレベル 2a、グレード B）。 6-1-2．ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法 ダクラタスビルは NS5A 阻害剤、アスナプレビルは NS3-4A 領域を標的としたプロテアーゼ阻害剤 である。ダクラタスビルは 1 回 60mg を 1 日 1 回経口投与、アスナプレビルは 1 回 100mg を 1 日 2 回 経口投与され、2 剤併用によって 24 週間投与される。代償性肝硬変例でも投与量の減量は不要で ある。 IFN 不適格・不耐容例、前治療無効群を対象としたダクラタスビル/アスナプレビルの国内第 3 相 試験では前治療無効例 87 例、IFN を含む治療法に不耐容または不適格例 135 例が対象となった が、このうち無効例群の 11 例、IFN(+RBV)不適格・不耐容例群の 11 例、計 22 例の代償性肝硬変 症例が含まれており、22 例中 20 例（90.9%）が SVR を達成した。国内第 3 相試験の結果では、有効 性・安全性ともに肝硬変・非肝硬変の間に有意な差異はみられない。 ただし、国内第 3 相試験で対象となっているのは代償性肝硬変のみであり、非代償性肝硬変症 例はダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の保険適用となっておらず、安全性も確認されていな い。Child-Pugh 分類 grade B または C の症例に対する投与も禁忌である。 【Recommendation】 IFN 不適格・不耐容例、前治療無効群を対象としたダクラタスビル/アスナプレビルの国内第 3 相試験における代償性肝硬変症例の SVR 率は 90.9%（20/22）であった（エビデンスレベル 2a、 グレード A）。 有効性・安全性ともに代償性肝硬変とそれ以外の症例との間に有意な差異はみられない（エ ビデンスレベル 2a、グレード A）。 非代償性肝硬変症例に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法には保険適用がなく、 安全性も確認されていない（グレード D）。 Child-Pugh 分類 grade B または C の症例に対する投与も禁忌である（グレード D）。 6-1-3．ソホスブビル/レジパスビル配合剤 欧 米 の 臨 床 試 験 (ELECTRON 、 LONESTAR 、 ION-1 、 ION-2 、 ION-3 、 GS-US-334-0113 、 SIRIUS)において、ゲノタイプ 1 型 C 型代償性肝硬変 513 例にソホスブビル/レジパスビル±リバビリ ン (12 週または 24 週)が投与された 184) 。この結果、SOF/LDV12 週投与では未治療の肝硬変では 著効率が 96%であったのに対し、IFN 治療歴のある肝硬変では 90%と低率であった。一方、SIRIUS185) 65 は、Peg-IFN/リバビリンもしくはプロテアーゼ阻害剤/Peg-IFN/リバビリンが無効であった代償性 C 型 肝硬変 155 例に対して、ソホスブビル/レジパスビルとリバビリンの併用 12 週投与とソホスブビル/レ ジパスビル 24 週投与との無作為割り付け試験であるが、著効率はそれぞれ 96%、97%であった。この ように、前治療無効の肝硬変に対しては、ソホスブビル/レジパスビル 24 週投与、もしくは長期投与 が困難な症例ではソホスブビル/レジパスビルとリバビリンの併用 12 週投与が治療の選択肢となる可 能性が示唆されている。 一方、わが国における国内第 3 相試験では、ソホスブビル/レジパスビル±リバビリン (12 週投 与)が行われ、ゲノタイプ 1 型 C 型代償性肝硬変の初回治療例での SVR 率は、ソホスブビル/レジパ ス ビ ル 群 で 100%(13/13) 、 リ バ ビ リ ン 併 用 群 で 92%(11/12) で あ り 、 既 治 療 例 で は 、 い ず れ も 100%(28/28)、100%(23/23)であった。また、ソホスブビル/レジパスビル併用では、有害事象による投 与中止は認めなかった。この結果を受けて、わが国では、初回治療、再治療にかかわらず、ソホスブ ビル/レジパスビル(12 週投与)が保険認可されている。なお、非代償性肝硬変症例に対するソホスブ ビル/レジパスビル併用療法には保険適用がなく、安全性も確認されていないため、使用すべきでは ない。 【Recommendation】 ゲノタイプ 1 型の C 型代償性肝硬変に対するソホスブビル/レジパスビル併用 12 週間の SVR 率は国内第 3 相試験では 100%であった（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 有効性・安全性ともに代償性肝硬変とそれ以外の症例との間に有意な差異はみられない（エ ビデンスレベル 2a、グレード A）。 非代償性肝硬変症例に対するソホスブビル/レジパスビル併用療法には保険適用がなく、安 全性も確認されていないため、使用すべきではない（グレード D）。 6-1-4．ソホスブビル/リバビリン併用療法 海外第 3 相試験での POSITRON 試験では、ゲノタイプ 2 型の初回治療代償性肝硬変での SVR は 94%であった 156) 。Peg-IFN+リバビリンの前治療歴のあるゲノタイプ 2 型に対する FUSION 試験で は、ソホスブビル・リバビリン 併用 12 週間の代償性肝硬変での SVR は 60％であった 156)。VALANCE 試験では肝硬変 9 例の SVR は 78%であった 157) 。国内第 3 相臨床試験では、肝硬変では全体の SVR12 は 94%(16/17)、初回治療では 100%(8/8)、既治療では 89%(8/9)であった。肝硬変の有無によ り副作用の発現頻度と重篤度に差はなかった 159)。 【Recommendation】 ゲノタイプ 2 型の C 型代償性肝硬変に対するソホスブビル/リバビリン併用 12 週間の SVR 率 は国内第 3 相試験では 94%(16/17)であった（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 有効性・安全性ともに代償性肝硬変とそれ以外の症例との間に有意な差異はみられない（エ ビデンスレベル 2a、グレード A）。 66 非代償性肝硬変症例に対するソホスブビル/リバビリン併用療法には保険適用がなく、安全性 も確認されていない（グレード D）。 6-1-5．オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法 オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法の国内第３相臨床試験では、ゲノタイプ 1b、 Child-Pugh スコア６以下の代償性肝硬変症例 42 例が対象となり、非盲検で実薬 12 週間投与が行 われた。治療成績(SVR12)は 90.5％（38/42）であった（図 14）。非肝硬変症例同様、年齢、性別、治 療開始時の HCV RNA 量、IL28B 遺伝子多型、過去のインターフェロン治療の有無などは治療効果 に関係しなかった。 ただし、非代償性肝硬変症例に対する安全性は確認されていない。また、欧米において、もともと進 行した肝硬変を有している症例へのヴィキラ・パック（オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル配合 錠およびダサブビル併用）使用により肝不全など重篤な肝障害が頻発したことから、FDA は 2015 年 10 月、Child-Pugh 分類 grade B および C へのヴィキラ・パックの投与を禁忌（contraindicated）とする 通達を出した。これに伴い、本邦でも Child-Pugh B および C 症例へのオムビタスビル・パリタプ レビル・リトナビル配合錠投与は禁忌とされている 170)。 【Recommendation】 国内第 3 相試験において、ゲノタイプ 1b 型の Child-Pugh スコア６以下の C 型代償性肝硬 変に対するオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法の SVR 率は 90.5％（38/42）で あった（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 非代償性肝硬変、および Child-Pugh 分類 grade B または C の症例へのオムビタスビル・パリ タプレビル・リトナビル配合錠投与は禁忌である（グレード D）。 6-1-6．1 型・代償性肝硬変に対する抗ウイルス療法の選択（図 20） 代償性肝硬変は線維化が高度に進行しており、発癌リスクがきわめて高く、早期の抗ウイルス療 法の導入が必要である。初回治療・既治療例とも、代償性肝硬変で保険認可されている Peg-IFN+リ バビリン 2 剤併用療法の治療効果が低いため、ソホスブビル/レジパスビル併用療法およびオムビタ スビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法が第一選択である。ただし、重度の腎障害がある症例、 透析例ではソホスブビル/レジパスビル併用療法は禁忌である。また、オムビタスビル/パリタプレビル /リトナビル併用療法ではゲノタイプ 1a に対する有効性が低下する。さらに Y93 変異が存在しないこ とを確認する必要があり、加えて Child-Pugh 分類 grade B の症例に対する投与は禁忌である。ゲノ タイプ 1b であればダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選択肢となるが、慢性肝炎同様、極力 Y93/L31 変異を治療前に測定し、変異があった場合にはダクラタスビル/アスナプレビル併用療法は 行わない。ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も Child-Pugh 分類 grade B の症例に対する投与 67 は禁忌である。 抗ウイルス療法を行ってもウイルス排除が得られない場合、あるいは抗ウイルス療法の適応がな い場合に、ALT 値が異常（30 U/l 超）である症例では肝庇護療法、あるいは Peg-IFN(IFN)少量投与 を行う。肝硬変に対する IFN または Peg-IFN の少量維持療法は、肝病変の進展阻止および肝発癌 の抑制に有用である可能性が示されている 26, 84, 186) 。しかし、全ての症例で効果が得られるわけでは なく、効果がみられない場合は治療中止基準に従って治療を中止する。 【Recommendation】 ゲノタイプ 1 型の代償性肝硬変では、初回治療・既治療例ともソホスブビル/レジパスビル併 用療法およびオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法が推奨される（エビデンスレ ベル 1a、グレード A）。 重度の腎障害がある症例、透析例ではソホスブビル/レジパスビル併用療法は禁忌である （グレード D）。 オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法ではゲノタイプ 1a に対する有効性が低 下する。さらに Y93 変異が存在しないことを確認する必要があり、加えて Child-Pugh 分類 grade B の症例に対する投与は禁忌である（グレード D）。 ゲノタイプ 1b であればダクラタスビル/アスナプレビル併用療法も選択肢となるが、慢性肝炎 同様、極力 Y93/L31 変異を治療前に測定し、変異があった場合にはダクラタスビル/アスナ プレビル併用療法は行わない。Child-Pugh 分類 grade B の症例に対する投与は禁忌である （グレード D）。 抗ウイルス療法ができない場合に、ALT が異常値であれば、肝庇護療法（SNMC、UDCA）を 行う。また、肝炎鎮静化を目指した Peg-IFN (IFN)少量投与も選択肢となる。ただし、効果が みられない場合は治療中止基準に従って治療を中止する（エビデンスレベル 2a、グレード C1）。 6-1-7．２型・代償性肝硬変に対する抗ウイルス療法の選択（図 20） ゲノタイプ２型の代償性肝硬変では、Peg-IFN+リバビリン併用療法に加えてソホスブビル/リバビリ ン併用療法が適応承認となった。ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の保険適用はない。IFN 不適格と判断される症例では、初回治療・既治療例ともソホスブビル/リバビリン併用療法が基本治 療となる。一方、IFN 適格と判断される症例でも、Peg-IFN+リバビリン 2 剤併用療法の治療効果はソ ホスブビル/リバビリン併用療法に比し低く、また副反応も多いことから、ソホスブビル/リバビリン併用 療法が基本治療となる。ただし、治療法の選択においては、IFN-based therapy には発癌抑制のエ ビデンスがあることを考慮に入れる。 いずれの場合においても、抗ウイルス療法によってウイルス排除が得られない場合、IFN 治療へ の忍容性がない場合、ALT が異常値であれば、肝庇護療法（SNMC、UDCA）を行う。また、肝炎鎮 68 静化を目指した Peg-IFN (IFN)少量投与も選択肢となる。ただし、効果がみられない場合は治療中 止基準に従って治療を中止する。 【Recommendation】 ゲノタイプ 2 型の代償性肝硬変では、初回治療・既治療例ともソホスブビル/リバビリン併用 療法が基本治療となる（エビデンスレベル 1a、グレード A）。 抗ウイルス療法でもウイルス排除が得られない場合、あるいは抗ウイルス療法の適応がない 場合に、ALT が異常値であれば、肝庇護療法（SNMC、UDCA）を行う。また、肝炎鎮静化を 目指した Peg-IFN (IFN)少量投与も選択肢となる。ただし、効果がみられない場合は治療中 止基準に従って治療を中止する（エビデンスレベル 2a、グレード C1）。 図２０ ゲノタイプ 1 型・2 型代償性肝硬変（初回治療・再治療） 治療フローチャート 6-2．非代償性肝硬変に対する抗ウイルス治療 非代償性肝硬変では、肝不全死のリスクが高く、適応例に対しては肝移植が最も有効な治療法と なる。しかし、肝移植後の C 型肝炎の再発により 5 年間に約 30%はグラフトロスに陥るため、海外で は移植前に HCV の排除または抑制を目指して IFN 治療が行われている 187, 188)。いくつかの臨床試 69 験では、ゲノタイプ 2 型症例などに対して Peg-IFN（+リバビリン併用）療法の有効性が報告されてい る 189-191)。しかし、非代償性肝硬変では、治療中の血小板減少、貧血、感染症、肝代償不全の発現リ スクが高く、高度の血球減少のため、治療中止に至ることが多い。また、Child-Pugh 分類 grade A/B 192) に対し、grade C では、治療に伴う重篤な感染症合併が報告されている 。また、非代償性肝硬変 に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法、ソホスブビル/レジパスビル併用療法、オムビタス ビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法ならびにソホスブビル/リバビリン併用療法の安全性は確認 されておらず、投与を行うべきではない。以上より、現時点で非代償性肝硬変に対して推奨される抗 ウイルス治療はない。 【Recommendation】 C 型非代償性肝硬変では、ＩＦＮ治療の有効性は低い。特に Child-Pugh 分類 grade C では、 ＩＦＮ治療の認容性は不良であり、血球減少および感染症などの重篤な副作用の発現がみら れる（グレード D）。 非代償性肝硬変に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法、ソホスブビル/レジパスビ ル併用療法、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法ならびにソホスブビル/リバ ビリン併用療法の安全性は確認されておらず、投与を行うべきではない（グレード D）。 6-3．血小板減少例に対する治療 血小板減少例に対する抗ウイルス療法は、血小板減少の副作用のない DAAs による IFN フリー が中心となる。即ちゲノタイプ１型に対しては、ソホスブビル/レジパスビル併用療法（重度の腎障害 がない場合）、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法（Y93 変異がない場合）、ならびに ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法（Y93/L31 変異がない場合）、ゲノタイプ２型に対してはソホ スブビル/リバビリン併用療法（重度の腎障害がない場合）が推奨される。 脾機能亢進症に伴う血小板減少が顕著な症例では、Peg-IFN またはリバビリン併用療法を導入 することは困難である。脾摘術あるいは部分的脾動脈塞栓術（partial splenic embolization; PSE）によ り、血小板数を増加させ、IFN 治療を導入する工夫がなされている 193-195) 。わが国では、主に Child- Pugh A の肝硬変を対象に、脾臓摘出術あるいは PSE を行った後、Peg-IFN（+リバビリン併用）療法 が導入されている。いずれの方法も、ほとんどの症例で治療後に血小板数の増加がみられ、治療成 績ではゲノタイプ 2 型で高い SVR 率がみられている。しかし、脾臓摘出術あるいは PSE のいずれに おいても、重症感染症 (overwhelming postsplenectomy infection; OPSI)、門脈血栓症、肝機能異常 な ど の 術 後 合 併 症 が 報告 さ れ て い る 194-196) 。 海 外 で は 血 小 板 数を 増 加さ せ る 経 口 薬 と し て thrombopoietin-receptor agonist である eltrombopag が開発されている 197) が、わが国ではまだ臨床 に導入されていない。 【Recommendation】 血小板減少例では、ゲノタイプ１型に対しては、ソホスブビル/レジパスビル併用療法（重度の 70 腎障害がない場合）、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法（Y93 変異がない場 合）、ならびにダクラタスビル/アスナプレビル併用療法（Y93/L31 変異がない場合）、ゲノタイ プ２型に対してはソホスブビル/リバビリン併用療法（重度の腎障害がない場合）が推奨される （エビデンスレベル 1a、グレード A）。 ７．Special population に対する治療戦略 7-1．HBV 共感染例 C 型慢性肝炎に B 型肝炎感染を合併する頻度は海外では 2-10%と報告されているが 198)、これは 日本より HBV の侵淫度の高い国のデータであり、国内での頻度はこれよりも低いと考えられる。B 型 肝炎を合併した C 型肝炎の場合、増殖の盛んなウイルスはどちらか一方だけであることが一般的で ある。これはウイルス相互の干渉作用によるものと説明されている。C 型肝炎の活動性が強く、HBV の増殖は抑制されている場合が多い 199) 。どちらのウイルスが肝障害の原因となっているかについて は、臨床経過を観察し、それぞれのウイルス量の変動と肝機能の変動との関係から判断する 200)。 HBV 共感染例では、HCV 単独感染例よりも線維化が進展しやすく、肝硬変への進行の頻度も高 いため 201)、より積極的な治療が望ましい。従来、HBV の重複感染をともなった C 型慢性肝炎に対し ては、HCV 単独感染同様、Peg-IFN+リバビリン併用療法が行われてきたが は、単独感染と同等あるいは少し低いとされてきた 202) 、共感染例の奏功率 203) 。今後は、HCV 単独感染例同様、IFN フリー の DAA combination による治療が推奨される。治療の適応に関しては HCV 単独感染と同様である 204) 。 ただし、HBV と HCV の重複感染例、あるいは現時点における HBV 感染がない HBV 既往感染 例における HCV 感染に対して、HCV に対する抗ウイルス治療を単独で行うと、HBV の再活性化お よび重症肝炎が起こる可能性があり、厳重な注意が必要である。Peg-IFN+リバビリン併用療法を行う と、HBV の再活性化が約３割の症例でおこることが報告されている 205, 206) 。IFN フリーの DAA combination では、海外からソホスブビル/シメプレビル併用療法やソホスブビル/レジパスビル併用 療法の施行例において、IFN 同様、HCV 排除後に HBV の再活性化およびそれに伴う重症肝炎が 生じたと報告されており、症例の中には HBV 既往感染例も含まれている 207, 208)。また国内でも、HBs 抗原陽性の HBV 共感染例に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法開始後、HCV-RNA 量 が低下する一方で HBV 再活性化が生じたという事例が生じており 209)、死亡例も報告されている 210)。 こうした症例では HCV 感染が HBV の増殖を抑えていたものと考えられる。したがって、HBV/HCV 共感染例、あるいは HBV 既往感染例に対する抗 HCV 治療においては HBV の再活性化に厳重な 注意が必要である。まず、HCV に対する抗ウイルス治療施行前には、HBV 共感染ないし既往感染 の有無を確認し、HBV 共感染であることが判明した症例では、抗 HCV 治療前および治療中に HBV-DNA 量など HBV マーカーをモニタリングし、HBV-DNA 量の上昇がみられた場合には核酸ア ナログを投与する 204, 207)。また、ALT の上昇時には抗 HCV 療法中でなくとも HBV の再活性化の可 71 能性を考え、HBV DNA を測定することが望ましい。さらに既往感染例でも、抗 HCV 治療中の ALT 上昇時など、必要に応じて HBV 検査を行い、再活性化が判明した場合には核酸アナログを投与す る。ことに免疫抑制状態にある患者の場合は治療終了後に再活性化がみられる可能性があり注意 が必要である。 なお、ソホスブビル/レジパスビル併用療法では、薬剤相互作用によって B 型肝炎に対して投与さ れているテノホビルの血中濃度が上昇する可能性があり、共感染の場合には注意しなければならな い。一方、共感染例に対する抗 HCV 治療中に HBs 抗原が減少する例もあるが、その多くはベース ラインの HBs 抗原量の少ない例である 211) 。治療５年後に 30％の症例で HBs 抗原が消失したという 報告もある 212)。さらに肝細胞癌の発生も抑えられることも報告されている 213)。 【Recommendation】 HCV/HBV の重複感染例に対しては HCV 単独感染例同様の治療を行うべきである（エビデ ンスレベル 2b、グレード A）。 HCV に対する抗ウイルス治療施行前には、HBV 共感染ないし既往感染の有無を確認する （エビデンスレベル 5、グレード A）。 HBV 共感染例に対する抗 HCV 治療においては、HBV の再活性化に厳重な注意が必要で ある。抗 HCV 治療前および治療中に HBV-DNA 量など HBV マーカーをモニタリングし、 HBV-DNA 量の上昇がみられた場合には核酸アナログを投与する（エビデンスレベル 5、グレ ード A）。 HBV 既往感染例に対する抗 HCV 治療においても HBV の再活性化には注意が必要である （エビデンスレベル 5、グレード B）。抗 HCV 治療中の ALT 上昇時など、必要に応じて HBV 検査を行い、再活性化が判明した場合には核酸アナログを投与する（エビデンスレベル 5、グ レード A）。 7-2．HIV 共感染例 7-2-1．疫学と自然経過 本邦における HIV 感染患者のうち HCV 重複感染の頻度は約 20%である 214)。HCV 重複感染の 頻度は感染経路によって大きく異なり、HIV 合併血友病患者で 97%に、また男性同性愛者で 4%に HCV 重複感染を認める。HIV 感染症に対する多剤併用療法（highly active antiretroviral therapy: HAART、最近では antiretroviral therapy: ART）の進歩によって日和見感染などのエイズ関連死は 減少し、非エイズ関連死が増加している。欧米の報告では、肝疾患関連死は非エイズ関連死のなか でも悪性腫瘍に次いで 2 番目に多く 215)、その大半は肝炎ウイルス、中でも HCV によるものと想定さ れる。従って HIV に合併する HCV に対する治療は HIV 感染症対策のなかでも重要な位置を占め ている。HCV 感染症の側から HIV 感染者の割合を調べた成績はないが、薬物静注者においては HCV 感染者の約７分の１が HIV に感染しているという成績がある 216)。 72 HIV 感染症の合併がある場合、C 型肝炎単独よりも線維化が進展しやすく、肝硬変の頻度もより 高いことを多くの解析が示しているため 217-219)、より積極的な治療が望ましい。 日本における HIV/HCV 感染症のうち 700 人程度は血液製剤の使用による感染例である。こうし た例ではゲノタイプ 1a 型や 3a 型といった、HCV 単独感染では 1-2%に認められるにすぎない遺伝 子型が 10%以上に認められる。複数の遺伝子型が混在している場合もある 220)。抗 HCV 療法のレジ メンは遺伝子型により異なることを鑑みると、HIV 重複感染例に対する抗 HCV 療法を行う際は、特 に血液製剤による感染例では事前に HCV 遺伝子型検査（保険未収載）を行い、適切な抗 HCV 療 法を選択することが推奨される。 7-2-2．HIV/HCV 重複感染例に対する抗ウイルス療法 7-2-2-1．IFN-based antiviral therapy HＩV と HCV の重複感染例の C 型慢性肝炎に対しては、単独感染同様、Peg-IFN+リバビリン併 用療法が標準療法であった。治療により非代償期への進展抑止、肝細胞癌発生抑止、肝疾患関連 死を減少させることができる 221-223)。しかしながら抗ウイルス効果は HCV 単独感染例に比べ低かった 224, 225) 。その理由としては樹状細胞機能の低下、IP-10 の産生低下、IL-28B の遺伝子多型 226)、アド ヒアランスの低さなどが挙げられている。 プロテアーゼ阻害薬と Peg-IFN+リバビリン併用療法との併用に関してはテラプレビルとの併用 227) 、シメプレビルとの併用 228)の成績が報告されている。いずれも HCV 単独感染症に比べ SVR は やや低かった。 7-2-2-2．IFN-free antiviral therapy ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法は HIV/HCV 重複感染例にはほとんど使用されない。抗 HIV 薬と Asunaprevir との相互作用があること、本邦の HIV/HCV 重複感染例ではダクラタスビル/ アスナプレビル併用の治療効果が低いゲノタイプ 1a 症例が多いことが理由である。 一方、ソホスブビルは HIV/HCV 重複感染例に対しても高い効果を示す。海外の報告によれば、 ゲノタイプ 1 型の症例ではソホスブビル/レジパスビル併用療法（12 週間）により、治療歴の有無に かかわらず 95％以上の SVR が得られるとされている 229, 230)。また、ゲノタイプ 2 型症例ではソホスブ ビル/リバビリン併用療法（12 週間）により、治療歴の有無にかかわらず 90％以上の SVR が得られる 231, 232) 。つまり、HCV ゲノタイプ 1 型・2 型に関しては、HCV 単独感染と HIV 共感染の治療効果に差 は認めない。ただし、HCV 単独感染と同様、肝硬変を背景肝疾患に持つ場合、特に前治療無効例 での治療効果はやや低い。 7-2-2-3．DAAs を抗 HIV 療法と併用する際の注意 DAAs 併用療法に用いるプロテアーゼ阻害薬（アスナプレビル、パリタプレビル）は抗 HIV 薬との 相互作用があるため、HIV 感染に対する治療には、これらの薬剤と薬剤相互作用の問題がない抗 HIV 薬（ラルテグラビル、ドルテグラビルなどのインテグラーゼ阻害薬＊、テノホビル/エムトリシタビ ン、ラミブジンなど一部の核酸型逆転写酵素阻害薬＊＊など）を選択することが推奨される。また、 73 NS5A 阻害剤であるレジパスビルは、抗 HIV 薬としても使用されるテノホビルジソプロキシルフマル 酸塩（tenofovir disoproxil fumarate；TDF)の血中濃度を上昇されることが報告されている。いずれに しても抗 HIV 薬との併用に関しては、国外のガイドライン（AASLD ガイドラインなど）を参照の上、 HIV の専門家に相談して行うことが推奨される。 【Recommendation】 HIV/HCV の重複感染例に対しては IFN フリーDAA 製剤が第一選択である（エビデンスレ ベル 2a、グレード A）。 HCV 単独感染と同一のレジメンで治療を行う（グレード C1）。 DAA の選択にあたっては薬剤相互作用に十分に留意する（グレード C1）。 7-2-2-4．ゲノタイプ 3 型 本邦ではゲノタイプ 3 型の症例は比較的少なく、2016 年 5 月時点において健康保険で認可され ている治療はない。ゲノタイプ 3 型は南アジアやヨーロッパでは最も多い遺伝子型であるが、日本で も血液製剤による感染者では 15%程度にみられる。 ゲノタイプ 3 型の症例は高率に脂肪肝を伴い 233)、線維化の進展も速く 234)、また肝細胞癌のリスク も高い 235)。Peg-IFN+リバビリン併用療法の治療効果が不良であるため 236)、IFN フリーDAA 治療の 役割が他の遺伝子型以上に期待される。 HIV/HCV（ゲノタイプ 3 型）に対する IFN フリーDAA 治療の成績が公表されている。ソホスブビル /リバビリン併用療法が行われるが、ゲノタイプ 2 型と同じ 12 週間の投与では十分な効果は上がら ず、24 週間投与によりはじめて 80％以上の SVR が達成可能である 231, 232)。しかし、上述の通り、現 在本邦ではこれらの治療レジメンは保険適用外である。 7-3．腎機能障害・透析例 7-3-1．CKD・透析患者における HCV 感染の現状 慢性腎臓病（chronic kidney diseases; CKD）患者における HCV 感染率は一般人口より高く、3.9% ～7.9%と報告されており 237-239)、腎機能が低下し CKD のステージが進行するほど HCV 抗体陽性率 は上昇する 237, 238)。HCV 抗体陽性者は陰性者と比較して、1992 年以前に輸血や大きな手術を受け た頻度が高く、成因不明の腎疾患が多く、ALT が高い 239)。CKD 患者において、HCV 感染は腎機 能低下のリスクである 238)。 また、透析患者においても HCV 感染は重大な問題である。日本透析医学会の集計によれば、 2014 年末現在、本邦における透析患者数は約 32 万人であるが、透析患者における HCV 抗体陽 性率は、2007 年の透析医学会の調査では 9.84%56)、2010 年の Ohsawa らの報告では 11.0%であっ た 240)。HCV 抗体陽性症例のうち HCV 持続感染者の割合は、2007 年の透析医学会の調査では 64％（血中 HCV-RNA 陽性）56)、Ohsawa らの報告では 58.9％（HCV コア抗原陽性）であり、後者で 74 は透析患者全体における HCV 持続感染者の割合を 6.5％と報告している 240)。透析施設の厳格な 感染コントロールにより、透析患者における HCV 抗体陽性率は 1999 年以降年々低下しているもの の（表 8）、男性、また、血液透析を長く受けている患者ほど HCV 抗体陽性率が高い（表 9）56)。医療 の進歩により、長期透析患者が増加し生存期間が延長しているが、透析患者では HCV 感染のため 生命予後が不良であることが示されている。Fabrizi らのメタ解析では、7 つの臨床研究 11,589 例の 検討で、HCV 感染透析患者の生命予後が HCV 非感染透析患者に比して有意に不良であり、相対 リスクは 1.34 であったことが示されている。また、HCV 感染者では非感染者と比較して、肝細胞癌や 肝硬変など肝疾患に関連した死因が 5.89 倍多い 241)。 表８ 透析患者数と HCV 抗体陽性者の推移 年 1999 年 2001 年 2003 年 2006 年 2007 年 透析症例数(人) 197,213 219,183 237,710 264,473 275,242 HCV 抗体陽性率 15.95% 13.88% 12.37% 10.22% 9.84% HCV 抗体陽性者(人) 31,455 30,423 29,405 27,029 27,084 20 年～ 25 年～ 表９ 透析歴と HCV 抗体陽性率の推移 透析歴 2 年未満 HCV 抗体 陽性率 7.55% 2 年～ 7.90% 5 年～ 7.86% 10 年～ 15 年～ 7.77% 10.75% 23.32% 44.81% このように HCV 感染は、透析患者では生命予後を悪化させていることが明らかになっている。ま た、透析患者において、抗ウイルス療法は HCV 感染者本人の生命予後を改善するのみならず、感 染源をなくすという意味もある。現在、透析患者の新規 HCV 感染のほとんどは院内感染と考えられ ており、院内感染防止の観点からも HCV 感染者への抗ウイルス療法を検討すべきである 242)。 以上より、CKD 患者においては腎機能低下のリスクとなり、透析患者では生命予後を悪化させて いることが明らかになっており、CKD 患者・透析患者においては積極的に抗ウイルス治療を行うべき である。 【Recommendation】 透析患者における HCV 持続感染者の割合は 6.5％と報告され、男性、透析歴の長い患者ほど HCV 抗体陽性率が高い（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 HCV 感染は、CKD 患者においては腎機能低下のリスクとなり、透析患者では生命予後を悪化さ せている（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 75 CKD 患者・透析患者においては積極的に抗ウイルス治療を行うべきである（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 7-3-2．HCV 感染と腎移植 わが国の生体腎移植患者のみを対象とした大規模な観察研究が行われている 243)。1990 年 1 月 から 2009 年 12 月に生体腎移植を施行した全患者 964 名中、HCV 抗体陰性患者 914 例と HCV 抗体陽性患者 50 例において腎生着率と生存率を比較した結果、移植腎生着率は HCV 抗体陰性 群・HCV 抗体陽性群それぞれ、88.4%・71.8%（60 か月後）、75.6%・51.3%（120 か月後）であり、HCV 抗体陽性群の生着率は経年的に有意に低下した(p<0.001)。2 群間での生存率も同様に HCV 抗体 陽性群において経年的に有意に低下していたことが明らかになった(p<0.001)。 一方、Mahmoud らは、HCV-RNA 陽性の腎移植患者 50 例を対象に、移植前の IFN 治療が移植 後の拒絶や腎機能に与える影響を報告している 244)。50 例中 18 例で移植前に IFN 治療が行われ ており、うち 10 例で HCV-RNA が陰性化した。移植後の経過を両群間で比較すると、IFN 治療未施 行群では施行群と比較して、経年的に血清クレアチンが上昇、移植 5 年後の腎機能が有意に低下 していた。 以上より、腎移植を予定している HCV 感染透析患者に対して、移植前に抗ウイルス療法を行うこ とにより、移植後の腎機能や生着率、生存率が改善する可能性がある。 【Recommendation】 腎移植を予定している HCV 感染透析患者に対しても、移植後の腎機能や生着率、生存率 を改善させるため、移植前に抗ウイルス療法を行うべきである（エビデンスレベル 2b、グレー ド A）。 7-3-3．慢性腎臓病・透析患者における抗ウイルス治療 7-3-3-1．ゲノタイプ 1 型 7-3-3-1-1．IFN-based antiviral therapy 添付文書上、クレアチニン・クリアランス 50mL/分以下の CKD 患者、透析患者に対するリバビリン の使用は禁忌であるため、ゲノタイプ 1 型に対する IFN-based の抗ウイルス治療としては IFN あるい は Peg-IFN 単剤による治療が中心であり、難治例であるゲノタイプ 1 型・高ウイルス量症例に対する 治療成績は不良であった。2008 年の 15 例の HCV 感染透析患者（12 例がゲノタイプ 1a/1b 型、3 例が HIV 共感染、2 例が肝硬変）、を対象として Peg-IFNα2a 135μg/週+リバビリン 200mg/日に よる治療を行った海外における前向き研究では、14 例中 10 例が主に貧血のため治療中止を余儀 なくされ、SVR は 14 例中 4 例（29%）にとどまったと報告されている 245)。HCV 感染透析患者への抗ウ イルス治療（IFN 単剤治療 459 例、Peg-IFN 単剤治療 38 例、Peg-IFN+リバビリン併用治療 49 例） の成績をまとめたメタ解析が報告されている 246)。全体の SVR は 41％（95%CI; 33-49）、ゲノタイプ１ 76 型の多い集団（≧50%）では 38%、治療前ウイルス量の多い症例（≧800,000 IU/mL）では 34%であっ た。 国内で Peg-IFNα2a 単独療法の前向き多施設共同研究（REACH study；Recommendation of Peg-IFNα2a treatment for hepatitis C patients on Hemodialysis）が行われている 247)。対象症例は HCV 感染透析患者 56 例で、治療はゲノタイプに関係なく、低ウイルス量症例（HCV-RNA 5.0 Log IU/mL 未満）は Peg -IFNα2a 90μg/週、高ウイルス量症例（HCV-RNA 5.0 Log IU/mL 以上）は PEG-IFNα2a 135μg/週をそれぞれ 48 週投与した。治療成績を図 21 に示す。ゲノタイプ 1 型でも 低ウイルス量であれば 88%（7/8）の SVR が得られたが、難治例であるゲノタイプ 1 型・高ウイルス量 では SVR が 16%（5/33）にとどまっており、ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量 HCV 感染透析患者への IFN-based therapy の治療効果は極めて限定的であった。 図２１ REACH study における 治療成績 247) 7-3-3-1-2．IFN-free antiviral therapy 7-3-3-1-2-1．治療成績 一方、最近登場した IFN フリーDAA 製剤では、透析患者においても高い抗ウイルス効果が得ら れている。IFN フリーDAA 製剤の中でも、ソホスブビルは腎排泄であり、透析患者における使用は禁 忌であるが、ダクラタスビル・アスナプレビル、およびオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル配合 錠は肝代謝を受ける薬剤であり、透析患者における使用が制限されていない。このうち、ダクラタスビ ル/アスナプレビル併用療法では、性別、年齢、肝硬変の有無、前治療歴、IL28B 等の患者背景に よらず良好なウイルス学的効果を得られることが、日本人を対象とした 2 つの検討により示された 248, 249) （表 10）。それぞれ 21 例、28 例の HCV 感染透析患者に対してダクラタスビル/アスナプレビル併 用療法を行っている。年齢はそれぞれ 63.0 歳（中央値）と 65.5 歳（平均）、男性優位であった。ALT の中央値は低く（18, 19.1）、HCV-RNA は 5.7 ないし 5.89、肝硬変がそれぞれ 4 例（19%）・17 例 (60.7%)含まれていた。治療前の耐性変異は、L31 はいずれの検討でも検出されていないものの、 Y93 変異は Suda らの検討の３例に検出された。 77 表１０ 日本人透析患者に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法 248, 249) Suda G et al. 248) Toyoda H et al. 249) 登録透析患者数 21 例 28 例 年齢 中央値：63.0（50-79） 平均：65.5±9.5 性別（男性/女性） 15（71%）/6（29%） 16（57.1%）/12（42.9%） ALT（U/l） （中央値・平均値） 18 （9-55） 19.1±9.5 HCV-RNA（log10IU/ml）） 5.7 (2.9-6.8) 5.89±0.91 HCV genotype 治療前耐性変異 1a 1 例（5％） 1b 19 例（90％） No Data 1 例（5％） L31 変異 0% 0例 Y93 変異 3 例（14%） 0例 4（19％）/17（81％） 17（60.7％）/11（39.3％） 肝硬変（有/無） 28 例（100％） 糖尿病性腎症 8 例（38％） 12 例（42.9％） 糸球体腎炎 7 例（33％） 14 例（50.0％） その他 6 例（29％） 2 例（7.1％） 7 年（1.5 年-33 年） N/A 4週 85.7% 89% 12 週 100.0% 100% 24 週 100.0% 100% 治療成功例（SVR12） 95.5% 100% 治療不成功例 1 例（5％）：relapse 0例 1 例（4.5％） 1 例（3.6％） （肝癌再発） （ALT 上昇） 0例 0例 腎機能障害の原因 透析期間（中央値） ウイルス学的効果 （HCV-RNA 陰性化率） 重篤例 副作用 死亡 中止例 1例 （ALT 上昇+血小板減少） １例（ALT 上昇） 最終的な治療効果（SVR12 達成率）は、Suda らの報告では 95.5%（20/21）、Toyoda らの報告では 100%（28/28）と、極めて良好であった。Toyoda らは、透析患者と非透析患者において早期 HCV 陰 性化率を検討しているが、治療開始２週目 50.0% vs. 21.4%, ４週目 89.3% vs. 67.8%, 12 週目 100% vs. 96.4%であり、透析群の方が早期に HCV 陰性化が得られていた。SVR12 が得られなかった１例 では投与終了後４週において再燃がみられたが、投与前の HCV-RNA を再度検討したところ、 78 D168E 変異が検出されたが、Y93 変異の存在した 3 例では SVR12 が得られた。以上より、腎機能 障害のある患者においても、IFN フリーDAA 治療による治療効果は高い可能性が示唆された。 一方、これらの検討では Y93 変異の存在する症例でも SVR が得られてはいるものの、これらはわ ずか 3 例のみであることから、ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を行うに当たっては、透析例 においても非透析例と同様、治療前には極力 Y93/L31 変異を測定し、変異がないことを確認するこ とが望ましい。 7-3-3-1-2-2．安全性 ダクラタスビル・アスナプレビルはいずれも CYP3 によって代謝され、そのほとんどが糞便排泄とな る。また、臨床的な効果には影響しないが、承認時の評価資料より、血液透析中の被験者における 総ダクラタスビルの AUC は腎機能が正常な被験者に比べて 26.9%高く、同様に蛋白非結合型ダク ラタスビルの AUC は 20.1%高くなり、アスナプレビルの AUC は腎機能が正常な被験者に比べて末 期腎不全の被験者の方が 10.1%低く、Cmax は 28.6%高くなることが報告されている。しかし、Toyoda らの報告では、副作用の種類・頻度・重篤度において、透析患者では腎機能正常患者と差はなく、 腎機能正常患者と同じ用法・用量で治療を行うことが可能であることが示された 249)。また、アスナプ レビルによるものと考えられる肝機能障害による投与中止例についても両者に差はないが（透析群 1 例、腎機能正常群 3 例）、透析患者では ALT が腎機能正常患者よりも低値であることから、治療中 は慎重なモニタリングが必要である。肝機能障害が起こった場合ダクラタスビル・アスナプレビルの投 与中止(またはアスナプレビルの減量)を検討する。これらの検討では肝機能障害により投与中止とな った患者 2 例でも SVR12 が達成されている。 一方、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル配合錠も肝代謝を受ける薬剤であり、腎機能障 害・透析例に対する使用が制限されていない。しかし、国内第 3 相試験ではクレアチニン・クリアラン ス（CCr） 50ml/分未満の腎障害患者は対象となっておらず、CKD ステージ 3 以上の症例に対する 使用についてのエビデンスがない。また、透析患者でしばしば使用されているカルシウムチャネル拮 抗薬との併用が禁忌ないし注意となっていることに十分留意する必要がある。 【Recommendation】 本邦における検討では、ゲノタイプ 1 型・HCV 感染透析患者に対するダクラタスビル/アスナ プレビル併用療法の SVR12 達成率は 95%以上と報告され、治療効果は高い（エビデンスレ ベル 2b、グレード A）。 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を行うに当たっては、透析例においても非透析例と 同様、治療前には極力 Y93/L31 変異を測定し、変異がないことを確認することが望ましい （エビデンスレベル 6、グレード A）。 肝機能障害による中止例の頻度は腎機能正常患者と同程度であり、透析例においても原則 としてダクラタスビル/アスナプレビルの用量調整は必要ない（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 79 透析患者では ALT が腎機能正常患者よりも低値であることから、治療中は慎重なモニタリン グが必要である（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 7-3-3-2．ゲノタイプ 2 型 一方、ゲノタイプ 2 型に対しては腎機能正常例における第一選択であるソホスブビル/リバビリン 併用療法は、腎機能低下例・透析例に対して禁忌であり、IFN-based therapy が主体となる。前述の REACH study では、Peg-IFNα2a 単独療法のゲノタイプ 2 型・低ウイルス量症例に対する SVR は 100％であったものの、高ウイルス量症例では 44%（4/9）と低下していた 247)。しかし、治療前の HCVRNA が 6.5 Log IU/mL の症例に限定した場合 SVR は 88%（7/8）と高率であり、高い治療効果が期 待できる。 【Recommendation】 ソホスブビル/リバビリン併用療法は、ゲノタイプ 2 型の腎機能低下例・透析例に対して禁忌 である（グレード D）。 ゲノタイプ 2 型で、治療前の HCV-RNA が 6.5 Log IU/mL 未満であれば、Peg-IFNα2a 単 独療法でも高い効果が期待できる（エビデンスレベル 2a、グレード A）。 表１１ CKD ステージ別の IFN フリーDAA 製剤治療推奨 CKD ステージ eGFR (mL/分 2 /1.73m ) NS5A 変異あり GT1 NS5A 変異なし*2 GT2 *1 *1 1 2 3 4 5 ≥90 60～89 30～59 15～29 <15 （正常・亢進） （軽度低下） （中等度低下） （高度低下） （腎不全） （推奨なし） （推奨なし） （推奨なし） DCV/ASV DCV/ASV DCV/ASV （適応外） （適応外） （適応外） SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV 1. SOF/LDV 1. SOF/LDV 1. SOF/LDV OBV/PTV/r OBV/PTV/r (OBV/PTV/r*3) 2. DCV/ASV 2. DCV/ASV 2. DCV/ASV SOF/RBV SOF/RBV （SOF/RBV*4） 5D （透析例） 肝硬変患者や高齢者では、肝によるクレアチンの合成が低下していることに加えて筋肉量が減少 しているため、クレアチニン（Cr）に基づく GFR 推定値（eGFRcreat）では真の GFR を過大評価する 可能性がある 250)。一方、腎機能評価の新たなバイオマーカーであるシスタチン C（CysC）は、筋肉 80 量、年齢、肝機能などの影響を受けないため、高齢者や肝硬変患者では CysC 値に基づき算出し た eGFRcｙｓの方が真の GFR との相関は良いと報告されている 251)。 *2 OBV/PTV/r 使用前には Y93 変異、DCV/ASV 使用前には Y93 変異・L31 変異がないことを確認 する。 *3 OBV/PTV/r の国内第 3 相試験ではクレアチニン・クリアランス（CCr） 50ml/分未満の腎障害患 者は対象となっておらず、CKD ステージ 3 以上の症例に対する使用についてのエビデンスがない。 *4 SOF/RBV は CCr が 50 mL/分の症例では禁忌である。なお、CCr（mL/分）（＝尿中 Cr（mg/dL） ×尿量（mL/日）/血清 Cr（mg/dL））から eGFR を推算する式として、eGFR＝0.719×CCr が使用さ れている。 7-4．肝移植後再発例 7-4-1．概論 HCV による非代償性肝硬変はわが国において主要な肝移植適応疾患の一つである 252)。日本肝 移植研究会の報告によると、2014 年迄に行われたわが国における生体肝移植 7476 例のうち、併発 する肝細胞癌（n=897）を含む C 型肝炎症例全体で 1547 例（20.7%）であり、胆道閉鎖症（1985 例、 26.6%）についで 2 番目の症例数である 252)。 生体肝移植後の生存率は、手術手技あるいは周術期管理技術の向上にて全体として向上してき たが、C 型肝炎に対する肝移植においてはこれがあてはまらない 253, 254)。日本肝移植研究会の報告 によると、生体肝移植症例全体（n=7476）の 1 年および 5 年生存率はそれぞれ 83.4%および 76.3% であるが、C 型肝炎症例（n=650）においてはそれぞれ 79.6%および 70.0%である 252)。厚生労働科研 事業・肝炎等克服緊急対策研究事業「多施設共同研究による肝移植後肝炎ウイルス新規治療の確 立と標準化」（前原班）による Akamatsu らの報告では、C 型肝炎に対する 514 例の生体肝移植症例 の 5 年および 10 年生存率はそれぞれ 72%および 63%であり、最も主要な死因は移植後 C 型肝炎 再発によるものであった 253)。しかしながら移植後抗ウイルス治療により SVR が得られた症例のグラフ ト生存率は SVR が得られなった症例より有意に良好であった 253)。すなわち、C 型肝炎に対する肝 移植においてその成績を向上させるには、抗ウイルス治療を成功させることが鍵となる。 7-4-2．肝移植後 C 型肝炎の特徴 HCV 陽性症例において移植肝への HCV 再感染は必発であり、再感染は移植肝に血流を再開 させた時に始まる 255, 256)。自己肝を摘出したいわゆる無肝期において、血液中の HCV-RNA 量はほ ぼ検出感度以下まで減少するが、再還流後数時間には急激に増加し再感染が成立する 255, 256)。そ して肝移植後数か月後には肝移植前よりも通常 10 倍〜100 倍のウイルス量となり、組織学的にも慢 性肝炎の像を呈するようになる 257)。そしてグラフト肝への再感染が成立すると、通常免疫抑制下にあ る移植肝においては、移植後 5 年以内に 20%～54%の症例が肝硬変に至り、肝硬変に至った症例 は年率 40%程の割合で非代償性肝硬変に移行すると報告されている 258, 259)。 81 病変の進行は症例により様々であるが、通常は移植後 3 か月から 1 年程度で組織学的に慢性肝 炎に至る 258, 259)。線維化の進行に関しては非免疫抑制下の C 型肝炎では 0.1-0.2 Stage/年の速度 で進行し、初感染から 30 年程度で肝硬変に至るが、移植後免疫抑制下では 0.3-0.6 Stage/年の速 度で進行し 9.5 年程で肝硬変に至ると報告されている 260, 261)。病状の進行には様々な因子が関与 する。欧米での HCV 感染者に対する脳死肝移植では、高齢ドナー（>45 歳）や、冷保存時間>12 時 間、心停止ドナー、30%以上の脂肪肝などいわゆるマージナルドナー肝を移植すると、虚血再還流 障害による様々なサイトカインの活性化から C 型肝炎再発の進行が早まることが報告されている 262266) 。生体肝移植では、Akamatsu らはドナー年齢＞40 歳、左葉グラフトの使用、移植後急性拒絶、 抗ウイルス治療により SVR が得られないことが、グラフト生存における予後不良因子であると報告し ている 253)。しかしながら、脳死および生体肝移植におけるこれらの報告は Peg-IFN+リバビリン併用 療法のみが使用可能であった状況下での結果であり、DAAs による治療が行われるようになった現 在では異なる結果が得られる可能性が高い。 肝移植後 C 型肝炎再発の 2-8%の症例では、胆汁うっ滞性肝炎として知られる再発様式で発症 することが知られている 267-271)。胆汁うっ滞性肝炎は肝移植後数ヶ月以内に高度の黄疸を伴って発 症する肝炎であり、高度な免疫抑制下で均一な HCV クローンが爆発的に増殖し、免疫反応を介さ ず肝細胞を直接障害することがその原因と考えられている[16]。Ikegami らは、サイトメガロウイルス抗 原が血中に出現するような過剰免疫下において、肝移植後 2 週間目の HCV−RNA が 7.2 log IU/ml 以上となることが、肝細胞のバルーニングを主体とした組織所見に加えて診断に役立つことを 報告した 269)。胆汁うっ滞性肝炎を発症した場合、有効な抗ウイルス治療が行われないと数ヶ月以内 にグラフト死亡に至る 259)。 移植後 C 型肝炎治療の適応は、非代償性肝硬変ではない慢性肝炎、肝硬変あるいは胆汁うっ 滞性肝炎で、組織学的・血清学的に C 型肝炎再発が明らかであり、急性あるいは慢性拒絶反応・胆 管狭窄・グラフト血管狭窄や閉塞など C 型肝炎以外のグラフト機能異常を来しうる病態が否定できる 症例である。 【Recommendation】 HCV 感染者に対する肝移植後肝機能異常を来たし、組織学的・血清学的に C 型肝炎再 発が明らかとなり、拒絶反応・胆管狭窄・グラフト血管病変などが否定され、非代償性肝硬 変ではない症例に対しては、抗ウイルス治療を行うことが推奨される（エビデンスレベル 2b、 グレード A）。 胆汁うっ滞性肝炎に対しては、血清学的・組織学的診断のもと、早期に抗ウイルス治療を導 入する必要がある（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 肝移植後 C 型肝炎再発に対する治療は、肝移植後免疫抑制療法、および C 型肝炎の病 理・治療に精通した医療チームにより行われることが必要である（エビデンスレベル 6、グレ ード A）。 82 7-4-3．肝移植後再発に対する治療 肝移植後再発例に対する抗ウイルス治療においては、欧米を中心とした海外から発信されたエビ デンスにおいて使用された IFN フリーDAA combination レジメンと本邦で保険適用とされているレジ メンが異なる。本邦では個々の IFN フリーDAA 製剤の使用経験が少ないため、十分なエビデンスが 蓄積されておらず、厚生労働科研事業・肝炎等克服緊急対策研究事業「多施設共同研究による肝 移植後肝炎ウイルス新規治療の確立と標準化」（研究代表者：九州大学消化器・総合外科教授 前 原善彦、以下前原班）において検討が進められている。 7-4-3-1．ゲノタイプ 1b 型 7-4-3-1-1．IFN-based antiviral therapy 7-4-3-1-1-1．Peg-IFN+リバビリン併用療法 2011 年 11 月にテラプレビルがわが国において使用可能となるまで、移植後 C 型肝炎再発に使 用可能なレジメンは Peg-IFN+リバビリン療法のみであった。しかしながら海外からの報告では、その SVR 率は 20〜40%程度にとどまり、感染・汎血球減少・拒絶反応等により 30%の症例で治療中止、 70%の症例で治療薬の減量が行われた 267, 272)。わが国における多施設研究でも、汎血球減少等の 副作用による治療薬剤減量率が 40%、中止が 42%、そして SVR 率は 43%であった 253)。Fukuhara ら は、IL28B（rs8099917）の単塩基多型を解析し、それがドナー・レシピエント共に TT である場合、ド ナー・レシピエントの何れかが T/G あるいは G/G を含む場合に比し有意に SVR 率が高い（54% vs. 11%, p=0.003）であることを報告した 273)。一方 Levitsky らは、免疫抑制下にあるべき肝移植後に Peg-IFN を使用することにより 10 年の経過で 7.2%の症例に、急性あるいは慢性拒絶反応や形質細 胞性肝炎などの免疫誘導性グラフト障害（immune-mediated graft dysfunction; IGD）を発症し、IGD の発症がグラフト生存を逆に有意に低下させることを報告した 274)。 以上のことから、ゲノタイプ 1b 型症例に対する IFN フリーDAA 製剤による治療が可能となった現 在、肝移植後再発例に対する Peg-IFN+リバビリン併用療法は推奨されない。治療の緊急性が高い 移植後重症 C 型肝炎で、DAA に対する高度耐性を有する症例でのみ Peg-IFN+リバビリン併用療 法が適応となる可能性がある。 7-4-3-1-1-2．DAA+Peg-IFN+リバビリン療法 2011 年 11 月にテラプレビルが、2013 年 11 月にシメプレビルが発売され、Peg-IFN+リバビリンに NS3/4A プロテアーゼ阻害剤を追加して使用することが可能となった。しかし、テラプレビルは、安全 性および薬剤相互作用に対する懸念から、肝移植後再発例に対する使用は容易ではなかった。す なわちチトクローム P450 の強力な阻害作用を有するテラプレビルを、同じく P450 にて分解されるタ クロリムス・サイクロスポリンといった免疫抑制剤（カルシニューリン阻害剤）と併用すると、腎機能障 害・高血圧・神経毒性等の性質を有するこれらカルシニューリン阻害の血中濃度がそれぞれ 70 倍 および 4.6 倍に上昇することが報告された 275)。薬剤相互作用に関しては治療中タクロリムスからサイ クロスポリンに薬剤変更を行い、テラプレビル使用期間中はサイクロスポリンを通常使用量の 25%〜 83 50%から導入することにより対応可能であることが判明した 276)。しかし、Coilly らはテラプレビルによる 腎機能障害、高度貧血により 74%の症例が治療完遂できず、SVR 率は 20%に留まったと報告した 277) 。わが国からの報告では、Ikegami らはテラプレビルの投与量を 1500mg/日に減量し Peg-IFN+リ バビリンに併用することで、64%の症例に輸血が必要であったものの 100%の症例で治療を完遂し、 SVR 率が 81.8%であったことを報告した 278)。 一方シメプレビルに関しては、カルシニューリン阻害剤との相互作用が軽微で、タクロリムス・サイク ロスポリンのいずれも使用可能であり、しかも貧血や腎機能障害も重篤ではないことが本邦のプレリミ ナリーな報告から明らかとなった 279, 280)。Ikegami らの検討では、シメプレビル使用下でのサイクロス ポリンのトラフ/用量比はテラプレビルに比し有意に低値（5.1 vs. 1.2, p<0.01）であり、輸血を必要と するような貧血も 7.1%に認めたのみであった。しかし、有意差はないものの、テラプレビル併用療法 に比しシメプレビル併用療法では SVR 率は低値（83.3% vs. 64.3%）であり、シメプレビル併用療法に おける再発症例ではいずれも NS3 における D168 に変異を生じた。さらに、テラプレビルあるいはシ メプレビルを Peg-IFN+リバビリンと併用した 26 例のうち 9 例に IGD を発症し、ステロイドパルスある いはサイモグロブリンによる治療が必要であった 281)。 前原班では肝移植後 C 型肝炎に対するテラプレビル（n=36）およびシメプレビル（n=79）併用 Peg-IFN+リバビリン療法を行った症例を集積した。現時点における SVR 率はそれぞれ 69%および 56%であり、満足できる結果ではなかった。特に、それぞれの治療法において Peg-IFN+リバビリン治 療歴を有しない症例の SVR 率は 86%および 94%であったのに対して、治療歴を有する症例ではそ れぞれ 58%および 34%であった。テラプレビル・シメプレビル併用 Peg-IFN+リバビリン療法において 治療不成功に関与する因子は、前治療歴における無効（NR）であった（p<0.001）。また副作用として IGD を 9.7%に認めた。 肝移植後 C 型肝炎再発に対するバニプレビル併用 Peg-IFN+リバビリン療法に関する報告はいま だなされていない。 【Recommendation】 肝移植後例は免疫抑制状態におくべきであり、治療緊急性が高い移植後重症 C 型肝炎 で、かつ DAA への高度耐性を有する症例などを除き、肝移植後再発例に対する IFNbased therapy（Peg-IFN+リバビリン併用療法、ないし DAA+Peg-IFN+リバビリン併用療法） は推奨されない（エビデンスレベル 4、グレード D）。 7-4-3-1-2．IFN-free antiviral therapy 海外からは肝移植後再発例に対する IFN フリーDAA combination による治療成績が報告されて いるが、本邦で使用可能なレジメンによる報告はない。Charlton らは 40%の肝硬変症例を含む肝移 植後患者に対して 24 週のソホスブビル/リバビリン併用治療を行い、95%の治療完遂率および 70%の SVR 率を報告している 282)。Reddy らは 111 例の肝移植後 C 型肝炎再発症例に対してソホスブビル 84 +レジパスビル+リバビリン療法を 12 週あるいは 24 週継続した結果、Child-Pugh A、B および C 症 例それぞれの SVR 率は 96%、84%および 63%であり、Child A-B 症例ではそのほとんどで治療終了 後に MELD スコアが改善したと報告した 283)。 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を用いた肝移植後 C 型肝炎治療について、まず Kawaoka らが症例報告を行っている 284)。さらに、前原班では現在まで 74 例のダクラタスビル/アスナ プレビルを用いた肝移植後 C 型肝炎治療症例を多施設から集積した 285)。前治療歴としては 54.1% の症例では Peg-IFN+リバビリンが、また 16.2%の症例ではシメプレビル+Peg-IFN+リバビリンによる前 治療歴があった。主要免疫抑制療法はタクロリムスが 93.2%、マイコフェノレート単剤が 5.4%、サイクロ スポリンが 1.4%であったが、いずれの免疫抑制療法においても極端な濃度調整は要しなかった。ス テロイドは 20.2%の症例で使用されていた。治療終了症例 61 例のうち、80.3%の症例で SVR が得ら れた。副作用としては感冒（n=4）、帯状疱疹（n=3）などの感染性合併症を含む 20.2%の症例に発症 したが、副作用による治療中止例はなかった。シメプレビル既往症例 12 例のうち、SVR が得られた のは 2 例（16.6%）のみであった。非 SVR に関連する因子を解析したところ、シメプレビル+Peg-IFN+ リバビリン療法の既往（p<0.001）および NS3 変異（p=0.019）が検出された。また、4 例の維持透析患 者においてダクラタスビル/アスナプレビルが使用され、特に副作用なく治療中（n=2）あるいは SVR （n=2）に至った 285)。 これらの症例における耐性変異については、NS3 領域 D168 変異は治療開始前 46 例で測定さ れており、1 例に変異（D168V）がみられたが、この 1 例ではダクラタスビル/アスナプレビル併用療 法も無効であった。NS5A 領域のうち L31 変異・Y93 変異は、いずれも 68 例で測定され、5 例で耐 性変異を認めた。ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の治療成績は L31 変異 5 例中 2 例が SVR、2 例が viral breakthrough、1 例が無効、また Y93 変異 5 例中 3 例が SVR、2 例が viral breakthrough であった 285)。 一方、ソホスブビル/レジパスビル併用療法については、リバビリンを追加して治療を行った Reddy らの報告によると、安全かつ効果が高く、免疫抑制剤の濃度調整も要しない可能性が高い。今後、 前原班によりデータ集積・解析を行う予定である。もう一つの IFN フリーDAA 製剤であるパリタプレビ ル/オムビタスビル/リトナビル配合剤は、カルシニューリン阻害剤の分解系である CYP3A を阻害す るリトナビルを含有するため、肝移植後の使用は困難である可能性が高い。 【Recommendation】 免疫抑制下にある肝移植後 C 型肝炎再発の治療は IFN-free antiviral therapy が望ましい （エビデンスレベル 4、グレード A）。 ゲノタイプ 1b 型肝移植後再発例に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法による SVR は 80.3%と報告されている（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 85 ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法を行うに当たっては、肝移植後再発例においても 治療前には極力 Y93/L31 変異を測定し、変異がないことを確認する（エビデンスレベル 6、 グレード A）。 シメプレビル+Peg-IFN+リバビリン治療歴を有する症例におけるダクラタスビル/アスナプレビ ル併用療法の SVR 率は 16.6%のみであった（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 肝移植後再発例に対するソホスブビル/レジパスビル併用療法は、現状では使用経験に乏 しいものの、今後第一選択となる可能性が高い（エビデンスレベル 6、グレード B）。 7-4-3-2．ゲノタイプ 2 型 ゲノタイプ 2 型の移植後 C 型肝炎再発に関しては Peg-IFN+リバビリン療法が行われていたが、 2015 年 5 月以降はソホスブビル/リバビリン療法が使用可能となった。すでにゲノタイプ 1b 型の肝 移植後再発例に対する治療において、ソホスブビル・リバビリンの組み合わせにて免疫機抑制剤の 極端な濃度調整の必要なく、安全に治療可能であった旨が海外から報告されている 282)。ゲノタイプ 2 型の肝移植後 C 型肝炎再発例では、非代償性肝硬変あるいは重度腎機能障害などソホスブビル およびリバビリンの使用禁忌に該当しない症例であれば、ソホスブビル/リバビリン併用療法が第一 選択となる可能性が高い。 【Recommendation】 ゲノタイプ 2 型肝移植後再発例に対する抗ウイルス治療では、重度腎機能障害や非代償 性肝硬変など使用禁忌に該当しない症例であれば、ソホスブビル/リバビリン併用療法が今 後第一選択となる可能性が高い（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 （＊「7-4．肝移植後再発例」の項を記すにあたり、吉住朋晴先生・前原善彦先生（九州大学消化器・ 総合外科）、および上田佳秀先生（京都大学消化器内科）のご協力をいただきました。ここに深く感 謝申し上げます。） 7-5．肝発癌後症例 C 型肝炎による肝細胞癌の多くは背景肝の線維化が進行しているため、肝細胞癌治療後の IFN 治療では SVR 率が高くなかった。一方、IFN フリーDAA 治療では IFN 治療が困難な症例でも治療 が可能であり、局所根治が得られて Cancer free の状態であれば、HCV 排除を目指した抗ウイルス 治療が適応となる。しかも線維化進行例でも高率に SVR が達成されるため、発癌後でも多くの症例 において HCV 排除が可能である。 7-5-1．IFN-based antiviral therapy 発癌後の IFN 単独治療には多くの報告があり、そのほとんどが日本からである。Ikeda らは肝切除 やエタノール局注療法で根治した肝細胞癌を対象とし、IFNβ治療（600 万単位、週 2 回、36 か月 86 間）を行った 10 例と非投与の 10 例を比較した。その結果、IFN 投与による SVR はなかったが、肝細 胞癌の 1 年再発率が 0% vs 62.5%、2 年再発率が 0% vs 100%であり、IFN 投与例で再発率が有意に 低いことが示された 286)。Kubo、Nishiguchi らは、肝切除によって根治した肝細胞癌 30 例を IFN 投与 群（IFNα600 万単位、連日 2 週間、週 3 回 14 週間、週 2 回 88 週間）と非投与群に無作為割付け した比較試験を行った。2 例で SVR が得られ、観察期間中央値 1087 日時点では IFN 投与群の再 発率は非投与群と比較し有意に低率であり、1817 日時点でも低率の傾向を示し、生存率は IFN 投 与群で有意に高率であった 287, 288)。Miyaguchi らは、肝動脈塞栓療法とエタノール局注療法で根治し た肝細胞癌症例のうち低ウイルス量であった 46 例を対象とし、IFN 投与群（IFNα2b 300 万単位、週 3 回、4 か月間）22 例と非投与群 24 例を比較した。SVR 率は 50%であった。IFN 投与群の 1 回目再 発率は非投与群と同等であったが、2 回目再発率は有意に低率であり、また生存率も有意に良好で あった 289)。Shiratori らはエタノール局注療法で根治した肝細胞癌を IFN 投与群（IFNα600 万単位、 週 3 回、48 週間）49 例と非投与群 25 例に無作為割付けした。SVR 率は 29%であった。1 回目再発 は両群間で差がなかったが、2 回目以降の肝癌再発は有意に IFN 投与群で低く、また生命予後も 良好であった 290) 。Sakaguchi、Kudo らは、ラジオ波焼灼療法で根治した肝細胞癌に対して IFN を少 量長期投与（IFNα2b 300 万単位、週 2 回、あるいは Peg-IFNα2a 90μg、週 1 回あるいは隔週 1 回）した 43 例と臨床背景をマッチさせた非投与 84 例比較した。SVR は 2 例のみであったが、IFN 投 与例では再発率が有意に低率で、生存率が有意に高率であった 291, 292) 。このように、日本からの多 数の報告により、肝細胞癌根治後における IFN 療法の有用性が明確に示されている。 海外からは、イタリアの Mazzaferro らが、肝切除後に IFN 投与（IFNα600 万単位、週 3 回、48 週 間）をおこなった 76 例と非投与の 74 例を比較し、早期の再発率には差がないものの、IFN 投与群で は 2 年以降の再発率が有意に低率であることを示した 293) 。生命予後には差がなかった。また、肝動 脈塞栓術やラジオ波焼灼術後にリバビリン併用 IFN 治療を行い、半数にウイルス駆除が得られ、再 発抑制や生存率向上が認められたとの台湾からの報告もある 294) 。2014 年に報告されたメタ解析で は、IFN 治療により生存率が向上し（リスク比 0.44、95%信頼区間 0.34-0.48）、1 年以内の早期再発 （リスク比 0.69、95%信頼区間 0.51-0.93）、2 年以内の早期再発（リスク比 0.69、95%信頼区間 0.580.82）、および 2 年以降の後期再発（リスク比 0.68、95%信頼区間 0.49-0.94）が有意に抑制されること が示された 295)。 IFN 単独療法のエビデンスが蓄積している一方で、Peg-IFN+リバビリン併用療法の報告は少ない。 Hagihara らは肝切除、ラジオ波焼灼療法、エタノール局注療法、マイクロ波凝固療法などで根治した 肝細胞癌に対し Peg-IFN 単独療法を施行した 15 例、Peg-IFN+リバビリン併用療法を施行した 22 例 と IFN 非投与の 145 例を比較した。SVR が得られた 9 例では、2 回目の再発率が有意に低率で、生 存率が有意に高率であった 296) 。この結果から、抗ウイルス治療の進歩により SVR 率が向上すること で予後改善効果も向上する可能性があると期待される。Kanogawa らによる肝癌根治後に Peg-IFNα +リバビリン併用療法を施行した 178 例の検討では、SVR 症例での肝癌再発抑制が示された 297) 。海 87 外からは台湾の Hsu らが肝切除後に Peg-IFN+リバビリン併用療法を施行した 213 例と、臨床背景を マッチさせた 852 例を比較した結果を報告している 298) 。この大規模データによると、1、3、5 年累積 再発率は Peg-IFN+リバビリン併用療法施行例では 16.2%、41.8%、52.1%であり、非投与例の 24.5%、 54.3%、63.9%よりも有意に低率であった。多変量解析でも、治療をすることで再発は有意に低下し、 そのハザード比は 0.64 であった。また 1、3、5 年累積死亡率は、治療群で 2.8%、10.8%、15.4%に対し て、非投与群では 6.9%、24.8%、47.0%であり、治療により有意に生存率が向上していた。このような豊 富なエビデンスから、肝細胞癌根治後に IFN を用いた抗ウイルス治療を行うことにより、肝細胞癌の 再発抑制効果および生命予後の改善効果が得られることは確実と考えられる。 7-5-2．IFN-free antiviral therapy IFN フリーDAA 治療では、IFN 治療が困難な症例も治療可能であることから治療対象が広がり、ま た IFN 難治例でも高率に SVR が得られる。このようなウイルス排除成功率の向上が、さらなる再発抑 制や予後改善につながると期待される。しかし、IFN フリーDAA 治療による肝細胞癌の再発抑止効 果、あるいは生存率の改善効果に関するデータは現時点では報告されていない。IFN 治療が、HCV 排除とは別の機序、すなわち IFN の抗腫瘍効果により肝細胞癌の再発を抑制している可能性も考え られる 299, 300) 。肝細胞癌を発症し根治が得られた症例に対する IFN フリーDAA 治療の妥当性は、ウ イルス排除成功率だけでなく、再発抑制効果と生存率改善効果という視点からも、IFN を含む治療と 比較して今後検証されるべきである。 【Recommendation】 肝細胞癌を発症した症例であっても、局所根治が得られ Cancer free の状態であればウイルス 排除を目指した抗ウイルス治療が可能である（エビデンスレベル 2b、グレード A）。 肝細胞癌根治後の IFN-based 抗ウイルス療法は、肝細胞癌の再発を抑制し、生命予後を改善 する（エビデンスレベル 1a、グレード A）。 IFN フリーDAA 治療ではより多くの症例で HCV 排除が可能となり、さらなる再発抑制や予後改 善につながると期待されるが、現時点では成績が報告されていない。肝発癌後の IFN フリー DAA 治療の妥当性は今後検証される必要がある（エビデンスレベル 6、グレード C1）。 ８．肝庇護療法 肝庇護療法は HCV の排除を目的とするのではなく、肝炎を沈静化し肝組織の線維化進展を抑え ることを目的とする治療法である。C 型慢性肝炎で肝庇護療法の適応になるのは、AST、ALT 値が 異常を示す患者で、IFN 等の抗ウイルス療法が施行できない患者、抗ウイルス療法でウイルス排除 ができなかった患者、抗ウイルス療法を希望しない患者などである。肝庇護療法の中でも科学的に 有用性が示されているのはウルソデオキシコール酸(ursodeoxycholic acid; UDCA)と強力ネオミノファ ーゲンシー（Stronger Neo-minophagen C; SNMC）である。 8-1．ウルソデオキシコール酸（UDCA） 88 UDCA は胆汁酸製剤であり、１日 600 mg～900 ｍg の投与が保険適用となっている。UDCA の肝 炎に対する作用機序は肝細胞保護作用が主体であるが、細胞障害性の胆汁酸が UDCA に置き換 わることによって肝細胞膜が保護されること、抗酸化ストレス作用、免疫調節作用、抗アポトーシス作 用などの機序も想定されている 301)。 UDCA の肝機能改善効果は、１日 150 mg 投与から認められている 302, 303)。全国多施設で施行さ れた二重盲検試験では、UDCA 150 mg/日投与群に比べ 600 mg/日および 900 mg/日投与群での AST, ALT 値, γ-GTP 値は有意に改善していた 302) 。従って、現在では C 型慢性肝炎に対する UDCA の投与量は 600～900 mg/日が一般的である。副作用は、胃部不快感、下痢、便秘などの消 化器症状が認められるが、比較的軽いことが多い。UDCA の発癌抑制効果についてのレトロスペク ティブな研究では肝細胞癌の発生が有意に少なかったとも報告されている 304)。 8-2．強力ネオミノファーゲンシー（SNMC） SNMC は甘草の成分であるグリチルリチンが主成分であり、肝障害への作用機序はグリチルリチン の持つ弱ステロイド作用による抗炎症作用、肝細胞膜の保護作用などである。これらの作用によって ALT 値の改善をみると考えられている。１日 40 ml を１か月間投与する日本での二重盲検試験にお いて、SNMC 投与群はプラセボ群よりも有意に AST, ALT 値の改善が得られた 305, 306)。投与量は、40 ～100 ml を連日または間歇投与するが、日本で行われた用量比較試験では 40 ml 投与よりも 100 ml 投与の方が有意に ALT 値の改善が認められた 307, 308)。また、SNMC の長期投与はコントロール群 よりも有意に肝硬変症への進展を抑制していた 309) 。副作用としては、低カリウム血症、高血圧症など がある。 SNMC の発癌抑制効果については、慢性肝炎症例において、投与群が非投与群に比較して有 意に肝発癌率が低かったという報告がある 309, 310) 。さらに IFN 療法が無効であった症例においても SNMC の投与で肝発癌が有意に低いと報告されている 311, 312)。 8-3．ウルソデオキシコール酸と強力ネオミノファーゲンシーの併用療法 SNMC 単独と SNMC に UDCA を併用した併用療法との２群での無作為コントロール試験では、併 用群で有意に ALT 値の改善率が高かった 313)。このように併用療法は炎症の沈静化に有用である。 【Recommendation】 C 型慢性肝炎に対する肝庇護療法として UDCA の内服・SNMC の注射、および両剤の併 用療法が推奨される（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 ９．瀉血療法 C 型慢性肝炎においては鉄代謝が重要な役割を演じている。鉄は体内ではヘモグロビンをはじめ とした重要な蛋白構成成分として用いられる必須金属である。しかし鉄が過剰に存在すると細胞障 害性の強いヒドロキシラジカルなどが生成され、酸化ストレスの原因となりうる。C 型慢性肝炎では鉄 過剰による酸化ストレスが病変の進展の一因となっているため、瀉血療法が補助的治療として考案さ 89 れた。また瀉血療法では鉄制限食を併用することも大切である。瀉血療法の適応は、肝庇護療法と 同様で AST、ALT 値が異常を示す患者で、IFN 等の抗ウイルス療法が施行できない患者、抗ウイル ス療法でウイルス排除ができなかった患者、抗ウイルス療法を希望しない患者などである。 1994 年に C 型慢性肝炎症例で瀉血療法にて ALT 値の低下が認められることが日本から報告さ れた 314) 。さらに国内の多施設で行われた３か月間の randomized, controlled study で、瀉血療法の ALT 値改善効果が認められた 315)。また瀉血療法によって ALT 値が 50％以上低下する症例は 80％、 ALT 値が正常化する症例は 40～70%と報告されている 316, 317)。組織学的検討では、長期的な瀉血療 法は組織の進展防止 318) 、さらに改善を認めたと報告されている 319) 。さらに長期的な瀉血療法によっ て、有意に肝発癌が抑制されたと報告されている 316)。 瀉血療法は、一般的には１回 200～400 ml を 1～2 週おきに行い、フェリチン値を 20 ng/ml 以下 まで低下させることを目標とする。ヘモグロビン値が 9～10 g/dl 以下になった場合は、瀉血を中止し 造血能の回復を待つ。目標達成後は、フェリチン値、ヘモグロビン値を参考に、適宜瀉血療法を追 加する。副作用は、迷走神経反射による徐脈、血圧低下が起こることがまれにある。 瀉血は UDCA または SNMC との併用で相加的な効果が認められる。UDCA と瀉血療法の併用で は、UDCA 単独投与よりも ALT 値の低下が認められている 320) 。また SNMC との併用療法では、 SNMC を投与する際に、少量の瀉血を併用することによって ALT 値がさらに改善すると報告されて いる 321)。瀉血とは異なる作用機序の治療を組み合わせることによって、さらに ALT 値を改善できる。 【Recommendation】 C 型慢性肝炎に対して瀉血療法は有用な治療である。また肝庇護療法としての UDCA の 内服、SNMC の注射との併用療法も考慮すべきである（エビデンスレベル 2b、グレード B）。 90 文 1) 献 Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, et al. 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企業・組織や団体が提供する治験費，奨学（奨励）寄付金については，1 つの企業・組織や団体から，申 告者個人または申告者が所属する部局（講座・分野）あるいは研究室の代表者に支払われた総額が年間 100 万円以上の場合とする． （有） ８ 中外製薬、MSD㈱ 企業・組織や団体が提供する寄付講座に所属している場合とする． 114 （有） エーザイ㈱、㈱ミノファーゲン製薬、中外製薬㈱、東レ㈱、ブリストル・マイヤーズ㈱、 MSD㈱、大日本住友製薬㈱、 ９ その他，研究，教育，診療とは無関係な旅費，贈答品などの提供については，1 つの企業・組織や団体か ら受けた総額が年間 5 万円以上とする． （無） 115 資料１ C 型慢性肝疾患（ゲノタイプ１型・２型）に対する治療フローチャート ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法、ソホスブビル/リバビリン併用療法、ソホスブビル/レジパス ビル併用療法、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル併用療法による抗ウイルス治療に当たって は、以下の４点に留意すること。 経口薬による抗ウイルス治療は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・ 経験をもつ医師により、適切な適応判断がなされた上で行う。 非代償性肝硬変を対象とした臨床試験は行われておらず、安全性も確認 されていない。非代償性肝硬変症例では投与を行うべきではない。 ダクラタスビル/アスナプレビル治療の非著効例で、既に Y93/L31 変異 が惹起されている症例への対応には、難易度が高い総合的な判断を要 するため、このような症例の適応判断ならびに治療方針は、ウイルス性肝 疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師によって検討される必要があ る。 このような症例へのソホスブビル/レジパスビル治療の適応判断ならびに 治療方針は、発癌リスクならびに変異例に対してソホスブビル/レジパスビ ル治療を行う場合の著効率とさらなる複雑な多剤耐性獲得のリスクを十分 に勘案して方針を決定する。 １．慢性肝炎/ゲノタイプ１型（DAA 治療歴なし）*1 116 ※1 ※2 ※3 高齢者、線維化進展例などの高発癌リスク群は早期に抗ウイルス療法を行う． RBV 併用をしない Peg-IFN(IFN)単独の既治療例は初回治療に含む． 2 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m ）又は透析を必要とする腎不全の患者に対する SOF の 投与は禁忌である． ※4 Genotype1a に対する OBV/PTV/r の有効性は確立していない．原則としてカルシウム拮抗薬の併用 は推奨されない．CYP3A、P-gp、BCRP、OATP1B1/1B3 を基質とする薬剤との併用にあたっては用量 調節を考慮する（資料３参照）．OBV/PTV/r 治療前には、極力 Y93 変異を測定し、変異がないことを 確認する．OBV/PTV/r 治療が非著効となった場合に惹起される多剤耐性ウイルスに対しては、現時 点で確立された有効な治療法はないことを考慮に入れる． ※5 Genotype1b は DCV/ASV も選択肢となる．ただし、DCV/ASV 治療前には、極力 Y93/L31 変異を測 定し、変異がないことを確認する．また、DCV/ASV 治療が非著効となった場合に惹起される多剤耐性 ウイルスに対しては、現時点で確立された有効な治療法はないことを考慮に入れる． ※6 ※7 ※8 治療法の選択においては、IFN-based therapy には発癌抑制のエビデンスがあることを考慮する． IFN 未治療の低ウイルス量例は適応外である． Peg-IFN(IFN)単独療法ならびに RBV 併用療法の再燃例． ２．慢性肝炎/ゲノタイプ１型・２型（プロテアーゼ阻害剤/Peg-IFN/RBV 前治療の非著効例） ※1 2 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m ）又は透析を必要とする腎不全の患者に対する SOF の 投与は禁忌である． 117 ※2 前治療により誘導された D168 変異をもつ症例では DCV/ASV 療法の著効率が低いことが想定され、 また VAN あるいは SMV/Peg-IFN/RBV 併用治療に対する D168 変異の影響についてのエビデンス がないため、原則として推奨されない． ※3 再治療の効果についてのエビデンスがないため、推奨されない。ただし、テラプレビル併用療法の副 作用のため薬剤投与量が不十分であった症例では選択肢となる． ３．慢性肝炎/ゲノタイプ１型（DCV/ASV 前治療の非著効例）※1 ※1 DCV/ASV 治療の非著効例で、既に Y93/L31 変異が惹起されている症例への対応には、難易度が 高い総合的な判断を要するため、このような症例の適応判断ならびに治療方針は、ウイルス性肝疾患の 治療に十分な知識・経験を持つ医師によって検討される必要がある。 ※2 IFN 投与が可能である場合には、薬剤耐性変異の存在が問題とならない IFN-based therapy を行な う。 ※3 SMV または VAN/Peg-IFN/RBV 治療を行う場合には、D168 変異を測定し、D168 変異がないことを 確認する。 ※4 IFN が使用できない場合には、さらなる複雑な薬剤耐性変異の出現を防ぐため、詳細な薬剤耐性を精 査しその結果を踏まえた上で適切な治療を選択する。 ※5 ※6 DCV/ASV 治療と同部位に変異が惹起される可能性がある OBV/PTV/r 治療は推奨されない． SOF/LDV 治療を選択する場合には、Y93/L31 変異を含めた耐性変異を詳細に測定し、少なくとも L31・Y93 多重変異がないことを確認する。DCV/ASV 治療により誘導された L31・Y93 多重変異をもつ症 例では SOF/LDV 治療の有効性は確認されておらず、再治療の効果についてのエビデンスがない。この ような症例の適応判断ならびに治療方針は、発癌リスクならびに変異例に対して SOF/LDV 治療を行う 場合の著効率とさらなる複雑な多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定する。 118 ４．慢性肝炎/ゲノタイプ２型※1 ※2 ※3 ※4 ※1 治療法の選択においては、IFN-based therapy には発癌抑制のエビデンスがあることを考慮する． ※2 高齢者、線維化進展例などの高発癌リスク群は早期に抗ウイルス療法を行う． ※3 RBV 併用をしない Peg-IFN(IFN)単独の既治療例は初回治療に含む． ※4 1 型と 2 型の混合感染の治療は、1 型に準じて SOF/LDV で治療する ※5 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要とする腎不全の患者に対する SOF の 投与は禁忌である． ※6 ※7 IFN 未治療・高ウイルス量の保険適応は、Peg-IFNα-2b/RBV のみである． Peg-IFN(IFN)単独療法ならびに RBV 併用療法の再燃例． ５．代償性肝硬変（初回治療・再治療）*1 ※1 Peg-IFN/RBV 併用も選択肢となる． ※2 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要とする腎不全の患者に対する SOF の投与は禁忌である ※3 Genotype1a に対する OBV/PTV/r の有効性は確立していない。Child-Pugh 分類 grade B に対する 投与は禁忌である。原則としてカルシウム拮抗薬の併用は推奨されない．CYP3A、P-gp、BCRP、 OATP1B1/1B3 を基質とする薬剤との併用にあたっては用量調節を考慮する（資料３参照）． 119 OBV/PTV/r 治療前には、極力 Y93 変異を測定し、変異がないことを確認する．OBV/PTV/r 治療が非 著効となった場合に惹起される多剤耐性ウイルスに対しては、現時点で確立された有効な治療法はない ことを考慮に入れる． ※4 Genotype1b は DCV/ASV も選択肢となる．ただし、DCV/ASV 治療前には、極力 Y93/L31 変異を 測定し、変異がないことを確認する．ま た、DCV/ASV 治療が非著効となった場合に惹起される多剤耐 性ウイルスに対しては、現時点で確立された有効な治療法はないことを考慮に入れる． 120 資料２ IFN-based DAAs の併用禁忌・併用注意薬 （ ：併用禁忌、 ：併用注意） （2016 年 5 月現在の各添付文書より。ただし国内未承認薬は省略） 薬剤名 主な商品名 TVR SMV VAN 代謝系薬 スタチン アトルバスタチン シンバスタチン ピタバスタチン プラバスタチン フルバスタチン ロスバスタチン リピトール、カデュエット リポバス等 リバロ メバロチン ローコール クレストール 糖尿病薬 グリベンクラミド ナテグリニド レパグリニド オイグルコン、 ダオニール スターシス、 ファスティック シュアポスト その他 エゼチミブ コルヒチン コルヒチン（肝臓または 腎臓に障害のある患者 に使用する場合） ゼチーア コルヒチン リファブチン ミコブティン アプテシン、リファジン、 リマクタン等 コルヒチン 感染症薬 抗結核薬 リファンピシン 抗 HIV 薬 （HIV プロテアーゼ阻害薬） アタザナビル硫酸塩 インジナビル硫酸塩エ タノール付加物 サキナビルメシル酸塩 ダルナビルエタノール 付加物 ネルフィナビルメシル酸 塩 ホスアンプレナビルカ ルシウム水和物 リトナビル含有製剤 ロピナビル/リトナビル レイアタッツ ノービア等 カレトラ ラルテグラビル アイセントレス エトラビリン エファビレンツ ネビラピン インテレンス ストックリン ビラミューン クリキシバン インビラーゼ プリジスタ ビラセプト レクシヴァ 抗 HIV 薬 （インテグラーゼ阻害薬） 抗 HIV 薬 （非ヌクレオシド系 逆転写酵素阻害薬） 121 薬剤名 主な商品名 TVR SMV VAN 抗 HIV 薬 （非ヌクレオシド系 逆転写酵素阻害薬）（続） リルピビリン エジュラント コビシスタットを 含有する製剤 スタリビルド エリスロマイシン クラリスロマイシン エリスロシン クラリス、クラリシッド イトラコナゾール フルコナゾール ミコナゾール ホスフルコナゾール ボリコナゾール イトリゾール （経口・注射は 国内未承認） ジフルカン フロリード プロジフ ブイフェンド テノホビルジソプロキシ ルフマル酸塩 テノゼット 抗 HIV 薬 （その他） 抗菌薬 抗真菌薬 ケトコナゾール 抗ウイルス薬 循環器薬 Ca チャネル拮抗薬 アムロジピン ニカルジピン ニソルジピン ニフェジピン ジルチアゼム ベラパミル塩酸塩 アムロジン、ノルバスク ペルジピン バイミカード アダラート スプレンジール、 ムノバール ヘルベッサー ワソラン オルメサルタン テルミサルタン バルサルタン オルメテック ミカルディス ディオバン アミオダロン キニジン ジゴキシン ジソピラミド フレカイニド プロパフェノン メキシレチン リドカイン塩酸塩 （全身性） べブリジル アンカロン 硫酸キニジン ジゴシン リスモダン タンボコール プロノン メキシチール フェロジピン アンギオテンシン受容体 拮抗薬 抗不整脈薬 ベプリコール 循環器薬・その他 シルデナフィル クエン酸塩 タダラフィル （肺高血圧症を適応と する場合）レバチオ （肺高血圧症を適応と する場合）アドシルカ 122 薬剤名 主な商品名 TVR SMV VAN 循環器薬・その他（続） ボセンタン水和物 ワルファリンカリウム トラクリア カルバマゼピン フェニトイン フェノバルビタール テグレトール アレビアチン フェノバール トリアゾラム アルプラゾラム ゾルピデム酒石酸塩 エスシタロプラム トラゾドン塩酸塩 ハルシオン等 ソラナックス マイスリー レクサプロ レスリン、デジレル エルゴタミン酒石酸塩 クリアミン 中枢神経系薬 抗てんかん薬 睡眠薬・ 抗不眠薬 その他 その他（続） ジヒドロエルゴタミンメ シル酸塩 ピモジド フェンタニル ブロナンセリン ミダゾラム メサドン モダフィニル ジヒデルゴット等 オーラップ ロナセン ドルミカム メサペイン モディオダール 免疫抑制薬 シクロスポリン デキサメタゾン 全身投与 プレドニゾロン （全身投与） タクロリムス水和物 メチルプレドニゾロン （全身投与） メトトレキサート エベロリムス サンディミュン、 ネオーラル デカドロン 抗腫瘍薬 イリノテカン イマチニブ ミトキサントロン ラパチニブ タイケルブ 呼吸器系薬 サルメテロールキシナ ホ酸塩 デキストロメトルファン 臭化水素酸塩 ブデソニド セレベント メジコン等 パルミコート ホルモン系薬 エチニルエストラジオー ル 123 薬剤名 主な商品名 ノルエチステロン エチニルエストラジオー ル ルナベル、オーソ、シン フェーズ、フリウェル他 TVR SMV VAN ホルモン系薬（続） 抗アレルギー薬 フェキソフェナジン フルチカゾンプロピオン 酸エステル アレグラ フルナーゼ その他 エルゴメトリンマレイン 酸塩 エルトロンボパグ バルデナフィル塩酸塩 水和物 メチルエルゴメトリンマ レイン酸塩 シルデナフィルクエン酸 塩 タダラフィル レボレード レビトラ メテルギン等 （勃起不全を適応とす る場合）バイアグラ （勃起不全を適応とす る場合）シアリス （前立腺肥大症に伴う 排尿障害を適応とする 場合）ザルティア ミルクシスル（マリアア ザミ）含有食品 セイヨウオトギリソウ （St. John’s Wort:セン ト・ジョーンズ・ワート） 含有食品 グレープフルーツ ジュース 124 資料３ IFN-free DAA の併用禁忌・併用注意薬 （ ：併用禁忌、 ：併用注意） （2016 年 5 月現在の各添付文書より。ただし国内未承認薬は省略） 薬剤名 主な商品名 DCV ASV SOF Harvoni (SOF/LDV) Viekirax (OBV/ PTV/r) 消化器系薬 制酸剤 水酸化アルミニ ウム、水酸化マ グネシウム等 アルミゲル ミルマグ ファモチジン ラニチジン シメチジン ロキサチジン ニザチジン ラフチジン ガスター ザンタック タガメット アルタット アシノン プロテカジン H2 受容体 拮抗薬 プロトンポンプ 拮抗薬 オメプラゾール ランソプラゾール ボノプラザン ラベプラゾール エソメプラゾール オメプラール オメプラゾン タケプロン タケキャブ パリエット ネキシウム 代謝系薬 スタチン アトルバスタチン シンバスタチン ピタバスタチン プラバスタチン フルバスタチン ロスバスタチン リピトール、 カデュエット リポバス等 リバロ メバロチン ローコール クレストール 感染症薬 抗結核薬 リファブチン リファンピシン ミコブティン アプテシン、リ ファジン、リマ クタン等 抗 HIV 薬 （HIV プロテア ーゼ阻害薬） アタザナビル 硫酸塩 インジナビル 硫酸塩エタノール 付加物 レイアタッツ クリキシバン 125 薬剤名 主な商品名 DCV ASV SOF Harvoni (SOF/LDV) Viekirax (OBV/ PTV/r) 抗 HIV 薬 （HIV プロテア ーゼ阻害薬） （続） サキナビルメシ ル酸塩 ダルナビルエタノ ール付加物 ネルフィナビルメ シル酸塩 ホスアンプレナビ ルカルシウム水 和物 リトナビル含有製 剤 ロピナビル/リト ナビル インビラーゼ プリジスタ ビラセプト レクシヴァ ノービア等 カレトラ 抗 HIV 薬 （非ヌクレオシ ド系逆転写酵 素阻害薬） エトラビリン エファビレンツ ネビラピン リルピビリン インテレンス ストックリン ビラミューン エジュラント コビシスタットを 含有する製剤 スタリビルド エリスロマイシン クラリスロマイシ ン エリスロシン クラリス、クラ リシッド イトラコナゾール イトリゾール （経口・注射 は国内未承 認） ジフルカン フロリード *1 プロジフ *1 *1 抗 HIV 薬 （その他） 抗菌薬 抗真菌薬 ケトコナゾール フルコナゾール ミコナゾール ホスフルコナゾー ル ボリコナゾール ブイフェンド *1 *1 *1 抗ウイルス薬 テノホビルジソプ ロキシルフマル 酸塩 テラプレビル テノゼット、ビ リアード、ツル バダ テラビック 126 薬剤名 主な商品名 DCV ASV SOF Harvoni (SOF/LDV) Viekirax (OBV/ PTV/r) 循環器薬 Ca チャネル 拮抗薬 アムロジピン アゼルニジピン 塩酸ニカルジピ ン ニソルジピン ニフェジピン フェロジピン ジルチアゼム ベラパミル塩酸 塩 アラニジピン 塩酸エホニジピ ン 塩酸バルニジピ ン 塩酸ベニジピン 塩酸マニジピン シルニジピン ニトレンジピン ニルバジピン アムロジン、 ノルバスク カルブロック ニコデール、 ぺルジピン バイミカード アダラート スプレンジー ル、 ムノバール ヘルベッサー ワソラン サプレスタ ランデル ヒポカ コニール カルスロット アテレック バイロテンシ ン ニパジール 抗不整脈薬 アミオダロン キニジン ジゴキシン フレカイニド プロパフェノン ベプリジル塩酸 塩 アンカロン 硫酸キニジン ジゴシン タンボコール プロノン べプリコール 循環器薬・ その他 シルデナフィル クエン酸塩 タダラフィル ボセンタン水和 物 リバーロキサバ ン リオシグアト （肺高血圧症 を適応とする 場合）レバチ オ （肺高血圧症 を適応とする 場合）アドシ ルカ トラクリア イグザレルト アデムパス 127 薬剤名 主な商品名 DCV ASV SOF Harvoni (SOF/LDV) Viekirax (OBV/ PTV/r) 循環器薬・ その他（続） フロセミド ラシックス カルバマゼピン フェニトイン フェノバルビター ル テグレトール アレビアチン トリアゾラム アルプラゾラム ハルシオン等 ソラナックス セルシン、ホ リゾン 中枢神経系薬 抗てんかん 薬 フェノバール 睡眠薬・ 抗不眠薬 ジアゼパム クロラゼプ酸二カ リウム メンドン その他 エルゴタミン酒石 酸塩 ジヒドロエルゴタ ミンメシル酸塩 ピモジド ブロナンセリン ミダゾラム モダフィニル エレトリプタン臭 化水素酸塩 クエチアピンフマ ル酸塩 クリアミン ジヒデルゴット 等 オーラップ ロナセン ドルミカム モディオダー ル レルパックス セロクエル 免疫抑制薬 シクロスポリン デキサメタゾン 全身投与 タクロリムス水和 物 サンディミュ ン、 ネオーラル デカドロン 呼吸器系薬 サルメテロール キシナホ酸塩 セレベント ホルモン薬 エチニルエストラ ジオール デソゲストレルエ チニルエストラジ オール マーベロン、 ファボワール 128 薬剤名 ホルモン薬（続） ドロスピレノンエ チニルエストラジ オールベータデク ス ノルエチステロン エチニルエストラ ジオール ノルゲストレルエ チニルエストラジ オール レボノルゲストレ ルエチニルエスト ラジオール 抗アレルギー薬 フルチカゾンプロ ピオン酸エステル 主な商品名 ASV DCV SOF Harvoni (SOF/LDV) Viekirax (OBV/ PTV/r) ヤーズ ルナベル、オ ーソ、シンフェ ーズ、フリウェ ル他 プラノバール アンジュ、トリ キュラ－ フルナーゼ その他 エルゴメトリンマ レイン酸塩 バルデナフィル 塩酸塩水和物 メチルエルゴメト リンマレイン酸塩 シルデナフィルク エン酸塩 タダラフィル レビトラ メテルギン等 （勃起不全を 適応とする場 合）バイアグラ （勃起不全を 適応とする場 合）シアリス （前立腺肥大 症に伴う排尿 障害を適応と する場合）ザ ルティア セイヨウオトギリ ソウ（St. John’s Wort:セント・ジョ ーンズ・ワート）含 有食品 グレープフルーツ ジュース *2 *2 *1 アスナプレビル：抗真菌薬は注射・経口のみ併用禁忌 *2 グレープフルーツジュースは強い CYP3A4 阻害作用を有するため、ダクラタスビル・アスナプレビル併用療法中のグレ ープフルーツジュース飲用は避けること。 129 資料４ 薬剤耐性変異測定外注委託先 薬剤耐性変異の測定は保険適用外ではあるものの、以下の 4 社による外注検査が可能である。各 施設の検査会社担当者に直接照会されたい。 （１）ビー・エム・エル BML 社では PCR-Invader 法によって以下の 2 項目を解析している。 １）HCV NS5 INV 法（依頼コード No.12300） NS5A 領域 2 か所（Y93、L31） L31F/M/V は、定性報告（変異あり、変異なし） Y93H は、変異株存在比率を相対定量値（1%未満～99%以上）によって報告。 ２）HCV Y93H INV 法（依頼コード No.12216） NS5A 領域 Y93H 変異株存在比率を相対定量値（1%未満～99%以上）によって報告。 （２）LSI メディエンス LSI メディエンス社ではダイレクトシークエンス法により、HCV 薬剤耐性変異解析（項目コード 26137）として NS5A 領域の L31、Y93 の 2 か所の HCV 変異を解析。 （３）エス・アール・エル SRL 社では HCV DCV 耐性変異(L31/Y93)（項目コード 6506-3）として、ダイレクトシーケンス法によ る NS5A 領域の L31、Y93 の 2 か所の HCV 変異、およびサイクリーブ PCR 法による NS5A 領域の Y93H の HCV 変異を解析。 L31、Y93 を野生型(Y)、変異型(H)、混在型(Y/H)等で報告、同時に NS5A 領域 Y93H 変異株の存 在比率を 10%単位で報告。 （４）保健科学研究所 株式会社保健科学研究所ではダイレクトシーケンス法により、薬剤耐性変異解析（項目コード 7631） として NS5A 領域の、L31、Y93 の 2 か所の HCV 変異を解析。L31、Y93 について「変異なし」「変異 型」「混在型」等で報告。 130
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