日本語版 Vol.5 No.1 July 2011 - The Movement Disorder Society

ISSN 1881-901X
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日本語版 Vol.5 No.1 July 2011
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Full Articles
パーキンソン病患者の病的賭博には
前頭葉‐線条体間の連携離断が関連
している：パスモデリング解析
無動‐筋強剛型および振戦優位型
パーキンソン病患者では FP-CIT
SPECT 所見が異なる
Abstracts
早期パーキンソン病における低用量
プラミペキソールの 1 日 2 回投与：
無作為化プラセボ対照試験他 11 本収載
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Jose A. Obeso, MD, PhD
University
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Weintraub
W.M.
Michael
Schüpbach
Pablo
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Karl Kieburtz EDITORIAL OFFICE
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Mathias Toft
Vincenzo BonifatiFOUNDING EDITORS
Philadelphia, Pennsylvania,
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2004–2009
Oslo, USA
Norway
Rotterdam,Baltimore,
The Netherlands
FOUNDING
EDITORS Rochester, New York, USA
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Julie Nash
Walter Paulus
FOUNDING EDITORS
EDITORIAL OFFICE
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1986–1995
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Disorders
Stanley
Fahn
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JulieMovement
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ChristineManaging
Klein Editor,
1986–1995
2004–2009
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Paolo Calabresi
Julie Nash
320 North
SalemMovement
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Disorders
Stanley
Fahn
Günther
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Kassel, Germany
Perugia, Italy FC.OUNDING
Stephen G. Reich
Managing E
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Movement
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Stanley E
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C. David
Marsden
Christopher
G. Goetz
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Baltimore,
Maryland,
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Managing Editor, Movement Disorders
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11.7.14 2:27:11 PM
日本語版
Vol.5 No.1 July 2011
監修：
水野美邦
北里大学東病院
神経再生医療学講座客員教授
編集委員：宇川義一
（五十音順）
福島県立医科大学医学部
髙橋良輔
京都大学医学研究科臨床神経学教授
神経内科学講座教授
野元正弘
愛媛大学医学部附属病院
薬物療法・神経内科教授
梶龍兒
徳島大学医学部神経内科教授
近藤智善
公立大学法人和歌山県立医科大学
服部信孝
順天堂大学医学部脳神経内科教授
神経内科教授
山本光利
香川県立中央病院神経内科主任部長
Full Articles
パーキンソン病患者の病的賭博には前頭葉‐線条体間の連携離断が関連している：パスモデリング解析
無動‐筋強剛型および振戦優位型パーキンソン病患者ではFP-CIT SPECT所見が異なる
2
11
Abstracts
早期パーキンソン病における低用量プラミペキソールの
1日2回投与：無作為化プラセボ対照試験
20
パーキンソン病患者のニューロン新生に対する
薬物療法の効果
21
AAV2-neurturin遺伝子治療（CERE-120）の生物活性：
パーキンソン病患者と非ヒト霊長類の脳における相違点
22
パーキンソン病の臨床サブタイプ
24
パーキンソン病におけるDiphasicおよび
Peak-Doseジスキネジアの遺伝的感受性の違い
30
本態性振戦とパーキンソン病との関連についての再考
32
パーキンソン病患者の健康関連の生活の質に対する
非運動症状の影響
34
パーキンソン病の運動症状と発症時年齢との関連
36
薬物未投与のパーキンソン病患者における
衝動性と強迫性
38
認知機能状態別にみるパーキンソン病患者の
皮質萎縮パターン
40
26
リチャードソン症候群（PSP-RS），進行性核上性麻痺-パーキ
ンソニズム（PSP-P）およびパーキンソン病（PD）患者の
28
脳幹構造のMRI測定
表紙：ボクセル・ベース・モルフォメトリー解析で前頭葉性行動質問紙（Frontal
Behavioral Inventory）スコアとの相関が認められた領域。
（Josephs et al, Movement Disorders, 2011, Vol. 26 No. 3, page 493）
書き出し用.indd 1
振戦に対する視床刺激：
刺激標的部位の同定は改善可能か
Selected from Movement Disorders Vol. 26 No. 1-3, 2011
11.7.14 3:06:08 PM
パーキンソン病患者の病的賭博には前頭葉‐線条体
間の連携離断が関連している：パスモデリング解析
Pathological Gambling in Patients with Parkinson’s Disease is Associated with FrontoStriatal Disconnection: A Path Modeling Analysis
＊, ＊＊, ＊＊＊
Roberto Cilia, MD, Sang Soo Cho, PhD, Thilo van Eimeren, MD, PhD, Giorgio Marotta, MD, Chiara Siri, PsyD,
Ji Hyun Ko, PhD, Giovanna Pellecchia, PhD, Gianni Pezzoli, MD, Angelo Antonini, MD, and and Antonio P. Strafella,
MD, PhD, FRCPC
＊
Division of Brain, Imaging and Behaviorur-Systems Neuroscience, Toronto Western Research Institute and Hospital,
UHN, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
＊
＊
PET Imaging Centre, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
＊
＊
＊
Parkinson Institute, Department of Neurology, Istituti Clinici di Perfezionamento, Milan, Italy
背景：パーキンソン病
（Parkinson’
s disease; PD）
では，
effective connectivity 解析を行い，パスモデルを明ら
ドパミン補充療法の合併症の 1 つとして病的賭博が生
かにした。
じる場合がある。神経画像研究では報酬系内のドパミン
結果：PD における賭博の重症度は，腹外側前頭前皮質，
伝達異常が示唆されているが，病的賭博のある PD 患者
前帯状皮質，後帯状皮質，内側前頭前皮質，島，線条体
に特徴的な神経回路の変化については，これまで検討さ
など，意思決定，リスク処理（プロセシング）および反
れていない。
応抑制に関与する脳内ネットワークの障害と関連してい
方法：PD 患者 30 例（活発な賭博行為がみられる PD
た。賭博行為のみられる PD 患者では前帯状皮質‐線
患者 15 例および対応する対照 PD 患者 15 例，いずれ
条体間の連携離断が認められたのに対し，両対照群で
も薬物療法中）と健常被験者 15 例を対象に，安静時脳
はこれら 2 領域間の連携はきわめて強固に保たれてい
血流 SPECT を実施した。賭博の重症度は South Oaks
た。
Gambling Scale（SOGS）を用いて評価した。共分散
考察：ネガティブな結果を受けた行動転換（shifting
分析を用い，その活動性が賭博の重症度と関連する脳
behavior）の特異的な障害の基礎には，前帯状皮質‐
領域を同定した。これらの領域を関心体積（VOI）とし
線条体間の連携離断があると考えられる。賭博行為の
たボクセル単位の共分散分析により，機能的に相互結
みられる PD 患者が，自滅的な結果を招くにもかかわら
合する脳の部位を同定した。構造方程式モデリング
ずリスクテイキング行動を執拗に繰り返す理由は，これ
（Structural Equation Modeling）の枠組み内において
により説明できる可能性がある。
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011, pp. 225–233
Key Word パーキンソン病，病的賭博，SPECT，effective connectivity，SPM
ドパミン補充療法を受けているパーキンソン病
患者の病的賭博の重症度にみられる個体差の背景にある
（Parkinson’
s disease; PD）患者では，病的賭博など，様々
神経相互作用については，現在のところ検討されていな
な衝動制御障害が報告されている。PD 患者に対する
い。今回の研究では，脳領域間結合解析（connectivity
慢性的なドパミン刺激は，ネガティブフィードバックか
analysis）を用い，病的賭博のある PD 患者と対応する対
らの学習を選択的に障害し，また衝動性と新奇探索傾向
照群とを区別する重要な神経相互作用を同定した。本研
を亢進することが示されている。最近の知見では，PD
究は，ボクセル単位の共分散分析 8 および構造方程式モ
患者の薬剤誘発性病的賭博が報酬系の明らかな異常に関
デリング（Structural Equation Modeling）9 を適用して様々
連することが示唆されているものの 6,7，薬剤投与中 PD
な被験者群の重要な神経相互作用を検討し，さらにこの
1,2
3-5
2
#MD5-1.indb 2
11.7.14 2:24:37 PM
R. Cilia et al.
C I L I A
手法を SPECT データに用いた初めての画像研究である。
E T
A L .
Table 1　賭博行為のみられる PD 患者，対照 PD 患者
TABLE 1. Clinical features of PD gamblers, PD controls,
および健常被験者の臨床的特徴
and healthy subjects
患者および方法
適格 / 除外基準（詳細は別途記載 6）に基づき，活発な
病的賭博を伴う PD 患者 15 例を本試験に登録した。試験
参加者の背景因子と臨床的特徴の詳細を Table 1 に示す。
病的賭博の診断は，精神疾患の診断・統計マニュアル第
4 版（fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders Text Revision; DSM IV TR）の基準 10
に従って確定した。すべての PD 被験者について，経験
のある神経心理学者が Mini Mental State Examination
（MMSE）
，Frontal Assessment Battery（FAB）
，Geriatric
Depression Scale（GDS）および South Oaks Gambling
Screen（SOGS）によるスクリーニングを行った。病的賭
博の重症度評価に用いた SOGS は，DSM-IV 基準（様々
な臨床状況で賭博の有無とその重症度の評価に広く用い
られている）との高い相関を示す信頼性の高いツールで
ある
。SOGS スコア 3 ～ 5 は問題のある賭博，スコア
11-13
＞ 5 は病的賭博の存在を示す 11。本試験では，認知障害
のある患者（MMSE ＜ 24）
，過去に神経外科的処置を受
けた患者，PD 発症前に病的賭博の既往がある患者，ド
パミン補充療法開始後に病的賭博が発現したものの検査
時に病的賭博症状を認めなかった患者は除外した。また，
ドパミン作動性薬剤以外の向精神薬を投与されている患
者も除外した。臨床評価では，薬剤「on」時の Unified
Parkinson’
s Disease Rating Scale（UPDRS）Part Ⅲ（運動
機能）スコアと Hoehn and Yahr（HY）分類を検討した。
これらの患者において，レボドパ（L—ドパ）とドパミン
アゴニストの総 1 日用量として，L—ドパ換算 1 日用量を
計算した。対照群として，年齢をマッチさせた健常被
14
験者 15 例と，背景因子（年齢，男女比）
，臨床的特徴（罹
病期間，重症度）
，平均 1 日ドパミン作動性薬剤摂取量を
マッチさせた，病的賭博のない非認知症 PD 患者 15 例を
対象とした（Table 1）
。ヘルシンキ宣言に基づき，全被験
者からインフォームド・コンセントを取得した。本試験
は施設内倫理委員会の承認を受けた。
SPECT 画像およびデータ前処理
脳 SPECT 検査には，超高解像度ファンビームコリメー
タを装備した専用 3 検出器ガンマカメラ（Prism 3000,
Philips, The Netherlands）を使用した。患者には朝の薬剤
「on」時に安静・閉眼状態で SPECT 検査を実施した。照
Age (yr)
Male/female
Disease duration (yr)
UPDRS III
Hoehn and Yahr stage
Total LEDD (mg/day)
DA daily dose (mg/day)
SOGS
MMSE
FAB
GDS
PD gamblers
(n ¼ 15)
PD controls
(n ¼ 15)
Healthy subjects
(n ¼ 15)
59.2 (7.6)
14/1
8.7 (3.3)
16.9 (8.8)
2.0 (0.6)
848.1 (253)
296.1 (147.5)
7.5 (2.7)
28.6 (0.9)
15.4 (1.4)
9.7 (5.2)
58.6 (6.9)
14/1
9.1 (2.1)
18.3 (7.9)
2.3 (0.7)
880 (245)
316.7 (115.6)
0.9 (0.5)
28.4 (1.3)
16.2 (1.7)
10.1 (6.3)
57.7 (7.1)
14/1
–
–
–
–
–
1.6 (0.4)
29.1 (0.6)
–
–
SPECT Ima
Brain SPECT
dedicated triple
Philips, The Net
solution fan bea
the morning onclosed. Six SPEC
trix size 128 � 1
rotation 12.9 to
between 30 and
740 MBq of 9
(ECD) (Neurolit
ica, MA) with p
and dimly lit ro
lipophilic agent t
a rapid first-pass
uptake is propo
(rCBF) at the tim
a polar complex
(high initial cere
from the brain)
images were r
(OSEM, 20 iter
3D-Butterworth
attenuation corr
coefficient 0.1 cm
performed in
Natick, MA) u
(SPM5, Wellcom
London, UK).16
standard SPECT
smoothed using
isotropic Gaussi
ratio and to acc
structures. Varia
scans were remo
have an arbitrar
threshold maskin
All 値はすべて平均値（SD）
values are given as mean 。SOGS
(SD). SOGS
scores are significantly higher in
スコアは，両対照群に比べ，賭
PD gamblers compared to both control groups (P < 0.05).
博行為のみられる
PD 患者群で有意に高い（p
＜ 0.05）
UPDRS III, Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale
motor。
score; LEDD,
levodopa equivalent daily dose; DA, dopamine agonist; SOGS, South Oaks
UPDRS Ⅲ＝ Unified Parkinson’
s Disease Rating Scale Part Ⅲ（運
Gambling Scale; MMSE, mini mental state examination; FAB, frontal
assessment battery; GDS, geriatric
depression 1scale.
動機能）スコア，LEDD
＝レボドパ換算
日用量，DA ＝ドパミン
アゴニスト，SOGS ＝ South Oaks Gambling Scale，MMSE ＝ Mini
Mental State Examination，FAB ＝ Frontal Assessment Battery，GDS
6
＝
Depression Scale
in Geriatric
detail elsewhere.
Demographic and clinical charac-
teristics of the study participants are detailed in Table
1. Diagnosis of PG was established according to the
明を落とした静かな部屋で患者を座位・閉眼の状態にし
fourth edition of the99mDiagnostic and Statistical
Manual of
®
Tc-ECD（Neurolite
Bristol-Myersて，約
MBq のText
Mental740
Disorders
Revision (DSM IV, TR)
criteria.10
Squibb,
North Billerica,
MA）の静注後
～ 60
分時点で，
All PD subjects
were screened
using the30
Mini
Mental
State
Examination
(MMSE),
Frontal
Assessment
Battery
(FAB),
マトリクスサイズ 128 × 128，ピクセルサイズ 2.0 ～ 2.4
the Geriatric Depression Scale (GDS), and the South Oaks
mm，回転半径
12.9
～ 13.9 administered
cm，収集時間
分にて 6neuつ
Gambling Screen
(SOGS),
by20
a trained
ropsychologist.
The severity of PG was assessed
using the
の
SPECT 画像の収集を開始した。ECD
は脳血流シンチ
SOGS, a reliable tool with a high degree of association
グラフィ―用の脂溶性化合物で，血液脳関門を通過し，
with the DSM-IV criteria that is commonly used to iden初回通過時に迅速に取り込まれる（受動拡散）
。ECD
の
tify and measure gambling severity in different
clinical
11–13
contexts.
from
3 to
5 identify
problem
脳
内取り込みSOGS
は，投scores
与時の
局所
脳血
流量（regional
gambling and scores >5 are considered pathological.11
cerebral
blood patients
flow; rCBF）に比例する。ECD
は選択的脳
We excluded
with cognitive impairment
(MMSE
内滞留（脳への初期取り込みが高く，脳からのクリアラ
<24), previous neurosurgical procedures, history of PG
prior to PD onset, and those who developed PG after the
ンスが非常に遅い）を示す極性複合体へと代謝され，速
initiation of dopaminergic therapy
but no longer sympto15
画像はサブセット
やかに腎臓から排泄される
matic when examined. We。SPECT
also excluded
all subjects
treated with psychoactive drugs 法，
other
than20，
dopaminer化による期待値最大化法（OSEM
反復数
サブセッ
gic medication. Clinical assessment included the Unified
ト数 15）で再構成し，
3D-Butterworth フィルター（オーダー
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) motor score
0.31/ ピクセル）でフィルタリングし，
5，
カットオフ周波数
and
Hoehn and Yahr
stage while on-medication. In
these
patients,
levodopa
equivalent daily
dose
was
Chang 法で減弱補正を行った（減弱係数
0.1/cm）
。画像解
calculated as the sum of daily L-dopa and dopamine
析と統計解析は，Statistical
Parametric Mapping（SPM5,
agonists.14 As control groups, we identified 15 ageWellcome
Department
of Imaging
Neuroscience,
London,
matched healthy
subjects
(HC) and
15 non-demented
PD
patients
without
PG
matched
for
demographic
(age,
UK）を用い，MATLAB version 7.1（Mathworks, Natick,
male-to-female 16
ratio), clinical features (disease duration
に組み込まれた標準
MA）で行った
and severity) and。画像は，SPM5
mean daily dopaminergic
medication
intake (Table
1). Informed consent was obtained from
SPECT
テンプレートに対して空間補正し，また，信号対
all subjects according to the declaration of Helsinki.
雑音比を大きくして解剖学的構造上のわずかな差異を明
The study was approved by the Ethics Committee of
らかにするために，半値全幅
16 mm の等方性ガウシアン
local institution.
カーネルを用いて平滑化した。デフォルト値 0.8 に対す
226
The level of si
changes was as
(Ke) and the p
using estimation
sian fields. A g
perform the app
SPM5 in whole
our analyses in
(Fig. 1): we iden
gambling severit
didate connectio
subsequent effec
Correlation An
and Regional B
To identify br
SOGS scores, a
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011
3
#MD5-1.indb 3
11.7.14 2:24:38 PM
パーキンソン病患者の病的賭博には前頭葉‐線条体間の連携離断が関連している：パスモデリング解析
るマスキング閾値を用い，任意レベル 50 mL/100 mL/ 分
想定において，当該領域に影響を与える領域が 1 単位変
となるように各画像をスケーリングする共分散分析によ
化した場合に，当該領域の活動度がどの程度変化すると
り，各被験者間および各スキャン間の全体血流量の変動
予測されるかを示す 9,16。Effective connectivity 解析は次の
を取り除いた。
2 つの主要段階から成った。まず，構築されたモデルの安
定性を評価するため，適合度を検定した。適合度，ノル
データ解析
ム適合度指標，Akaike 情報基準に基づき，モデル候補の
rCBF の変化がみられた脳領域の有意レベルは，ラン
中からデータと最も良好に適合するものを決定した 19。次
ダムガウス場理論に基づく推定値を用い，各領域クラス
に，比較適合度指標と Tucker-Lewis 指標（相対適合度指
ターのボクセル（Ke）およびピークの高さ（Z スコア）
標）を計算し，値が 0.95 以上であればモデル適合が良好
による空間的拡がりで評価した。一般線形モデルを用い，
であるものとみなした 20-23。このモデルの構造には，
全被験者の全脳について，SPM5 で適切なボクセル単位
SOGS スコアとの相関が認められた複数の領域と，シー
の統計解析を行った。次の 3 つの連続的手順により解析
ド VOI による相関解析および神経解剖学関連文献 24,25 で
を実施した（Figure 1）
。すなわち，まず賭博の重症度と
明らかにされた，これらの領域間の結合を取り入れた。
関連する脳領域を同定後（段階 1）
，これらの領域間の候
ここでは，分散の外的原因を説明しうる誤差項も組み入
補となる結合を同定し（段階 2）
，effective connectivity 解
れた 22。残存影響（residual influence）はすべての脳領域
析を行った（段階 3）
。
について 0.50 に設定し，これにより分散の原因をモデル
内で説明可能とした 9。各パスは，各領域の総代謝活性
賭博の重症度および局所脳活性間の相関解析
の測定値に基づいて別の領域に対するある領域の直接的
rCBF が SOGS スコアと相関する脳領域を同定するた
影響を反映することから，パス係数が負であれば集団的
め，個々の SOGS スコアを関心共変量として SPM5 に組
な阻害（ensemble inhibition）
，正のパスは正味の興奮を示
み入れ，各群の相関解析を実施した。PD 患者を含む解
すものと解釈される 26。次に，このモデルを用い，3 群間
析では，罹病期間（発症後の年数）
，疾患重症度（HY 分
でパスモデルの違いを評価した。群間比較には「stacked-
類）
，総薬剤投与量（L—ドパ換算 1 日用量）を局外変数
model 法」を使用した 9。帰無仮説モデルでは，パス係数
（nuisance variable）として組み入れた。
の推定値は群を通じて同一でなければならず，一方，代
替モデルでは，パス係数の推定値は群間で異なる。オム
共変量解析（functional connectivity）
病的賭博のある PD 患者で SOGS スコアとの相関が認
ニバス検定（帰無仮説モデル対代替モデル）を行い，
所定の自由度における適合度のΧ 2（Χ
）を比較して
2
diff
められた脳領域を関心体積（VOI）とし，ボクセル単位
統計学的有意性を判定した。2 つのモデル間でΧ 2 適合
の共変量解析により相互作用する領域を同定した 8。脳血
度指標に有意差があれば，これらの群は所定モデルに照
流 SPECT データを用いたシード VOI による共分散分析
らして有意に異なると結論できる。モデルの構築とパス
は，他の研究でも広く使用されている
。本試験では，
17,18
まず各領域について VOI を設定し，次に全脳ボクセル単
位相関解析を行った。
解析処理には AMOS 7.0（Small-Waters Co.）を用いた。
すべてのボクセル単位の統計解析において，extent
threshold を少なくとも 50 の隣接ボクセルに設定してクラ
スターレベルで補正し，閾値 p ＜ 0.05 を適用した。ある
パス解析（effective connectivity）
構造方程式モデリングの理論的枠組み内においてパス
解析を実施した。構造方程式モデリングは多変量回帰法
の 1 つで，各変数を結合する可能性のあるパスのサブセッ
クラスター内の最も有意性の高いボクセルの座標につい
て，SPM ソフトウエアを用い，MNI 標準座標に非線形変
換した。
賭博のみられる PD 患者，対照 PD 患者，健常被験者
トに基づき，ある変数集合の共分散構造をモデル化する。
における背景因子と臨床的特徴の比較には，連続変数の
単純なシード VOI による共分散分析（functional
場合は対応のない Student t 検定（p ＜ 0.05）
，カテゴリー
connectivity）とは異なり，構造方程式モデリングには指向
変数の場合はΧ 2 検定（p ＜ 0.05）を用いた。統計解析
性情報が含まれる。パス係数〔すなわちパスの重み（path
は SPSS for Windows Release 10.0（SPSS, Chicago, IL）で
weight）
，範囲 0 ～ 1〕は，他の影響領域が変化しないとの
実施した。
4
#MD5-1.indb 4
11.7.14 2:24:40 PM
R. Cilia et al.
Region selection
- Correlation analysis between rCBF and gambling severity
Pathway selection
- Seed-VOIs covariance analysis (Functional Connectivity)
- Neuroanatomical data from primate literature
Model construction
Network analysis
- Effective Connectivity analysis
- Model construction
- Network analysis
1. Compute path coefficients in each group
2. Assessment of group differences
Figure 1　本試験で実施した解析のフローチャート
結　果
でシード部位として使用した。3 つの被験者群で認めら
れた脳領域間の有意な相互作用を，Figure 3A に示す。病
試験参加者の背景因子と臨床的特徴の詳細を Table 1
的賭博を伴わない PD 患者とは対照的に，賭博行為のみ
に示す。2 つの PD 患者群の年齢，性別，ドパミン作動
られる PD 患者では，
衝動制御，
報酬およびリスク処理（プ
性薬剤の 1 日用量，罹病期間 / 重症度，認知機能はマッ
ロセシング）に重要な役割を果たす皮質および皮質下領
チしていた。賭博行為のみられる PD 患者において，全
域において，異なる相関パターンが認められた。最も顕
般的および前頭葉関連の認知障害は認められず，抑うつ
著な所見として，腹外側前頭前皮質および前帯状皮質，
もなかった。病的賭博を伴う PD 患者 15 例中 11 例の詳
後帯状皮質間，ならびに前帯状皮質および線条体間には
細は既報の通りである。
相関が認められなかった。また，賭博行為のみられる PD
6
患者では，病的賭博のない対照 PD 患者では機能的に結
rCBF と賭博重症度の相関解析
Figure 2 に，賭博行為のみられる PD 患者の全脳 rCBF
合していなかった領域間の血流量に，有意な相関が認め
られた。こうした機能的結合は，前帯状皮質と島，補足
および SOGS スコア間の相関解析結果，Table 2 にその詳
運動野および小脳間，腹外側前頭前皮質と腹側淡蒼球間，
細を示す（p ＜ 0.05，クラスターレベルで補正）
。SOGS
内側前頭極皮質と後帯状皮質間，海馬傍回と島間で認め
スコアと各クラスター内の補正血流量間の相関について，
られた。
散布図を Figure 2B に示す。賭博行為のみられる PD 患者
上述の脳領域およびその機能的結合に基づく構築モデ
では，右腹外側前頭前皮質，右前帯状皮質，右後帯状皮質，
ルの機能的ネットワークは，良好なモデル適合度指標を
右内側前頭極皮質，右吻側補足運動野，両側前島，右海
示し，データを十分説明可能であった〔Χ 2（10）＝
馬傍回，右前上側頭回，左線条体の rCBF と SOGS スコ
12.175，p ＝ 0.273〕
。すなわち，適合度指標＝ 0.93，ノル
アとの間に，有意な負の相関が認められた。また，左紡
ム適合度指標＝ 0.96，Akaike 情報基準＝ 48.175，比較適
錘状回と小脳では正の相関が認められた。
合度指標＝ 0.992，Tucker-Lewis 指標＝ 0.983 であった。
群間解析（Figure 3B）では，このモデルにより，賭博行
結合解析
相関解析で同定された皮質および皮質下領域のうち，
為のみられる PD 患者および対照 PD 患者間〔Χ
（11）
2
diff
＝ 27.9，p ＜ 0.005〕
，賭博行為のみられる PD 患者および
モデルの安定性と信頼性が最も高い領域をパス解析の対
健常被験者間〔Χ
象とした。これらの領域は，右腹外側前頭前皮質，左線
験者および対照 PD 患者間〔Χ
条体，右島，右海馬傍回，右内側前頭極皮質，右前帯状
で有意差が明らかになった。賭博行為のみられる PD 患
皮質，右後帯状皮質であり，ボクセル単位の共分散分析
者は，
対照 PD 群および健常被験者群のいずれとも異なる，
（11）＝ 28.0，p ＜ 0.001〕
，健常被
2
diff
p ＜ 0.05〕
（11）＝ 20.5，
2
diff
5
#MD5-1.indb 5
11.7.14 2:24:41 PM
パーキンソン病患者の病的賭博には前頭葉‐線条体間の連携離断が関連している：パスモデリング解析
Z= -15
Z= -7
X= 49
Z= 36
Z= 9
X= -35
X= 5
8
Y= 10
4
A
100
VentroLateral PFC
p<0.001
95
Normalized rCBF
Normalized rCBF
100
90
85
80
4
6
8
10
12
14
16
Anterior Cingulate Cortex
p=0.002
95
90
85
80
4
6
8
10
Striatum
p=0.025
90
85
80
75
6
8
10
12
14
95
90
85
80
4
16
6
8
Normalized rCBF
medial PFC
p=0.008
90
Normalized rCBF
10
12
14
16
SOGS score
SOGS score
85
80
75
85
Posterior Cingulate Cortex
p<0.001
80
75
70
65
70
4
B
16
14
Insula
p=0.012
100
Normalized rCBF
Normalized rCBF
95
4
12
SOGS score
SOGS score
6
8
10
12
14
16
SOGS score
4
6
8
10
12
14
16
SOGS score
Figure 2　賭博行為のみられる PD 患者における賭博重症度（SOGS スコアで評価）と相関した脳領域。正の相関は黄色，負の相関は青色で
示す（A）
。個々の SOGS スコアと rCBF との関連を示す線形トレンドライン付き散布図（B）
。各値は，各クラスターのピーク座標の中央に設
定した半径 5 mm の関心体積（VOI）から抽出した。各プロットについて有意性を示す p 値を示す。PFC ＝前頭前皮質，rCBF ＝局所脳血流量，
SOGS ＝ South Oaks Gambling Scale
独特の effective connectivity パターンを示した。主な所見
として，賭博のある PD 患者では前帯状皮質（BA 32）か
考　察
らの入力が線条体で離断されており，両対照群（病的賭
今回の解析の第 1 段階では，報酬・リスク処理（プロ
博を伴わない PD 患者および健常被験者）では，このパ
セシング）
，意思決定，エラー検出・条件学習，欲求抑制，
スの相対加重は 0.75 を上回っていた（Figure 3B）
。特に，
衝動制御に関与する複数の脳領域 27-31 の安静時活動度と，
健常被験者および病的賭博を伴わない PD 患者では，こ
SOGS スコアとの間に，負の相関が認められた。特に，
れらの 2 領域間に血流量の正相関が認められたのに対し，
右腹外側前頭前皮質で最高レベルの有意性を示すクラス
賭博のある PD 患者群ではこの相関が完全に失われてい
ターが観察された。右腹外側前頭前皮質は，行動反応抑
た（Figure 4）
。
制に特異的に関与する領域であり 31-38，その活動度は，
6
#MD5-1.indb 6
11.7.14 2:24:42 PM
R. Cilia et al.
N E U R A L
C O R R E L A T E S
O F
P A T H O L O G I C A L
G A M B L I N G
I N
P D
Table 2　SOGSlocations,
スコアと相関した脳領域の解剖学的位置，Brodmann
領域（BA）
y, z）
，ボクセル数
TABLE
2. 個別
Anatomic
Brodmann areas (BA), MNI coordinates (x,y,z),
spatial，MNI
extent座標（x,
of clusters
in
voxels (Ke),
and T score of brain によるクラスターの空間的拡がり（Ke）
regions correlating with individual South
Gambling Scale scores
，TOaks
スコア
Correlations between brain perfusion and gambling severity
Brain areas
Side
Negative correlations
Ventrolateral prefrontal cortex
Parahippocampal gyrus
Posterior cingulate cortex
Superior temporal gyrus
medial superior frontal gyrus
Striatum
Anterior cingulate cortex
Insular cortex
Insular cortex
Supplementary motor area
Positive correlations
Fusiform gyrus
Cerebellum
BA
R
R
R
R
M
L
R
R
L
R
47
30
23
21
9/10
L
M
37
Cluster size
Ke (voxels)
MNI coordinates
(x, y, z)
T value
277
59
88
186
216
209
122
100
53
59
52, 30, 10
24, 36, 10
12, 22, 38
70, 10, 6
0, 68, 18
12, 8, 0
4, 38, 28
34, 14, 2
33, 21, 7
6, 10, 70
13.32
6.78
5.67
5.19
5.07
4.70
4.29
4.24
4.19
4.12
571
175
38, 44, 18
0, 40, 8
8.04
3.85
32
48
48
6
BA,BA
Brodmann
area; R,
right; L,＝右，L
left; M, medial.
＝ Brodmann
領域，R
＝左，M ＝中央
perfusion within each cluster are shownR_mPFC
in Figure 2B.
In PD gamblers, we found significant negative correlations between SOGS score and rCBF in the right ven-
ACC
trolateral
prefrontal cortex (VLPFC), right anterior
cingulate cortex (ACC), right posterior cingulate cortex (PCC), right medial frontopolar cortex (mPFC),
PCC
R_VLPFC
R_Insula
L_Striatum
A
PHG
Healthy controls
PD controls
R_mPFC
ACC
R_mPFC
PD gamblers
ACC
PCC
PCC
R_VLPFC
R_VLPFC
R_Insula
L_Striatum
R_Insula
L_Striatum
positive
PHG
ACC
R_mPFC
Path weight
PCC
R_VLPFC
R_Insula
L_Striatum
negative
Non significant
<0.5
PHG
PHG
0.5 – 0.75
B
>0.75
Figure 3　Functional connectivity 解析により 2 領域間の結合（A における双方向矢印）を同定できる。構造方程式モデリングには特定方向に
関する情報も組み入れている（B における単方向矢印）
。実線は有意なパス，破線は非有意なパスを示す（p ＜ 0.05）
。
FIG. 3. Functional connectivity analysis allows the identification of a connection between two areas (bidirectional arrows in A). SEqM additionally
incorporates the specific directional information (unidirectional arrows in B). Solid lines indicate significant pathways and broken lines indicated nonsignificant
32 pathways (P < 0.05).
衝動性
および葛藤下意思決定時のリスクを伴う選択
れている。腹外側前頭前皮質に損傷があると，報酬関連
の尺度と逆相関することが報告さ
処理（プロセシング）に障害が生じ，具体的には，嫌悪
（risk-taking choice）
39-43
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011
229
7
#MD5-1.indb 7
11.7.14 2:24:44 PM
パーキンソン病患者の病的賭博には前頭葉‐線条体間の連携離断が関連している：パスモデリング解析
p=0.019
65
70
75
80
85
95
90
PD gamblers
90
88
86
84
82
80
78
76
74
72
70
Striatum
90
88
86
84
82
80
78
76
74
72
70
PD controls
Striatum
Striatum
Healthy controls
p=0.038
65
70
75
80
85
90
95
ACC
ACC
90
88
86
84
82
80
78
76
74
72
70
p=0.51
65
70
75
80
85
90
95
ACC
Figure 4　健常被験者，対照 PD 患者，賭博行為のみられる PD 患者における前帯状皮質‐線条体間の血流量の相関を示す，線形トレンドラ
イン付き散布図（p ＜ 0.05）
すべき結果やリスクテイキング行動に対する反応が鈍化
習の障害について，その特異的な神経基質が明らかにな
する。さらに，嫌悪すべき結果に対する右腹外側前頭
る可能性がある。
43
前皮質の反応性低下は，病的賭博および物質嗜癖
構造方程式モデリング解析で得られた主な所見として，
（substance addiction）のある被験者における高い衝動性と
賭博行為のみられる PD 患者では，健常被験者および対
関連することが報告されている。全体として，こうした
照 PD 患者とは異なり，前帯状皮質から線条体への入力
知見から，この脳領域は，衝動性リスクテイキング行動
が離断していた（Figure 3B および 4）
。条件学習および逆
とネガティブフィードバックからの学習障害とを結び付
転学習の障害 54,55 ならびに反応抑制を要する状況下での
ける神経基質として，重要な役割を果たすことが示唆さ
衝動性行動 56-58 の基礎には，前頭前皮質‐線条体間の連
れる。
携離断が存在することは既報の通りであり，意思決定時
44
賭博の重症度と負の相関が認められた他の領域として，
の衝動制御には前帯状皮質統合がきわめて重要な役割を
前帯状皮質と線条体があった。健常被験者では，ネガティ
果たすことが示唆される。実際，前帯状皮質は自己監視
ブな結果が出た後，将来の選択を最適化するために行動修
に活発に関与するとともに，線条体を介して行動出力へ
正が必要な場合〔特に，結果の予測可能性が低く，誤差
の経路に影響を及ぼす 59。サルとヒトの両者は，ギャン
（error）率が高い場合〕
，前帯状皮質が活性化される 45-47。
ブリング課題遂行中に同じ win-stay-lose-shift ヒューリス
具体的には，嫌悪すべき結果をもたらすような行動がう
ティックを採用している 60。将来の結果を最適化するた
まく抑制されている際には腹外側前頭前皮質と線条体が
めの強化学習プロセスにおいて，報酬の獲得は「stay」
働いており，一方，前帯状皮質は，行動抑制の失敗によ
の選択を強化するのに対し，ネガティブな結果は「shift」
るエラー検出により活性化される
。すなわち，不適切
48-50
の選択を促進すると考えられる。逆転学習の際，被験者
行動を抑制して意思決定戦略を適応させていく能力は，
がネガティブフィードバックシグナルの漸増的な蓄積を
不適切行動の発生を監視して反応選択時の葛藤を評価し
経験すると，前帯状皮質の活動度はある閾値まで徐々に
，衝動性リスクテイキ
上昇し，その閾値を超えた場合，線条体‐腹外側前頭前
ング行動の亢進には前帯状皮質の障害が中心的役割を果
皮質軸に作用して行動適応が起こるとともに，過去に報
たすと考えられる。一方，線条体の活動度と賭博重症度
酬を得ていた反応が抑制される 37,45,59,61,62。線条体と腹外
との間には負の相関が認められ，病的賭博でない賭博者
側前頭前皮質は，前帯状皮質に収束する密接な相互接続
が裏付けられた。中脳腹側被蓋野
ネットワークにおいて内側前頭極皮質とも結合し，解剖
から線条体，前頭前皮質，帯状皮質へのドパミン介在性
学的・機能的ループを形成している。このループは，報
シグナル伝達は，報酬予測誤差や将来の選択に関する結
酬で誘発される状況の変化に伴う，このような行動転換
。賭
の監視に不可欠である 62,63。賭博行為のみられる PD 患者
博の重症度は，反応抑制障害に関連するだけでなく，誤っ
では，前帯状皮質と線条体の連携離断によりこのループ
た選択で生じたネガティブな結果に対する処理（プロセ
が破壊されており，シード VOI 結合解析で認められた前
シング）
の障害にも関連すると考えられる。この知見から，
帯状皮質および腹外側前頭前皮質活動度の相関の欠如で
病的賭博を伴う PD 患者のネガティブフィードバック学
も，このことが裏付けられている。このような連携離断
ていく能力に依存することから
に関する過去の知見
51
46,47
果予測の算定に関与することが知られている
28,47,52,53
8
#MD5-1.indb 8
11.7.14 2:24:46 PM
Both monkeys and humans adopt the same win-staylose-shift heuristic during gambling tasks.60 The delivery of reward would strengthen the ‘‘stay’’ while negative outcomes would encourage a ‘‘shift’’ strategy in a
reinforcement learning process leading to the optimization of the future results. When a subject accumulate more and more negative feedback signals during
reversals, activity in the ACC gradually increases up
to a certain threshold and over that threshold it
が基礎となり，賭博行為のある PD 患者は特異的に，報
engages the striatum–VLPFC axis to trigger behavioral
酬が得られない状況が繰り返し続いても行動を修正でき
adaptations and suppress previously rewarded
responses.37,45,59,61,62 The striatum and VLPFC are
ない可能性がある。強迫的な薬剤希求状態に関して既に
also linked with the 59
mPFC in a closely interconnected
報告されているように
network converging on，この連携離断により，自滅的な
the ACC to form an anatomical and functional loop that is essential to monitor
リスクテイキング行動を執拗に繰り返す傾向が説明でき
this shift in relation with changes of context induced
る可能性がある。特筆すべきことに，中脳辺縁系のドパ
by the reward.62,63 In PD gamblers, the disconnection
ミン作動性伝達に異常のある被験者では，衝動性および
between the ACC and the striatum disrupts this loop,
as further evidenced by the lack of covariance between
依存性行動の素因を生み出す神経基質の基礎として，線
the activity of ACC and the VLPFC found using seed条体と腹外側前頭前皮質による前帯状皮質利用性
VOI connectivity analysis. This may underlie their spe61,64,65
。reward
（recruitment）の低下が既に指摘されている
cific inability to adjust behavior after repeated
6explain the proneness to perseveromissions
and
thus
我々は以前の研究で，賭博行為のみられる PD 患者
ate in self-destructive risk-taking behaviors, as already
では，対応する対照群と比較して，依存性プロセスに関
described in compulsive drug-seeking states.59 Notably, the reduced ACC recruitment of the striatum and
与する「辺縁系」領域における安静時脳血流量が相対的
the VLPFC has already been described as the underlyに高いことを確認している。一方，今回の群内解析では，
賭博重症度の個体差は，むしろ，トップダウンの「認知」
analyses allowed us to identify a specific disconnection
between the ACC and the striatum. It may be speculated that this is associated with the progressive inability of PD gamblers to process negative outcomes and
disengage from those reward-seeking behaviors that
gained abnormal subjective salience through previous
R. Cilia et al.
dopamine-mediated positive reinforcements,
resulting
in plastic changes within the dorsal striatum-based
habit learning circuitry.59
謝　辞
Dr. Cilia は，CAMH（Toronto）での Research Fellowship へ
の支援に関し，
「Fondazione
Grigioni
il Morbo Grigioni
di Parkinson」
Acknowledgments:
Dr. Cilia thank
theper
‘Fondazione
per il
Morbo di Parkinson’ for supporting his Research Fellowship at CAMH,
に感謝する。また，データの
SPM
Toronto, and Benedicte Ballanger for
very解析に対するきわめて有
helpful advices during SPM
analysis of data.
用な助言に関し，Benedicte
Ballanger に感謝する。
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5.
監視と不適切行動の抑制に関与する脳領域の機能障害と
関連していた。
今回の試験には，考慮すべき問題がいくつかある。本
試験では，実際のところ，安静時の脳血流 SPECT を用い
6.
認する必要があると考えられる。また，最近の文献 66,67
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結　論
賭博重症度の上昇は，リスクの推定および不適切な報
酬希求行動の抑制に関与する脳領域の進行性障害と関連
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23.
#MD5-1.indb 9
29.
10.
からの離脱に進行性の障害がみられるが，これには前帯
と考えられる。
Schultz W. Get
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Horn NR, Dola
inhibition and
2003;41:1959–1
PD 患者では，ネガティブな結果の処理や報酬希求行動
回路内に可塑性の変化が生じ 59，これによって報酬希求
28.
32.
していた。結合解析により，前帯状皮質および線条体間
の特異的な連携離断が同定された。賭博行為のみられる
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化するため，PD 対照群および非 PD 対照群で男女比を慎
重に一致させたことも，
潜在的な制限となると考えられる。
27.
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とは矛盾しないものの，賭博行為のみられる PD 患者群
には男性が多く，画像データに対する性別の影響を最小
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et al.
activity
is
47. Tanabe
Matsumoto
M, Matsumoto
H,Prefrontal
Tanaka K.cortex
Medial
prefron23.
Lomax RG.
Beginner’s
to structural
reduced
gambling
and nongambling
substance
users during
tal cell in
activity
signaling
prediction errors
of action
values.deciNat
24. Schumacker
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tal
cell activity
prediction
errors
of actioninhibitory
values. Nat
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Ottowitz WE,
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inhibition
from signaling
error processing
using
a parametric
task
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between
tion oflikely
the anterior
cingulate
andrewards
nucleusactivates
accumbens
core
small,
rewards and
large,cortex
unlikely
inferior
impairs
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prevalence and
2009;15 (Suppl
11.7.14 2:24:48 PM
無動‐筋強剛型および振戦優位型パーキンソン病
患者では FP-CIT SPECT 所見が異なる
Akinetic-Rigid and Tremor-Dominant Parkinson’s Disease Patients Show Different
Patterns of FP-CIT Single Photon Emission Computed Tomography
＊
Carsten Eggers, MD, Deniz Kahraman, MD, Gereon R. Fink, MD, Matthias Schmidt, MD, and Lars Timmermann,
MD
＊
Department of Neurology, University of Cologne, Cologne, Germany
目的：パーキンソン病の各サブタイプにより，神経病理
取り込みに有意差が認められた。患者の年齢，罹病期間，
学的所見の違いを反映して，Iodine-123 fluoropropyl-
疾患重症度（Hoehn & Yahr 分類，Unified Parkinson’
s
carbomethoxy-3 β -(FP-CIT) SPECT におけるドパミ
Disease Rating Scale スコア）
，レボドパ（L—ドパ）換
ントランスポーターの結合パターンが異なるか否かを検
算用量をマッチさせた場合，これらの所見は両群間（各
討した。
。
23 例）
で均衡し，
有意差は認められなかった
（p ＞0.05）
方法：過去 3 年間に FP-CIT SPECT を受けた一連の患
しかし，FP-CIT SPECT 画像の視覚的解析による線条
者のデータベース（190 例）を解析し，孤発性パーキン
体形状とパーキンソン病臨床サブタイプとの間には，明
ソン病と診断された患者 122 例
（女性 50 例，
男性 72 例，
確かつ有意な関連が認められた。
平均年齢 62 ± 11.1 歳）を特定した。患者背景と FP-
結論：これらの結果から，無動‐筋強剛型パーキンソン
CIT SPECT 結果を解析し，振戦優位型，無動‐筋強剛型，
病患者では背側被殻に向かうドパミン作動性投射が，ま
混合型（equivalent type）サブタイプ間で比較した。
た，振戦優位型パーキンソン病患者では外側被殻およ
結果：全パーキンソン病患者を対象とした解析では，振
び尾状核に向かうドパミン作動性投射が減少していると
戦優位型および無動‐筋強剛型サブタイプ間で FP-CIT
いう in vivo の神経病理学的モデルが裏付けられた。
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011, pp. 416–423
Key Word Iodine-123 fluoropropyl-carbomethoxy-3 β -SPECT，パーキンソン病，視覚的解析，パーキンソン病サ
ブタイプ
パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）は，ドパミ
Jellinger 6 は，神経病理学的所見に基づき，各 PD サブタ
ン作動性黒質線条体投射の喪失により生じる動作緩慢，
イプごとに異なる，線条体構造への黒質ドパミン作動性
筋強剛，振戦，姿勢反射障害を特徴とする運動障害を伴
ニューロン投射のモデルを描いた。すなわち，無動‐筋
う進行性の神経変性疾患である。この神経病理学的変化
強剛型では，背側被殻に投射する黒質緻密部の腹外側部
は複雑な大脳基底核ネットワークに影響を及ぼす。
の細胞がより高度に脱落している。一方，振戦優位型の
1,2
PD サブタイプにより臨床経過が異なることについて
場合，ニューロンの脱落は，黒質緻密部の外側部（尾状
。振戦優位型
核および前部被殻に投射）および赤核後部（背外側線条
PD 患者は疾患の進行がより緩徐で，認知機能障害も比
体および腹内側視床に投射）よりも，内側部でより高度
較的軽度である。Rajput らは，臨床病理学的研究に
である。Spiegel ら 7 は，このモデルと一致して，振戦優
おいてこのような臨床的証拠を確認している。彼らの報
位型 PD 患者では，臨床的患側の反対側の被殻および尾
告によると，振戦優位型 PD 患者のほうが無動‐筋強剛
状核における Iodine-123 fluoropropyl-carbomethoxy-3 β
型 PD 患者よりも転帰が良好であり，臨床サブタイプに
-(FP-CIT) 取り込みが，無動‐筋強剛型 PD 患者よりも有
一致して脳の生化学的異常に違いが認められる。
意に高いことを示した。この研究では，対象患者の病期
は，明確な臨床的証拠が得られている
3,5
3,4
3
11
#MD5-1.indb 11
11.7.14 2:24:50 PM
無動‐筋強剛型および振戦優位型パーキンソン病患者では FP-CIT SPECT 所見が異なる
が非常に早期であり，障害も軽度に過ぎなかった〔平均
UK Parkinson’
s Disease Society Brain Bank の基準によった 13。
Hoehn and Yahr（HY）分類：1，Unified Parkinson’
s
平均 HY 分類は 2.1 ± 0.6（標準偏差）であった 14。疾患重
Disease Rating Scale（UPDRS）Part Ⅲ（運動機能）
：12 ポ
15
症度の評価には UPDRS Part Ⅲ
（運動機能）
を使用した
（平
イント〕
。これに対し，他の画像研究〔FP-CIT SPECT，
均 UPDRS スコア 30.3 ± 15.7）
。UPDRS の評価は「off」
3,4- d i h y d r o x y -6- F - f l u o r o - L - p h e n y l a l a n i n e - P E T
期（薬剤を 12 時間投与していない状態）に行った。振戦
（ F-FDOPA-PET）
，{11C}d-threo-methylphenidate PET
優位型または無動‐筋強剛型の臨床サブタイプ判定にお
（11C-dMP-PET）
〕8-10 では，PD サブタイプごとの明確な差
いては，第 1 段階として，経験のある運動障害専門医 2
異は認められていない。このように，画像検査結果につ
名が臨床的に判断した。第 2 段階では，Lewis ら 16 と同
いては議論の余地があり，現時点において，線条体のド
様の方法により，各患者の「振戦スコア」と「非振戦ス
パミン取り込みと PD サブタイプとの間に明確な関連性
コア」を算出した。すなわち，振戦スコアは，UPDRS 項
は確立されていない。
目 20（安静時振戦）および 21（手の動作時振戦または姿
18
18
［ I］FP-CIT SPECT（DaTSCAN, Amersham Health,
勢時振戦）の合計ポイントを 7〔評価した下位項目数（別々
UK）画像，ドパミントランスポーター，ドパミントラン
に評価している場合の各身体領域の数）
〕で割って算出し
スポーター喪失の所見は，PD 患者の剖検時に認められ
た。非振戦スコアは，UPDRS 項目 18（言語）
，19（顔の
る黒質線条体障害と対応することが報告されている
表情）
，22（筋強剛）
，27（椅子からの立ち上がり）
，28（姿
123
。
11,12
したがって，FP-CIT SPECT は，PD 患者の神経変性を実
勢）
，29（歩行）
，30（姿勢の安定性）
，31（身体寡動およ
証する方法として適切である。
び運動減少）の合計ポイントを 12〔評価した下位項目数
我々は，振戦優位型 PD 患者と無動‐筋強剛型 PD 患
（別々に評価している場合の各身体領域の数）
〕で割って
者における既知の臨床転帰の違いを踏まえ，過去 3 年間
算出した。
振戦スコアが非振戦スコアの2 倍以上であれば，
に当施設で実施した一連のすべての FP-CIT SPECT を対
振戦優位型に分類した。逆の場合も同様に，非振戦スコ
象とした後向きデータ解析を実施し，PD サブタイプと
アが振戦スコアの 2 倍以上であれば，無動‐筋強剛型に
FP-CIT SPECT の視覚的所見が Jellinger モデルに一致し
分類した。それ以外の場合，すなわち，振戦スコアと非
た関連性を示すか否かを検討した。上記の知見と我々の
振戦スコアの差が 2 倍未満の患者は，混合型に分類した。
臨床経験に基づき，無動‐筋強剛型 PD サブタイプでは，
罹病期間は発症時期に基づいて決定した。さらに，各患
脳後部におけるドパミン取り込みの低下が振戦優位型 PD
者について振戦優位型，
無動‐筋強剛型，
混合型（equivalent
サブタイプよりも著明であるという仮説を立てた。もし
type）に分類した。ドパミントランスポーターに関するセ
この仮説が正しければ，無動‐筋強剛型サブタイプの
レギリン代謝物と FP-CIT の相互作用を避けるため 17，セ
FP-CIT SPECT では「卵形（egg-shaped）像」が認められ
レギリンによる治療は FP-CIT 投与の少なくとも 18 時間
るであろう。同様に，振戦優位型 PD 患者では，被殻に
前に中止した。それ以外の抗パーキンソン病治療薬は
おける FP-CIT 取り込みの低下により，
被殻の狭小化と「鷲
SPECT 検査中も継続した。臨床情報の詳細については
の翼（eagle-wing）像」が認められると考えられる。
Table 1 も参照されたい。本研究では後向き解析を採用し
たため，施設内倫理委員会による承認はドイツ連邦法お
材料および方法
方法
被験者
2007 年 1 月 1 日～ 2009 年 12 月 31 日に当施設で FP-CIT
よび本大学規則（local university regulations）に照らして
必須ではなかった。しかし，施設内倫理委員会は，要請
に応じた検討の結果，本研究手法を公式に承認している。
全患者の中から 2 つのサブグループを設定した。サブ
グループ１は，振戦優位型（23 例）および無動‐筋強剛
SPECT を受けたすべての患者（190 例）のデータベースを
型（68 例）のすべての患者を含んだ。サブグループ 2 は，
解析した。孤発性 PD 患者 122 例（女性 50 例，男性 72 例，
年齢，罹病期間，疾患重症度（HY 分類および UPDRS
平均年齢 62 ± 11.1 歳）が特定された。患者はいずれも，
スコア）
，レボドパ（L—ドパ）換算用量をマッチさせた，
FP-CIT SPECT のため当施設を紹介される以前に，運動障
振戦優位型（23 例）および無動‐筋強剛型（23 例）PD
害専門医による診察を受けていた。孤発性 PD の診断は，
患者のペアで構成した。条件をマッチさせたサブグルー
12
#MD5-1.indb 12
11.7.14 2:24:51 PM
C. Eggers et al.
E G G E R S
E T
A L .
Table
1 患者背景
TABLE 1.
Patient’s
characteristics
Subgroup 1
N
Mean age
Male/female
Mean Hoehn & Yahr
Mean UPDRS Part III
Disease duration
L-Dopa-equivalent dose
Tremor-dominant/akinetic-rigid/equivalent
Subgroup 2
All patients
Tremor-dominant
Akinetic-rigid
Tremor-dominant
Akinetic-rigid
122
62 6 11.1
72/50
2.1 6 0.6
30.3 6 15.7
5.5 6 4.41
538 6 375
23/68/31
23
60.83 6 11.7
15/8
1.7 6 0.6
25.1 6 13.0
4.52 6 3.5
439 6 343
–
68
62 6 10.6
38/30
2.2 6 0.6
30.7 6 16.2
6.05 6 4.6
602 6 401
–
23
60.83 6 11.7
15/8
1.7 6 0.6
25.1 6 13.0
4.52 6 3.5
439 6 343
–
23
61 6 10.5
16/7
2.0 6 0.6
25.4 6 12.3
4.0 6 2.5
372 6 356
–
Subgroup
1, nonmatched
tremor-dominant and akinetic-rigid patients. Subgroup 2, matched PD
pairs患者。サブグループ
of tremor-dominant and
akinetic-rigid patients.
サブグループ
1：条件をマッチさせていない振戦優位型および無動‐筋強剛型
2：条件をマッチさせた振戦優位
型および無動‐筋強剛型患者のペア。
Data Acquisition and Analysis
Data
Processing
プ
2は，
各項目について5 組ずつ作成した。
このサブグルー
Thirty minutes prior injection, all patients received poプは，最も一致度が高い患者ペアを選択してプールした
tassium iodide orally to block the thyroid gland before
ものである。
intravenous administration of 185 MBq [123I] FP-CIT:
[123I] N-x-fluoropropyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-iodophenyl) nortropane (GE Healthcare) to prevent accumuデータ収集および解析
lation of free radioactive iodine in the thyroid gland.
SPECT image data acquisition was performed 3
データ処理
hour post injection18,19 with a triple-headed rotating
甲状腺への遊離放射性ヨードの蓄積を防止するため，
camera (Picker Prism 3000) using low energy, high-re123
約
185 MBq［
I］FP-CIT：
［123I］Nω -fluoropropyl-2β
solution
parallel
hole collimator.
One
hundred twenty
in
128 128
projections
were
acquired
over
360
-ca rbomethoxy-3β-(4-iodophenyl) nortaropane（GE
Matrix. The unprocessed projection data was conHealthcare）の静注の
30 分前に，甲状腺ブロック用のヨ
trolled with a sinogram
and sine display on an Odyssey-FX workstation (Phillips Medical Systems) for
ウ化カリウムを全患者に経口投与した。
possible patient motion and artifacts. The 18,19
digital
SPECT 画像データは，静注後 3 時間の時点で
，低
images were reconstructed by using a low-pass filter
エネルギーの高解像度平行孔コリメータを用いて
3 検出
(Cutoff 0.4 Nyquist, order 8) and corrected with
the
18
algorithm
for
attenuation
as
previously
published.
器回転カメラ（Picker Prism 3000）で収集した。マトリク
To analyze the dopaminergic deficit, two different
スサイズ
128for
×quantification
128 で 360°方向にわたり
approaches
are available:120
(1)枚の投影
the twodimensional
semi-quantitative
region
of
interest
(ROI)像を収集した。患者の体動やアーチファクトの可能性を
based method and (2) a three-dimensional approach
考慮し，未処理の投影像データに対して
ワー
that relates the uptake to a normal Odyssey-FX
image template
(BRASS tool) on a HERMES
workstation (Nuclear
クステーション（Phillips
Medical Systems）でサイノグラ
Diagnostics, Stockholm, Sweden). Both methods allow
ムおよび正弦波表示（sine display）による調整を行った。
an observer-independent differentiation between PD
デジタル画像はローパスフィルター（カットオフ周波数：
and essential tremor.18,20 Additionally to these (semi-)
quantitative analyses,
visual inspection of FP-CIT
ナイキスト周波数の
0.4the
倍，オーダー：8）を用いて再構
SPECT scans allows
to
grade
the images (3).8,21 This
18
成し，既報の通り
減弱補正を行った。
observer-independent approach also allows to differentiate
between PD and essential tremor. Analyses were
ドパミン作動性ニューロンの脱落状況の解析には，次
performed blinded to the clinical data.
の 2 つの定量法が利用可能である。すなわち，
（1）二次
元の半定量的な関心領域（ROI）を用いる方法と，
（2）
Manual ROI Technique. For the manual evaluation
method,
five
consecutive
slices
with
the
highest
striatal
HERMES ワークステーション（Nuclear Diagnostics,
image count were selected and summed up to a single
Stockholm,
Sweden）上で正常画像テンプレート（BRASS
slice for analysis
of striatal [123I]FP-CIT binding (total
thickness
10 mm). The ratio of specific to nonspecific
ツール）
に取り込みを関連付けていく三次元の方法である。
binding was calculated by standardized, two-dimenいずれの方法も，観察者に依存せずに PD と本態性振戦
sional ROIs (derived from an anatomical brain atlas),
which were placed bilaterally over the striatum with
8,21
（3）FP-CIT
SPECT
画像の視覚的評価も可能である
subregions for
caudate
and putamen. A ROI over the。
occipital
cortex was used as the reference
region to
この観察者に依存しない方法でも，PD
と本態性振戦を鑑
assess nonspecific binding. If necessary, each ROI was
別できる。解析は臨床データを伏せた状態で実施した。
adjusted manually.
Specific FP-CIT tracer uptake was calculated with
both
methods
手動による
ROIfor
法 caudate and putamen using the formula: [(mean counts of the target ROI/volume-of手動での評価法として，線条体の画像カウントが最も
interest
(VOI) mean counts of background)/(mean
123
counts
of the5 枚のスライスを選択し，線条体［
background)].
高い，連続
I］FPCIT 結合解析用に
1 枚のスライスにまとめた（トータル
Automated
Method/BRASS
Tool. For the automated
semi-quantitative
analysis, HERMES BRASS was
の厚さは 10 mm）
。非特異的結合に対する特異的結合の
used. BRASS automatically fits the patient’s image
比は，標準化された二次元 ROI（解剖学的脳地図に由来）
data to a reference template created from healthy conから求め，
ROI は，
trols.
Thisこれらの
is followed
by尾状核と被殻の亜領域も含め，
placing a predefined threedimensional
VOI
for
the
quantification
of specific to
線条体を覆うように両側で設定した。後頭皮質を覆う
nonspecific binding for striatum, caudate, putamen,
ROI を，非特異的結合を評価するための基準領域とした。
and
occipital cortex.18,20 The automated fitting algorithm
includes an
adjustment
of the VOIs to compen必要に応じて各
ROI
を手動で補正した。
sate anatomic variation.
両者の方法について，尾状核と被殻の特異的 FP-CIT
Visual
Interpretation. For visual interpretation,
two
トレーサ取り込みを次式により計算した。
［
（標的 ROI
の
experienced nuclear medicine physicians (DK and MS),
平均カウント
/ 関心体積（volume-of-interest;
VOI）−背
blinded
for clinical
data, examined the hardcopy
images
(i.e.,
the transaxial images) and classified ］the SPECT
景の平均カウント）/（背景の平均カウント）
images into five different patterns of striatal FP-CIT
uptake. Before evaluation, both examiners were handed
自動法
Tool representative examples for each
out
an /BRASS
atlas including
of 自動の半定量的解析には
the five predefined patterns,
as follows
(Fig.
1): grade
HERMES
BRASS
を使用した。
5 (normal) showed a symmetrical uptake bilaterally in
BRASS は，健常対照被験者から作成した基準テンプレー
putamen
and caudate nuclei; grade 4 (eagle wing) shows
an
almost患者の画像データを自動で調整する機能をもつ。
normal, symmetrical uptake with a discrete
トに対し，
reduction in one or both putamina; grade 3 (mixed
調整後には，線条体，尾状核，被殻，後頭皮質について，
type) shows an asymmetric uptake with normal or
非特異的結合に対する特異的結合を定量するため，あら
almost
normal uptake in the putamen in one hemisphere
but
reduced uptake
in が設定される
the contralateral
18,20 putamen;
かじめ定義された三次元
VOI
。この自動
grade 2 (egg shape) was defined as showing a significant
調整アルゴリズムには，解剖学的な変動を相殺するための
bilateral
reduced uptake in the putamen bilaterally and
normal
or
almost normal uptake in the caudate nuclei;
VOI 補正も含まれる。
grade 1 (burst striatum) was defined as showing severe
を鑑別可能である 18,20。これらの（半）定量的解析に加え，
418
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
13
03_Full-2_MD5-1.indd 13
11.7.14 5:35:14 PM
無動‐筋強剛型および振戦優位型パーキンソン病患者では FP-CIT SPECT 所見が異なる
評価に先立ち，あらかじめ定義した 5 パターンの各代表
例を示すアトラスを配布した。詳細は以下の通りである
（Figure 1）
。グレード 5（正常）は，被殻および尾状核に
両側対称性の取り込みを示す。グレード 4〔鷲の翼
（eagle-wing）像〕は，一側または両側被殻における不連
続な低下を伴う，ほぼ正常な対称性取り込みを示す。グ
レード 3（混合型）は，非対称性の取り込みを示し，一
側半球の被殻では正常ないしほぼ正常な取り込みがみら
Grade 5 : Normal
Grade 4 : Eaglewing
れるが，対側被殻では取り込みが低下している。グレー
ド 2〔卵形（egg-shaped）像〕は，両側被殻に有意な取り
込み低下がみられ，尾状核では正常ないしほぼ正常な取
り込みを示す。グレード 1〔線条体バースト（burst
striatum）像〕は，被殻と尾状核の両者でほとんど取り込
みを欠いており，両側性の高度の取り込み低下を示す。
統計解析
年齢，UPDRS スコア，HY 分類，罹病期間，L—ドパ換
Grade 3 : Mixed type
Grade 2 : Egg shape
算用量，ならびに同側および対側の被殻と尾状核の半定
量的解析および BRASS 解析結果について，平均値と標
準偏差（SD）を算出した。振戦優位型 PD および無動‐
筋強剛型 PD サブタイプ間のドパミン作動性ニューロン
脱落状況の有意差を検出するため，PASW Statistics 18
（SPSS, Chicago, IL）の独立サンプルに関する Student t 検
定を用い，同側と対側の被殻および尾状核の半定量的解
析および BRASS 解析の結果を比較した。
視覚的解析に由来するデータはノンパラメトリックな
性質を有するため，2 つの PD サブタイプ間および視覚的
Grade 1 : Burst striatum
Figure 1　グレード 5（正常）
：被殻および尾状核に強くかつ対称性
の取り込みがみられる。グレード 4〔鷲の翼（eagle-wing）像〕
：一
側または両側被殻における不連続な低下を伴う，ほぼ対称性の取り
込みがみられる。グレード 3（混合型）
：非対称性の取り込みであり，
一側半球の被殻では正常ないしほぼ正常な取り込み，対側被殻で
は高度低下がみられる。グレード 2〔卵形（egg-shaped）像〕
：両側
被殻に有意な取り込み低下がみられ，尾状核では正常ないしほぼ正
常な取り込みがみられる。グレード 1〔線条体バースト（burst
striatum）像〕
：被殻と尾状核の両者でほとんど取り込みを欠いてお
り，両側性の高度の取り込み低下がみられる。
に評価したそれぞれの線条体 FP-CIT 取り込み間の平均
値の比較には，ブートストラップ法 22 を用いた。ブート
ストラップ法では，
被験者 23 例の 1,000 のブートストラッ
プサンプルを無動‐筋強剛型 PD 患者から無作為に抽出
し，帰無仮説下で，振戦優位型 PD 患者において視覚的
に評価した平均線条体 FP-CIT 取り込み分布をトレース
した。1,000 の抽出サンプルのそれぞれについて，無動‐
筋強剛型 PD 患者で線条体の卵形（egg-shaped）像が出
現する平均頻度を算出した。検定統計量の棄却限界値と
して，反復 1,000 回の 5 パーセンタイルを使用した。例
視覚的評価
視覚的評価では，臨床データを伏せた状態にある 2 名
の経験のある核医学専門医（DK および MS）がハードコ
えば，振戦優位型 PD 患者における鷲の翼（eagle-wing）
像の出現頻度がこの棄却限界値を上回る / 下回る場合に
は，差は 5％レベルで有意とみなした。
ピー画像（横断像）を検討し，SPECT 画像の線条体 FPCIT 取り込みパターンを 5 つに分類した。両検査者には，
14
#MD5-1.indb 14
11.7.14 2:24:54 PM
C. Eggers et al.
により，各 PD サブタイプの異なる神経病理学的特徴を
結　果
反映するパターン分類が可能であることを示唆している。
患者群の詳しい臨床データを 2 つのサブグループに分
けて Table 1 にまとめている。視覚的画像解析では，患者
神経病理学的所見
12 例が線条体バースト（burst striatum）像，85 例が卵形
PD の経過（臨床サブタイプは考慮しない）における
（egg-shaped）像，10 例が混合型像，15 例が鷲の翼（eagle-
FP-CIT 取り込みの変化については，
「コンマからドットに」
wing）像を示した〔振戦優位型 PD 患者：線条体バース
という表現がよく使われる。一般に，FP-CIT 取り込みの
ト（burst striatum）像 1 例 / 卵形（egg-shaped）像 15 例 /
低下は，ドパミン作動性ニューロンの進行中の脱落を反
混合型像 2 例 / 鷲の翼（eagle-wing）像 5 例，無動‐筋強
映すると考えられている。これまでのところ，PD サブタ
剛型 PD 患者：それぞれ 9 例 /50 例 /3 例 /6 例，混合型
イプが異なればドパミン作動性ニューロンの脱落パター
（equivalent type）患者：それぞれ 2 例 /20 例 /5 例 /4 例〕
。
ンも異なるという所見は，神経病理学的モデルでのみ報
振戦優位型サブタイプでは，半定量的解析〔特異的結合
告されており 6,23，ヒトの生体でもこれが観察されるかど
の比（specific ratio; SR）
〕および自動三次元解析（BRASS）
うかは不明とされてきた。
のいずれにおいても，最大障害側の同側および対側の尾
Jellinger 6 は，神経病理学的所見に基づき，線条体構造
状核・被殻で無動‐筋強剛型サブタイプに比べて有意に
への黒質ドパミン作動性ニューロンの投射が PD サブタ
高いドパミン取り込みが観察された（p ＜ 0.05，Figure 2
イプにより異なるというモデルを構築した。無動‐筋強
参照）
。これらのサンプルの年齢，罹病期間，疾患重症度
剛型では，背側被殻に投射する黒質緻密部の腹外側部の
（HY 分類と UPDRS スコア）
，L—ドパ換算用量をマッチさ
細胞脱落がより高度である。一方，振戦優位型の場合，
せた場合（23/23 例）
，ドパミン取り込みの有意差は観察
ニューロンの脱落は，黒質緻密部の外側部（尾状核およ
されなくなった（p ＞ 0.05）
。ただし，取り込み率は依然
び前部被殻に投射）および赤核後部（背外側線条体およ
として振戦優位型サブタイプのほうが高かった。
び腹内側視床に投射）よりも，内側部でより高度である。
視覚的解析では，線条体の鷲の翼（eagle-wing）像と振
すなわち，振戦優位型 PD 患者では，尾状核および外側
戦優位型 PD 患者，ならびに卵形（egg-shaped）像と無動
被殻に特有のドパミン消失が認められ，これが線条体の
‐筋強剛型 PD 患者との間に，明らかな関連性が認められ
狭小化として現れて，FP-CIT SPECT では鷲の翼（eagle-
た（Figure 3 および 4 参照）
。ブートストラップ法による
wing）形のドパミン取り込みが生じると考えられる
（Figure
統計解析では，両群間の有意差が認められた（p ＜ 0.05）
。
4a 参照）
。同様に，無動‐筋強剛型 PD 患者では，背側
被殻へのドパミン作動性投射路の変性により，FP-CIT
考　察
SPECT では卵形（egg-shaped）像が生じるはずである
（Figure 4b 参照）
。
FP-CIT SPECT を用いれば，PD 患者，健常被験者，本
態性振戦患者を高い精度で鑑別できる。一方，現在まで
半定量的解析を上回る視覚的解析所見の利点
のところ，FP-CIT 取り込みの違いによって PD サブタイ
今回のデータから，ドパミン作動性ニューロンの変性
プを振戦優位型または無動‐筋強剛型に確実に区別でき
パターンの違いは視覚的に描出することが可能であるこ
るか否かについては，議論の余地がある。本研究では，
とが示唆される。これとは対照的に，現在までのところ，
年齢，罹病期間，疾患重症度，L—ドパ換算用量を一致さ
FP-CIT 取り込み解析用の標準ソフトウェアアルゴリズム
せた無動‐筋強剛型 PD 患者群と振戦優位型 PD 患者群
では，この異なる FP-CIT 取り込みパターンを描出するこ
を検討したところ，FP-CIT SPECT による標準化半定量的
とができない。これは，ROI は尾状核と被殻を覆うよう
解析では，有意差が認められなかった。これに対し，視
に設定されるが，被殻の内側部および / または外側部に
覚的解析では，
振戦優位型 PD 患者〔
（鷲の翼（eagle-wing）
局在する異なる被殻変性をサブ解析できる設定にはなっ
像〕と無動‐筋強剛型 PD 患者〔卵形（egg-shaped）像〕
ていないためである。特異的結合は，尾状核または被殻
において，線条体取り込み形状パターンの有意な違いが
のいずれかにおける特異的取り込みを反映し，被殻内部
認められた。このデータは，FP-CIT SPECT の視覚的検査
におけるより軽微なドパミン供給路の喪失を考慮せずに，
7
15
#MD5-1.indb 15
11.7.14 2:24:55 PM
無動‐筋強剛型および振戦優位型パーキンソン病患者では FP-CIT SPECT 所見が異なる
Matched group
Non-matched group
4,000
4,000
33
33
3,000
SR contralateral Caudate
2,000
2,000
1,000
1,000
0,000
0,000
2,500
2,500
2,000
2,000
BRASS contralateral Caudate
BRASS contralateral Caudate
SR contralateral Caudate
3,000
1,500
1,000
0,500
1,500
1,000
0,500
0,000
0,000
2,500
2,500
32
32
33
33
2,000
27
38
1,500
1,000
SR contralateral Putamen
SR contralateral Putamen
2,000
27
38
1,500
1,000
0,500
0,500
0,000
0,000
2,000
2,000
33
33
38
38
32
BRASS contralateral Putamen
BRASS contralateral Putamen
32
1,500
1,000
0,500
1,500
1,000
0,500
0,000
0,000
Tremordominant
Akinetic
-rigid
Tremordominant
Akinetic
-rigid
Figure 2　振戦優位型サブタイプと無動‐筋強剛型サブタイプにおける手動関心領域解析（SR）および自動三次元解析（BRASS）による対側
（臨床的患側に対して）線条体 FP-CIT 取り込みの平均値，標準偏差，外れ値。条件をマッチさせたサンプル（振戦優位型 23 例 / 無動‐筋強
剛型 23 例，右）とマッチさせないサンプル（振戦優位型 23 例 / 無動‐筋強剛型 68 例，左）を検討。* サブタイプ間で有意差あり（p ＜ 0.05）
。
患側と同側の線条体 FP-CIT 取り込みの結果は Supporting Information を参照されたい。
［カラーの図は wileyonlinelibrary.com のオンライン版で
閲覧可能］
。
16
#MD5-1.indb 16
11.7.14 2:24:56 PM
C. Eggers et al.
Visual type
Burst striatum
Egg-Shape
Mixed
Eagle wing
Normal
Atypic
80,0%
は臨床的価値があまりないように思えるかもしれない。
しかし，日常臨床において PD 診断基準は常に満足でき
るものとは限らず，例えば FP-CIT SPECT による追加的
な診断情報は，経済的な見地からみても，その後の治療
60,0%
Percentage
法を決定する際に有用であろう 25。本研究は，FP-CIT
SPECT の視覚的解析により，PD の臨床サブタイプを高
い信頼性で鑑別可能であることを示している。上述のよ
40,0%
うに，サブタイプが異なれば疾患経過や予後も異なる（例
えば，振戦優位型 PD 患者は認知症の発現頻度は低いも
20,0%
のの，治療はより困難である）3,5。今後の前向き試験で
本結果が確認されれば，画像データの追加情報は，その
後の戦略的な治療計画立案を改善し，各患者に今後の見
0,0%
Tremor-dominant
Akinetic-rigid
PD subtype
通しをより正確に伝えるための一助となると考えられる。
(a)
また，今回のデータがもつ別の重要な側面として，疾患
Visual type
Burst striatum
Egg-Shape
Mixed
Eagle wing
Normal
Atypic
80,0%
Percentage
60,0%
修飾療法（例えば神経保護療法）の評価を目的とした臨
床試験では，PD サブタイプの適切な区別が可能となるで
あろう。
視覚的解析のバイアスとなる経験不足と主観的分類
本研究では，各患者の臨床診断を伏せた状態で，核医
40,0%
学専門医 2 名がそれぞれ単独で，各データセットから得
られた横断像を検討した。自動解析ではないため，視覚
20,0%
的解析による分類では，過大評価や過小評価によるバイ
アスの発生が当然想定される。原則上，視覚的解析を制
0,0%
Tremor-dominant
Akinetic-rigid
PD subtype
(b)
Figure 3　a：振戦優位型サブタイプ（23 例）と無動‐筋強剛型サ
ブタイプ（68 例）
（非条件をマッチさせたペア）における視覚的評
価による線条体形状の割合。
* サブタイプ間で有意差あり
（p＜0.05）
。
b：振戦優位型サブタイプと無動‐筋強剛型サブタイプ（条件をマッ
チさせたペア）における視覚的評価による線条体形状の割合。* サ
ブタイプ間で有意差あり（p ＜ 0.05）
。
限する要因としては，分類不可能なデータセットや評価
者の経験不足が挙げられる。評価者の数を増やしてその
合意に基づく診断や系統的教育を行ったり，正常所見お
よび症例の所見に関する公開（オンライン）アトラスを
使用したりすることで，診断時の不確定要素を軽減でき
るであろう。また，より客観的な形状解析を行うには，
例えば Staff ら 21 が報告しているような形状分類の自動ア
ルゴリズムが，視覚的診断の客観性を高める上で重要な
手段となるであろう。
主に後部－前部の変性機構を提示する。我々は，局所結
合係数の差を求めるボクセル単位の解析手法も検討した
が，ボクセル・ベース・モルフォメトリー（VBM）は古
典的な ROI 法に対して優越性がないため 24，その使用は
断念した。
結　論
本研究の結果から，無動‐筋強剛型および振戦優位型
PD 患者において，FP-CIT SPECT 画像の視覚的解析によ
る線条体形状と PD の臨床サブタイプとの間には，明瞭
臨床的意義
一見すると，視覚的解析による PD サブタイプ分類に
かつ統計学的に有意な関連があることが示された。これ
らの結果は，無動‐筋強剛型患者では背側被殻に向かう
17
#MD5-1.indb 17
11.7.14 2:24:57 PM
無動‐筋強剛型および振戦優位型パーキンソン病患者では FP-CIT SPECT 所見が異なる
(a)
reduced striatonigral
projections
(b)
A N A L Y S I S
O F
F P - C I T
axial images from each of the data sets. Due to a missreduced striatonigral
ing automatized analysis, it is reasonable
projections to assume a
bias for over- or undergrading in the classification of
the visual analysis. In principle, limitations of the visual analysis are nonclassifiable data sets or unexperienced rater. With a larger number of raters and their
consensus diagnosis or systematic teaching and published (online) atlases of normals and cases, it would
be possible to diminish diagnostic uncertainty. Additionally, for a more objective analysis of shape, an
automatic algorithm for the classification of shapes,
e.g., as described by Staff et al.,21 would deliver an
reduced
projections
important instrument to objectify the visual
diagnosis.
of the retrorubral field
よび尾状核に向かうドパミン作動性投射がそれぞれ減少
しているという in vivo の神経病理学的モデルと一致する。
これらの後向き評価結果を確認するためには，本分類法
の妥当性を評価する前向き試験が必須である。
統計解析における有益な支援に関しEsther
Florin に感謝する。
Acknowledgments:
We thank Esther Florin for her valuable
support in the
statistical analysis.
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mation, 1987; V
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Lewis SJ, Foltyn
son’s disease in
approach. J Neu
17.
Laruelle M, Bal
dopamine and s
cological charac
Synapse 1993;13
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Koch W, Radau
optimized softw
ent evaluation
Med 2005;46:11
19.
Tatsch K, Asenb
of Nuclear Med
sion SPET using
Eur J Nucl Med
20.
Morton RJ, Gu
methods of Dat
26:1139–1146.
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Staff RT, Ahear
omega-fluoropr
nortropane sing
in the assessmen
Med Commun 2
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18
5.
#MD5-1.indb 18
References
1.
I
8.
Conclusions
This study demonstrates a clear, statistically significant association of visually analyzed shapes of the
striatum in FP-CIT SPECT and clinical PD subtype for
akinetic-rigid and tremor-dominant patients. These
results are consistent with neuropathological models
Figure 4　a，b：線条体における鷲の翼（eagle-wing）像と卵形（egg-shaped）像の例。無動‐筋強剛型 PD の 74 歳男性患者（a）と振戦優位
for a reduced dopaminergic projection to the dorsal
型 PD の 71 歳女性患者（b）
。各画像の隣に，Jellinger らによる神経病理学的モデルも併せて図示した。
putamen in akinetic-rigid patients and the lateral putamen and caudate nucleus in tremor-dominant PD
patients in vivo. To confirm these retrospective evaluated results, there is a clear need for a prospective
ドパミン作動性投射が，振戦優位型患者では外側被殻お
study aimed to validate 謝　辞
this system of classification.
S P E C T
23. Rajput AH, Sitt
and Parkinson m
Marras C, Rochon P, Lang AE. Predicting motor decline and disrelation. Neurol
ability in Parkinson disease: a systematic review. Arch Neurol
11.7.14 2:24:59 PM
2002;59:1724–1728.
24. Kas A, Payoux
study
aimed
this system
of classification.
tionally,
fortoa validate
more objective
analysis
of shape, an
automatic
algorithm
for
the
classification
of shapes,
Acknowledgments: We thank Esther Florin for her valuable support
in the
statistical
e.g., asanalysis.
described by Staff et al.,21 would deliver an
important instrument to objectify the visual diagnosis.
1.
References
Conclusions
Young AB, Penney JB. Biochemical and functional organization of
the basal ganglia. In: Parkinsons’s disease and movement disorders
(4th study
ed.). Jankovic
J and TolosaaE clear,
(eds.). Philadelphia,
PA:signifiLippinThis
demonstrates
statistically
cott Williams and Wilkins. 2002; pp 1–10.
cant
association of visually analyzed shapes of the
2. Timmermann L, Gross J, Dirks M, et al. The cerebral oscillatory
striatum
inofFP-CIT
SPECT
clinical
PD subtype for
network
parkinsonian
restingand
tremor.
Brain 2003;126:199–212.
akinetic-rigid
and
tremor-dominant
These
3. Rajput AH, Voll
A, Rajput
ML, et al. Course patients.
in Parkinson disease
subtypes:
aconsistent
39-year clinicopathologic
study. Neurology 2009;73:
results
are
with
neuropathological
models
206–212.
for
a reduced dopaminergic projection to the dorsal
4. Jankovic J, Kapadia AS. Functional decline in Parkinson disease.
putamen
in akinetic-rigid
patients and the lateral putaArch Neurol
2001;58:1611–1615.
men
and C,caudate
in tremor-dominant
PD
5. Marras
Rochon P, nucleus
Lang AE. Predicting
motor decline and disability in
in vivo.
Parkinson
disease:
a systematic
review. Arch Neurol
patients
To
confirm
these
retrospective
eval2002;59:1724–1728.
uated
results, there is a clear need for a prospective
6. Jellinger KA. Post mortem studies in Parkinson’s disease—is it posstudy
aimed
to brain
validate
system
of classification.
sible
to detect
areas this
for specific
symptoms?J
Neural Transm
L Y S I S
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Acknowledgments: We thank Esther Florin for her valuable support in the
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N ’ S J DNeural
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s. Due to a missable to assume a
classification of
ations of the vissets or unexperraters and their
aching and pubd cases, it would
ncertainty. Addisis of shape, an
ation of shapes,
would deliver an
visual diagnosis.
atistically signifid shapes of the
l PD subtype for
patients. These
hological models
on to the dorsal
the lateral putaor-dominant PD
trospective evalor a prospective
classification.
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disease
ruption
of athe
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dopaminergic
system:
an 18F-dopa
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optimized
software
solution
for an automated, observer-independeased striatum.
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Niznik
HB,
Fogel
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clinical
SPET using (123)I-labelled dopamine
transporterofligands.
diagnosis
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Parkinson’s
disease: a clinico-pathological
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Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
423
19
#MD5-1.indb 19
11.7.14 2:25:00 PM
早期パーキンソン病における低用量プラミペキソールの
1 日 2 回投与：無作為化プラセボ対照試験
Twice-Daily, Low-Dose Pramipexole in Early Parkinson’s Disease: A Randomized, Placebo-Controlled Trial
＊
The Parkinson Study Group PramiBID Investigators
＊
University of Rochester Medical Center, Rochester, New York, USA
本研究の目的は，ドパミン作動性薬剤の投与を受けてい
動作）
，Part Ⅲ （運動機能）の合計スコアの試験参加時
ない早期パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）
から 12 週間後時点までの変化とした。すべての実薬投
患者 311 例を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対
与群で抗パーキンソン効果はほぼ同じであり，プラセボ
照試験において，早期 PD における低用量プラミペキ
群と比較してそれぞれ UPDRS スコア 4 ～ 5 ポイント
ソール 1 日 2 回（bid）投与の安全性および有効性につ
。実薬投与群では，
の低下が認められた（p ＜ 0.0001）
いて，標準的な 1 日 3 回（tid）投与と比較することで
プラセボ群に比べ，傾眠，疲労，悪心，便秘，末梢性浮
ある。被験者をプラミペキソール 0.5 mg bid 群，0.75
腫が多くみられたが，これらの発現率に投与量による差
mg bid 群，0.5 mg tid 群または対応するプラセボ群に
は認められなかった。今回の固定用量無作為化試験で
無作為に割り付け，12 週間投与した。盲検性を維持す
は，早期 PD 患者への 12 週間の投与において，プラミ
るために，すべての被験者に 1 日 3 回の投与を行い，
ペキソール 1 日 2 回投与（総 1 日投与量 1.0 ～ 1.5
必要に応じてプラセボを投与した。主要評価項目は，
mg）の有効性および忍容性は 0.5 mg 1 日 3 回投与と
Unified Parkinson’
s Disease Rating Scale（UPDRS）
同等であった。
Part Ⅰ
（精神機能，行動および気分）
，Part Ⅱ
（日常生活
Movement Disorders, Vol. 26, No. 1, 2011, pp. 37–44
Adjusted Mean Change in Total UPDRS
Key Word 臨床試験，パーキンソン病，プラミペキソール
1.0
0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
-5.0
-6.0
-7.0
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
12 13
Week
Placebo
Pramipexole 0.5 bid
Pramipexole 0.5 tid
Pramipexole 0.75 bid
Figure 2　投与群別に示した UPDRS 合計スコアの経時的な補正後平
均変化。エラーバーは平均値の 1 標準誤差を示す。
20
#MD5-1.indb 20
11.7.14 2:25:02 PM
パーキンソン病患者のニューロン新生に対する薬物療法の効果
The Effect of Drug Treatment on Neurogenesis in Parkinson’s Disease
＊, ＊＊
Sean S. O’Sullivan, PhD, MRCPI, Mary Johnson, David R. Williams, PhD, Tamas Revesz, FRCPath, Janice L. Holton, FRCPath, Andrew J.
Lees, MD, and Elaine K. Perry, PhD
＊
Reta Lila Weston Institute of Neurological Studies, University College London, London, United Kingdom
Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders and Institute of Neurology, University College London, London, United Kingdom
＊＊
近年，アルツハイマー病やパーキンソン病（Parkinson’
s
ぼす臨床的因子を特定した。罹病期間と脳室下帯の
disease; PD）といった神経変性疾患の病気の進行に
Musashi 1 染色性との間に，負の相関が認められた。
ニューロン新生の異常が寄与している可能性が指摘さ
その一方で，生涯のレボドパ（L—ドパ）投与量と
れ，関心を集めている。本研究では，認知症のない PD
Musashi 1 染色性との間には正の相関が認められた。
患者において，一般に使用される PD 治療法が神経幹細
我々の知見から，L—ドパの慢性使用は，PD 患者の脳室
胞活性に及ぼす効果を検討した。認知症のない PD 患者
下帯における神経幹細胞数に対し，有益な影響を及ぼ
32 例の，脳室下帯および上衣層細胞を含む剖検脳組織
すことが示唆される。この知見は，神経変性疾患患者の
を入手した。神経幹細胞活性は，RNA 結合蛋白
神経保護に関する今後の研究に役立つものと考えられ
Musashi 1の免疫組織化学染色により評価した。その後，
る。
回帰分析を用い，神経幹細胞活性に独立して影響を及
Movement Disorders, Vol. 26, No. 1, 2011, pp. 45–50
Key Word パーキンソン病，ニューロン新生，神経保護，幹細胞
O ’ S
U L L I V A N
E T
A L .
Table1.1　患者の臨床および病理データ
TABLE
Patient
clinical and pathologic data
Total PD Group
Number
Gender, M:F
Age PD onset (yr)
PD duration (yr)
Age death (yr)
Duration of L-dopa treatment (yr)
Maximum L-dopa dose (mg/d)
Lifetime L-dopa (g)
No. PAM used in life
Duration of PAM use (yr)
No. any anticholinergic used in life
Duration of any anticholinergic use (yr)
No. DA used in life
Duration of DA use (yr), in 22 PD patients
Interval between stopping DA and death (years),
in 22 PD patients
EL Musashi1 positivity (% area)
SVZ Musashi1 positivity (% area)
LB score
BþB Alzheimer pathology grade
Postmortem delay (hr)
Figure 1　脳室下帯（SVZ）および上衣層細胞（EL）の Musashi 1
染色切片。
（A）累積生涯 L—ドパ投与量が低い患者，
（B）累積生涯
L—ドパ投与量が高い患者。
（A）および（B）
：倍率 10 倍，挿入図＝
倍率 40 倍，バー＝ 100 μ m
#MD5-1.indb 21
32
17:15
64.0 6 11.2
15.1 6 7.8
79.1 6 7.0
11.6 6 8.2
825.9 6 475
2,806 6 3,279
0.5 6 0.7
3.0 6 7.3
1.3 6 1.5
6.1 6 8.8
1.3 6 1.1
4.0 6 5.3
0.8 6 1.7
49.2
3.6
6.5
1.1
37.1
6
6
6
6
6
15.8
2.7
2.2
0.9
22.8
Values
are given as
mean 6 SD.
値は平均値±
SD。
DA, Dopamine agonist; LB, Lewy Body; BþB, Braak and Braak; EL,
DA
＝ドパミンアゴニスト，LB
＝ Lewy
小体，B+B
＝with
Braak
and
Ependymal cell layer; SVZ, Subventricular
zone;
PAM, Drugs
primary
antimuscarinic
effects.
Braak，EL
＝上衣細胞層，SVZ
＝脳室下帯，PAM ＝一次性の抗ム
¼ 0.057). A seco
accounted for d
showed a trend
shi1 staining a
SVZ ¼ 0.32, P
¼ 0.05). Multip
ease duration (P
0.013) independ
area of Musash
standardized coe
ciated with Mu
time L-dopa (Bet
positively associ
fidence intervals
lifetime L-dopa
that of the PD
regression analy
that independen
positivity.
This study inv
PD medications
cohort of nonde
スカリン作用をもつ薬剤
positive associat
not correlate with Musashi1 staining in this study or
ber of prolifera
in previous studies by our group (unpublished data). 21EL. Medication
All patients had used L-dopa, and 22 patients (69%)
effects did not in
used dopamine agonists during their PD course. FourIn rats, dopa
teen patients (44%) had used antidepressants at some
neural stem cell
point, four having been on more than one type of
receptors with
11.7.14 2:25:03 PM
AAV2-neurturin 遺伝子治療（CERE-120）の生物活性：
パーキンソン病患者と非ヒト霊長類の脳における相違点
Bioactivity of AAV2-Neurturin Gene Therapy (CERE-120): Differences Between Parkinson’s Disease and Nonhuman Primate Brains
＊
Raymond T. Bartus, PhD, Christopher D. Herzog, PhD, Yaping Chu, PhD, Alistair Wilson, BS, Lamar Brown, BS, Joao Siffert, MD, Eugene M.
Johnson, Jr., PhD, C. Warren Olanow, MD, Elliott J. Mufson, PhD, and Jeffrey H. Kordower, PhD
＊
Ceregene Inc., San Diego, California, USA
背景：AAV2-neurturin（CERE-120）は，パーキンソ
者の線条体では，neurturin の発現に伴い，わずかなチ
ン病（Parkinson’
s disease; PD）患者の変性した黒質
ロシン水酸化酵素誘導が散発的に認められたが，黒質
線条体ニューロンの回復・保護を目的に，神経栄養因子
緻密部ではみられなかった。霊長類では，黒質線条体
neurturin を線条体に送達するよう設計されている。一
ニューロン全体にわたり，neurturin により強固なチロ
般的な仮説として，neurturin のような神経栄養因子は
シン水酸化酵素誘導が生じていた。
線条体での発現後，変性した神経終末から黒質緻密部
考察：これらのデータから，遺伝子治療により PD 患者
の神経細胞体へと輸送されると考えられている。
の脳深部で神経栄養因子の発現を高めることができる
方法：本研究では免疫組織化学を用い，PD 患者の脳に
こと，また，小規模ではあるものの明確な変性ニューロ
おける AAV2-neurturin の生物活性を，同様に処置した
ンの機能強化が誘導可能であることを示すエビデンス
非ヒト霊長類と比較してこの概念を検証した。
が初めて得られた。また，これらのデータは，進行期
結果：すべての PD 患者において，標的とした線条体に
PD 患者の黒質線条体ニューロンの障害についても重要
neurturin の免疫染色が認められた〔被殻の約 15％（平
な知見を提供している。すなわち，軸索輸送の高度な障
均値，体積比）で発現が認められた〕
。これと同様の
害により，神経細胞体に送達される neurturin が制限さ
neurturin 発現が若齢サル，高齢サル，PD モデルのサ
れることで，AAV2-neurturin の生物活性が低下してい
ルで認められた。しかし，黒質緻密部の神経細胞体にお
ることが示唆される。これらを踏まえ，今後，神経栄養
いては，PD 患者で neurturin 発現の所見がほとんど認
因子の投与による神経変性疾患の治療においては，最
められなかった一方，サルでは全例で黒質の高度の
大限の効果を得るため，変性ニューロンの終末部および
neurturin 発現を示す十分な所見が観察された。PD 患
細胞体の両方を標的とする必要がある。
Movement Disorders, Vol. 26, No. 1, 2011, pp. 27–36
Key Word 神経栄養因子，トランスレーショナル・リサーチ，軸索輸送，神経変性，神経修復
Figure 2　PD 患者の黒質緻密部におけるメラニン陽性ニューロンおよび neurturin 免疫染色所見の例。黒質においてメラニン陽性のドパミン
作動性周核体クラスターは多数観察されたが（A：低倍率，B：高倍率）
，黒質ニューロンにおける neurturin 染色所見はわずかしかみられなかっ
た（C：高倍率）
。パネル A および B は，AAV2-neurturin の被殻内送達後，全般的に，黒質線条体ニューロンが neurturin を黒質周核体へ逆行
性輸送できないことを示している。一方，パネル C は，neurturin の逆行性輸送が行われ，黒質に neurturin が認められたまれな例を示している。
スケールバーはパネル A で 220 μ m，パネル B および C で 22 μ m。
22
#MD5-1.indb 22
11.7.14 2:25:04 PM
Abstract
Figure 3　線条体に低用量の AAV2-neurturin（意図的に線条体体積の 5.6％および 1.8％のみに neurturin を
発現させた）を投与した若齢サルの neurturin 染色所見（それぞれパネル A および B）
。各サルについて
neurturin 発現が最大であった冠状断面を示す。線条体の neurturin 発現範囲はそれほど大きくないものの，
AAV2-neurturin 投与のわずか 1 ヵ月後，黒質で neurturin が明確に認められた（パネル C および D）
。パネ
ル A および B のスケールバーは 2 mm。パネル C および D のスケールバーは低倍率写真で 1 mm，高倍率
写真で 400 μ m。
Striatal
Coverage
(%):
Aged Monkey
#0201
4%
Aged Monkey
#0202
19%
Aged Monkey
#0204
25%
Striatal
NRTN
Nigral
NRTN
Figure 4　線条体に AAV2-neurturin（NRTN）を投与した高齢サル 3 匹の neurturin 所見。線条体
の neurturin 発現体積がわずか 4％であった例を含め，線条体での neurturin 発現後（上段パネル）
，
3 匹すべての黒質で neurturin 陽性細胞が豊富に認められた（下段パネル）
。スケールバーは上段
パネルで 2.0 mm，下段パネルで 0.2 mm。
23
#MD5-1.indb 23
11.7.14 2:25:05 PM
パーキンソン病の臨床サブタイプ
Clinical Subtypes of Parkinson’s Disease
＊
Stephanie M. van Rooden, MSc, Fabrice Colas, PhD, Pablo Martínez-Martín, MD, Martine Visser, PhD, Dagmar Verbaan, PhD, Johan Marinus,
PhD, Ray K. Chaudhuri, MD, Joost N. Kok, PhD, and Jacobus J. van Hilten, MD
＊
Department of Neurology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands
パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）は臨床的
らのサブタイプは，非ドパミン系の障害による症状と運
に不均一な疾患であり，複数のサブタイプが存在すると
動合併症の重症度の差によって，主に特徴付けることが
考えられる。各サブタイプは，その基礎にある別々の病
できた。
「サブタイプ 1」では，すべての臨床領域で軽
因を反映すると考えられ，サブタイプの同定により，今
度の臨床症状がみられた。
「サブタイプ 2」は，重度の
後の遺伝学的研究および薬物療法研究が促進されるで
運動合併症を主な特徴とした。
「サブタイプ 3」は，非
あろう。本研究の目的は，PD の様々な運動症状および
ドパミン系の障害による症状が主であり，顕著な運動合
非運動症状を対象にデータ主導型分析を行い，サブタ
併症はなかった。
「サブタイプ 4」では，すべての臨床
イプを同定することである。欧州の 2 つの PD 患者コ
領域で重度の臨床症状がみられた。平均罹病期間はお
ホート計 802 例において，PD の運動症状および非運
おむねサブタイプ間で同様であったが〔3 つのクラス
動症状のデータを収集した。オランダ人コホート
ター（サブタイプ）間で有意差なし〕
，人口統計学的お
（PROPARK）の患者 344 例の試験参加時データを用い，
よび臨床的変数との関連ではサブタイプ間で有意差が
モデルに基づくクラスター解析を行った。この解析結果
認められた。ある程度の PD 罹病期間が認められる患者
の再現性は，同一コホートの 2 回目の年次評価データ
において，PD サブタイプは主に，非ドパミン系の障害
において検討し，また，独立したスペイン人コホート
による症状および運動合併症の重症度によって特徴付
（ELEP）
の患者 357 例で妥当性を検証した。これに続き，
けることができる。これらの PD サブタイプは，発症機
臨床的および人口統計学的変数を用いて各サブタイプ
序，治療，加齢および性別の間の複雑な相互作用を反映
の特徴を明らかにした。異なる 2 つの患者集団において，
すると考えられる。
類似する 4 種類の PD サブタイプが同定された。これ
Movement Disorders, Vol. 26, No. 1, 2011, pp51–58
Key Word パーキンソン病，サブタイプ，クラスター解析，非ドパミン系，運動合併症
24
#MD5-1.indb 24
11.7.14 2:25:06 PM
Abstract
A
tremor
bradykinesia / rigidity
FOSS
PIGD
cognitive impairment
psychotic symptoms
autonomic dysfunction
daytime sleepiness
depressive symptoms
nighttime sleepproblems
motor fluctuations
dyskinesias
1
B
2
4
3
tremor
bradykinesia / rigidity
FOSS
PIGD
cognitive impairment
psychotic symptoms
autonomic dysfunction
daytime sleepiness
depressive symptoms
nighttime sleepproblems
motor fluctuations
dyskinesias
C
1
2
1
2
3
4
tremor
bradykinesia / rigidity
FOSS
PIGD
cognitive impairment
psychotic symptoms
autonomic dysfunction
daytime sleepiness
depressive symptoms
nighttime sleepproblems
motor fluctuations
dyskinesias
3
4
Figure 2　EII-4 モデルのヒートマップ。A：PROPARK コホート（1 年目）
，B：
PROPARK コホート（2 年目）
，C：ELEP コホート。FOSS（freezing during on, speech,
and swallowing）は，
「on 時のすくみ」
，
「嚥下」
，
「発話」で構成される体軸運動症状。
PIGD（postural-instability-gait-difficulty）は，
「立ち上がり動作」
，
「歩行」
，
「姿勢の不安
定性」で構成される体軸運動症状。各カラム（1 ～ 4）は各クラスター（サブタイプ）
に相当する。ヒートマップ中の色は，そのクラスター（サブタイプ）の該当症状に関す
る平均重症度が，
群全体の平均よりも低いか（青色）または高いか（赤色）を示している。
25
#MD5-1.indb 25
11.7.14 2:25:07 PM
パーキンソン病における Diphasic および Peak-Dose ジスキ
ネジアの遺伝的感受性の違い
Differential Genetic Susceptibility in Diphasic and Peak-Dose Dyskinesias in Parkinson’s Disease
＊
Jee-Young Lee, MD, Jinwhan Cho, MD, PhD, Eun-Kyung Lee, RN, Sung-Sup Park, MD, PhD, and Beom S. Jeon, MD, PhD
＊
Department of Neurology, Seoul National University Boramae Hospital, Seoul, Korea
本研究の目的は，パーキンソン病（Parkinson’
s
した。L—ドパ誘発性ジスキネジアが認められた患者は
disease; PD）患者におけるレボドパ（L—ドパ）誘発性
計 229 例であった（peak-dose ジスキネジア 205 例，
ジスキネジア（levodopa-induced dyskinesia）の 2 つ
diphasic ジスキネジア 57 例，両ジスキネジア併存例
の型〔diphasic ジスキネジア（diphasic dyskinesia）
33 例）
。性別，PD 発症時年齢，Hoehn & Yahr 分類，L—
および peak-dose ジスキネジア（peak-dose
ドパ投与期間で補正後，diphasic ジスキネジアのみに
dyskinesia）
〕について，遺伝的感受性に違いがあるか
ついて DRD3 p.S9G 変異との関連が認められた。
否かを検討することである。本試験コホートは，L—ドパ
DRD3 p.S9G の遺伝子型が AA である場合，L—ドパ療
投与を受け，罹病期間が 5 年以上の韓国人 PD 患者
法の継続に伴って diphasic ジスキネジアの発症リスク
503 例（非血縁者）で構成された。L—ドパ誘発性ジス
。peakが優位に上昇すると考えられた（p ＝ 0.02）
キネジアの有無は通常の経過観察において特定し，細
dose ジスキネジアについては，検討した 6 種類の遺伝
心の注意を払って L— ドパ誘発性ジスキネジアを
的変異との間に有意な関連は認められなかった。慢性 L—
diphasic ジスキネジアおよび peak-dose ジスキネジア
ドパ療法を受ける PD 患者の diphasic ジスキネジア発
の 2 つの型に分類した。患者 503 例と健常対照被験者
症には遺伝的感受性が関与すると考えられ，diphasic
559 例において遺伝子型分析を行い，DRD3 p.S9G，
ジスキネジアの根底にある病態生理学的メカニズムは
DRD2 Taq1A ，GRIN2B c.2664C>T，c.366C>G，
peak-dose ジスキネジアとは異なる可能性がある。
c.-200T>G，プロモーター領域 SLC6A4 の多型を検索
Movement Disorders, Vol. 26, No. 1, 2011, pp. 73–79
Key Word diphasic ジスキネジア，パーキンソン病，遺伝的感受性，ドパミン受容体 D3
TABLE 1. Clinical characteristics of the included
Table 1　対象被験者の臨床的特徴
subjects
AA
D R D 3
100
Percent without diphasic dyskinesia, %
AG or GG
80
p=0.024
60
40
20
0
0
5
10
Figure 1　DRD3 p.S9G AA 遺伝子型の患者と他の患者における
diphasic ジスキネジア無発症の累積確率の比較。p 値はログランク
検定で算出。
#MD5-1.indb 26
Patients (n ¼ 503)
Controls (n ¼ 559)
Gender (m/f), n
Age, yr
Age at onset, yr
Duration of the disease, yr
Hoehn and Yahr (HY)
stage, 1�5
Duration of levodopa
therapy, yr
Motor fluctuation, n (%)
Dyskinesia, n (%)
Diphasic dyskinesia
Peak dose dyskinesia
Both peak dose and
diphasic dyskinesias
255/248
62.9 (9.3), 23�91
53.5 (9.8), 18�85
9.4 (4.4), 5�33
2.6 (0.7), 1�5
259/300
58.4 (10.6), 37�85
NA
NA
NA
6.9 (4.1), 0.3�29
NA
285 (56.7)
229 (45.5)
57 (11.3)
205 (40.8)
33 (6.6)
NA
NA
NA
NA
NA
D I P
tion of levodop
0.001), a higher
higher frequenc
23.1%, P < 0.0
compared with
LID (total dail
853.9 vs. 682.2
gender difference
DDSK was pre
the 229 patient
DDSK and PDS
acteristics betwe
were no significa
duration of PD,
PD onset, and t
levodopa treatm
15
Duration of L-dopa therapy, yrs
26
Characteristics
A N D
Values
are shown as mean (standard deviation), with range or number (%)
値は平均値（標準偏差）と範囲，または例数（％）で示す。
as indicated.
NA
NA,
not＝該当せず
applicable.
despite of chronic levodopa therapy for �5 years as a
nondyskinetic control group (n ¼ 152, see Tables 3
and 4, and Supporting Information 3 and 5) in the
comparative analysis, thus avoiding nondyskinetic
11.7.14
Gene
The allele and
and controls we
and there were n
six genetic varia
trols (Table 2).
As listed
in Ta
2:25:08
PM
Abstract
L E E
E T
A L .
Table
2　PD 患者群と正常対照群におけるアリル頻度と遺伝子型分布
TABLE 2. The
allele
frequencies
and genotype distribution in PD patients and in normal controls
No. of subjects (%)
Gene
Normal controls (n ¼ 559)
DRD2
g.32806C > T
¼TaqIA
(rs1800497)
DRD3
p.S9G
(rs6280)
GRIN2B
c.-200T>G
(rs1019385)
GRIN2B
c.366C>G
(rs7301328)
GRIN2B
c.2664C>T
(rs1806201)
SLC6A4
(5HTTLPR)
Allele
Genotype
Allele
Genotype
Allele
Genotype
Allele
Genotype
Allele
Genotype
Allele
Genotype
C
T
CC
CT
TT
A
G
AA
AG
GG
G
T
GG
GT
TT
C
G
CC
CG
GG
C
T
CC
CT
TT
S
L
SS
LS
LL
664 (59.4)
454 (40.6)
196 (35.1)
272 (48.7)
91 (16.3)
802 (71.9)
314 (28.1)
288 (51.6)
226 (40.5)
44 (7.9)
508 (45.4)
610 (54.6)
117 (20.9)
274 (49.0)
168 (30.1)
617 (55.2)
501 (44.8)
165 (29.5)
287 (51.3)
107 (19.1)
548 (49.0)
570 (51.0)
125 (22.4)
298 (53.3)
136 (24.3)
865 (77.6)
249 (22.4)
334 (60.0)
197 (35.4)
26 (4.7)
Patients with PD (n ¼ 503)
578
422
164
250
86
705
289
260
185
52
440
558
102
236
161
566
430
160
246
92
483
511
110
263
124
760
226
304
152
37
(57.8)
(42.2)
(32.8)
(50.0)
(17.2)
(70.9)
(29.1)
(52.3)
(37.2)
(10.5)
(44.1)
(55.9)
(20.4)
(47.3)
(32.3)
(56.8)
(43.2)
(32.1)
(49.4)
(18.5)
(48.6)
(51.4)
(22.1)
(52.9)
(24.9)
(77.1)
(22.9)
(61.7)
(30.8)
(7.5)
P-value*
0.458
0.731
0.634
0.263
0.533
0.738
0.448
0.656
0.846
0.973
0.756
0.072
*Comparison
of allele and genotype distributions between the patients and normal controls. A Bonferroni
correction
for multiple
testing
done and the Pp＜
*PD
患者群と正常対照群におけるアリルおよび遺伝子型分布の比較。多重検定に関する
Bonferroni
補正を行い，
0.008isを有意とみなした。
values are considered significant if they are less than 0.008.
略語：DRD2
D2 遺伝子，DRD3
D3gene;
遺伝子，GRIN2B
＝ Nメチル
-D- アスパラギン酸型グルタミン酸
D-aspartate
receptor 2B gene; SLC6A4,
Abbreviations:＝ドパミン受容体
DRD2, dopamine receptor
D2 gene; DRD3,＝ドパミン受容体
dopamine receptor D3
GRIN2B, glutamate
N-methylserotonin transporter gene; PD, Parkinson’s disease.
受容体
2B 遺伝子，SLC6A4 ＝セロトニントランスポーター遺伝子，PD
D R ＝パーキンソン病
D 3
A N D
D I P H A S I C
D Y S K I N E S I A
I N
P D
TABLE 3. Comparison
of genotype
distributions between patients with and without any dyskinesias
Table
3　ジスキネジアの有無による遺伝子型分布の比較
Unlike DDSK, the expression of PDSK was not associEffect of Genotype on the Onset of the
No. of subjects (%) ated with any of the six genetic variants studied. We
Dyskinesia
With the DRD3 genotype as a factor, dyskinesiaDiphasic
free survival curve revealed that
the risk of developing
Non-dyskinesia*
dyskinesia
Gene
Genotype
¼ 152)
¼ 57)
DDSK significantly
increased with(n the
duration of (n
levodopa therapy in patients with the DRD3 p.S9G AA
DRD2
CC
47 (31.1)
19 (33.9)
genotype (P ¼ 0.024;
g.32806C>T
CT Fig. 1). We77found
(51.0) no significant
30 (53.6)
trends for the variants
of DRD2,27 the
(rs1800497)
TT
(17.9)three GRIN2B
7 (12.5)
DRD3
AA
67 (44.7)
39 (69.6)
variants, and 5-HTTLPR
in the development
of either
p.S9G
66 (44.0)
14 (25.0)
DDSK or PDSK. AG
(rs6280)
GG
17 (11.3)
3 (5.4)
GRIN2B
GG
26 (17.3)
13 (23.2)
c.-200T>G
GT
72 (48.0)
26 (46.4)
(rs1019385)
TT
52 (34.7)
17 (30.4)
GRIN2B
CC
48 (32.0)
18 (32.7)
The present study
c.366C>G
CG revealed that79genetic
(52.7) modification
29 (52.7)
(rs7301328)
GG factor in the23expression
(15.3)
8 (14.5)
can be an important
of DDSK
GRIN2B
(25.8)
14 (25.5)
in PD. The DRD3CCp.S9G variant39 seemed
to be indec.2664C>T
CT
(46.4)
(49.1)
pendently associated
with DDSK70 after
adjusting27for
(rs1806201)
TT
42 (27.8)
14 (25.5)
gender, age at PD onset,
HY stage,90and
levSLC6A4
SS
(60.4)duration of 28
(50.0)
odopa treatment. ItLS also exerted 49
significant
effects23on
(5HTTLPR)
(32.9)
(41.1)
LL onset after 10levodopa
(6.7)
5 (8.9)
the timing of DDSK
treatment.
Discussion
conducted the same analysis in a subgroup of patients
Peak dose
who had
PDSK without concomitant DDSK and found
dyskinesia
†
consistently
results
(see Supporting
InformaP-value‡
P-value§
(n ¼ 205) negativeP-value
tion 5). This novel finding supports the hypothesis that
64 (31.4) underlying
0.646 the development
0.627
0.677 is
the mechanism
of DDSK
111 (54.4)
different
from that underlying PDSK.4,5,6
29 (14.2)
DDSK
occurred less
frequently 0.120
than PDSK in
our
113 (55.7)
0.006
0.062
cohort,73 which
is consistent with previous findings.7
(36.0)
(8.4)
Several17clinical
features suggest that the two conditions
38 (18.5) pathophysiological
0.609
0.678
0.666 is
have distinct
substrates.
DDSK
105 (51.2)
usually more dystonic than choreic, beginning at the
62 (30.2)
distal 65
lower
spreading in0.787
an ascending0.823
wave
(31.7)limbs and0.988
to the103trunk
and
the
upper
limbs.
It
is
more
painful
(50.2)
37 (18.0) than PDSK, and it is difficult to treat.1,6
and disabling
38 (18.7)PDSK is 0.928
0.096
0.133 It
Conversely,
choreic rather
than dystonic.
117 (57.6)
commonly
affects the upper part of the body, it is usu48 (23.6)
ally not
painful, and0.404
it can go unnoticed
when0.885
it is
131 (64.5)
0.730
1
In(29.6)
addition, PDSK can occur in normal individumild. 60
12 (5.9)
als if the
dosage of levodopa is sufficiently high.1,6,18
* *Patients
レボドパ投与期間が
5 年以上で，ジスキネジアが認められなかった患者。
who had no dyskinesia
treated with levodopa � 5 years.
†
Comparisons between the diphasic dyskinesia and non-dyskinesia groups.
Diphasic
ジスキネジア群と非ジスキネジア群との比較。
‡ 76
Movement
Disorders,
Vol. 26,
No. dyskinesia
1, 2011
Comparisons
between
the peak
dose
and non-dyskinesia groups.
‡ §Comparisons between the entire dyskinesia and non-dyskinesia groups.
Peak-dose
ジスキネジア群と非ジスキネジア群との比較。
†,‡,§
A Bonferroni correction for multiple testing is done and the P-values are considered significant if they are less than 0.008.
§
全ジスキネジア群と非ジスキネジア群との比較。
Abbreviations as Table 1 and 2.
†, ‡ , §
多重検定に関する Bonferroni 補正を行い，p ＜ 0.008 を有意とみなした。
The AA genotype of DRD3 p.S9G is linked to a
TheTable
role1 および
of the2 参照。
D3 receptor in LID has been sug略語は
†
#MD5-1.indb 27
gested by studies involving 6-hydroxydopaminelesioned rats19 and a nonhuman primate 1-methyl to
4-phenyl to 1,2,3,6-tetrahydropyridine model expressing LID.10 The D3 is overexpressed in the presence
of LID compared with non-LID and normal controls.
This overexpression is correlated with the severity of
10,11
weak binding affinity to dopamine.23 Interestingly, the
DRD3 p.S9G G allele, a higher binding affinity allele,
is associated with susceptibility to tardive dyskinesia,24,25 for which dopamine-receptor hypersensitivity
is one of the possible mechanisms.26 Thus, the opposing characteristics of the A and G alleles of DRD3
27
11.7.14 2:25:09 PM
リチャードソン症候群（PSP-RS）
，進行性核上性麻痺 - パー
キンソニズム（PSP-P）およびパーキンソン病（PD）患者の
脳幹構造の MRI 測定
MRI Measurements of Brainstem Structures in Patients with Richardson’s Syndrome, Progressive
Supranuclear Palsy-Parkinsonism, and Parkinson’s Disease
＊
Giulia Longoni, MD, Federica Agosta, MD, Vladimir S. Kosti , MD, Tanja Stojkovi , MD, Elisabetta Pagani, MSc, Tatjana Stoši -Opin al, MD,
and Massimo Filippi, MD
＊
Neuroimaging Research Unit, Institute of Experimental Neurology, Division of Neuroscience, Scientific Institute and University Ospedale San Raffaele, Milan, Italy
2 種類の進行性核上性麻痺（progressive supranuclear
脳脚比）
，MR パーキンソニズム指標〔MR
palsy; PSP）患者およびパーキンソン病（Parkinson’
s
parkinsonism index，
（橋 / 中脳比）*（中小脳脚 / 上小
disease; PD）患者において，脳幹の MRI 測定に基づく
脳脚比）
〕を算出した。橋 / 中脳比および MR パーキン
診断の精度を検討した。3 次元撮像法による T1 強調画
ソニズム指標により，高い感度（90％，100％）
，特異
像を用い，リチャードソン症候群（progressive
度（96％，92％）
，正確度（94％，97％）で PSP-RS
supranuclear palsy-Richardson’
s syndrome; PSP-
と PD とを鑑別できた。PSP-P と PD との鑑別は橋 / 中
RS）患者 10 例，進行性核上性麻痺 - パーキンソニズ
脳比でのみ可能であったが，その診断精度は低かった
ム（progressive supranuclear palsy-parkinsonism;
（感度＝ 60％，特異度＝ 96％，正確度＝ 86％）
。PSP-
PSP-P）患者 10 例，PD 患者 25 例，健常対照被験者
RS に比べ，PSP-P のテント下病変は比較的軽度である。
24 例を対象に，中脳面積，橋面積，上小脳脚の幅，中
橋 / 中脳比は，単体としての PSP-P と PD との鑑別に
小脳脚の幅を測定した。橋面積と中脳面積の比（橋 / 中
おいて有望な尺度であると考えられる。
脳比）
，中小脳脚幅と上小脳脚幅の比（中小脳脚 / 上小
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011, pp. 247–255
Key Word 進行性核上性麻痺，パーキンソン病，脳幹，中脳，萎縮
Figure 1　健常対照被験者の 3 次元 T1 強調矢状断像
と冠状断像。
（A）
中脳および橋領域，
（B）
上小脳脚
（SCP）
の幅，
（C）中小脳脚（MCP）の幅を赤色で示す。MRI
測定値は中脳面積＝ 123.2 mm2，橋面積＝ 530.0 mm2，
上小脳脚の幅＝ 3.9 mm，
中小脳脚の幅＝ 9.6 mm であっ
た。
28
#MD5-1.indb 28
11.7.14 2:25:12 PM
Abstract
B
A
PSP-P patient
PSP-RS patient
C
PD patient
Figure 2　（A）リチャードソン症候群（PSP-RS）患者，
（B）PSP- パーキンソニズム（PSP-P）患者，
（C）パーキンソン病（PD）患者の 3D T1
強調矢状断像と冠状断像。
（1）橋および中脳領域，
（2）上小脳脚（SCP）の幅，
（3）中小脳脚（MCP）の幅を赤色で示す。MRI 測定値は（A）
中脳面積＝ 48.9 mm2，橋面積＝ 375.3 mm2，上小脳脚の幅＝ 1.7 mm，中小脳脚の幅＝ 5.6 mm，
（B）中脳面積＝ 107.6 mm2，橋面積＝ 461.2
mm2，上小脳脚の幅＝ 3.1 mm，中小脳脚の幅＝ 7.9 mm，
（C）中脳面積＝ 139.0 mm2，橋面積＝ 525.8 mm2，上小脳脚の幅＝ 3.6 mm，中小脳
脚の幅＝ 8.9 mm であった。
220
200
12
12
18
11
27
5
29
160
140
27
120
100
SCP
width
SCP width
10
MCP
MCP width
M area
180
9
8
52
7
4
3
80
6
60
2
5
40
PSP-RS PSP-P
PD
Controls
PSP-RS PSP-P
Controls
PD
P/M
8
6
4
2
MR parkinsonism index
35
10
PSP-RS PSP-P
PD
Controls
32
34
30
25
20
15
10
5
PSP-RS PSP-P
PSP-RS PSP-P
PD
Controls
Controls
PD
Figure 3　脳幹 MRI 測定値の箱ひげ図。有意な群間差が認められる。
「箱」は四分位範囲を示し，
各被験者の測定値の 50％を含む。
「ひげ」は，
「箱」から最大値および最小値に伸びる直線であり，外れ値は除外している。
「箱」を横切る直線は中央値を示す。外れ値（丸印）は，
「箱」の
上端または下端から，
「箱」の長さ（すなわち四分位範囲）の 1.5 倍を超えて離れている値である。
29
#MD5-1.indb 29
11.7.14 2:25:13 PM
振戦に対する視床刺激：刺激標的部位の同定は改善可能か
Thalamic Stimulation for Tremor: Can Target Determination Be Improved?
＊, ＊＊
Eric Bardinet, PhD, Hayat Belaid, MD, David Grabli, MD, PhD, Marie-Laure Welter, MD, PhD, Sara Fernandez Vidal, PhD, Damien
Galanaud, MD, PhD, Stéphane Derrey, MD, Didier Dormont, MD,Philippe Cornu, MD, PhD, Jérôme Yelnik, MD, and Carine Karachi, MD,
PhD
＊
Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris, France
CNRS, Paris, France
＊＊
視床中間腹側核（ventral intermedius nucleus; Vim）
半の患者（24 例）では，それぞれの手法で得られた標
の高周波刺激は，姿勢時振戦に有効な治療法として使用
的間の距離（ピタゴラスの定理による）が 1.5 mm よ
されている。刺激標的部位の座標は，統計的手法
り大きく，このうち 79％の患者では，患者個別的手法
（statistical method）で算出される場合が最も多い。本
で決定した標的部位に電極が埋め込まれた。標的間の
研究では，刺激標的部位の同定において，統計的手法と
距離が 1.5 mm 未満であった残りの患者（11 例）では，
患者個別的手法（individual targeting method）を比較
73％の患者において，統計的手法で算出した標的部位
する。患者個別的手法では，組織学的知見に基づく変形
に電極が埋め込まれた。全体として，86％の患者で，
可能な 3 次元脳アトラスを用い，各患者の脳にこのア
患者個別的手法で決定した刺激標的部位は，統計的手
トラスを適応させることで，各患者の MRI 画像上で
法の刺激標的部位よりも 2 mm 以上内側であった。本
Vim の位置を特定する。一連の患者 29 例が，重度本態
研究の結果から，統計的手法に基づいた Vim 標的部位
性振戦の治療として，一側または両側 Vim に対する電
の決定は正確でない可能性が示唆される。特に，実際
極の埋め込み術を受けた。計 35 の刺激標的部位は，ま
よりも外側方向にずれ計算され，最適な臨床成績が得ら
ず統計的手法，続いて，変形可能な脳アトラスを用いた
れていない可能性が考えられる。これらの知見から，実
患者個別的手法で決定した。それぞれの手法で得られ
地診療では，Vim 手術中に微小電極によって刺激部位を
た標的間の距離は，ピタゴラスの定理で算出した。周術
探索する際，統計的手法で算出される刺激標的よりも内
期の刺激効果について二重盲検法で評価し，統計的手
側の軌道（trajectory）を 1 つ以上含めて検討すべきで
法および患者個別的手法による刺激標的を比較した。大
ある。
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011, pp.307-312
Key Word 振戦，深部脳刺激，視床
30
#MD5-1.indb 30
11.7.14 2:25:14 PM
Abstract
Table
1　臨床データと刺激標的部位の座標
TABLE 1. Clinical and target coordinates data
Tremor severity
Patients
Age Age of onset
70
Childhood
62
53
53
60
60
30
50
70
40
17
41
60
60
60
Childhood
34
34
Childhood
40
40
35
40
40
3
3
2
3
3
3
3
4
3
2
2
3
4
4
4
4
3
4
3
3
3
2
3
4
3
3
3
3
4
2
3
3
4
4
3
0
0
0
1
0
1
0
1
0
1
1
0
1
2
0
2
0
0
0
1
1
0
0
0
1
2
0
2
2
0
0
0
0
1
0
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
14.3
16.8
16.8
15.7
15
15.3
15.3
16.7
14
15.3
15.3
16
13
13
14.8
15.3
13.5
14.3
14.5
14.8
14.8
13.7
14.1
13.8
13.8
16
13.11
14
15.25
15.5
14.4
16.65
14.8
13
15.5
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
¼ 6.2
¼ 6.8
¼7
¼7
¼7
¼ 6.1
¼ 6.1
¼ 7.2
¼ 6.4
¼ 6.6
¼ 6.6
¼ 6.3
¼ 5.9
¼6
¼ 6.4
¼ 6.4
¼6
¼ 6.7
¼ 6.6
¼ 6.6
¼ 6.6
¼ 6.2
¼7
¼ 5.6
¼ 5.6
¼7
¼ 6.37
¼6
¼ 7.5
¼ 7.2
¼ 6.4
¼ 6.7
¼ 6.6
¼6
¼ 6.3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
¼ 12.5
¼ 15.5
¼ 14.5
¼13.5
¼ 13.5
¼ 14.5
¼ 15.5
¼ 14
¼ 11.5
¼ 14
¼ 14.5
¼ 17
¼ 13.5
¼ 12.5
¼ 15.5
¼ 14.5
¼ 13
¼ 11.5
¼ 12.5
¼ 13
¼ 12.5
¼ 12.5
¼ 14
¼ 11.5
¼ 11
¼ 13.5
¼ 12.5
¼ 12.5
¼ 14.5
¼ 14.5
¼ 14
¼ 14
¼ 13
¼ 11
¼ 13.5
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
¼
5
5
7
8.5
7.5
6
6
9
6
6.5
5.5
6.5
5.5
4
5
6
4
8
6.5
6.5
6
5.5
8.5
7.5
5.5
6.5
4.5
6.5
7
7
6
6.5
6.5
4.5
7.5
2.16
2.22
2.3
2.66
1.58
0.81
0.22
3.24
2.53
1.3
1.36
1.02
0.64
2.06
1.57
0.89
2.06
2.4
2
1.8
2.38
1.39
1.5
2.98
2.8
2.55
1.97
1.58
0.9
1.02
0.57
2.66
1.8
2.5
2.33
2
2
2
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
2
1
2
1
2
2
1
1
2
2
2
2
1
2
2
2
1
1
2
2
2
2
T A R G E T I N G
65
Forelimbs, head
Forelimbs R>L
Forelimbs R>L
Forelimbs R>L
Forelimbs R>L
Forelimbs, head
Forelimbs, head
Left hemibody
Left hemibody
Forelimb R, voice
Forelimbs, head, voice
Forelimb R
Forelimbs, hindlimbs, tronk, head
Forelimb R
Forelimbs, hindlimbs L>R, head, voice
Forelimbs, hindlimbs L>R, head, voice
Forelimb R
Left hemibody
Forelimbs, head, voice
Forelimbs
Forelimbs
Forelimbs L>R, tronk, voice, head
Left hemibody
Forelimbs R>L, head, voice
Forelimbs R>L, head, voice
Right hemibody
Forelimbs, head
Forelimb L
Left hemibody
Forelimbs>hindlimbs, L>R
Left hemibody
Left hemibody
Forelimbs, hindlimbs, tronk, head, voice
Forelimbs, hindlimbs, tronk, head, voice
Right hemibody
T H A L A M I C
Essential
77
Essential
70
Essential
70
Essential
59
Essential
59
Essential
70
Essential
70
Post-traumatic
33
Essential
79
Essential
76
Essential
76
Essential
71
Essential
36
MS
45
Essential
71
Essential
71
Essential
62
Essential
75
Essential
77
Essential
44
Essential
44
Essential
51
Essential
62
Essential
70
Essential
70
Essential
60
Essential
52
Myoclonus dystonia
40
Charcot Marie tooth dis 68
Parkinson disease
73
Essential
73
Essential
74
Essential
70
Essential
70
Parkinson disease
73
Preoperative ON stimulation Guiot target 1 Guiot target 1 Atlas target 2 Atlas target 2 Pythagoreen Choosen
score
(6 mo)
X
Y
X
Y
distance
target
I M P R O V E D
F O R
309
T R E M O R
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011
A
B1
B2
B3 R
B3 L
B4 R
B4 L
B5
B6
D1
D2
D3
D4
D5
E1 R
E1 L
E2
F
L1
L2 R
L2 L
L3
L4
M1 R
M1 L
M2
M3
N1
N2
P1
P2
P3
V1 R
V1 L
V2
Etiology
Localization of
tremor
Figure 1　上段パネル：術前計画。左：術前の T1 強調 MRI 冠状断像。右：脳アトラスに基づく視床（濃緑色）
，Vim（薄緑色）
，大脳脚（赤
紫色）の輪郭。同一断面像上に重ね合わせている。赤色の線は患者個別的手法による刺激標的を示す。青緑色の縦線は統計的手法による刺激
標的を示す。患者 A のデータ。中段パネル：統計的手法と患者個別的手法による刺激標的の比較（Vim の 3 次元画像）
。左：手術中に探索し
た 3 つの軌道（中央：赤色の線，内側：赤紫色の線，後方：緑色の線）
。統計的手法による刺激標的（緑色の球形）と，アトラスを用いた患者
個別的手法による刺激標的（青色の球形）
。白色の球形は，後方軌道上の振戦誘発部位（tremor cell）を示す。右：同一画像上に，最終的な電
極（筒状の暗灰色部分）の軌道とその 4 つの接触子（円柱状の青色部分）を示す。患者 A のデータ。統計的手法で算出した刺激標的は Vim
の外側に位置し，
電極は，
アトラスを用いた患者個別的手法による刺激標的に留置されている。下段パネル：術後画像と治療用接触子の位置（青
色の円）
。左列：患者 V1 左側（L）のデータ。術後の T1 強調 MRI 冠状断像と横断像。中列：患者 M3 のデータ。術後の CT スキャン矢状断
像（上）と，それに対応する術前の T1 強調 MRI 画像（CT スキャンに登録）
。右列：患者 D5 のデータ。術後の CT スキャン冠状断像（上）と，
それに対応する術前の T1 強調 MRI 画像（CT スキャンに登録）
。
31
#MD5-1.indb 31
11.7.14 2:25:17 PM
本態性振戦とパーキンソン病との関連についての再考
Revisiting the Relationship Between Essential Tremor and Parkinson’s Disease
＊
R. Fekete, MD, J. Jankovic, MD
＊
Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic, Department of Neurology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas
背景：本態性振戦（essential tremor; ET）とパーキン
ビューするとともに，その背景として既発表データを検
ソン病（Parkinson’
s disease; PD）との関連性は総説
討した。
論文のテーマとされ，長年にわたり議論されている。し
考察：
「純粋な」ET を呈する患者の一部は PD に移行す
かし，現在では，少なくとも一部の患者集団においてこ
るという考え方については，説得力のあるエビデンスが
の 2 つの一般的な運動障害性疾患の病因が共通である
存在すると考えられるものの，この関連性の生物学的な
ことを示すエビデンスが増えつつある。
機序は十分には解明されていない。また，その後 PD を
方法：PubMed および著者ら所有のファイルを用い，
発症する ET 患者の予測因子や，PD 患者が ET を発症
臨床像，疫学，遺伝，画像所見，病理における両疾患の
しやすいか否かについては，なお不明である。このよう
重複に関するキーワードによりデータベースを検索し
な ET と PD が混合した臨床型の理解を深めるためには，
た。
疫学，臨床像，遺伝，画像所見，病理に関する研究がさ
結果：上記の各カテゴリーにおける新知見を批判的にレ
らに必要である。
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011, pp. 391–398
Key Word 小脳，本態性振戦，Lewy 小体，パーキンソン病，振戦
32
#MD5-1.indb 32
11.7.14 2:25:17 PM
Abstract
F E K E T E
A N D
J A N K O V I C
Table 1　ET と PD
との関連についてのエビデンスを提示する研究の概要
TABLE 1. Summary
of studies
providing evidence for association between ET and PD
Clinical and epidemiologic Studies
Incident PD is 3.5 times higher in patients with ET compared with controls7
Patients with preexisting ET are more likely to have tremor-dominant PD15,29
Significantly increased risk of ET in patients with PD in a case–control study of 600 patients28
ET-type tremor present 5 yr before the onset in 20/164 (12.2%) of patients with PD, 2/68 (2.9%) of PSP,
and none of 31 CBD cases (P < 0.025); family history of ET-type tremor was identified in 18/84 (21.5%) of
PD, 4/46 (6.5%) of PSP, and 1/20 (5.0%) of CBD patients (P < 0.025)14
Patients with PD are 3 to 13 times more likely to have diagnoses of ET than patients with Parkinson-plus
syndromes15
20% of patients with ET have rest tremor with characteristics of PD24
In a sample of 163 twins with postural or kinetic tremor, 60% had PD32
Series of 13 patients initially presenting with asymmetric postural tremor eventually developed evidence of PD11
In ET-PD combination, side of the greatest initial ET severity corresponded to the side of the greatest PD
severity35
Bradykinesia on repetitive finger movements and impairment of visual reaction tasks shown in ET11
Both idiopathic PD and ET have slower motor initiation than controls12
Different response between ET and PD seen on paired association tests23
Genetic
Risk of ET significantly increased for relatives of patients with onset of PD at age 66 or younger37
Risk of action tremor higher in relatives of tremor-dominant PD as opposed to PIGD subtype.38
Isolated ET phenotype followed by PD reported in a patient with LRRK2 R1067Q mutation40
Compound heterozygous PARKIN mutations found in family with combination of ET and PD41
LINGO1 and LINGO2 variants may be associated with both ET and PD, although there is conflicting
data42,44,45,46,47
Imaging
Patients with long-standing rest tremor without other parkinsonian features have evidence of dopaminergic
deficit on F-DOPA PET27
Striatal dopamine transporter loss in patients with ET seen in some,50 but not all51,52 SPECT studies
Pattern of DAT transporter loss mostly in caudate in both ET and tremor-dominant PD differs from putaminal
DAT loss in akinetic—rigid PD DAT loss predominantly in the putamen27,50,56,57
Diffusion tensor imaging found changes in anisotropy and mean diffusivity in dentate nucleus and superior
cerebellar peduncle in ET but not PD60
Midbrain sonography shows increased SN hyperechogenicity in ET patients62
Pathological
Existence of families with a combination of ET and autopsy proven PD63
Lewy bodies found in locus ceruleus of brains of patients with ET,65 but the importance of this finding has
been challenged by Shill et al.64
-Lewy body subtype of ET is distinct from cerebellar ET68
Therapeutic
Levodopa may worsen postural and action tremor in PD72,73
Tremor predominant PD may require addition of medication traditionally used for ET74
参考文献リストは
wileyonlinelibrary.com
のオンライン版で閲覧可能。
F E K E T E
A N D
J A N K O V I C
Table 2　遺伝疫学研究の概要
TABLE 2. Summary of genetic epidemiological studies
with adjusted relative risk (RR) of 3.47 (95% confiN (relatives of
HR,7 OR,
dence
interval, 1.82–6.59;
P < 0.001).
Author
PD probands)
or RR
P
Lack of disease-specific diagnostic markers for ET
37
Rocca PD,
et al. short follow-up,
1,278 insufficientHRclinical
2.24
0.006
and
informapopulation
tion,
and various methodological problems may lead
sample
to
misdiagnoses and2,684
probably contribute
to the disHR 1.92
0.0004
Rocca et al.37
crepancies
in reported associations of the two disorreferral
8
ders.
sampleIn a study of 71 consecutive patients presenting
HR 2.15 of ET, 37
0.0002
to a tertiary referral 2,684
center with a diagnosis
% were found to be misdiagnosed as PD or dystonia
according to the Movement Disorders Society criteria
9
study involving
for
ET.
OR 13
3.64 patients ini0.0001
Spanaki
and In another 1,524
tially
presenting
with asymmetric postural hand
Plaitakis34
tremor and no rest tremor, diagnosed as ET, all
4.48 at least 10
0.04
patients developed evidence of PDORafter
years of follow-up.10 Although the authors suggested
that the patients had PD and were initially misdiagnosed
as ET, it is also
3,005possible that
RR the
2.14 patients ini0.0001
Minen and
Louis35
tially
had ET and later developed symptoms of PD.
ET patients have been shown to have cogwheel rigidLouis15
392
210 PD cases, 210
parkinson plus
syndrome
Movement Disorders,
Vol. 26,cases
No. 3, 2011
Jankovic et al.33
319 PD, 140 ET,
125 ETþPD,
99 PSP, 104
control cases
ity and bradykinesia of repetitive finger taps and
impairment on
visual reaction tests, typically
associEvaluation
Description
ated with PD.11 Longer reaction times and slower
Clinical evaluation
by movement
Risk of developing
ET in
movement
velocities
on a wrist flexion
and extension
disorders
relatives
of PD cases
task were
alsospecialist
found after
in both ET and
PD.12
positive phone survey
Because
posturalbytremor
is frequently
encountered in
Clinical evaluation 13
movement
Risk of developing ET in
patients
with specialist
PD, studies
of association
ET
disorders
after
relatives ofbetween
PD cases with
and PDpositive
oftenphone
insisted
be present at
survey that the ET had
onset to
� 57
evaluation
by the
movement
of developing
ET in
least Clinical
5 years
before
onset of Risk
PD-related
symptoms
relatives of criteria,
tremor
using after
these rather arbitrary
we
(Table disorders
1).6 Byspecialist
positive phone survey
predominant or mixed
found that history of ET much more
likely preceded
form PD
the onset
of PD
than that
of other
neurodegenerative
Direct clinical
evaluation
by
Risk of
developing ET in
disorders,
suchdisorders
as progressive
movement
specialist supranuclear
first-degree palsy
relatives(PSP)
of PD
14
in most cases,
chart review
cases
In a retrospecor corticobasal
degeneration
(CBD).
Direct clinical
evaluation by
of developingpatients,
ET in
tive review
of medical
records ofRisk
consecutive
movement disorders specialist
first degree relatives or
we found
history
of
ET-type
tremor
at
least
5 years
in most cases, chart review
tremor-dominant or
before the onset of the parkinsonian
in 20/
mixed disorder
PD
164 (12.2%)
of patients with PD,Risk
compared
within 2/68
Proband’s report
of action tremor
tremor
dominant
(2.9%) of PSP and none of 31 CBDrelative
casesof (P
< 0.025).
PD case compared
Furthermore, family history of ET-type
tremorto was
OR 12.85
0.001
Direct evaluation by movement
disorders specialist
5.1 % PD,
23.4% ET,
20.7 % ETþ
PD, 2.6%
PSP, 2.2%
controls
<0.005 for
PD versus
control and
PD versus PSP
Probands diagnosed by
movement disorders specialist,
tremor in relatives as per
proband’s report
control relative
Risk of ET diagnosis in
patient with PD compared
with patient with
Parkinson-plus syndrome
Presence of tremor in parents
and siblings of proband
参考文献リストは wileyonlinelibrary.com のオンライン版で閲覧可能。
#MD5-1.indb 33
diagnostic errors. In some cases, repeat examinations
over a period of time are needed to define the tremor
phenotype and associated clinical features. Tremor in
ET family members is often wrongly attributed to
alcohol but, instead, high alcohol consumption may
be a marker for underlying ET.36 In a study of a population based sample of 1,278 relatives of 167 PD
ent in the relatives of PD patients more often than in
those of controls (OR: 3.64, P < 0.0001) and the risk
was even greater (OR: 4.48) when the affected proband had tremor-dominant or mixed PD.34 Twelve
subjects had both ET and PD phenotypes. The authors
concluded that ‘‘in certain families ET and PD are genetically related probably sharing common hereditary
33
11.7.14 2:25:18 PM
パーキンソン病患者の健康関連の生活の質に対する
非運動症状の影響
The Impact of Non-Motor Symptoms on Health-Related Quality of Life of Patients with Parkinson’s
Disease
＊, ＊＊
Pablo Martinez-Martin, MD, PhD, Carmen Rodriguez-Blazquez, BS, Monica M. Kurtis, MD, and K. Ray Chaudhuri, MD, FRCP, DSC, on
Behalf of the NMSS Validation Group
＊
Area of Applied Epidemiology, National Centre of Epidemiology and CIBERNED, Carlos III Institute of Health, Madrid, Spain
Scientific Management, Alzheimer Disease Research Unit, CIEN Foundation, Carlos III Institute of Health, Alzheimer Center Reina Sofia Foundation, Madrid, Spain
＊＊
背景：パーキンソン病患者では，非運動症状により，健
結果：患者からの訴えが最も高頻度に認められた非運動
康関連の生活の質（health-related quality of life;
症状は，夜間頻尿（患者集団の 68.4％）
，疲労（65.9％）
，
HRQoL）が低下する。本研究では，Non-Motor
流涎（56.7％）であった。
（1）NMSS 総スコアと PDQ-
Symptoms Scale（NMSS）を用い，パーキンソン病患
39 Summary Index（SI）との相関係数（r s ＝ 0.70）は，
者の HRQoL に対する非運動症状の影響を評価した。
NMSS 総スコアと SCOPA（運動機能）スコアの相関係
方法：パーキンソン病患者 411 例を対象とした国際的
（2）NMSS 総スコアは，
数（r s ＝ 0.58）よりも高かった。
な多施設共同の横断的研究において，臨床評価尺度
PDQ-39 のすべての評価領域と高度～中程度の相関を示
〔Hoehn and Yahr 分類，Scales for Outcomes in
。
（3）NMSS 総スコアは，PDQした（r s=0.60 ～ 0.38）
Parkinson’
s Disease（SCOPA）
（運動機能）
〕および
39 SIで評価したHRQoLの最も強力な予測因子であった。
HRQoL 評価尺度〔Parkinson’
s Disease Questionnaire-39
NMSS の各評価領域について，症状のある患者は，症状
items（PDQ-39）
，
EuroQol Five Dimensions（EQ-5D）
〕
のない患者よりも HRQoL スコアが有意に不良であった。
に加え，NMSS を用いて評価を行った。また，非運動
考察：本研究は，我々の知る範囲において，パーキンソ
症状の有症率も NMSS を用いて評価した。ノンパラメ
ン病患者の HRQoL に対する非運動症状の影響を総合
トリック統計を用い，NMSS および SCOPA（運動機能）
的に評価した最初の研究である。本研究の結果，非運
M A 評価尺度との相関，また，NMSS
R T I N E Z - M A R T I N
E T A L .
と HRQoL
の各評価
R Tは
I N全
E 体とし
Z - M A Rて
T I運
N 動
E症
T 状
A Lよりも
.
動M症A 状
顕著な影響を
TABLE
3.examination,
Percentage ofSCOPA-motor
patients reporting
each
SCOPA-motor examination, SCOP
SCOPA-motor
complicaHRQoL
に及ぼし，また，非運動症状の進行がパーキン
non-motor
symptom
measured
by the NMSS
tions, and the NMSS total score w
tions, and
the NMSS
total as
score
were included
as inソン病患者における
低下の重要な要因となるこ
の HRQoL スコアの差を推定した。HRQoL の予測因子 dependent
dependent variables, once interact
variables, onceHRQoL
interaction
and colinearity
Patients*
Patients*
were excluded. The corresponding
were excluded. The corresponding models accounted
とが明らかになった。
について重回帰分析で検討した。
for 53% (EQ-5D) and 59% (PDQfor
53% (EQ-5D)
Items and 59% (PDQ-39) ofNthe variance. %
Items
N
%
NMSS score had the strongest influ
NMSS score had the strongest influence on HRQoL as
1.
Light-headedness
167
40.6
1. Light-headedness
167
40.6
measured by the PDQ-39, where
measured
by the PDQ-39, whereas considering
EQ- 9.2
2. Fainting
38
2. Fainting
38
9.2
5D, both SCOPA-motor examinati
5D, 3.both
SCOPA-motor
examination
and
NMSS
were
Daytime
sleepiness
195
47.4
3. Daytime sleepiness
195
47.4
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011, pp. 399–406
the strongest predictors and almos
the strongest
In the65.9
4. Fatigue predictors and almost equivalent.
271
4. Fatigue
271
65.9
5. Difficulty
falling asleepthe NMSS domains207
5. Difficulty falling asleep
207
50.4
models that included the NMSS do
models
that included
as independ-50.4
6. Restless legs
131andScale，Parkinson’
legs
131
31.9
ent variables,
mood/apathy, sleep/
Key Word 6. Restless
ent variables,
mood/apathy, sleep/fatigue,
miscel-31.9
非運動症状，健康関連の生活の質，パーキンソン病，評価，Non-Motor
Symptoms
s
surroundings
34.3
M7.ALost
Rdomains
Tinterest
I N E inZ were
- M A the
R T most
I N
Esignificant
T A L141
. factors for 34.3
M7.ALost
R Tinterest
I N E inZ surroundings
- M A R T I N
E T A L141
.
laneous domains were the most si
laneous
Disease
items，EQ-5D
8. Lack motivation
179
43.6
8. Lack
motivation Questionnaire-39179
43.6
both the PDQ-39 SI and the EQ-5D
both9.the
PDQ-39
SI and the EQ-5D index,
Feel
nervous3.examination,
208 accounting
9. Feel
nervous3. Percentage of patients reporting
208
TABLE
Percentage ofSCOPA-motor
patients reporting
each 50.6
SCOPA-motor examination, SCOP
TABLE
each 50.6
SCOPA-motor
complicafor 50% and 38% of the variance,
Table
3　for
50%
and
38%
of
the
variance,
respectively.
NMSS
において各非運動症状を報告した患者の割合
10.
Seem
sad
204
49.6
10. Seem
sad
204
49.6
non-motor
symptom
measured
by the NMSS
non-motor symptom as measured by the NMSS
tions, and the NMSS total score w
tions,
and
the NMSS
total as
score
were included
as in-32.1
11. Flat mood
132
11. Flat mood
132
32.1
dependent
variables, once interact
dependent
variables,
once
interaction
and
colinearity
12. Difficulty experiencing pleasure
121 Patients* 29.4
12. Difficulty experiencing pleasure
121 Patients* 29.4
were excluded. TheDiscussion
corresponding
were
corresponding models
13. excluded.
Hallucinations TheDiscussion
72 accounted 17.5
13. Hallucinations
72
17.5
Delusions
40
9.7
14. Delusions Items
40
9.7
for 53% (EQ-5D) and 59% (PDQfor 14.
53%
(EQ-5D)
the variance. %
Items and 59% (PDQ-39) ofN
N
%
This multicenter, international
This
multicenter,
efforton
aimed as
at17.5
15. Double
vision
72isHRQoL
15. Double vision
72
17.5
NMSS score had the strongest influ
NMSS
score
had the international
strongest influence
16.
222
54.0
1. Concentration
Light-headedness
167
40.6
1. Concentration
Light-headedness
167
40.6
evaluating the impact of non-moto
16.
222
54.0
evaluating
the the
impact
of non-motor
symptoms,
considmeasured
by the PDQ-39, where
measured
by
PDQ-39,
whereas
considering
EQForget
things or events
209
2.as
Fainting
38
9.2
2. Forget
Faintingthings or events
38
9.2
17.
209
50.9
ered as a whole, on HRQoL in
ered17.
aSCOPA-motor
whole,
on HRQoL
in Parkinson’s
disease50.9
5D, both SCOPA-motor examinati
5D,
both
examination
and
18.
Forget
tosleepiness
do things
172NMSS were47.4
41.8
3.
Daytime
195
3. Forget
Daytimetosleepiness
195
47.4
18.
do things
172
41.8
patients. The strong points of this c
patients.
The strong points of this cross sectionalIn
study
the strongest predictors and almos
the
strongest
the65.9
19.
178
56.7
4. Saliva
Fatigue predictors and almost equivalent.
271
4. Saliva
Fatigue
271
65.9
19.
178
56.7
include the large sample of patients
include
the large
patients
from207
several
coun-50.4
20.
121
29.4
5. Swallowing
Difficulty
fallingsample
asleepthe of
5. Swallowing
Difficulty falling asleep
207
50.4
20.
121
29.4
models that included the NMSS do
models
that
included
NMSS
domains
as independtries, across all ages, and HY stage
tries,
across
all
ages,
and
HY
stages,
as
well
as
the
use
21.
Constipation
202
49.1
6.
Restless
legs
131
31.9
6. Constipation
Restless legs
131
31.9
21.
202
49.1
ent variables, mood/apathy, sleep/
ent variables, mood/apathy, sleep/fatigue, and miscelUrgency
224
54.5
Lost interest incomprehensive,
surroundings
34.3
7. Urgency
Lost interest in surroundings
141
34.3
of a validated, comprehensive, d
22.
224
54.5
of 22.
a7. validated,
disease141
specific
nonlaneous
domains were the most si
laneous
domains
were
the
most
significant
factors
for
13,14
23.
224
54.5
8. Frequency
Lack
motivationmeasure such as the NMSS.
179
8. Frequency
Lack motivation
179
43.6
23.
224
54.5
motor symptoms measure such as t
motor
symptoms
This43.6
both
the PDQ-39 SI and the EQ-5D
both
the
PDQ-39
SI
and
the
EQ-5D
index,
accounting
24.
281
68.4
9. Nocturia
Feel nervous
208
50.6
9. Nocturia
Feel nervous
208
50.6
24.
281
68.4
scale
is
appropriate
for estimating
scale50%
is appropriate
for estimating the impact of nonfor 50% and 38% of the variance,
for
and
38%inof
25. Seem
Altered
interest
sexthe variance, respectively.
135
32.8
10.
sad
204
49.6
10.
204
49.6
25. Seem
Alteredsad
interest in sex
135
32.8
motor
symptoms
on
HRQoL becau
motor
symptoms
on
HRQoL
because
each
symptom
is
26. Flat
Problems
115
28.0
11.
mood having sex
132
32.1
11.
mood having sex
132
32.1
26. Flat
Problems
115
28.0
detected and weighed by frequenc
detected
weighed pleasure
by frequency and121
severity, thus29.4
27. Difficulty
Painand experiencing
162
39.4
12.
12.
experiencing pleasure
121
29.4
27. Difficulty
Pain
162
39.4
Discussion
Discussion
28. Hallucinations
Tastetheir
or smell
171
41.6
13.
72
17.5
13.
72
17.5
capturing their global
burden for p
28. Hallucinations
Taste or smell
171
41.6
capturing
global
burden for patients.
29. Delusions
Weight
122
14.
40of the non- 29.7
9.7
14.
40
9.7
29. Delusions
Weight change
122
29.7
First, our results emphasize the
First,
our change
results emphasize the impact
This multicenter, international
This
multicenter,
30. Double
Excessive
sweating international effort125
15.
vision
72is aimed at17.5
15.
vision
72
17.5
30. Double
Excessive
sweating
125
30.4
motor symptoms accumulation on
motor
symptoms
accumulation on the HRQoL
show-30.4
16. Concentration
222
16. Concentration
222
54.0
evaluating the impact of non-motor
evaluating
the impact of non-motor symptoms,
consid-54.0
ing
a close association between nu
ing
a
close
association
between
number
of
non-motor
Forget
things 1ororevents
209
17.
Forgetscoring
things 1ororevents
50.9
ered as a whole, on HRQoL in
ered17.
as
a scoring
whole,
on
inNMSS.
Parkinson’s
disease50.9
*Patients
moreHRQoL
points on the
*Patients
more points on the NMSS. 209
symptoms and worse HRQoL. Th
symptoms
and
worse HRQoL. Three symptoms
such41.8
*NMSS18.でForget
1 ポイント以上のスコアを付けた患者。
18.
Forget
to
do
things
172
to do things
172
41.8
patients. The strong points of this c
patients. The strong points of this cross sectional study
19. Saliva
178
56.7
19. Saliva
178
56.7
include the large sample of patients
include
the large sample of patients from121
several coun-29.4
20. Swallowing
20. Swallowing
121
29.4
tries,
across
all ages, andofHY
stageS
tries,
across
allthan
ages,for
and
stages,
as(0.70
well
as the
useP49.1
21.
Constipation
202 vs.
total
score
SCOPA-Motor
0.58;
¼
21.
Constipation
202 vs. 0.58; P49.1
total
score than for SCOPA-Motor (0.70
¼
TABLE
4. Correlations
NMSS,
TABLE
4. Correlations
ofHY
NMSS,
SCOPA-Motor,
and
UrgencyHigh comprehensive,
22.
UrgencyHigh correlation coefficients
224(from 0.51 54.5
of a validated, comprehensive,
d
of 22.
a validated,
disease224
specific
non-54.5
0.015).
correlation
coefficients
(from 0.51
to
HRQL measures
0.015).
to
HRQL measures
23.
Frequency
224 13,14
54.5
23. Frequency
224
54.5
motor symptoms measure such as t
motor
symptoms
measurebetween
such as total
the NMSS.
Thisand
0.61)
were observed
NMSS
scores
0.61) were observed between total NMSS
scores and
24.
Nocturia
281
68.4
24. Nocturia
281
68.4
PDQ-39
PDQ-39 theEQ-5D
EQ-5D
scale is appropriate for estimating
scale
appropriate
for estimating
impact ADL,
of
nontheisAltered
following
domains:
Mobility,
EmotheAltered
following
domains: Mobility,
ADL, EmoSI
25.
interest PDQ-39
in sex
135
32.8
25.
interest PDQ-39
in sex
135
32.8
SI
Index
VAS
motor symptoms on HRQoL becau
motor
symptoms
on
HRQoL
because
each
symptom isand
tional
wellbeing,
Cognition,
Communication,
tional
wellbeing,
Cognition,
Communication,
and
26.
Problems
having
sex
115
28.0
26.
Problems
having
sex
115
28.0
34
11.7.14 2:25:21 PM
NMSS total score
0.70
NMSS
total
0.70 NMSS
�0.57
�0.37
detected
and weighed by frequenc
detected
and
weighed As
by expected,
frequency
and
severity,
thus
27.
Painscore
162
39.4
Bodily
discomfort.
domain
mood/
27.
Pain discomfort. As expected, NMSS
162 domain mood/
39.4
Bodily
TABLE 3. Percentage of patients reporting each
領域について，非運動症状を伴う患者と伴わない患者と
non-motor symptom as measured by the NMSS
34
#MD5-1.indb
Abstract
M A R T I N E Z - M A R T I N
E T
A L .
Table 5　NMSS
各評価領域の症状の有無による
評価尺度スコア
TABLE 5. HRQoL
scales
scores
in patients with and withoutHRQoL
symptoms
in each NMSS domain
NMSS domains
Cardiovascular
Sleep/fatigue
Mood/apathy
Perceptual problems/hallucinations
Attention/memory
Gastrointestinal
Urinary
Sexual dysfunction
Miscellaneous
Groups of patients (n)
PDQ-39 SI
EQ-5D index
EQ-5D VAS
With symptoms (173)
No symptoms (238)
Pa
With symptoms (356)
No symptoms (54)
Pa
With symptoms (310)
No symptoms (100)
Pa
With symptoms (123)
No symptoms (288)
Pa
With symptoms (296)
No symptoms (115)
Pa
With symptoms (302)
No symptoms (109)
Pa
With symptoms (338)
No symptoms (73)
Pa
With symptoms (177)
No symptoms (234)
Pa
With symptoms (99)
No symptoms (312)
Pa
32.45 6 17.85
24.79 6 15.66
<0.0001
30.11 6 16.80
14.48 6 11.57
<0.0001
31.31 6 16.87
17.64 6 13.01
<0.0001
36.89 6 17.25
24.22 6 15.47
<0.0001
30.65 6 16.93
21.27 6 15.37
<0.0001
31.02 6 17.84
19.76 6 10.92
<0.0001
29.52 6 17.44
21.12 6 12.97
0.0002
29.71 6 15.97
26.75 6 17.71
0.03
30.38 6 17.36
20.61 6 13.54
<0.0001
0.48 6 0.37
0.62 6 0.32
0.0001
0.52 6 0.35
0.79 6 0.20
<0.0001
0.50 6 0.35
0.74 6 0.27
<0.0001
0.38 6 0.39
0.63 6 0.30
<0.0001
0.52 6 0.36
0.66 6 0.30
0.0005
0.49 6 0.36
0.74 6 0.23
<0.0001
0.54 6 0.36
0.66 6 0.28
0.001
0.53 6 0.34
0.58 6 0.35
0.09
0.50 6 0.36
0.73 6 0.25
<0.0001
61.49 6 21.23
65.17 6 23.01
0.05
61.75 6 21.77
75.74 6 22.45
<0.0001
61.66 6 22.01
70.51 6 21.21
0.0002
57.15 6 25.19
66.40 6 20.39
0.0004
61.35 6 22.21
69.52 6 21.58
0.0005
61.00 6 22.48
71.04 6 20.16
<0.0001
62.82 6 22.56
67.38 6 20.87
0.13
63.17 6 21.92
63.94 6 22.65
0.53
61.61 6 22.32
70.02 6 21.20
0.0006
a
a
Mann-Whitney
test.
Benajmini-Hochberg adjustment,
P <＜
0.026.
Mann-Whitney
検定。Benjamini-Hochberg
補正，p
0.026。
EQ-5D, EuroQol five dimensions; PDQ-39, Parkinson’s disease questionnaire-39 items; NMSS, non-motor symptoms scale; VAS, visual analogue scale.
EQ-5D ＝ EuroQoL Five Dimensions，PDQ-39 ＝ Parkinson’
s Disease Questionnaire-39 items，NMSS ＝ Non-Motor Symptoms Scale，VAS ＝視
覚的アナログ尺度
40
40
20
60
80
symptoms by patients to their Parkinson’s disease11;
NMSS
(2) lack of attention to
non-motor symptoms by health
professionals possibly owing to non-awareness and or
time constraints in clinics, or the large number of nonmotor symptoms per patient32; (3) non-motor symptoms may be refractory to current treatment; and (4)
the differential importance given by the individual
patient to each symptom.
20
0
20
40
60
80
TABLE 6. Multiple linear regression models of HRQoL
0
scales
0
50
100
250
t
Sig.
5.55
13.64
4.81
4.15
0.000
0.000
0.000
0.000
9.24
9.11
8.74
2.71
0.000
0.000
0.000
0.000
0.59
(23.76)
0.52
0.20
0.17
.5
1
PDQ-39 SI model
(Constant)
NMSS total
SCOPA-motor complications
SCOPA-motor examination
EQ-5D index model
(Constant)
SCOPA-motor examination
NMSS total
SCOPA-motor complications
Adjusted
Standardized
200
R2 150
beta
0.53
-.5
0
(0.83)
0.38
0.37
0.12
SCOPA, scales for outcomes in Parkinson’s disease; EQ-5D, EuroQol five
dimensions; PDQ-39, Parkinson’s disease questionnaire-39 items; NMSS,
non-motor symptoms scale; VAS, visual analogue scale.
-1
.5
0
-1
-.5
EQ-5D Index
1
0
PDQ-39 SI
60
80
the present and past studies.14 Nonetheless, NMSS
does not assess personal SCOPA-MOTOR
relationships, social aspects
and communication, aspects evaluated by the PDQ-39
that may be influenced by non-motor and motor
symptoms. Regarding the SCOPA-Motor, the highest
correlation coefficients were reached with the EQ-5D
Index, probably related to the fact that mobility and
activities of daily living are heavily weighed in this
generic HRQoL scale.
Parkinson’s disease patients with prevalent symptoms in any of the NMSS domains showed significantly worse PDQ-39 scores than those with no nonmotor symptoms. NMSS total score was the best predictor of HRQoL as measured by PDQ-39, followed
20
60
0
by SCOPA-motor
examination
and40complications
sub- 80
scales, which had considerably weaker (<50%) influence. Most of the patient population in the study was
on dopaminergic therapy and, therefore, the impact of
the motor manifestations may be neutralized by effective antiparkinsonian effect. This may not be the case
with non-motor symptoms as in spite of the fact that
dopaminergic therapy is possibly effective against
some non-motor symptoms,36 the burden and impact
of non-motor symptoms still appears to be very significant. Potential reasons for this are: (1) many nonmotor symptoms go by untreated due to non-declaration, sometimes due to lack of association of these
0
50
100
150
200
250
Figure
評価尺度と臨床評価尺度との相関を示す散布図。SCOPA ＝ Scales for Outcomes in Parkinson’
s Disease，EQ-5D ＝ EuroQol
404 1　HRQoL
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
Five Dimensions，PDQ-39 ＝ Parkinson’
s Disease Questionnaire-39 items，NMSS ＝ Non-Motor Symptoms Scale。
［カラーの図は wileyonlinelibrary.
com のオンライン版で閲覧可能］
。
#MD5-1.indb 35
35
11.7.14 2:25:23 PM
パーキンソン病の運動症状と発症時年齢との関連
The Motor Phenotype of Parkinson’s Disease in Relation to Age at Onset
＊
Mirdhu M. Wickremaratchi, PhD, MRCP, M. Duleeka W. Knipe, BSc, MPH, B.S. Dwarakanath Sastry, MBBS, FRCPI, FRCP, Elizabeth
Morgan, BSc RGN, Anne Jones, RGN, Rachel Salmon, BSc, RGN, Richard Weiser, FRCP, Maralyn Moran, BN, RGN, Debbie Davies, BSc,
RGN, Louise Ebenezer, RGN, MSc, Sandip Raha, BSc, MBBS, Neil P. Robertson, MD, FRCP, Christopher C. Butler, FRCGP, MD,
Yoav Ben-Shlomo, MD, PhD, and Huw R. Morris, FRCP, PhD
＊
Department of Neurology, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, United Kingdom
背景：パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）は
はジスキネジアの発現に関する強力な予測因子であり，
不均一な疾患であり，発症時年齢が臨床像の違いに重
発症時年齢が低いほどジスキネジアのリスクが高くなっ
要な影響を及ぼす可能性がある。大半の先行研究は，
た。潜在的な交絡因子（罹病期間，L—ドパ投与量，L—
臨床診断された一連の患者集団を対象とし，様々な年齢
ドパ投与期間）を考慮した多変量解析では，発症時年齢
カットオフ値を使用している。
が低い場合（55 歳未満）に L—ドパ誘発性ジスキネジア
方法：地域社会ベースの PD 患者および地域中核病院に
の発現が予測された（発症時年齢＜ 45 歳のオッズ比：
紹介された PD 患者で構成される計 358 例を対象に，
2.1，95％ CI：1.0 ～ 4.8，発症時年齢＜ 55 歳のオッ
臨床像と発症時年齢との関連を検討した。
ズ比：3.8，95％ CI：1.8 ～ 8.0）
。病因となる parkin
結果：発症時における振戦の所見は，発症時年齢が 45
または PINK1 変異を保有する早期発症型 PD 患者は 70
歳未満の患者（早期発症型 PD）に比べ，発症時年齢が
例中わずか 2 例（2.9％）であり，早期発症型 PD と晩
65 歳以上の患者で 2 倍多くみられ，発症時年齢が高く
期発症型 PD との臨床的な違いをこれらの遺伝子変異の
。ジ
なるほど多くみられた（傾向性に関し p ≦ 0.004）
有無で説明することはできなかった。
ストニアは早期発症型 PD 患者の 60％にみられ，また，
考察：本研究では，早期発症型 PD と晩期発症型 PD と
発症時年齢との曲線相関が認められ（三次関数モデルの臨床的な違いが明らかになり，この知見は診断および
，48 歳未満で発症した患者
対線形モデル，p ＝ 0.01）
治療において重要な意味をもつと考えられる。
のリスクが最も高かった。本研究において，発症時年齢
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011, pp. 457–463
0
20
%
40
60
80
Key Word 運動症状，発症時年齢，若年発症，早期発症，パーキンソン病
<45
45-54
Tremor*
Gait*
55-64
>=65
Akinetic Rigid*
Figure 1　各 PD 発症時年齢群における発症時症状の有症率
〔* 傾向性および異質性に関して有意な p 値が認められる（各発
症時症状について，傾向性に関し p ＜ 0.005）
〕
。
36
#MD5-1.indb 36
11.7.14 2:25:24 PM
common than in later onset PD (at onset, within the
with ainsignificant
trend for
diminution
of LID
cases
the frequency
of amotor
symptoms
or
with increasing
ageexcept
at onset
5). Adystonia
linear model
LFADLDS
scores,
for (Table
peak dose
(P ¼
was the
best
fit foratthis
relationship
withalthough
no evidence
0.04),
and
tremor
onset
(P ¼ 0.045)
this
that
higher
order
polynomials
significantly
improved
may have been a Type 1 error due to multiple
testing
this.
(Supporting
Information Table S4).
There was also a significant difference in the proportion of the waking
dayofspent
in a dyskineticAbstract
state
Effects
Genotype
between the onset groups (P ¼ 0.001; Table 4; SupTwo out of 70 (2.9%) of patients with EOPD had
porting Information Table S5). Of those patients having
compound heterozygous mutations in parkin and none
reported LID (n ¼ 80), the median LFADLDS score
had pathogenic mutations in PINK1. Excluding these
was 8.5 (interquartile range 5–13.5), with no differenpatients did not significantly alter our findings.
ces between onset groups. Younger onset patients in
this study had both longer disease and L-DOPA
FIG.
Prevalence
presenting
symptom
in each PD
age at onset
first 1.two
yearsof and
exercise
induced
dystonia—all
group
[*Significant
P-value
for trend
heterogeneity
(P-values
<
P values
<0.025,
Table
3). and
During
treatment
with
0.005 trend, each onset symptom)].
L-DOPA, off period (including early morning) and
peak dose dystonia were also significantly more common in early
onset (P
PDvalues
(P � 0.01).
EarlyThe
dystonia
treatment
duration
< 0.001).
mean (at
Lonset
or
in
the
first
two
years
of
treatment)
strongly
DOPA treatment duration and dose was 7.2 years
and
related
onset
age group
[20% and
(<55)
(�55)].
470
mg to
in the
EOPD
4.5and
years4.3%
and 418
mg
EOPD
patients
were
nearly
three
times
more
likely
to
in the later onset patients. We examined whether the
suffer from
dystonia
compared
to could
later onset
disease
greater
frequency
of LID
in EOPD
be explained
(OR
P <0.0001)
having
adjusted
for sex.
This
by
the2.8,
confounding
effects
of disease
duration,
duration
observed
risk
was
even
more
marked
when
looking
at
of treatment with L-DOPA and total L-DOPA dose at
disease
onset
before
the
age
of
55
(OR
5.3,
time of assessment. All four factors were independently
associated with an increased risk of developing LID
Discussion
(Table 5). Following multivariable
age
at
onset
<45
Table 2　発症時年齢群別に示した
PD
患者の発症時症状
TABLE
Presentations
onset in PD
patients
by onset
groupspecific clinical variation in
was still associated with an
odds2.ratio
of 2 but atthis
This
study has
identified
finding is consistent with chance (P ¼ 0.07). However,
PD, related to the age at onset. Most of the features
P value
in
our
analysis Allofn (%)
age at onset
age 45–54
at onset
showed
simple linear
(either
or
Onset
group
<45 yr n<55,
(%)
yr n (%)
55–64 yr a
n (%)
� 65 yr nchange
(%)
P valueincreasing
for trend
remained a significant factor in the development of dysdecreasing) with age suggesting no obvious cut-point
Presentation
kinesia,
independent
of confounding
factors (OR
¼
for the
definition of early
onset disease,
except for
dysTremor
175 (49)
21 (31)
41 (40)
53 (61)
66 (62)
<0.001
<0.0001
3.8,
CI
1.8–8.0)
(Table
5).
tonia.
This
feature
did
appear
to
show
highest
risk
in
Akinetic-rigid
156 (44)
46 (68)
58 (56)
26 (30)
26 (27)
<0.001
<0.0001
the(7) possible effects
the youngest
age group
until around0.04
48 years of0.004
age
GaitWe evaluated 24
1 (1) of referral4 bias.
(4)
8 (9)
11 (11)
Our community-based cases were significantly older at
at which point older age was associated with a pro2
Chi-squared
tests for heterogeneity
trend.
異質性および傾向性に関するχ
検定。
time
of assessment
(72 vs.and
61
years, P < 0.0001), had
gressive reduction in risk. In common with the work
older age at onset (64 vs. 51, P <0.0001) and had a
of Lohmann and coworkers, these differences were
shorter disease duration (7 vs. 9 years, P ¼ 0.0009)
not due to the presence of pathogenic mutations in
459
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
Table
3　発症時年齢群別のジストニアの特徴
TABLE
3. Characteristics
of dystonia by onset group
Onset group
All n (%)
<45 yr n (%)
45–54 yr n (%)
55–64 yr n (%)
� 65 yr n (%)
P value
P value
for trend
Presence of Dystonia
Dystonia:
At Onset
In first 2 years
Exercise induced
Pre-treatment morning
Off period dystonia
Peak dose dystonia
Treatment related
Non-dose related
125 (39)
37 (59)
52 (58)
26 (30)
10 (12)
<0.001
<0.0001a
13
7
12
1
19
7
13
4
20 (20)
9 (10)
15 (15)
0
21(20)
4 (4)
7 (7)
19 (15)
5 (6)
4 (5)
5 (6)
0
4 (5)
2 (2)
4 (5)
14 (17)
<0.001
0.02
<0.001
0.47
<0.001
0.03
<0.001
0.22
<0.0001a
0.0025
<0.0001a
0.87
<0.0001a
0.0118b
0.0001
0.65
41
21
33
2
44
15
26
34
(12)
(6)
(9)
(1)
(13)
(4)
(8)
(12)
(20)
(11)
(18)
(2)
(30)
(11)
(21)
(9)
3
1
1
1
(3)
(1)
(1)
(1)
0
2 (2)
2 (2)
6 (7)
異質性および傾向性に関するχ
Chi-squared
tests for heterogeneity and検定。
trend.
a
<55
vs. �55 heterogeneity test P value (Dystonia < 0.001, At Onset < 0.001 Exercise induced < 0.001, Off-period < 0.0001).
a
p 値（ジストニア：p ＜ 0.001，発症時のジストニア：p ＜ 0.001，運動誘発性ジストニア：p ＜ 0.001，
55
歳未満
対
55
歳以上，異質性検定の
b
<45 vs. �45 heterogeneity test P value (Peak dose ¼ 0.004)
2
「off」期ジストニア：p ＜ 0.0001）
。
b
45 歳未満対 45 歳以上，異質性検定の p 値（peak-dose ジストニア：p ＝ 0.004）
。
460
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
M O T O R
P H E N O T Y P E
O F
E A R L Y
O N S E T
P D
Table
4　TABLE
4.発症時年齢群別に示したジスキネジアの有無と重症度
Presence and severity of dyskinesia by onset group
Onset group
<45 yr n (%)
45–54 yr n (%)
55–64 yr n (%)
¼ 65 yr n (%)
P-value
P-value
for trend
<45 vs. ¼45
P-value
<55 vs. ¼55
P-value
(23)
28 (42)
32 (31)
13 (15)
7 (7)
<0.001
<0.0001
<0.001
<0.001
(56)
(30)
(6)
(8)
10
14
3
1
20
6
2
4
9 (69)
2 (23)
0
1 (8)
6 (86)
1 (14)
0
0
0.12
0.01
0.217
All n (%)
Dyskinesia present
80
Presence of Dyskinesia between:
1–25% of waking day
45
26–50% of waking day
24
51–75% of waking day
5
76–100% of waking day
6
(36)
(50)
(11)
(4)
(63)
(19)
(6)
(13)
2 trend.
Chi-squared
tests for heterogeneity and
異質性および傾向性に関するχ
検定。
TABLE 5. The effects of age of onset (for patients with disease onset <45 and <55 years) on LID with and without
adjustment for disease and L-dopa treatment duration and
L
-dopa dose (two models)
Univariablea
Age at onset < 45
#MD5-1.indb
Male
Disease duration quartiles (range)
1
(0.5–4.0)
2
(4.0–7.3)
3
(7.4–12.2)
4
(12.3–38.7)
37
p–value for trend
Multivariableb
Odds ratio
95% CI
P-value
Odds ratio
95% CI
P-value
2.9
0.7
1.6, 5.1
0.4, 1.1
<0.0001
0.13
2.1
0.6
1.0, 4.8
0.3, 1.2
0.07
0.18
1.0
0.8
6.7
3.9
0.1, 4.6
1.3, 33.8
0.7, 21.2
0.76
0.02
0.12
0.00411.7.14
1.0
1.4
19.3
22.6
0.3, 6.3
5.7, 65.9
6.6, 77.0
0.69
<0.0001
<0.0001
<0.0001
37
2:25:26 PM
薬物未投与のパーキンソン病患者における衝動性と強迫性
Impulsivity and Compulsivity in Drug-Naïve Patients with Parkinson’s Disease
＊, ＊＊
Angelo Antonini, MD, Chiara Siri, PsyD, Gabriella Santangelo, PhD, Roberto Cilia, MD, Michele Poletti, PsyD, Margherita Canesi, MD,
Alessandra Caporali, PsyD, Francesca Mancini, MD, Gianni Pezzoli, MD, Roberto Ceravolo, MD, Ubaldo Bonuccelli, MD, and Paolo Barone,
MD, PhD
＊
Department of Neurology, Parkinson Institute, Istituti Clinici di Perfezionamento, Milan, Italy
Department for Parkinson’s Disease, IRCCS San Camillo, Venice and University of Padua, Venice, Italy
＊＊
背景：パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）患
items（GDS-15）で評価〕と全般的な認知機能状態も
者ではドパミン補充療法中の異常反復行動が報告され
評価した。また，ICD の発現頻度を健常対照群と比較し
ており，衝動性など，素因となる個人特性との関連が指
た。
摘されている。しかし，これまでのところ，ドパミン補
結果：スクリーニングの結果，PD 患者の 17.5％は，
充療法開始前の PD 患者においては，衝動性および強迫
MIDI（17/103 例）および SOGS（1/103 例）におい
性症状は検討されていない。我々は以前，イタリア人コ
て 1 つ以上の ICD に関して陽性であったが，DSM-IV
ホートの 20 ％に衝動制御障害（impulse control
基準に基づく障害のある者はいなかった。これらの発現
disorder; ICD）があることを報告している。
頻度は健常対照群とほぼ同じであった。ICD を伴う PD
方法：新規に診断され，薬物投与を受けていない一連の
患者は，
BIS-11 の注意衝動性サブスケール
（15.2 ± 4.8
PD 患者 103 例（平均年齢：60.5 ± 9.2 歳，平均罹病
対 18.7 ± 4.9，p ＝ 0.007）および MOCQ/R の疑惑
期間：15.4 ± 15.3 ヵ月）を対象に，強迫的な性行動，（Doubting）サブスケール（0.67 ± 1.1 対 1.5 ± 1.2，
強迫買い物症，間欠性爆発性障害〔Minnesota
p ＝ 0.007）のスコアが高い傾向にあった。また，
Impulsive Disorders Interview（MIDI）で評価〕
，病的
GDS-15 と BIS-11 との間に正の相関が認められた。
賭博〔South Oaks Gambling Screen（SOGS）で評価〕
結論：治療開始前の早期 PD 患者で，我々が過去に行っ
のスクリーニングを行った。衝動性は Barratt
た調査の健常対照群の結果と同様，ICD がかなり高い割
Impulsiveness Scale（BIS-11）
，強迫症状は Maudsley
合で認められた。また，衝動性と抑うつとの関連が認め
Obsessional-Compulsive Questionnaire（MOCQ/R）
られた。ドパミン補充療法の開始前には，詳細な行動評
で評価した。抑うつ〔Geriatric Depression Scale 15
価を行うことが推奨される。
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011, pp. 464–468
Key Word パーキンソン病，薬物未投与，衝動制御障害，衝動性，強迫性
38
#MD5-1.indb 38
11.7.14 2:25:26 PM
mental state examination corrected score; FABc, frontal assessment battery corrected score.
Data Analysis
H&Y stage; groups did not show any difference in
other clinical features such as side of onset and onset
symptoms (tremor or rigidity). As shown by t-test
pared ICD positive and negative PD. MoreAbstract
analysis, no difference was found also in the global
ompared PD patients with a cohort of hiscognitive performance, frontal-lobe functions, and
thy controls (HC).
depression, according to the MMSE, FAB, and GDSscores and normally distributed variables
15 scores, respectively. In detail, after applying correcared by means of t-test. Correlations were
N T O N I N I
E T A L .
tion for age and education, MMSE was found within
means of Spearman’sA correlation
test.
Frethe range ofclinical,
normal
values
(established
cut-off of
¼ PD
24)patients with
ere compared by means of v2 test orTABLE
Fish- 1. Demographic,
and
general
cognitive features
in all PD and
patients
butimpulse
one
(MMSEc
score 23.7; ICD
Test, as appropriate with respect Table
to the1　衝動制御障害の有無に基づく
PD 患者の背景，臨床的特徴と全般的認知機能
without
control disorders
negative group), while FABc scores below the estabof events.
Features
Total
patients
(n ¼ 103)(13.4) was ICD
positive (nin
¼ 18)
ICD negative (n ¼ 85)
P value
lished
cut-off
recorded
sixteen patients
l Analysis was carried
out using SPSS for
(mean
score 12.2 6 1.3; 20%15in(83%)
ICD negative group 52 (61%)
Release 10.0 (SPSS, Men,
Chicago,
n (%) IL). Results
67 (65%)
0.06
vs. 60.5
11%
d with significance set
Ageat P < 0.006 with
(9.2)in ICD positive group).
58.3 (9.7)Mild to moderate 60.9 (9.1)
0.40
Education comparisons.
11.5 (4.6) (GDS-15 score 6–10)
13.4 (4.7)
0.06
depression
was found in 25 PD 11.1 (4.5)
correction for multiple
Disease duration (mm)
15.4
(15.3)
19.3
(16.5)
14.6
(15.0)
0.25
subjects (24%), and severe depression (GDS-15 > 10)
th P < 0.05 but not reaching significance
UPDRS II
6.9 (4.1)
7.1 (3.5)
6.9 (4.4)
0.89
was16.4
reported
in 6 PD (6%), equally
ported as trends.
UPDRS III
(8.7)
16.5 (8.1) distributed in the 16.4 (8.9)
0.95
two 1.5
subgroups.
H&Y stage
(0.5)
1.4 (0.5)
1.6 (0.5)
0.14
(1.9)
27.4 (1.5)
0.07
We28found
a positive significant
correlation between 28.3 (1.9)
ResultsMMSEc
FABc
15.6
(2.1)
15.2
(2.1)
15.7
(2.1)
0.36
GDS-15 scores and BIS 11 total score (r ¼ 0.27; P ¼
GDS-15
4.4 (3.5)
5 (4)
4.3 (3.5)
0.50
0.005) and a trend toward significance for the correlaphic and clinical features of PD patients
tion between GDS-15 and lack of planning subscale
detailed in Table 1.Values
Using
the asscreening
値は平均値（SD）
。 (SD).
are given
mean
2
P ICD
values
between ICD
positive versus pnegative
are tcalculated
2-tailed
t-test, considering
while men prevalence
Chi-square
(r
¼ 0.28;
P ¼ using
0.01).
When
the using
two
sub- test.
teen PD subjects (17.5%)
resulted
positive
p 値はχ
陽性群と陰性群を比較した
値は両側
検定で算出した。男性の割合に関する
検定で算出した。
MMSEc, mini mental state examination corrected score; FABc, frontal assessment battery corrected score.
groups,
the same trend
between
GDS-15
and
BIS 11
st one abnormal behavior
atMini
theMental
MIDI
MMSEc ＝
State Examination
補正後スコア，FABc
＝ Frontal
Assessment
Battery
補正後スコア
total score was found (ICD positive r ¼ 0.48 P ¼
s) or SOGS (1 patient), with compulsive buy0.04; ICD negative r ¼ 0.28; PH&Y
¼ 0.03).
ompulsive sexual behavior most commonly
stage; groups did not show any difference in
Data Analysis
0.7%). The remaining subjects were classified
other clinical features such as side of onset and onset
gative (n ¼ 85). However
means ofICD
clini-positive and negative PD. Moresymptoms (tremor or rigidity). As shown by t-test
Webycompared
w based on DSM-IVover,
criteria,
none of the
no difference
TABLE
Numberof(%)
patients with
ICDs and was found also in the global
we compared
PD patients
with 2.
a cohort
his-of PD analysis,
Table 2　ICDdomain
d a clinically significanttorical
disorder.
のある distribution
PD 患者数（％）と分布
cognitive performance, frontal-lobe functions, and
healthy controls (HC).
ces in gender did notTesting
reach scores
significance
depression, according to the MMSE, FAB, and GDSand normally distributed variables
ICDs scales
N total
15 scores, respectively.
In detail, after applying correc.
were compared by means of t-test. Correlations were
tion for age and education,
MMSE was found within
ent explosive disorderassessed
showedbyameans
trend offorSpearman’s
SOGS correlation test. Fre1 (0.9%)
the range of normal
values (established cut-off ¼ 24)
means
uency in men (8/67 quencies
vs. 0/36,were
P ¼compared
0.03). by MIDI
tot of v2 test or Fish17 (17.5%)
in all PD patients
Compulsive
11 but
(11%)one (MMSEc score 23.7; ICD
er’satExact
appropriate
withbuying
respect to the
subjects were positive
moreTest,
thanasone
Compulsive
sexual
behavior
11
(11%)FABc scores below the estabnegative
group),
while
frequency
of
events.
none of ICDs was more prevalent than the
Intermittent
explosive
disorder
8 (7%)
lished
cut-off
(13.4)
was recorded in sixteen patients
Statistical
Analysis
was
carried
out
using
SPSS
for
h PG as the least frequent (Table 2).
(mean
score
12.2
6
1.3;
20% in ICD negative group
Windows
Release
10.0
(SPSS,
Chicago,
IL).
Results
PD groups had similar age, age at onset
MIDI minnesota
＝ Minnesota
Impulsivedisorders
Disordersinterview;
Interview，SOGS
＝
SouthOaks
Oaks
MIDI,
impulsive
SOGS,
South
vs.
11%
in
ICD
positive
group). Mild to moderate
are
reported
with
significance
set
at
P
<
0.006
with
e severity, according to UPDRS scores and
gambling Screen（病的賭博）
screen: pathological gambling.
depression (GDS-15 score 6–10) was found in 25 PD
Bonferroni correction forGambling
multiple comparisons.
subjects (24%), and severe depression (GDS-15 > 10)
Results with P < 0.05 but not reaching significance
was reported in 6 PD (6%), equally distributed in the
level are reported as trends.
ment Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
two
subgroups.
I M P U L S I V I T Y A N D
C O M P U L S I V I T Y
I N
D R U G - N A Ï V E
P D
We
found a positive significant correlation between
Results
TABLE 3. Mean scores of behavioral and psychiatric
screening
of 11
PD total
patients
with
GDS-15
scores scales
and BIS
score
(r ¼ 0.27; P ¼
Table 3　ICD clinical
の有無に基づく
and
without
impulse control
0.005)disorders
and a trend toward significance for the correlaDemographic
and
featuresPD
of患者の行動および精神医学的スクリーニングスケールの平均スコア
PD
patients
tion between GDS-15 and lack of planning subscale
have been detailed in Table 1. Using the screening
Scales
Total patients (n ¼ 103)
ICD positive (n ¼ 18)
ICD negative (n ¼ 85)
P value*
(r ¼ 0.28; P ¼ 0.01). When considering the two subscales eighteen PD subjects (17.5%) resulted positive
the same trend between
for at
behavior
at the MIDI 65.6 groups,
BIS-11
totalleast one abnormal 63.7
(9.5)
(12.4)
63.3 (8.8) GDS-15 and BIS
0.3411
Attention
15,8 (5.0)
(4.9) score was found (ICD
15.2 (4.8)
positive r ¼ 0.48 0.007
P ¼
(17 patients) or SOGS (1 patient),
with compulsive buy- 18.7 total
Motor
25.0
(4.7)
25.4
(5.9)
24.9
(4.4)
0.69
0.04;
ICD
negative
r
¼
0.28;
P
¼
0.03).
ing and compulsive sexual behavior most commonly
Lack of planning
26.1 (4.8)
28.1 (4.6)
25.7 (4.8)
0.14
recorded (10.7%). The remaining
subjects were classified 6.3 (3.6)
MOCQ/R total
4.7 (3.4)
4.4 (3.3)
0.03
as ICDs negative (n ¼ 85). However
Checking
2.2 (2.2) by means of clini2.9 (2.4)
2.1 (2.1)
0.12
cal interview based on DSM-IV
criteria, none of the 2.3 (1.4)
Cleaning
2.0 (1.5)
0.31
TABLE 2. Number (%) of1.9
PD(1.4)
patients with ICDs and
Doubting
0.8 (1.1)
1.5 (1.2)
(1.1)
0.007
patients had a clinically significant
disorder.
domain 0.7
distribution
SOGS
(0.7)reach significance 0.50 (1.5)
0.16 (0.7)
0.04
Differences in gender did 0.2not
ICDs scales
N total
(P ¼ 0.06).
Values
are given as mean
値は平均値（SD）
。 (SD).
Intermittent
explosive
a trend
for
SOGS
1 (0.9%)
*P values
after Bonferroni
correctiondisorder
are set at Pshowed
> 0.006. None
of the comparisons
reaches significance.
p 値は
*Bonferroni
補正後のin
0.006 に設定。どの比較も有意差には達していない。
higher
frequency
menp ＞(8/67
vs. 0/36, P ¼ 0.03).
MIDI tot
17 (17.5%)
Compulsive buying
11 (11%)
Three PD subjects were positive at more than one
negative
if the overall measures of impulsivOverall
PD patients
BIS-11
Compulsive ICD
sexual even
behavior
11 (11%)
ICD,
and none
of ICDs showed
was moremean
prevalent
thantotal
the
Intermittent
explosive disorder
8 eleva(7%)
ity
and
compulsive
behaviors
did
not
differ.
The
scores
of
63.7
6
9.5
(range
45–91),
below
the
normaothers, with PG as the least frequent (Table 2).
tion
of
attention
impulsiveness
scores
in
PD
screening
tive
mean
values
in
the
age-matched
healthy
populaThe two PD groups had similar age, age at onset
MIDI, minnesota
impulsive
interview;
SOGS, South
Oaks
positive
for ICDs
maydisorders
suggest
a subclinical
pattern
tion
(67.8 6severity,
8.6, range
48–84).
The ‘‘attentional’’
and disease
according
to UPDRS
scores and
gambling screen: pathological gambling.
characterized by a relatively reduced ability to focus
factor was the one showing the larger difference
on the task at hand.9 Relatively high scores in the
between the two groups (PD ¼ 15.8 6 5.2, range 8–
MOCQ/R doubting subscale have been associated
30 vs. normative values 25.5 6 4.1, range 17–34). In
39
466
Movement Disorders, Vol. 26, No. 3, 2011
with anxiety and/or depressive thoughts,17 and in our
the whole PD sample, the MOCQ/R scores were
cases may reflect a reduced self-confidence in presence
within the normal range either in the total score or in
of compulsive behavior. More importantly, we found
any of the subscales (4.7 6 3.4, cut-off > 13).
in these drug-naı̈ve patients a positive correlation11.7.14 2:25:29 PM
As
shown
in
Table
3,
the
PD
subgroups
of
patients
#MD5-1.indb 39
認知機能状態別にみるパーキンソン病患者の
皮質萎縮パターン
P A T T E R N
O F
C O R T I C A L
A T R O P H Y
I N
P A T I E N T S
W I T H
P D
The Pattern of Cortical Atrophy in Patients with Parkinson’s Disease According to Cognitive Status
＊
Sook K. Song, MD, Ji E. Lee, MD, Hae-Jeong Park, PhD, Young H. Sohn, MD, PhD, Jong Doo Lee, MD, PhD, and Phil Hyu Lee, MD, PhD
＊
Department of Neurology, Jeju University College of Medicine, Jeju, Korea
背景：パーキンソン病（Parkinson’
s disease; PD）患
の左後頭葉，PD-MCI 群の両側頭葉，左前頭葉前部，左
者では認知障害がよくみられる。認知症を伴う PD
の島，右後頭葉，また PDD 群の広範囲の脳領域で有意
（Parkinson’
s disease with dementia; PDD）に加え，
に低かった。PD-IC 群と比較した場合，PD-MCI 群では
軽度認知障害を伴う PD（mild cognitive impairment in
右中前頭葉の灰白質密度が有意に低く，PDD 群では右
Parkinson’
s disease; PD-MCI）という概念が導入され
頭頂葉，右中前頭葉，右の島，右レンズ核の灰白質密度
ている。
が低かった。PDD 群では，PD-MCI 群に比べ，両中側
方法：PD 患者の認知機能状態に対応する脳構造の候補
頭葉，右下側頭葉，左中前頭葉前部，左上前頭葉前部
となる部位を特定するため，認知機能正常 PD
の灰白質密度が有意に低かった。認知症を発症するま
（Parkinson’
s disease
with(GM)
intact
cognition;
PD-IC）
での罹病期間が短かった（5
患者では，
FIG.
2. Comparison
of gray matter
density
among patients
with Parkinson’s
disease with intact cognition年未満）PDD
(PD-IC), Parkinson’s
disease with
mild cognitive impairment (PD-MCI), and Parkinson’s disease with dementia (PDD). Compared to the patients with PD-IC, those with PD-MCI had
群（23 例）
，PD-MCI
群（27
例）
，PDD
群（18
同罹病期間が長かった（5
年以上）患者よりも，後部帯
significantly
decreased
GM density
in the
right
prefrontal
area例）を
(A). The area
of decreased GM density in PDD
relative to PD-IC was widespread,
involving
the
bilateral
temporal,
bilateral
prefrontal,
left
insular,
right
thalamus,
and
right
parietal
areas
(B).
GM density in PDD relative to PD-MCI
対象に，ボクセル・ベース・モルフォメトリー（VBM）状回の灰白質萎縮が高度であった。
showed significantly decreased GM densities in the bilateral temporal, bilateral prefrontal, right postcentral, and right fusiform (C). [Color figure can
beを用いて灰白質密度を比較した。
viewed in the online issue, which is available at wileyonlinelibrary.com.] 結論：本データから，PD 患者の皮質萎縮の範囲は，認
結果：PDWhen
患者群を通じて背景データはほぼ同じであっ
duration.
the discrimination threshold was
たが，PD-IC
群に比べて
PDD
群では
reduced
(uncorrected
P <PD-MCI
0.005),群および
decreased
GM
density
in
PDD
patients
with
shorter
duration
relative
to
全般的な認知機能障害がより重度であり，罹病期間も長
those with longer duration was observed in the posteかった。灰白質密度は，健常対照群に比べ，PD-IC
群
rior
cingulate and occipital areas, whereas more GM
atrophy in PDD of longer duration relative to that of
shorter duration was observed in the left prefrontal
and right parietal areas (Supporting Information
Fig. 1).
知障害レベルの悪化に伴って拡大することが示唆され
Discussion
る。また，様々な解剖学的基質が各認知機能状態に対応
This study demonstrated different patterns of GM
するものと考えられる。
atrophy in patients with PD depending on the status
of cognitive function. As the levels of cognitive impairments increase, GM atrophy in PD patients relative to
controls tended to extend from the occipital area into
Movement Disorders,
No. 2, 2011,
289–296
the prefrontal,
temporal,Vol.
and26,
parietal
areas,pp.where
the
extent of GM atrophy in PD-MCI was intermediate
Key Word パーキンソン病，軽度認知障害，認知症，皮質萎縮
TABLE 2. Anatomic location of areas showing significant difference in gray matter density amongst controls
Table 2　認知機能正常パーキンソン病（PD-IC）群，軽度認知障害を伴うパーキンソン病（PD-MCI）群，
Parkinson’s
disease-intact cognition (PD-IC), Parkinson’s disease-mild cognitive impairment (PD-MCI), and
認知症を伴うパーキンソン病（PDD）群において灰白質密度に有意差が認められた解剖学的部位
Parkinson’s disease dementia (PDD)
Talairach Coordinates
X
Y
PD-IC > PD-MCI
24
14
PD-IC > PDD
35
23
33
11
47
9
40
40
36
51
PD-MCI > PDD
54
4
54
16
60
19
46
15
30
59
26
51
Puncorrected
Cluster size, mm3
Zmax
Middle frontal gyrus
<0.0001
78
3.97
Right
Right
Right
Right
Right
Insula
Lentiform nucleus
Middle frontal gyrus
Inferior parietal lobule
superior parietal lobule
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
53
52
62
399
399
3.72
3.66
4.17
4.00
3.68
Right
Right
Right
Left
Left
Left
Inferior temporal gyrus
Inferior temporal gyrus
Middle temporal gyrus
Middle temporal gyrus
Middle frontal gyrus
Superior frontal gyrus
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.001
<0.0001
55
95
95
82
53
53
3.71
3.43
3.72
4.02
3.29
3.40
Z
Side
52
Right
8
0
36
45
48
32
30
23
12
1
6
Anatomical location
40
Movement Disorders, Vol. 26, No. 2, 2011
#MD5-1.indb 40
293
11.7.14 2:25:30 PM
書き出し用.indd 5
11.7.14 2:27:19 PM
INC
Fu
パー
前頭
して
無動
パー
SP
Ab
早期
プラ
無作
書き出し用.indd 2
11.7.14 2:27:22 PM

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