10 月号（第 16 号）2001.10 東京大学分子細胞生物学研究所広報誌 IMCB University of Tokyo IMCB Institute of Molecular and Cellular Biosciences University Tokyo The of University of Tokyo 目次研究分野紹介（分子情報研究分野）……………………………………… 1 分生研各賞受賞者紹介 ……………………………………………………14 着任のご挨拶（田中稔）………………………………………………… 3 平成 13 年度受託研究・共同研究一覧／研究助成等公募 ……………15 転出のご挨拶（関根靖彦、木下大成）…………………………………… 3 耐震補強工事の完了報告（田村吉弘） …………………………………16 分生研所内研究発表会・新人歓迎会開催される ……………………… 4 留学生と教職員の懇談会開催 ……………………………………………16 分生研所内研究発表会入賞者の発表要旨 ……………………………… 6 研究室名物行事（細胞増殖研究分野） …………………………………17 ドクターへの道（佐藤直人）……………………………………………… 8 お店探訪（小池綾子） ……………………………………………………17 OB の手記（遠藤稔）…………………………………………………… 9 知ってネット ………………………………………………………………18 海外ウォッチング（野間健一） …………………………………………10 Tea Time-編集後記 ………………………………………………………18 留学生手記（金池） …………………………………………………13 共通機器紹介−染色体・細胞情報解析システム ………………………19 第 6 回分生研シンポジウム開催のお知らせ ……………………………14 研究紹介（西山健一、常泉和秀） ………………………………………20 研究分野紹介分子情報研究分野研究テーマ 1. 大腸癌の癌抑制遺伝子 APC の機能解析 2. Wnt, TGF-β作用の分子機構の解析 3. 癌抑制遺伝子による細胞増殖、細胞死、生存の制御機構の解析 β-catenin、Wnt/Wingless シグナル伝達経路、TGF-βシグナル伝達経路、hDLG、Peutz-Jeghers 症候群の原因遺伝子 LKB1/STK11、老化遺伝子などについて多岐にわたる研究を展開している。これらの分子に関する研究を通して例えば、APC が Axin と協同してβ-catenin を分解すること、βcatenin は分解だけでなく ICAT による活性制御を受けてい 4. 癌抑制遺伝子の形態形成における役割の解析ること（図２）、APC は Asef を介して細胞運動の制御に関 5. 癌抑制遺伝子の神経系における機能の解析与すること（図３）等新たな知見を得ている。現在さらに 6. 老化の分子機構の解析細胞が癌化する仕組みは長い間謎であったが、分子生物学が進歩した結果、癌は遺伝子の病気で癌遺伝子、癌抑制遺伝子および修復遺伝子に異常が生じることによって発症することが明らかになった。癌抑制遺伝子は、失活すると細胞の癌化を引き起こすように働く遺伝子で、通常は正常細胞の細胞周期、分化、アポトーシスなどの制御に重要な働きをしている。本研究分野では、癌抑制遺伝子の産物の機能の解析を中心に、細胞の増殖、分化、発癌の機構を分子レベルで明らかにすることをメインテーマとして研究を進めている。具体的には大腸癌の癌抑制遺伝子 APC（図１）、図１．APC 遺伝子産物の構造と機能： APC は様々なモチーフをもち様々な細胞蛋白質と複合体を形成している。 2 Journal Club 一名と Research Report 二名の発表が行なわれ、秋山徹教授による真理の情念に裏打ちされたアリガタイ話（？）を聞くことができる。また、毎年の歓送迎会、夏休み前後の納涼会および新人歓迎会(院試合格発表を受けて 9 月にも行なわれる)、忘年会などは欠かさず行なわれている。研究活動以外の活動は、人数が多いため研究室の人全員が参加することはなかなか難しいが、教授と女性全員による誕生日会、某助手が無理矢理月に一回行なう美食倶楽部、九州の屋台でスープ作りまで経験した H 君主催による関東一円ラーメンツアーなど、忙しい研究生活の中にも潤いをもとめた活動が行なわれている。図２．APC は、Axin、GSK-3 βと共にβ-catenin と複合体を形成してその分解を誘導し、Wnt シグナルを抑制する。ICAT はβ-catenin と TCF の結合を阻害することにより Wnt シグナルを抑制する。ホームページ多数の新規分子を見いだし機能解析を進めているが、これ構成員 http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/5ken/index.html らの分子の中には発生、形態形成に重要な役割を果たすも教授秋山徹のや神経細胞で発現し、記憶、学習の基礎メカニズムと考助手中村勉えられているシナプス可塑性に重要な役割を果たすと考え助手森口徹生られるものもある。意欲にあふれた大学院生、postdoc に助手公文晶夫より強力に研究が進められておりその勢いは止まるところ博士研究員を知らない（？）。悩みの種は慢性の金欠と動物舎である。博士課程大学院生１３名分子系統の加藤茂明教授の力で動物舎ができたのは分生研修士課程大学院生６名にとって画期的な出来事であったが既にパンク寸前である事務補佐員１名（この動物舎ができてなかったらと考えるとぞっとする）。本郷に本格的な共同動物実験施設がないのはおかしい… 研究室の日常研究は基本的に一人一テーマで進めているが、修士から博士一年ぐらいまでの学生は助手・ポスドクなどのシニアな人に教わりながら実験を進めている。研究者の習性なのか、夜型の人も何人かおり、一日 24 時間研究室内の電気が消えることはない。研究室のセミナーとしては、週に一回、図３．APC は Rac をターゲットとする GEF 活性をもつ Asef を活性化することによりアクチン細胞骨格の再編をひきおこすことを見出した。８名 3 着任のご挨拶機能形成研究分野助手田中稔私はこの８月より機能形成研究分野の助手に着任致しました。私の経歴について簡単に紹介致しますと、東京大学農学部農芸化学科において鈴木昭憲教授に師事し、生化学の基礎を学ばせて頂きました。私の所属した生物有機化学研究室はいわゆる「モノ取り」の部屋であり、生理活性物質の精製・単離をメインテーマとするラボでした。100 万頭にも及ぶカイコガ頭部からゲル濾過、イオン交換・逆相クロマトグラフィーなど複数の精製過程を経て、わずか数十マイクログラムの生理活性物質を単離する、といった研究内容を通して、ペプチド・タンパク質の物性を捉える感覚が養われたと思います。また、膨大な量の試料から出発して極微量の目的分子に辿り着くという過程に、研究に対する面白み（例えるなら砂金から金鉱脈を探し当てるガリンペイロのような感覚）を見い出せたことが、私の研究者としてのルーツになっていると思います。その後、ポスドクとして細胞合成研究室（機能形成研の前身）に所属し、ペプチド分子から遺伝子へと研究の場を移して、オンコスタチンＭの受容体遺伝子のクローニングを行ないました。数多くの遺伝子の中から目的の遺伝子を探すというテーマに「モノ取り」的な感覚が役立ったと思っています。オンコスタチンＭは、血管内皮細胞と造血幹細胞の共通前駆細胞にあたるヘマンジオブラストや胎生肝細胞の分化にユニークな作用を示すことから、現在では個体の発生や細胞の増殖・分化機構、stem cell biology 等に興味を持っています。近年、造血幹細胞が他の臓器細胞へ分化したり、筋肉由来の SP 細胞が血液細胞に分化するといった、これまでの常識を覆すような報告が続々となされ、stem cell の再生医療への可能性がクローズアップされてきています。また、ヒト ES 細胞が樹立されるなど再生医学を取り巻く環境がホットになりつつあります。今後、機能形成研究室で培われてきた研究内容を基に、幹細胞研究の見地から再生医療に貢献できるよう頑張って行きたいと考えております。転出の御挨拶前染色体動態研究分野助手関根靖彦長年過ごした分生研を離れてはや５ヶ月が経とうとしています。立教大学理学部に移ってからは、何もない部屋に実験台を搬入することから始めて、試薬や機器を少しずつそろえて、最近やっと実験室らしくなってきました。東大にいた頃とは違って、学生実習や講義の担当があり、さらには（退屈な）会議にもたびたび出席しなくてはならず、忙しい日々を送っています。今年２月には待望の子供（女児）が生まれました。多忙のため、日々成長を遂げるわが子と過ごす時間が少なくなってしまうのが残念です。分生研を離れて思い出されるのは、分生研をはじめ東大でお世話になったたくさんの人たちのことです。染色体動態（旧・生物物理）の皆さんはもちろんのこと、他の研究室の方々にも有形、無形の恩恵を頂きました。困った時に助けてくれた方、つまらない質問に誠実に答えてくれた方、貴重なアドバイスをくれた方、世間話の相手をしてくれた方…。その時その時の皆さんの言葉や笑顔がなつかしく思い出され、そういう人たちに支えられて私の東大時代があったのだとしみじみ思います。皆さんどうもありがとうございました。勤務地は池袋ですので、これからも分生研に顔を出す機会があると思います。今後ともどうぞよろしくお願いします。前機能形成研究分野助手木下大成私は、平成 13 年度 6 月末をもちまして東京大学での助手の職を辞し、研究活動の拠点を海外へと移しました。在任中にお世話になった皆様方や仲良くして下さった方々には、この場を借りて厚く御礼申し上げます。移籍先は米国サンフランシスコ(SF)にある Rigel(ライジェル)という製薬系ベンチャー企業で、数年前に Stanford 大学の Gary Nolan 助教授らによって設立された会社です。昨年末の UT-Forum の見学先の一つとしても紹介され、日本での認知度も徐々に上がっているようです。この会社はレトロウイルスを用いたヒト細胞への遺伝子導入技術を得意とし、ヒト遺伝子やランダムペプチドの機能的スクリーニングを出発点とした新しいスタイルの創薬を目指しています。私は入社後は当面、癌やアレルギー治療に関する仕事に従事する予定ですが、会社の規模が年々拡張されているので、まったく新しいプロジェクトに取り組むことになるかもしれません。Rigel は SF 国際空港と SF 市街地の中間、SF 湾を間近に臨む South San Francisco に位置し、周辺には Tularik や Sugen などバイオ系ベンチャー企業が集落をなしています。私はかつて同じ SF にある DNAX 研究所に在籍していたことがあり知人も数多く残っているので、環境に慣れるのはさほど難しいことではないと考えています。ただ今回は即戦力性を強く望まれているため、前回渡米した時とは違った緊張感があります。私には突出した資質や実力はありませんが、このところ失いかけていたプロ意識やモーティベーションをもう一度自分の中に見いだすことができれば、おのずと結果はついてくるものだと考えています。我ながら何とも行き当たりばったりな生き様だなとあきれてしまうことがありますが、皆様方にはこれに懲りずに引き続きあたたかいご声援をお願いしたいと思います。ありがとうございました。 4 分生研所内研究発表会・新人歓迎会開催される発生分化構造研究分野作野剛士去る 6 月 26 日（火曜日）に分生研所内研究発表会並びに新人歓迎会が開催されました。研究発表会におきましては、開会に先立ち応用微生物奨励会理事長の木下先生から「日本人は概してプレゼンテー徐必守（博士 2 年・バイオリソーシス研究分野） The phylogenic analysis of cyanobacteria using 16S rDNA, gyrB, rpoC1 and rpoD1 gene sequences 中野貴之（博士 2 年・分子遺伝研究分野）ション能力に欠ける。皆様の発表に期待します」とのお言シアノバクテリアにおける RNA ポリメラーゼシ葉をいただきまして、緊張感漂う中での始まりとなりましグマ因子の多型性による転写調節機構の解析佐藤沙織（博士 1 年・細胞増殖研究分野）た。研究発表会は今年で 3 回目の開催でしたが、後述いたしますように今回から発表形式などにいくつか新たな試みが加えられました。そのため会が円滑に進行できるか危惧しておりましたが、特に問題もなく終えることができました。各発表者は緊張と闘いながら日頃の研究成果を十分に発表し、またそれらの内容について活発な議論・討論が終始展開されました。 ◆発表者・演題（発表順）大竹史明（修士 2 年・核内情報研究分野） Hsp90 による生存シグナルの活性制御機構石岡利康（修士 2 年・生体有機化学研究分野）新規アンドロゲンアンタゴニストの創製清水知宏（博士 2 年・活性分子創生研究分野）非メバロン酸経路の阻害物質に関する研究浦崎明宏（博士 1 年・染色体動態研究分野）藍藻の転移性遺伝因子 ISY100 の転移の解析今回からパソコン画面を直接映写できるプロジェクターを用いた発表形式を新たに導入いたしました。プロジェクダイオキシン類による女性ホルモン撹乱作用のター本体は分生研事務から、パソコンとプロジェクターを分子メカニズムの解析結ぶ延長コードを活性分子創生講座から、別々にお借りす関谷高史（博士 1 年・分子情報研究分野）るという準備不足な状況でしたが、懸念されていた接続等 Wnt シグナル制御因子 ICAT の機能解析 Roberto A. Barrero（博士 3 年・細胞機能研究分野）のトラブルは殆どなくスライドや OHP を用いた旧来の形式よりも表現方法において幅の広いプレゼンテーションが可 Arabidopsis CAP regulates actin cytoskeleton nec- 能になったのではないかとの印象を受けました。また、発 essary for the plant cell elongation and division 表会終了後のアンケートでもプロジェクターの導入に賛成樋口麻衣子（博士 2 年・情報伝達研究分野）細胞運動における Akt の役割牛田奈緒子（博士 2 年・形態形成研究分野）意見が大半であり、所長の鶴尾先生からも「来年からは全てプロジェクターでやりましょう」との御提案をいただきました。また、改善点として、発表用のパソコンを共有しショウジョウバエ翅パターン形成に関わる新規てはどうか？プロジェクターを映写用と準備用の二台用意遺伝子の強制発現スクリーニングしてはどうか？などの御意見もいただいておりますので、宮本厚樹（博士 3 年・細胞形成研究分野）大腸菌外膜リポタンパク質の局在化に関与するシャペロンタンパク質 LolA の解析作野剛士（博士 2 年・発生分化構造研究分野）今後の方針は来年の幹事さん（情報伝達研究分野）に検討をお願いしたいと思います。また、発表会には（財）応用微生物学研究奨励会理事長の木下祝郎様、（株）協和発酵工業研究本部理事の川本勲ヒストンアセチル化酵素ファミリーのクロマチ様、元分生研所長で奨励会顧問の丸尾文治先生、元分生研ン転写反応における独立的・協調的作用の発見所長で現北里研究所生物機能研究所部長の岩崎成夫先生、峯畑健一（博士 4 年・機能形成研究分野）造血環境におけるオンコスタチン M の役割佐藤直人（博士 3 年・生体超高分子研究分野）元三菱生命研の坂口健二様に御参加いただき、特別審査員賞として 2 名を選定していただきました。これまでは学生による採点結果の上位 3 位のみが表彰され奨学金が授与さ出芽酵母のレスポンスレギュレーター Ssk1p の活れる形式でしたが、今回からは採点結果の上位者 3 名と特性制御機構の解析別審査員賞を含めて 5 名を表彰し、賞金ではなく楯を授与 5 する方式となりました。この変更には、例年採点結果が僅差であることからより多くの発表を評価したいという思いと共に、発表の成果を「楯」という形ある物として残したいという思いも含まれております。実際、今年も例年同様接戦でありました。ご来賓の皆様にも印象深い発表を推薦していただきましたところ、学生の審査結果の上位とほぼ一致いたしました。そこで各賞については、より多くの学生を表彰するという主旨を踏まえて協議された結果、以下の様に決定されました。学生の審査とプロの判断とが重なったことは、会の目的の一つである「学生の判断能力向上」に関してその成果の現れともとれるのではないかと思います。また奨励会で立派な楯をご用意いただき、各受賞者にしく分生研の一員となられた皆様を一同に把握できるほぼは良い記念になることと思います。唯一の場でありますし、記憶に残るような個性的な自己紹 2001 年度所内研究発表会入賞者は以下の 6 名です。おめで介をされた方が何名もおられ、貴重で楽しい時間を共有でとうございました。きたのではないかと思います。優秀賞１位作野剛士（発生分化構造・ D2）学生審査 1 位料理や飲みのもについては生協の皆様のお心遣いで、適優秀賞２位牛田奈緒子（形態形成・ D3）学生審査 4 位量行き渡りあらかたご満足頂いた様でした。また、余った優秀賞３位大竹史明（核内情報・ M2）学生審査 5 位飲食物について皆様でほぼ全てお持ち帰りいただき、会費優秀賞３位峯畑健一（機能形成・ D4）学生審査 5 位が無駄なく使われたことに安堵しております。ただし、会審査員特別賞清水知宏（活性分子創生・ D2）学生審査 2 位場が縦に長く、表彰や新人紹介を会場の前部で行われスピ審査員特別賞佐藤沙織（細胞増殖・ D1）ーカーが前に一台しか設置してなかったことから、後ろの学生審査 3 位皆様には見えない聞こえないといった苦情をいただきました。飲食物の手配や段取りにばかり気をとられてしまい、新人歓迎会は研究発表会終了後、農学部食堂にて行われました。発表会終了が 18 時過ぎ、続いて会場撤収、歓迎会開始が 18 時 30 分という強行日程でしたが、皆様のご協力と迅速な会場の設営について配慮が足りませんでした。来年度以降は生協さんと打ち合わせの上、ステージを設定する等、会場設営にもご配慮いただき今年の失敗を活かしていただければ幸いです。行動によりほぼ定時に会を始めることができました。歓迎今回の発表会・歓迎会の幹事という仕事を通じて、始め会は総数約 240 名（うち新人は約 70 名）という多くの皆様に各研究室の代表者で集まり方針の決定について意見交換に御参加いただき、鶴尾先生のご挨拶と乾杯の音頭を皮切の場をもつべきであったと感じました。そうすることによりに研究発表の表彰、各研究室の新人紹介と終始和やかなり、方針の決定もスムーズに行えたと思いますし、何より雰囲気で執り行われました。この歓迎会は各年度ごとに新「学生主導」で「作り上げる」という会の主旨に適うと思います。また、普段あまり機会の無い研究室間の交流にもつながりより良い発表会・歓迎会が実施できるのではないかと感じましたので、来年度以降の課題の一つとしてご検討いただければと思います。最後になりましたが、今回の発表会・歓迎会を行うにあたりご協力いただきました奨励会、及び分生研の諸先生方、各講座連絡係りの皆様、お世話になった全ての皆様に深く感謝いたします。特に、裏方で陰ながら会の運営を支えていただき、多くの有用な御助言をいただきました奨励会、及び分生研事務の皆様に重ねて御礼申し上げます。本当にありがとうございました。 6 分生研所内研究発表会入賞者の発表要旨ヒストンアセチル化酵素ファミリーのクロマチン転写反応における独立的・協調的作用の発見 MYST 因子が共通プロモーターからの転写制御に各々のリ発生分化構造研究分野 D2 なりその制御モデルを提唱した（図２）。以上の結果は、作野剛士ジン残基特異性を発揮し協調的に関与することが明らかにヒストンのアセチル化パターンや HAT の使い分けがクロマヒストンアセチル化反応はクロマチンチン転写反応系に及ぼす効果についてだけでなく、遺伝子の主要な構成タンパク質であるヒストン発現を制御する各ヒストンのアセチル化を介したクロマチを直接修飾し、クロマチン機能を制御すン構造変換機構を明らかにする上で世界に先駆けた知見とる重要な反応である。アセチル化されるヒストンのリジン残なっている。基は 15 種存在し、かつ各々のヒストンアセチル化酵素 (HAT)は異なる特異性を持つことが知られてきた。このことからそのアセチル化パターンが異なることが予想されるものの、パターン形成における複数 HAT の使い分け、その違いが及ぼす遺伝子発現への効果については全く明らかにされず今日に至っており、クロマチン機能の制御において HAT の果たす役割を理解する上で最重要課題であると考えられる。図１ SPT 表現型解析系我々は、これまでにヒストンアセチル化部位に関するルールを提唱し証明しつつある一方、HAT ドメインが HAT 活性だけでなく、プロモーターアクセスに関する機能を有していることを示してきた。また、クロマチン因子を同定するための独自の戦略を用いることによって、世界的な HAT 単離隆盛期に唯一日本から HAT として単離したヒト Tip60 は、真核生物を通じて高度に保存された MYST ドメ表１ MYST 解析結果のまとめインを有し、その一次構造の類似性からファミリーを形成していること、BAF53(yArp4)等、複数のサブユニットを含む複合体を形成していることを明らかにしてきた。そこで、 MYST-HAT ファミリーを用いて上述の問題を明らかにすることを試みた。ゲノム配列が明らかにされており、かつ遺伝学・生化学両面から解析することが可能な出芽酵母の全 MYST-HAT ファミリーを用いて共通遺伝子の発現制御にお図２ MYST 機能モデルける協調的機能を解析することを通じて解析を行った。我々は、出芽酵母各 MYST 因子 (Esa1, Sas2, Sas3)複合体を調製し、幾つかのクロマチン転写制御因子の変異体と同様に、その変異で SPT 表現型を示す（図 1）actin-related ショウジョウバエ翅パターン形成に関わる新規遺伝子の強制発現スクリーニング形態形成研究分野 D3 牛田奈緒子 protein 4 (Arp4)サブユニットの Esa1 複合体内での同定を足がかりとして MYST-HAT の解析を進めた結果、i)MYST ファミリー 3 種が Arp4 と共に SPT 表現型を示すこと、（背景）生物が 1 つの細胞に始まり複雑な構造 ii)MYST ファミリーと Arp4 との関わり方（生化学的・遺伝を作り上げるまでには 1 つ 1 つの細胞が学的相互作用）の違いから、その共通プロモーター(SPT プ自分自身の位置を知り、それに的確に反応することが不可ロモーター）からの遺伝子発現制御の場で 3 者が異なる役欠である。この位置情報の分子メカニズムは発生生物学の割を果たすこと、を明らかにした（表１）。また、iii)これ古くからの命題であり多くの知見が得られつつあるが今なまで標的ヒストンが全く不明であった Sas2 に関して、ヒスお謎が多い。ショウジョウバエは古くからの遺伝学の蓄積トン H 4 を標的とする知見を得ることにより（表１）、により形態形成の格好のモデルであり、得られたモデルは 7 脊椎動物でも保存されていることが分かっている。また近用（「環境ホルモン作用」）が注目されている。女性ホルモ年のゲノムプロジェクトの成果によりゲノムに関する情報ン・エストロゲン(E2)の生理作用は、核内レセプターであるが豊富に蓄積されている。そこで本研究では未知の形態形 Estrogen Receptor (ER)α、ER βが E2 依存的に標的遺伝子の成の分子メカニズムを解明する目的でショウジョウバエの転写を制御することによって発揮される。いわゆる「女性翅をモデルとしてこれに関与する新規遺伝子のスクリーニホルモン様物質」はこの ER に結合して、あたかもエストロングを行った。ゲンのように働いてしまう化学物質のことである。一方ダ（方法）イオキシン類は「ダイオキシン受容体(AhR)」に結合して同スクリーニングは酵母の転写因子 GAL4 とその認識結合様に特定の遺伝子の転写を制御する作用を持ち、ER 自体に DNA 配列である UAS(Upstream Activating Sequence)を利用は結合しないので、どのようにして女性ホルモン作用を撹し強制発現系による機能獲得型変異を指標とした。具体的乱しているのか、そのメカニズムは不明であった。そこでには以下のようである。UAS を含むトランスポゾン P 因子我々は AhR と ER との機能的相互作用について検討した。を 1 コピーもつ系統である EP55 をトランスポゼースをもつ AhR ligand として 3-Methylcholanthrene(3MC)を用いた。系統と交配し P 因子を転移させゲノム中にランダムに UAS レポーターアッセイで ER の転写促進能を解析したところ、を組み込んだ系統を作製する。この系統に GAL4 を翅での 3MC 結合 AhR/Arnt が ER α、βを介し、E2 非存在下でもみ強く発現する系統である sdGAL4 と交配する。UAS があ転写を促進することを見い出した。次に免疫沈降法により、る遺伝子の上流に組み込まれていればその遺伝子は AhR/Arnt が 3MC 依存的に ER αと複合体を形成することを sdGAL4 により翅でのみ強制発現される。そしてその遺伝見い出した。この時転写共役因子 p300 が複合体に加わるこ子が形態形成に何らかの機能をもつものであれば、この強とから、AhR/Arnt が転写共役因子複合体をリクルートする制発現により翅においてその機能に応じた形態異常を示すと考えられた。ことが予測される。このようにして強制発現時の翅の表現卵巣摘出マウスに 3MC を投与し、子宮重量増減及び標的型を指標に 12000 系統をスクリーンし、得られた変異体の遺伝子の発現量を検討したところ、E2 非存在下で３ MC がうち一部については chromosome in situ hybridization、P 因エストロゲン作用を示すことを見い出した。AhR ,ER αノ子挿入点近傍のゲノム塩基配列決定等により原因遺伝子座ックアウトマウスを用い、標的遺伝子の誘導は AhR, ER α を同定した。を介していることが示された。（結果）以上、3MC の結合した AhR/Arnt は DNA に結合した ER 12000 系統のスクリーニングの結果翅の大きさ、翅脈の αと複合体を形成することで、エストロゲン非存在下でもパターンに異常を示すもの、翅全体で強制発現しているに標的遺伝子を誘導すると考えられた。この結果はダイオキも関わらず異常が限られた部位でしか観察されないもの等シン類の複雑なエストロゲン撹乱作用の一端を説明するも約 100 種の変異体を単離した。このうち TN40 については今のと考えられる。後さらに詳細な解析を行おうと考えている。ダイオキシン類による女性ホルモン撹乱作用の分子メカニズムの解析核内情報研究分野 M2 大竹史明ダイオキシン類は発がん作用をはじめとした様々な毒性作用を持つ環境汚染物質であり、近年特に女性ホルモン撹乱作 8 造血環境におけるオンコスタチン M の役割非メバロン酸経路の阻害物質に関する研究機能形成研究分野 D4 活性分子創生研究分野 D2 峯畑健一清水知宏血液中には様々な種類の血液細胞が存ステロイドやテルペノイドなどのいわ在している。これらの細胞は、骨髄中にゆるイソプレノイドは、イソペンテニル存在する造血幹細胞に由来する。造血幹二リン酸（IPP）を基本単位とした縮合細胞は、自己複製能と多分化能を持ち合わせており、その反応によって生成され、生体内で多様な役割を担っている。性質の維持には骨髄中に存在する造血支持細胞との相互作 IPP は、メバロン酸経路でのみ生合成されると長い間考え用が重要な役割を果たしている。られてきたが、最近になって、メバロン酸経路とは全く異我々の研究室では、IL-6 サイトカインファミリーの一つなる経路、すなわち非メバロン酸経路の存在が提唱され、であるオンコスタチン M(OSM)の造血発生に関する研究を高等植物のクロロプラスト、緑藻、熱帯熱マラリア原虫、行ってきた。そこで、OSM の in vivo での機能解析を行うたそして多くの真正細菌など、広範な生物種に分布しているめに OSM KO マウスを作成し、造血系に関する解析を行っことが明らかにされてきた（下図に非メバロン酸経路の初た。OSM のホモ遺伝子欠損マウスは生存可能であったが、期段階を示す）。本経路の全貌は未解明であるが、ヒトをその末梢血を調べると、血小板および赤血球の軽度の減少含む哺乳類はメバロン酸経路のみを利用していることや、が認められた。また、軟寒天中に骨髄に由来する血液細胞非メバロン酸経路を利用する微生物の生育には本経路が必を播種し、造血細胞のコロニー形成能を検討した結果、骨須であること、植物のクロロフィル合成にも非メバロン酸髄中の CFU-E および CFU-C が低下していることが認められ経路が必須であることより、非メバロン酸経路の阻害剤はた。これに対して、脾臓におけるコロニー形成能を検討す安全な抗菌剤や除草剤になり得ると考えられる。そこで、ると、CFU-C および CFU-E のコロニーが増加していた。脾非メバロン酸経路をターゲットとする阻害剤の取得を目的臓におけるコロニー形成能の増加は、骨髄におけるコロニとして研究を行った。ー形成能の低下の代償的作用によると考えられる。骨髄での造血低下が造血支持細胞の支持能の低下によるかを検討するために、野生型および OSM KO マウスの骨髄から造血支持細胞を採取し、GFP マウス由来の造血幹細胞である lin-c-kit+Sca-1+ 細胞と共培養した。OSM KO マウス由来の造血支持細胞との共培養では、野生型と比較して GFP 陽性細胞の増幅が約 1/3 であり、OSM KO マウスの造血支持環境図非メバロン酸経路（初期段階のみ）及び DXR 特異的阻害剤 fosmidomycin に異常があることが明らかになった。造血支持環境は様々な細胞によって形成されている。まず、非メバロン酸経路の阻害剤の取得を目的として、 OSM KO マウスの造血支持細胞の質的な変化を検討するた初期段階の酵素 DXR の活性評価系を確立し、約 20000 サンめ、脂肪細胞への分化を促進する薬剤であるトログリタゾプルについて DXR 阻害剤のスクリーニングを実施した。そンを野生型および OSM KO マウスの造血支持細胞に作用さの結果、nM オーダーの IC50 値を示す 5 種の阻害剤を単離しせた。野生型の造血支持細胞は、デキサメタゾンおよびトた。また、メバロン酸経路と非メバロン酸経路の分布とにログリタゾンの両方を作用させたときのみ、オイルレッド着目して抗生物質のデータベースより検索した結果、抗菌 O 陽性細胞が認められたのに対し、OSM KO の造血支持細剤として報告されていた fosmidomycin（FMM）を阻害剤胞は、トログリタゾンのみでオイルレッド O 陽性細胞が認の候補として得た為、その DXR 阻害能について検討したとめられ、その質的な変化が示唆された。ころ、FMM は IC50 = 24 nM の強い阻害活性（拮抗型）を示このように、OSM は成体の骨髄中における造血支持細胞した。続く種々の実験の結果から、FMM は DXR を特異的の支持能を保つ上で重要な役割を持っていると考えられに阻害していることが結論づけられた（後になって FMM る。は、報告を受けたドイツのグループによってマラリア治療に有効であることが示され、現在、国際保健機構（WHO）からも注目されている）。更に現在は、我々の研究室で放線菌 Streptomyces sp. CL190 株から発見したメバロン酸経 9 路の生合成遺伝子クラスターを利用して、非メバロン酸経路を特異的に阻害する抗菌剤の探索系を構築し、引き続きスクリーニングを展開している。 Hsp90 による生存シグナルの活性制御機構細胞増殖研究分野 D1 佐藤沙織これまで癌遺伝子・癌抑制遺伝子の遺伝子産物として知られていた多くの分子が、アポトーシスのシグナル伝達に関与すること、癌細胞はこのアポトーシスのシグナル伝達に何らかの異常をきたしていることが、近年証明されつつある。癌の化学療法で用いられる抗癌剤の多くは、癌細胞にアポトーシスを引き起こすことで抗癌活性を発揮することから、化学療法において抗癌剤が効果を発揮するか否かは抗癌剤が標的癌細胞にアポトーシスを誘導できるかどうかにかかっているといえる。しかしながらアポトーシスは、発生や形態形成、生体防御などの過程においても起こるように、正常な細胞でも起こりうる現象のため、化学療法では腫瘍特異的にアポトーシスを誘導することが課題となる。最近では癌細胞特異的にアポトーシスを誘導するメカニズムとして、正常細胞と比較して癌細胞でより活性化している生存シグナル経路を遮断するという方法が提唱されている。そのような生存シグナル伝達経路の１つにセリン・スレオニンキナ−ゼ Akt を介した経路がある。 Akt は細胞の生存に重要な役割を果たすことが知られているが、最近 Akt の活性化を抑制する PTEN の欠失や変異、 Akt の遺伝子増幅が多くの癌で見い出され、Akt は細胞の癌化に関わる分子としても注目を集めている。また正常細胞ではあまり活性化していないことから、Akt は抗癌剤の標的として適している。しかし、Akt を標的とした抗癌剤は未だない。そこで本研究では Akt を標的にした癌治療法の開発を目的とし、まず Akt と結合しその活性を制御する分子を探索した。その結果、Akt が細胞内で Hsp90 と結合していることを初めて見い出し、その結合部位を同定した。また、Akt と Hsp90 が結合する生理的意義は、Hsp90 が Akt に結合することでホスファターゼによる Akt の脱リン酸化を抑制し、活性を維持することであることを明らかにした。さらに Hsp90 と Akt との結合を阻害することで Akt の活性を抑制し、細胞にアポトーシスを誘導できることを見い出した。この結果から、Akt と Hsp90 との結合は、新たな抗癌剤開発に際しての良い標的となり得ることが明かとなった。図 Hsp90 による Akt 脱リン酸化抑制のモデル Hsp90 は Akt と結合すると PP2A による Akt の脱リン酸化を抑制し、Akt の活性を保つ。 10 ドクターへの道生体超高分子研究分野理学系研究科生物科学専攻博士課程 3 年佐藤直人ついこの間分生研に来たばかりだと思っていたら早くも D3 となり，最近では論文の期限を心配しながら実験する毎日です。さてこの「ドクターへの道」は，進学を考えている修士課程の方に向けたコラムだと思いますが，実のところ私は学部，修士，博士とすべて別々の研究室に籍をおいており，一貫した研究をする場合の多い分生研の方に対して偉そうなことを言えた義理ではないと感じています。しかし実際進学してみて，博士課程では研究に対してより主体性が要求されることを感じており，そのことから自分が研究を行う上で大切にしていることがいくつかあります。写真：中央が筆者今回はそれらを箇条書きでご紹介することにより，多少なりとも(博士課程での研究についてイメージを持っていただ実験を進めているとついつい没頭してしまい，うまくいくという意味で)修士課程に在籍する方々の参考になれば幸っている場合にはいいのですが，つまずいた場合に自分でいです。必要以上に抱え込んで苦しむことがあります。そんな時に 1)自分自身で調べて仮説を構築し，検証することは先輩後輩の別なく，他人のコメントを求めると(例えば試振り返ると，私自身は修士課程では既存の仮説に従って，薬を 1 種類加えよとかいう簡単なアドバイスにより)，意外既知の方法で実験するという研究しかしていなかったようなほどすぐに問題が解決することがあります。理想的にはに思います。が，博士課程にもなれば自分の研究に関する全部自力で解決できればいいのですが，現実にはそのよう理解，見通しが深まってくるので，主体的に過去の論文やなスーパーマンは存在しないし，与えられた時間も限られ未発表データを調べ，オリジナルな仮説を構築し，検証 = ているので，他人のアドバイスは重要です。また，同じラ実験するという姿勢が必要だと思います。もちろん，そのボにいるとどうしても発想法が似てくる場合もあるので，過程では自分の殻に閉じこもるのではなく，他人と議論す時には別のラボの人に聞くのも良い方法です。ることが有益です。 2)自分の結果に確信を持つこと以上，書き出しとは裏腹に，結局偉そうなことばかり書いてしまった気もしますが，大目に見て下さい。もちろん仮説を立てたら実際に実験をするわけですが，予想と異上に挙げた事柄は，私が進学する際に決意して目標としてなる結果が出る場合も結構多いと思います。時には過去の設定したものではなく，ここ 3 年間で(随分時間がかかりま論文と矛盾，対立する結果を生むことも稀ではありません。したが)少しずつ認識したものです。今回の内容は抽象的なそのような場合，自分がいい加減な実験をしていたなら論訓示のようなものに終始した感が否めませんが，実際の研外ですし，微妙な実験条件の違いで結果が異なっている可究においては結局のところ，各人がモチベーションを維持能性もありますが，きちんと人を説得できるだけの実験をしつつ試行錯誤を行うことが重要であると感じています。したという自信があるならば，先入観に固執せずに自分の最後になりましたが，いつもマイペースな私を支援して出した結果を信じた方がよいと思います。この場合，フィ下さっている前田達哉先生をはじめ生体超高分子研究分野ードバックして仮説を修正するという作業も必要になりまの関係者の皆様，貴重なアドバイスをいただいている川原す。裕之先生(北大)，指導教官の東江昭夫先生(理学系研究科) 3)ラボ内外の人にアドバイスを求めることに感謝したいと思います。 11 OB の手記雪印乳業医薬品事業部栄養開発グループ遠藤稔会社に入って 3 年目ですが、自分の中では激動の 3 年間という感じで、本当にいろいろなことを経験しました。私はなにを隠そう雪印乳業という会社に勤めております。そう、あの雪印乳業です。昨年は皆様に大変なご迷惑をおかけしました。この場を借りて心よりお詫び申し上げます。新入社員研修で 3 ヶ月間、北海道の工場でバターと脱脂粉乳を作ったり、去年の夏、大阪のお客様のところへお詫びにいったり、売り上げ回復のために街頭でサンプルを配ったり、住宅街を一軒一軒宅配牛乳のセールスで回ったり …。どの経験もとても勉強になったのですが、それを一つ一つ書いていったらとても紙面が足りないので、今自分が主にやっている仕事を紹介したいと思います。写真：北海道の研修時、寮の前にて（一番左が筆者）今、医薬品事業部というところで、臨床開発ということをやっております。雪印乳業では経腸栄養剤という医薬品に参加するので、北は北海道、南は沖縄までといろんなとを製造しています。脳疾患による意識障害があったり、顎ころへ出張できるのが醍醐味です。逆に、一週間のうち、を骨折したりして口から栄養摂取が困難になった患者へ一自分の布団で眠れるのは土日だけという週が結構あるのも日に必要な栄養を鼻などから胃へチューブを通し、そのチつらいのですが。ューブを通して補給するというやり方があるのですが、そ次々と更新される世界中の研究の成果を受けて、どうすの時に使うのが経腸栄養剤です。カロリーメイトの液状のれば製品が売れるのか、製品の問題点を改善するにはどう製品を思い浮かべてください。したらいいのか、そもそも改善する価値が有るのか、臨床医薬品が厚生労働省から認可されるにはいわゆる臨床試の現場の問題点はどういったことなのか、どういったプロ験というものを経て、安全性、有効性が確認されたものしトコールでデータを出せば先生は製品を使ってくれるのかか製造、販売することはできません。しかし、臨床試験は等々を検討し、その対策を講ずることによって製品の売りサンプル数が少ないこと、試験を行う医師が高度な専門医上げが上昇していくのを見るのはやりがいがあります。であることなど実際に薬が使用される状況とは少し異なるなんだかうまくまとまりませんでしたが、白衣を着て実ので、発売後も安全性や有効性の臨床データを集めること験するような仕事以外にも面白い仕事はいっぱいあると思が義務づけられています。この市販後の医薬品のデータをいます。だから、就職を考えている方は研究職だけではな集める部署が臨床開発部門なのです。くいろいろな職種に興味を持って就職活動してみてはどうでは、実際にはどんなことをやっているのかというと、でしょうか？製品を使っている先生にプロコールを提示して臨床データを集めて下さいとお願いし、論文を書いてもらう他、製品の問題点、先生方が臨床の現場で困っていることなどの情報を収集し、次の製品の開発にフィードバックしたり、製品の販売戦略に反映したりするということやっています。栄養剤を使う診療科は内科、外科、脳神経外科、口腔外科、小児科など非常に広範囲にわたるので、いろいろな先生方にお会いして最新の知見についてディスカッションできるし、先生方から患者の状態が良くなったよなんていう話が聞けるので、臨床現場で研究の成果が患者さんに役に立っているのだなあというのを実感できるという面白さがあります。それに、全国の病院を訪問するほかに学会にも頻繁平成 11 年３月、修士課程修了（旧微生物微細藻類研究分野） 12 海外ウォッチングコールドスプリングハーバー研究所 PD 野間健一 Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) に留学できたことは、非常にラッキーなことであった。大坪研で修士と博士課程を終え、学振のポスドクだった私は、ボチボチと留学先を探し始めた。国内のポスドクも選択肢としてはあったが、攻撃的性格の私は海外留学に挑戦してみることにした。Nature や Science といった雑誌の後ろの方に掲載してある求人情報を時々見たり、思いつく研究所のホームページにも探りを入れていた。そんな折り、久子さん（大坪研講師）が、CSHL の Shiv Grewal の研究室でポスドクを募集していることを発見した。研究内容は、fission yeast の mating-type region の epigenetics である。当時、私は植化されている。DNA sequencing、Protein sequencing、mono- 物のレトロトランスポゾンの研究をやっていたので、あまりに clonal antibody の精製などは専用の施設があるし、実験に必要かけ離れた分野の様な気がしたが、久子さんに上手く言いくるな試薬の多くは Reagent maker さんが作ってくれる。それらのめられた感もあるが、研究自体に興味を覚えたこと、genetics 実験のサポートと共に非常に感銘を受けたのは、毎日のようにと protein work を同時に学べることが気に入った。採用しても多くの研究者の興味深い話をセミナーで聞けることである。そらえない可能性が高いので、とりあえず e-mail で異なる分野ののような環境の中で、多くの PI (Principal Investigator) と自分がポスドクに応募して良いかどうか尋ねてみた。CV（履歴 Postdoc が研究しているわけであるが、大学と大きく異なるこ書）、これまでの研究歴、Publication list を送れと言ってきたのとは、殆ど学生がいないことである。世界中から選りすぐりので e-mail で送信した。送信したときには、少しぶるった。その研究者が集まっており、研究に集中している。例えば、24 時間後、e-mail でやり取りし、最終面接が電話での面接と聞いたと研究棟の電気が消えることもなければ、使用したい顕微鏡の関きには、「あかん、絶対駄目や」と思った。私は、英語が全然話係で夜中３時から朝７時までとか予定を取っている人がいるのせなかったのである。ともかく、面接の準備に取り掛かった。も当然のことである。CSHL にいる日本人の PI と Postdoc は非質問されそうな事とその答えを英語で書き留めたノートをなる常に優秀な人たちで、例外なく研究熱心である。そのような環べく色々な状況に対応するように準備した。相手は、私がノー境は自分にとって良い刺激であり、負けず嫌いの自分を常々頑トを見て話しているとは思うまい。幸いボスの聞いてきた質問張る気にさせてくれている。また、気の合う Postdoc と酒を飲は予想通りの内容で、ノートをめくっては、あたかも英語が話むのが私の楽しみの一つである。せるように対応した。隣で電話面接を聞いていた学生さんが私現在の研究に関しても少し述べたいと思う。私は、fission yeast が英語を話せると勘違いしたことから、この作戦は成功したとの主に mating-type region における epigenetic events に関する研思った。究を行っている。mating-type region は、mat1、mat2P、mat3M 上手く一流の研究所に潜入することに成功した。CSHL は、NY からなり、mat1 は転写されるが、mat1 と同じ配列を有する州の東部、Long Island の中央に位置しており、研究室からは海 mat2 及び mat3 は転写されない。我々の研究から、1) mat1 領域が一望できる。CSHL 所長は、DNA の２重らせん構造を解明しは euchromatin であるが、わずか 10 kb 離れたところ (mat2- た James D. Watson 氏である。時々見かける老紳士が Watson mat3 領域) は、heterochromatin であること、2) 異なる chro- 氏だと知ったときは感動した。当たり前だが、周りは外国人ば matin domain 形成には histone H3 のリジン残基のメチル化が関かりである。違う、自分が外国人なのだ。日本で偉そうにして与していること、3) mating-type region の異なる chromatin いた私は縮み上がり、小さい声でハローなどと言っては無視さ domain は boundary elements (2kb の inverted repeat ) によってれた。英語は聞き取れなかったが、ボスが親切丁寧に色々説明区切られていることを明らかにした。興味のある方は、下記にしてくれるので、研究自体は、少しずつながら進んだ。研究を示した、この夏に Science に発表したアメリカでの第一報をご始めて 1 ヶ月も経たないうちに、研究棟セミナーで doctoral the- 覧頂きたい。以上が、私が留学前後に経験したこと及びその感 sis について話してくれと言われた。同じ研究棟に植物のトラン想である。スポゾンを研究しているグループがあったので、研究内容を聞最後に、分子生物学を全く知らなかった私に熱心に研究指導しかせてくれとのことであった。なるべく分かりやすく面白いとて頂き留学に送りだしてくれた大坪先生と留学生活を献身的にころをかいつまんで話した結果、それなりに反響があったので支えてくれている妻の優子に感謝したい。研究内容を伝えられたと思う。最近でも、セミナーの準備には、練習だと思って時間をかけるようにしている。それと、研究所 Noma K, Allis CD, Grewal SIS (2001) Transitions in distinct his- 付属の ESL (English Second Language) で英語を少しずつ勉強し tone H3 methylation patterns at the heterochromatin domain ている。未だに英語には問題があるが、急激に上手くなること boundaries. Science 293, 1150-1155 もないだろうから気長に考えている。研究環境について少し述べたいと思う。研究所によって異なる平成１２年３月、旧生物物理研究分野博士課程修了、同年４月かもしれないが、CSHL は、研究者が研究するのに非常に最適より１０月末まで、同研究室において学振 PD。 13 留学生手記分子情報研究分野博士課程２年金池日本の大学等で学ぶ留学生は平成１１年５月１日の時点の間に相互理解を増進で５５７５５人で、出身地域別に見ると日本の地理的、文し、相互信頼に基づい化的状況もあり、アジア地域からの留学生が全体の９割をた友好関係を築いてい占めているそうです。その中でも東京大学は留学生受け入くことが極めて重要でれ第１位の大学であり１８６４人の留学生が勉強しているある。また、国家、社のであります。分子細胞生物学研究所にも約３０人の留学会の発展にとって人的生がいますので、留学生の存在は決して珍しいものではあ能力の開発はその基盤りません。となるものであり、開発途上国における人材みなさんは留学生の存在についてどう思いますか？自分養成への協力は今日まの lab に留学生がいたらその国の文化に触れられたり、挨すます重要性を帯びて拶言葉を学べたり、本場のカレーやキムチが味わえたりメきている。留学生を通じた国際交流は日本と諸外国相互のリットもあると思いますが、決してメリットばかりではな教育、研究国際化、活性化を促す国際理解の推進と国際協いでしょう。留学生と言葉が通じなかったり（仮に言葉は調の精神の醸成に寄与し、開発途上国の場合にはその人材通じるとしてもその言葉に含まれるニュアンスや意味を分養成に協力するところにその重要な意義を持つ。また、帰かち合うのはなかなか難しかったり）、文化（慣習）の違国留学生が日本とそれぞれの母国との友好信頼関係の発いから戸惑った経験も多いと思います。展、強化のための重要な架け橋となることも期待される＞そこで留学生交流が持つ意義について調べたいと思いまこれを読んでなるほど∼と思いました。個人的に留学異した。文部省のホームページを見てみるとこういうふうに文化に触れられ、自分の国ではできない研究ができ、多く書いてありました。＜２１世紀を迎えて日本に対する国際の研究者と知り合え、そして業績をあげられたら良いと思的期待は一層強まり、日本の国際的に果たすべき役割もまっていましたが、留学とていうのは国を始め周りのみんなすます重要度を加えてきている。特にその存立と繁栄を諸に助けてもらってこそできるものであるので個人的な自己外国との円滑な関係の維持、発展に依存している日本とし満足に留まってばいけないと改めて悟りました。ては各分野における国際交流や広報活動を通じて諸外国と 14 〈第 6 回分生研シンポジウム開催のお知らせ〉来る 11 月 15 日に第 6 回分生研シンポジウムが開催されます。ご参加をお待ちしております。シンポジウムタイトル「ポストゲノム研究 2001 ：情報・機能解析・相互作用」問合先主催：東京大学分子細胞生物学研究所〒 113-0032 東京都文京区弥生 1-1-1 後援：（財）応用微生物学研究奨励会・坂口基金東京大学分子細胞生物学研究所日時：平成 13 年 11 月 15 日（木）午後 1 時より会場：東京大学弥生講堂・一条ホール（東大農学部構内）高橋秀夫（Tel:03-5841-7825）（E-mail:htakaha@iam.u-tokyo.ac.jp) （東京都文京区弥生 1-1-1 TEL:03-5841-8205）交通：営団地下鉄南北線東大前下車 1 分。千代田線根津駅徒歩 7 分参加費：無料プログラム 13:00 開会の辞鶴尾隆（東京大学分生研所長） 13:05「ゲノムから個体へ−線虫発生の体系的遺伝子発現・機能・ネットワ−ク解析」小原雄治（国立遺伝学研究所） 13:45「ヒト完全長 c DNA 解析と機能予測システム」西川哲夫（日立製作所中央研究所) 14:25「光合成生物のゲノム機能解析」田畑哲之（かずさ DNA 研究所） 15:05 コーヒーブレイク 15:25「自立ゲノムから共生ゲノムへ−プラスチド転写装置のダイナミズム」田中寛（東京大学分生研） 16:05「酵母ゲノムの機能解析：分子間相互作用からのアプローチ」伊藤隆司（金沢大学がん研究所） 16:45「ゲノム情報を活用した大腸菌リポ蛋白質に関する細胞生物学的研究」松山伸一（東京大学分生研） 17:25 閉会の辞高橋秀夫（世話人代表）（懇親会 18 ： 00 ∼ 20 ： 00 申し込みは当日会場にて）分生研各賞受賞者紹介分子細胞生物学研究所では、下記の先生方が各賞を受賞されておりますのでご紹介いたします。（(1)受賞された賞名、(2)受賞年月日、(3)受賞題目名、(4)研究内容）有し、癌細胞に対して細胞老化を誘導した。 ☆葛山智久助手（活性分子創生研究分野） (1)天然有機化合物討論会奨励賞 (2)平成 12 年 11 月 7 日 ☆加藤茂明教授（核内情報研究分野） (3)非メバロン酸経路に関する研究：突然変異株の利用による反 (1)日本ビタミン学会学会賞 (2)平成 12 年 5 月 (3)ビタミンＤの分子作用メカニズム応機構の解明 (4)未解明な一次代謝経路、非メバロン酸経路の突然変異株を単 (4)ビタミンＤの分子作用メカニズムについての最近の成果(ビタミンＤ研究は分生研移籍後集中的に進めた)について評価された。特にビタミンＤレセプター(VDR)の転写制御機能について、その転写共役因子群との機能的関連を明らかにした。離し、その相補遺伝子の機能解析を行うことにより、非メバロン酸経路の第３段階から第５段階の反応機構を解明することに成功した。 ☆葛山智久助手（活性分子創生研究分野） ☆加藤茂明教授（核内情報研究分野） (1)オーストリア骨代謝学会国際賞 2000 (2)平成 12 年 12 月 (1)農芸化学奨励賞 (2)平成 13 年 3 月 27 日 (3)新規イソペンテニル２リン酸生合成経路、「非メバロン酸経 (3)A study of molecular mechanism of vitamin D actions (4)ビタミンＤレセプター(VDR)KO マウスの作出(Yoshizwa et 路」に関する研究 (4)非メバロン酸経路の前半部分の反応経路の解明とそれらの反 al., Nature Genetics16:391, 1997)、このマウスからのビタミン応を触媒する酵素を取得するとともに、標的未知であった抗Ｄ鍵酵素の cDNA クローニングの成功及びその遺伝病の同定 (Kitanaka et al., New England Journal of Medicine 338: 菌剤 fosmidomycin が本経路の特異的阻害剤であることを証明した。 653,1998)、更に VDR と TGF βとのクロストークの分子メカニズムを解明した。 ☆山口雅利学振特別研究員（細胞機能研究分野） (1)日本植物細胞分子生物学会学生奨励賞 ☆新家一男助手（活性分子創生研究分野） (1)がん分子標的治療研究会奨励賞 (2)平成 13 年 6 月 21 日 (2)平成 13 年 7 月 30 日 (3)イネの細胞分裂の活性化機構に関する研究 (3)新規テロメラーゼ阻害物質 telomestatin に関する研究 (4)癌細胞に特異的に発現しているテロメラーゼに対する阻害剤 (4)植物の細胞分裂の活性化制御機構を解明する目的で、イネの CDK 活性化キナーゼ(CAK)について生化学的な解析を行い、を微生物代謝産物より探索し、新規物質 telomestatin を見出した。本物質はテロメラーゼに対し強い活性と高い選択性をその機能について明らかにし、またその相互作用因子を同定した。 15 平成 13 年度科受託研究・共同研究一覧（2001.6.1 以降追加分・ 8 月末現在）〈受託研究〉 ◆大坪久子講師染色体動態研究分野 ◆宮島篤教授機能形成研究分野独立行政法人農業生物資源研究所科学技術振興事業団サイトカインによる造血細胞の増殖分化の制御 1,000 千円 ◆秋山徹教授分子情報研究分野独立行政法人農業生物資源研究所 1,300 千円細胞分裂の活性化に伴い発現の変化する遺伝子 4,791 千円 ◆後藤由季子助教授情報伝達研究分野 ◆豊島近教授生体超高分子研究分野科学技術振興事業団科学技術振興事業団 G 蛋白質共役受容体の結晶構造解析 4,845 千円 ◆梅田正明助教授細胞機能研究分野第一製薬株式会社癌細胞における APC シグナル系の役割各種ストレスにより転移が誘導される遺伝因子 660 千円生のシグナル伝達機構の解析 600 千円〈共同研究〉 ◆新家一男助手活性分子創生研究分野 ◆宮島篤教授機能形成研究分野第一製薬株式会社第一製薬株式会社マウス由来細胞株の樹立に関する研究 2,600 千円天然生理活性物質に関する研究 1,050 千円 ◆後藤由季子助教授情報伝達研究分野〈奨学寄附金受入状況〉（平成 13 年 8 月末現在）第一製薬株式会社神経細胞死の機構の解析 1,000 千円総件数 23 件総額 36,400,000 円（内 500 万円を超えるものはなし） ◆秋山徹教授分子情報研究分野科学技術振興事業団内分泌かく乱物質が減数分裂、相同組み換えに与える影響 440 千円 16 耐震補強工事の完了報告用度掛長田村吉弘用度掛長の田村です。今回、分子細胞生物学研究所（以養生を行い埃などが入らないようにしていたにもかかわら降「分生研」）耐震補強工事について、分生研ニュースにず、研究室内に埃などが入ったり、作業中に窓ガラスが割原稿を書くよう依頼を受けましたが、何分にも、私が分生れたりとアクシデントが期間中度々あり、関係各研究分野研に異動してくる以前の平成１２年度実施ということもあには大変ご迷惑をおかけしました。また、当掛としても年り、残っている資料等をもとに書こうと思います。度末という事もあり、あわただしい中、対応に追われる毎平成１２年９月中頃に、施設部、分生研、農学部の三者日でした。アクシデントは、耐震補強工事終了後も復旧しにおいて、耐震補強工事についての打ち合わせがありましたはずの空調の調子が悪かったり、漏水が発生したりと、た。そこで、農学部２号館別館とともに分生研の建物につしばらくの間続いていました。いても屋外から柱を強化し、耐震性能をアップするピタコこのような状況でしたが、研究所の皆様方のご協力と施ラム工法による耐震補強工事を検討している旨の説明が施設部をはじめとする各担当者の方々のご苦労により、無事設部からありました。これを受けて、用度掛は先生方と打耐震補強工事は１２年度に終了しました。ち合わせを行いながら工事対象となる場所の状況調査、関また、年度末の工事ということもあり、当時の研究所、係設備の調整連絡先の確保、工事実施に伴う問題点の洗い施設部をはじめ、この工事の関係担当者の苦労は相当なも出し等を行いました。のであったと思います。ここに感謝の意を表します。特に実験研究用の動物に影響があることや、大学院生の論文作成時期にあたること等から、工事に伴う振動、騒音、塵、埃などの発生が問題となったため、実験用動物の飼育用無菌室や各分野の研究室の環境維持、作業する時期や順番などについての所内意見を取り纏め等を行い、１２月に施設部へ要望書を提出しました。そして同月初旬に施設部にて入札が行われ、業者が決定しました。スケジュールは、１月に空調機・ダクト等耐震補強工事を行うにあたっての障害設備の撤去及び同工事期間中実験用動物の飼育用無菌室等必要最低限の空調仮設工事を行い、２∼３月に耐震補強及び空調機・ダクトの復旧工事を実施することが決定しました。実際、工事が進むに連れ、留学生と教職員の懇談会開催留学生及び教職員が、相互に理解を深め、分生研の研究活動のますますの活性化を図るため、さる７月 19 日（木）午後６時より東京大学農学部生協食堂において、平成 13 年度分生研留学生と教職員の懇談会が行われました。この会には、分生研で勉学・研究する留学生のほか、丸尾、池田、瀬戸各名誉教授、木下応用微生物学奨励会理事長及び関係者、鶴尾所長はじめ本研究所教職員等 70 名以上の方が参加しました。内藤助教授、梅田助教授の司会進行のもと、鶴尾所長のあいさつ、木下奨励会理事長の乾杯の後、歓談にはいり、多くの交流がもたれました。 17 研究室名物行事「研究室旅行」細胞増殖研究分野片山量平解放され、皆、遅くまで様々な話に花を咲かせていました。翌日は朝の温泉でリフレッシュし、美しい庭園のツツジの前で写真を撮って宿を出発。湯本を散策しつつ鶴尾教授のお宅へと向かいました。お腹をすかせハイエナの様になりながら山の中腹にある教授のお宅を目指しました。日頃慣れないため、炭に火がつくまでにやや手間取りましたが、火がつくと、一斉に大量のおいしい肉、肉、肉、野菜！に群がりました。陶芸をなさる鶴尾教授の作品に盛られた料理は、美味しく、あっという間にハイエナ達のお腹へと消えていきました。美味しいシャンパン、ワインに舌鼓を打ちながら、めいめ毎年恒例の研究室旅行が今年も５月に開催されました。毎回修士１年生が担当しそれぞれが工夫をこらした旅行がいがこれからの研行われます。今年は鶴尾教授のお宅でのバーベキュー大会究室生活へのエネと併せた企画で、箱根１泊２日旅行となりました。初日はルギーを貯えたの強羅、大涌谷、芦ノ湖というオーソドックスなコースをまではないかと思いわりました。天候にもまずまず恵まれ、新緑の中を散策し、ます。しばし都会の雑踏、喧騒から離れたひとときを過ごすこと毎年恒例の研究が出来ました。その日の宿は、中曽根康弘氏御用達という室旅行は、来年は由緒ある旅館（しかも温泉はほんものの硫黄泉！）でした。どんな企画がされ温泉で１日の疲れをいやした後は宴会室、カラオケセットるのか、楽しみでを貸し切り、盛大な宴会となりました。その夜は日常からす。お店探訪奴寿司細胞機能研究分野小池綾子夏バテ気味で食欲がないけれど、さっぱりした物ならノと書かれた黄色の旗が 20m ほど先にはためいているのが目ドを通りそう・・・という方に、ランチタイムサービスのに入ります。そこが今回ご紹介する『奴（やっこ）寿司』あるお寿司屋さんをご紹介します。本郷通りを駒込方面にです。ランチメニューは、にぎり寿司、ちらし寿司、いく向かい、文京短大ら丼、鮪丼の四種類。全て 1000 円でお吸物が付きます。なを越え、初めの信んと、うれしいことに、ご飯を多めにしてもらっても同じ号を右に折れるとお値段だそうです。愛想のいいご夫婦が迎えてくれます。 “ランチタイム” 是非一度いらしてみて下さい。日本医大水野ストアー一炉庵住所文京区向丘２-10-20 T E L 03-3812-3835 （☆出前は一人前から 0K です！）駐車場至王子本郷通営業時間 11:30 ∼ 14:00 本郷追分り（ランチタイム）至赤門 17:00 ∼ 22:00 文京短大定休日毎週水曜日、第３木曜日 18 掲示板〈知ってネット〉職員の異動について下記のとおり職員の異動がありましたのでお知らせします。 ○【辞職】平成 13 年 6 月 30 日付木下大成助手（機能形成研究分野） ○【新規採用】平成 13 年 8 月 1 日付田中稔助手（機能形成研究分野）平成１３年度分生研レクリェーション行事予定本年度の所内レクリェーション行事を下記のとおり予定しています。皆さん奮ってご参加ください。詳細についてはその都度、掲示等でお知らせします。なお、開催時期は前後する場合があります。（行事）（開催予定時期）映画鑑賞１３年１０月テニス１３年１０月ソフトボール１３年１１月卓球１３年１１月バドミントン１３年１２月ボウリング１４年２月研究助成等公募（2001.8.25 現在）詳細は分生研研究助成掛へお問い合わせ下さい。 ℡ 03-5841-7803 ／ E-mail:imcbras@iam.u-tokyo.ac.jp 最新の情報は、ホームページで公開しております。 http://imcbns.iam.u-tokyo.ac.jp/office/keijiban.html 平成 13 年度研究助成費の募集（財団法人中山隼雄科学技術文化財団）募集先 2001.10.15 締切 13RITE 優秀研究企画募集（財団法人地球環境産業技術研究機構）募集先 2001.10.31 締切平成 14 年度笹川科学研究助成募集要領（財団法人日本科学協会）募集先 2001.10.31 締切教官公募（2001.8.25 現在）詳細は分生研研究助成掛へお問い合わせ下さい。 ℡ 03-5841-7803 ／ E-mail:imcbras@iam.u-tokyo.ac.jp 最新の情報は、ホームページで公開しております。 http://imcbns.iam.u-tokyo.ac.jp/office/keijiban.html 名古屋大学助教授１名（大学院生命農学研究科） 2001.10.19 締切ＴｅａＴｉｍｅ−編集後記皆様に支えられて、ここに「分生研ニュース」編集委員長の任期を無事終えることができます。2 年間のご協力に心よりお礼申し上げます。次号からは長澤和夫先生を新委員長に新しい編集委員会が担当しますので、これまでと同様、ご支援をお願いいたします。（細胞形成研究分野・松山伸一）とうとう最後の編集後記を書くことになりました。編集委員を仰せつかった時には長く長く思えた２年間８号分でしたが、あれ？もう？というのが実感です。（いや、もう一期やる元気はありません。）おかげでこれまで何の気なしに手に取っていたいくつかの広報誌についても、きっと似たようなプロセスで発行されているのだろうなあ、などとちょっと共感（同情？）できるようにもなりました。内輪向けになりますが、編集委員の皆さん、特に委員長の松山先生にはお世話になりました。本務だけではほとんど接点ない皆さんと、こうして知り合うことができたのは役得というものでしょう。２年間、ごくろうさまでした。最後になりましたが、お忙しい中をご執筆、ならびにご協力いただいた皆様に感謝いたします。（生体超高分子研究分野・前田達哉）今年初めて分子生物学会の年会に保育室が設置されることになった。勿論、年会長はじめ年会本部の多大な協力があってこその実現であるが、中心になってがんばった３０代前後のヤンママ研究者（！？）の皆さんのこわいもの知らずのエネルギーは、傍で見ていてなかなか気持ちがよかった。子供をもつ女性研究者は、いつもきわどいバランスをとりながら出しうる限りの最高の力を出そうと努力している。あと、２０年もたって、彼女たちが私の年代に達したとき、「研究も子育ても楽しかった！！」と笑顔で言える時代だといいなと切に願う。分生研ニュース編集部在籍中は、国内外で活躍している OB、OG に原稿を依頼することが多かった。彼らの１０年後、２０年後も楽しみにして編集後記としたい。（染色体動態研究分野・大坪久子）分生研ニュースの編集に携わって２年が経ち、自分が担当するのはこれが最後になりました。２年前は自分の普段の仕事以外に編集の仕事もするなんて大丈夫だろうかと不安に思ったのですが、みなさんの協力もあり無事に務め上げることが出来ました。ありがとうございました。自分が担当した記事は少なかったのですが、それでも多くの人と接する機会を得る事が出来て、良い経験になったと思います。次の号から新しいメンバーでスタートしますが、今のメンバーで作り上げていった物がどのように変わっていくか楽しみです。（生体超高分子研究分野・野村博美）分生研への在籍は長く（なんと今年で１０年目）、自他共に認める「お局技官」の私でしたが、実は所内のことには疎く、所全体のことについて考えるチャンスは殆どありませんでした。しかし、この二年間の編集委員の仕事を通じて、少しは分生研への理解が深まったように思います。原稿集めをしたり、校正をしたりと、その一つ一つは心ときめく作業ではありませんが、普段は縁遠い仕事なので良い経験になりました。（お役にたてたかどうかは疑問ですが・・・）次号からは新しいメンバーでの新しい分生研ニュースを楽しみにしています。（細胞機能研究分野・梅田千景）分生研ニュース第１６号２００１年１０月１日号発行東京大学分子細胞生物学研究所編集分生研ニュース編集委員会（松山伸一、松尾美鶴、前田達哉、大坪久子、野村博美、梅田千景、小野口幸雄）お問い合わせ先編集委員長松山伸一電話 03-5841-7831 電子メール smatsuya@iam.u-tokyo.ac.jp 分生研 URL http//www.iam.u-tokyo.ac.jp 19 共通機器紹介染色体･細胞情報解析システム「染色体・細胞情報解析システム」は、平成 6 年度に施設整備費として申請が認められたもので。その後、維持費も認められ、分生研の共通機器の中でも最重要な機器システムの一つとなっている。特記すべきは、本システムが共通機器室の整備の一環として入れられたことであろう。現在の地下 5 号室は、当初は洗びん室などとして使われていたが、それを共通機器室として改装整備したものである。本システムを構成する機器としては、FluorImager (Molecular Dynamics)、DNA シークエンサー（LIC）、共焦点レーザー走査顕微鏡（ライカ TCS4D）等が含まれる。前の 2 つは、蛍光イメージアナライザーとシークエンサーであり、良く知られているので、最後の共焦点レーザー顕微鏡についてその特徴、利用状況等について述べる。共焦点レーザー顕微鏡の大きな特徴は、通常の光学顕微写真１．共焦点レーザー走査顕微鏡（ライカ TCS4D）鏡では得られない無限遠焦点深度の立体画像が得られるこ尚、本システムの申請、並びに地下 5 号室の改装に分子とにある。本装置では、試料全体に照明光をあてず、光ビ遺伝（育種）の高橋が関わった関係で、管理は分子遺伝でームを試料のある深度の一点に焦点を絞り照射し、その位担当している。また、特に共焦点レーザー顕微鏡の導入に置から発する光のみをディテクターで検知し、さらに、そ当たっては、当時の染色体分子構造解析（現、形態形成）の光ビームを空間的に走査することにより、透過光（微分研究分野に赴任直前の多羽田先生はじめ何人かの先生方に干渉像）、及び蛍光等の三次元画像を構築するものである。ご助言を頂いた。細胞工学（現情報伝達）研究分野の矢部本装置は、蛋白質を蛍光標識した抗体を使って、細胞内の先生には、本機器の保守・運用について尽力を頂いている。蛋白質の局在化を確認する上で、必須な道具である。細胞 (分子遺伝研究分野高橋秀夫) から多数の情報が得られるように、空冷アルゴン／クリプトンレーザー、水冷アルゴン UV レーザーを光源とており、多重染色画像（四画像同時取り込み、三画像同時表示可能）がリアルタイムで得られる。分生研での利用状況は、以下のとおりである。１）アルツハイマー病の原因プロテアーゼの解析２）抗癌剤処理による癌細胞内のオルガネラおよびアポトーシス関連タンパク質の局在変化３）シロイヌナズナで葉の横幅方向への極性伸長を制御する遺伝子、AN の機能を知る目的で、an 変異体について、葉の細胞における microtubule の配向解析への影響を解析４）脳卒中やアルツハイマー病の原因となる因子による神経細胞死から、神経細胞を保護する物質の作用解析５）転写因子によるプロモータ制御の解析６）ショウジョウバエ翅の形態形成解析７）巨大化微生物細胞の形態、染色体観察写真２．タバコ緑葉の気孔孔辺細胞で発現した核移行シグナルを融合した緑色蛋白質(NLS-GFP)の蛍光像。GFP 蛍光（左上）、葉緑体自家蛍光（右上）、微分干渉像（左下）、および重ね合わせ像（右下）。（藤原誠博士提供（現理化学研究所） 20 研究紹介タンパク質膜透過を駆動する SecA-SecG の構造変化ショウジョウバエ翅パターン形成におけるモルフォゲン勾配を調節するネガティブフィードバック機構細胞形成研究分野西山賢一形態形成研究分野常泉和秀細胞質以外に局在するタンパク質は、細胞ショウジョウバエ翅形成過程において TGF 質で合成された後、最終局在地に輸送され β super family に属する DPP (decapenta- る際、一度は必ず生体膜を透過する必要が plegic)は、モルフォゲンとして前後軸にそある。この過程は遺伝子発現の最終段階のったパターンを決定している。一つと位置付けられる。我々は大腸菌を用我々は DPP により誘導される標的遺伝子いて、分泌タンパク質が細胞質膜（内膜）として dad (daughters against dpp)を同定を透過する分子機構について研究している。大腸菌の細胞質膜にし、その作用が DPP シグナルの細胞内情報伝達因子であるは SecY、SecE、SecG からなる膜透過チャンネルが存在し、タン Mothers against dpp (Mad)に抑制的に働くことを示し、DPP モパク質膜透過はこのチャンネルを介して進行する。SecGは、膜透ルフォゲンによる翅形成機構に negative feedback loop が内包さ過反応を著しく促進する膜内在性因子として、我々が発見した因れていることを明らかにした。子である(1,2)。SecG は膜を 2 回貫通し、N 末端と C 末端領域を細 dad 変異株における翅成虫原基および成虫翅での DPP シグナル胞の外側に露出する配向性を取るが、膜透過反応中は配向性が反の指標を観察した結果より、dad が DPP モルフォゲンの活性勾転、回復するサイクルを繰り返していることが明らかとなった(3, 配を調節することを示した。一方、dad 変異株の翅成虫原基で図参照)。膜タンパク質で、膜横断的にダイナミックに構造が変は wing pouch において過剰の細胞死が観察されており、dad が化することが明らかとなったのは SecG がはじめての例である。細胞死に関与することが示唆されている。dad 変異状況下で dpp SecA は ATPase 活性をもち、ATP の結合、加水分解に応じて膜挿および Mad を過剰発現させた場合に細胞死が亢進することか入-脱離サイクルを繰り返し、この構造変化が膜透過の直接的な駆ら、この細胞死は DPP シグナル依存的であることが示されてい動力であると考えられている（図参照）。SecA の膜挿入-脱離サイる。この細胞死に関与すると考えられる新規遺伝子の探索を行クルは SecG の反転-回復サイクルと連動する(4,5)。膜内で SecG はい、dad と強い相互作用を示す致死変異系統を樹立した。現在グリースのように働き、SecA サイクルが円滑化されるため膜透過この原因遺伝子 Enhancer of dad(E(dad))を同定し、その機能解活性が促進される。実際、不飽和脂肪酸組成が上昇し膜の流動性析を行っている。これまでに E(dad)の変異クローンにおいて著が高まると、SecG 要求性は低下する(6)。タンパク質膜透過にはしい分裂・増殖能の低下が観察されている。TGF βの多くの作 ATP だけでなくプロトン駆動力も必要である。プロトン駆動力の用の一端として増殖停止・細胞死があげられており、E(dad)が作用機作については長い間不明な点が多かったが、プロトン駆動そのメカニズムの解明の手がかりになることを期待している。力も SecA サイクルに影響を与えていることが判明した。すなわ E(dad)および dad の解析を通して DPP シグナルと細胞増殖およち、プロトン駆動力により ATP の加水分解を必要とせずに膜挿入び細胞死との接点がどのようになっているのかを明らかにした SecA が脱離し、その結果 SecA サイクルが加速される(7,図参照)。いと考えている。現在、SecGが反転したとき、あるいはプロトン駆動力が形成されたとき、膜透過装置内での因子間相互作用変化について研究を進めている。 1. Nishiyama et al. (1993) EMBO J., 12, 3409-3415. 2. Nishiyama et al. (1994) EMBO J., 13, 3272-3277. dad 3. Nishiyama et al. (1996) Cell, 85, 71-81. negative feedback model a DPP 4. Suzuki et al. (1998) Mol. Microbiol., 29, 331-342. 5. Suzuki et al. (1999) J. Biol. Chem., 274, 31020-31024. c b PUT TKV SAX 6. Sugai et al. (2001) J. Bacteriol., 183, in press. P MAD 7. Nishiyama et al. (1999) EMBO J.,18, 1049-1058. ペリプラズム (SecG) dpp dad Phosphorylated MAD ATP SecYE SecYE プロトン駆動力細胞質膜 P ADP+Pi (SecG) 細胞質 (SecA) (SecA) 膜透過装置における SecA と SecG の構造変化。左から右への構造変化により分泌タンパク質の膜透過が 20 ∼ 30 アミノ酸分進行する。 sal omb Target gene expression dad dad/E(dad) Cell death