19 山梨医科学誌 29(1),19 ∼ 30,2014 総 説 軸索と髄鞘の相互作用の分子メカニズム 大 野 伸 彦 山梨大学大学院医学工学総合研究部医学系学域解剖分子組織学教室 要 旨:軸索と髄鞘との間の相互作用は,髄鞘を形成するグリア細胞の分化や軸索の機能と長期的 な生存に重要な役割を果たしている。こうした相互作用は軸索と髄鞘形成細胞の間の細胞間結合に 関わる分子や,これらの細胞によって産生され,細胞間を両方向性に輸送される可溶性分子を介し ている。様々な軸索のシグナルが髄鞘形成細胞,特にシュワン細胞の分裂,分化,髄鞘の形成と維 持に関与している。同時に,髄鞘形成細胞はミトコンドリアの機能維持を含めた軸索の代謝を補助 することによって,軸索の発達と生存に必須の役割を果たしている。今後の遺伝工学の発達,動物 モデルや新たな培養系の開発によって髄鞘形成細胞と軸索の相互作用の分子メカニズムの更なる解 明がもたらされ,それらが神経疾患に対する新たな治療法の開発につながる可能性が高い。 キーワード 軸索,髄鞘,シュワン細胞,オリゴデンドロサイト,ミトコンドリア I.はじめに 細胞接着分子やイオンチャネルなどの膜関連蛋 4) 白の集積が認められる 。末梢神経系における 中枢及び末梢神経系において,神経細胞の興 シュワン細胞の発達は,軸索とシュワン細胞と 奮を伝える軸索は髄鞘(myelin)と呼ばれる多 の相互作用によって大きく影響を受ける。例え 重の密な細胞膜により被覆される有髄軸索と, ば,シュワン細胞の髄鞘形成は軸索からのシグ 髄鞘を持たない無髄軸索に分けられる(図 1)。 ナルによって厳密にコントロールされている。 この髄鞘は跳躍伝導と呼ばれる非常に早い神経 それに対して中枢神経系におけるオリゴデンド 伝達に必須であり,また,中枢神経系において ロサイトによる髄鞘形成は比較的多くの要因に はオリゴデンドロサイト,末梢神経系において 影響され,内因性の制御も受けている 。また, はシュワン細胞という異なるグリア細胞により 最近の研究から髄鞘形成細胞が軸索の微小環境 1) 5) 形成される 。グリア細胞による軸索の被覆は や生存に影響を及ぼし,軸索のエネルギー代謝 生物進化の比較的初期から存在するが,髄鞘は に深く関わっていることが明らかになってき 脊椎動物に至って初めて形成されるようになっ た 。軸索の代謝へのグリア細胞の影響のメカ 2) 6) たと考えられる 。実際に無脊椎動物の神経系 ニズムは,少なくとも部分的には,中枢神経系 を観察すると,グリア細胞は多数の軸索を一本 と末梢神経系で共通しており,異なるグリア細 ずつ被覆しており,脊椎動物の無髄神経に類似 胞が被覆する軸索に対して同様の役割を果たし 3) している 。脊椎動物の中枢および末梢神経系 ている可能性が示唆される。この総説では,最 には,多くの有髄神経線維が存在しており,そ 近明らかになってきた髄鞘形成細胞と軸索間に れらの有髄神経線維では軸索上の特定の領域に おける分子・代謝相互作用に焦点をあて,種々 〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付:2013 年 11 月 7 日 受理:2014 年 9 月 4 日 の神経疾患におけるこうした相互作用の影響に ついて述べる。 20 大 野 伸 彦 図 1. 末梢神経線維の電子顕微鏡写真.(a)無髄神経線維においては,シュワン細胞 (Nu)が細い突起によって軸索(Ax)を一本ずつ被覆している.(b)一方,有 髄神経線維では単一のシュワン細胞(Nu)が一本の軸索(Ax)を被覆し,髄 鞘(My)を形成している.(c)有髄神経線維では隣り合う髄鞘の間隙に当た るランビエの絞輪(N)があり,絞輪部に隣接して傍絞輪部(PN)が存在する. 傍絞輪部の髄鞘形成細胞と軸索(Ax)の細胞膜の間には高電子密度の傍絞輪部 複合体が観察できる(矢頭).スケールバー:500 nm. II.髄鞘形成細胞と軸索の接着による相互作用 成するシュワン細胞に豊富であるが,髄鞘の形 成に伴って発現が低下する。シュワン細胞の 末梢神経系の無髄神経線維において,シュワ Ll 発現はシュワン細胞の接着と感覚神経軸索 ン細胞は髄鞘とその構成蛋白を欠き,複数の軸 の生存に必須である 。NCAM は 120-180 kDa 索を一本ずつ被覆する Remak 束と呼ばれる構 の糖蛋白質であり,軸索の伸長に関わってい 造を形成する(図 1)。これらの細胞は髄鞘を る 。無髄軸索とシュワン細胞の間の相互作用 持つ細胞にあまり発現していない細胞接着分子 は K 濃度など,軸索周囲の微小環境の維持と 7) 8) 9) + 10) や細胞表面リセプターを発現している 。細胞 修飾に深く関わっている可能性がある 接着分子である Ll や NCAM は Remak 束を構 中枢および末梢神経系の有髄神経線維におい 。 軸索と髄鞘の相互作用の分子メカニズム 21 図 2. 髄鞘形成細胞と軸索の間の結合に関わる複合体. (a)神経細胞(Neuron)の髄鞘 (Myelin)に被覆された軸索(Axon)の一部を拡大する.有髄神経線維は,髄鞘の 間隙に相当する絞輪部(Node) ,隣接する傍絞輪部(Paranode) ,Juxtaparanode, + そして絞輪間部(Internode)に分けられる. (b)絞輪部には Na チャネルや NrCAM,neurofascin 186(NF186)が存在し,末梢神経系においては Gliomedin, 中枢神経系においては Brevican と結合する.この複合体は Ankyrin G,β 4 spectrin を介して,細胞骨格に連結されている. (c)傍絞輪部では Caspr と Contactin を含 む複合体が,髄鞘形成細胞の細胞膜ループ上の NF155 と結合し,また Protein4.1B + を介してアクチン細胞骨格につなぎとめられている. (d)Juxtaparanode では K + チャネル (Kv1.1/1.2) が軸索膜上に豊富に存在し,K チェネルは Tag-1,Caspr2 を 介してシュワン細胞膜と結合する.Caspr2 は Protein4.1B を介して軸索のアクチ ンを主体とする膜骨格に結合していると考えられている. ては隣り合う髄鞘の間隙に,非常に特化した「ラ 絞輪部の構成分子が髄鞘形成細胞の細胞端のヘ ンビエ絞輪」という構造が形成される(図 2)。 ミノードと共に移動していき,最終的に隣の髄 + この絞輪部では電位依存性 Na チャネルが軸 鞘形成細胞のヘミノードと共に成熟した絞輪部 索の細胞膜上に集積している。そしてこれらの 構造を形成する。絞輪部は足場蛋白,及び接着 + Na チャネルの局所的な脱分極が跳躍伝導を 分子によって形成され,維持されていると考え 任っている。発達の過程においては,まず「ヘ られる(図 2)。例えば,膜結合細胞外基質で ミノード」と呼ばれる片側のみの絞輪様構造が, ある gliomedin はシュワン細胞によって産生さ 軸索を囲みはじめた髄鞘形成細胞の突起の長軸 れ,軸索細胞膜上の neurofascin186(NF186) + 方向端に形成され,Na チャネルや絞輪部の蛋 や NrCAM といった接着分子と結合する。こ 白はその最外側に位置するようになる。その後, れらの分子が遺伝的に障害されると,絞輪の形 22 大 野 伸 彦 + 成と Na チャネルの集積が有意に障害された この Tag1-Caspr2 複合体と傍絞輪部の septate- り,遅延したりすることから,この結合は絞輪 like 結合によって制限されていると考えられて 部形成の比較的早期において重要な役割を果た いる すと考えられる 11) 。 14,18) 。 髄鞘形成細胞と軸索の間に局在するその他の 2 つの隣合う絞輪部の間,すわなち絞輪間部 膜関連蛋白も髄鞘形成細胞の振る舞いを制御 の両端には傍絞輪部(paranode)と呼ばれる すると考えられている。例えばシュワン細胞 軸索−グリア細胞間の結合を担う領域が存在 の Necl-4(nectin-like protein-4) は,Necl-1 12,13) し,小分子の拡散を制限している(図 2) 。 に結合し,正常な髄鞘の形成に重要である 19) 。 傍絞輪部では,ループ状に髄鞘形成細胞の細胞 軸索−シュワン細胞の接着における Par3 の局 膜が軸索膜に近接し,ループを形成する。そし 在と p75NTR(neurotrophin 受容体)との相 てこのシュワン細胞膜のループは,電子顕微鏡 互作用は髄鞘形成開始に重要であり,このこ 下で高電子密度構造として観察される septate- とは neurotrophin がシュワン細胞の髄鞘形成 like 結合を介して軸索膜と連結している(図 を制御しうることを示している 20,21) 。シュワ 1)。Septate-like 結 合 は 軸 索 − グ リ ア 間 の 接 ン 細 胞 の 細 胞 接 着 分 子 で あ る N-cadherin は 着装置であり,傍絞輪部軸索細胞膜上に存在 髄鞘形成時に軸索−シュワン細胞の接着面に する contactin と contactin associated protein 1 おいて Par3 と共局在し,上皮細胞で見られる (Caspr 1) が そ の 形 成 に 必 要 で あ る( 図 2)。 ように Par3 の誘導に関わっていると考えられ 22) 。N-cadherin,もしくは関連蛋白である Caspr1 は Protein4.1B を介して,軸索の細胞 る 骨格に連結されている。髄鞘形成細胞側の傍 β -catenin のシュワン細胞特異的な欠損マウス 絞輪部細胞膜は contactin や Caspr 1 と結合す において髄鞘形成の遅延が見られることから, る neurofascin155(NF155) を 含 ん で い る。 N-cadherin と β -catenin はシュワン細胞の極性 Caspr 1 欠損マウスや contactin 欠損マウスで の形成と髄鞘形成の時期の決定に関わっている は,傍絞輪部における septate-like 結合は欠損 と考えられる。 するか異常をきたしており,神経伝達速度は遅 延し,絞輪部及び傍絞輪部にオルガネラの集積 が認められる III.髄鞘形成細胞の振る舞いに影響する 14–16) 。contactin 欠損マウスでは, 軸索のシグナル + 絞輪部の Na チャネルの集積はあまり影響を 受けないが,正常では傍絞輪部からは排除され + る電位依存性 K チャネルが,傍絞輪部に拡散 する 14,15) 。従って,傍絞輪部の軸索−グリア細 胞の結合は神経伝達に重要な役割を果たしてお + 末梢神経系では,軸索からのシグナルが, 増殖,分化そして髄鞘の形成といったシュワ ン細胞の発達をコントロールする 23) 。軸索の neuregulin(NRG)はシグナル分子のファミ り,Na チャネルや K チャネルの有髄軸索に + リーであり,チロシンキナーゼ受容体である おける分布を空間的に隔てる「拡散防護壁」と ErbB と反応し,シュワン細胞の増殖,分化と して機能している。 生存を制御している Juxtaparanode は傍絞輪部に隣接する部位 も 15 のアイソフォームを持つが,膜結合型の であり,電位依存性 K チャネルが多く分布し + Ⅲ型アイソフォームが髄鞘形成における軸索− ている(図 2)。Juxtaparanode 部では細胞膜 シュワン細胞間のシグナル伝達において重要 上 の Tag-1(Transient Axonal Glycoprotein-1/ である。Ⅲ型 NRG1 はシュワン細胞の ErbB2- contactin-2)が,Caspr2 と結合して複合体を形 ErbB3 受 容 体 複 合 体 に 結 合 し,PI3K/Akt, 17,18) 24,25) 。NRG1 は少なくと 2+ 。Juxtaparanode Erk1/2,Ca ,FAK,Rac/Cdc42 などの関連す 部に存在する K チャネルの絞輪部への拡散は る複数のシグナル経路を介して髄鞘形成の開始 成すると考えられている + 23 軸索と髄鞘の相互作用の分子メカニズム 図 3. 軸索 – シュワン細胞間の Neuregulin(NRG)を介するシグナルの調節. (a)軸 索膜上のⅢ型 NRG1(NRG1-III)は β -amyloid converting enzyme(BACE1)に よって切断される. (b)これにより,シュワン細胞膜上の ErbB2-ErbB3 受容体 複合体への結合が促進され,結果として髄鞘形成が促進される. と軸索の径に合った髄鞘の厚みを決定してい 25) することもありうるということを示している。 。Ⅲ型 NRG1 の発現量は髄鞘の存在と厚 軸索における蛋白分解酵素を介するシグナル みのみならず,Remak 束の形成にも影響して 伝達は髄鞘の維持にも必要である可能性があ る いる 26,27) 。 る。シュワン細胞ではなく軸索におけるプリオ 蛋白分解酵素は,NRG1-ErbB によるシグナ ン蛋白 PrPc の発現が,生体における髄鞘の維 ル伝達に深く関わるとされている。例えば軸 持に必須である 索 の β -secretase で あ る β -amyloid converting 損による慢性脱髄性多発神経症は,PrPc の蛋 enzyme(BACE1) は 髄 鞘 形 成 と 関 連 し て い 白分解産物によって防止される 28,29) 31) 。興味深いことに,PrPc 欠 31) 。軸索によ 。BACE-1 欠損マウスでは髄鞘形成や再 る髄鞘の維持の分子メカニズムは今だ不明な点 髄鞘化が障害されており,結果的に中枢・末梢 が多いが,こうした知見は成体発症の脱髄疾患 神経系における髄鞘は菲薄化しており,髄鞘関 の病態生理を解明する上で重要な示唆に富むと 連蛋白の発現量も減少している。BACE-1 欠損 考えられる。 る マウスにおける髄鞘形成と再髄鞘化の障害は, NRG1 分子の切断が減少し,NRG1 と ErbB 受 IV.髄鞘形成細胞と軸索の代謝の相互作用 容体との結合が抑制されるためと考えられてい 28) る(図 3) 。対照的に軸索の α -secretase であ 脊椎動物の神経系において軸索を被覆する細 る tumor necrosis factor-α -converting enzyme 胞は髄鞘を形成し,跳躍伝導を担う特別な役割 (TACE, ADAM17)の発現低下は髄鞘過形成や を持っている。しかし髄鞘関連疾患において軸 30) 。この表現 索の変性が惹起されることから,これらの被覆 型はⅢ型 NRG1 の過剰発現と類似することか するグリア細胞が軸索の生存をサポートすると ら,神経細胞の α -secretase はⅢ型 NRG1 を切 いう役割も担っていることが分かってきた 断し不活性化することを示唆している。以上 例えば,多発性硬化症などの中枢神経系におけ の結果は神経細胞に発現する蛋白分解酵素が る炎症性脱髄疾患においては進行性の軸索の喪 NRG1 による髄鞘形成を促進することも抑制 失が認められる 異所性の髄鞘形成を引き起こす 33) 32) 。 。進行性の軸索変性はオリゴ 24 大 野 伸 彦 デンドロサイトを障害する白質ジストロフィー 翻訳後修飾を変化させると考えられる。髄鞘関 などのヒトの神経疾患においても認められ 連蛋白 myelin basic protein(MBP)に変異を る 24) 。遺伝性の末梢神経疾患である Charcot- 持つ shiverer マウスではオリゴデンドロサイ Marie-Tooth(CMT) 病 の I 型 は,peripheral トは変性せずに軸索の周囲を 2 ∼ 3 層覆うのみ myelin protein 22(PMP22)や myelin protein であり,そのため軸索の細胞骨格は完全には zero(MPZ; P0)などのシュワン細胞に発現し 成熟せず,軸索の径は小さいままである ている分子の変異によって引き起こされ,脱髄 shiverer マ ウ ス で 軸 索 の 径 が 小 さ い の は, を特徴とするが,軸索の変性と喪失も認められ neurofilament や微小管の間のスペースが狭い る 34,35) 。軸索変性を惹起する髄鞘形成細胞の機 41,42) 。 ためであり,これは MAG 欠損マウスの軸索に 40) 。しかし,shiverer 変異マウス 能障害は,髄鞘の形成や維持の異常とは独立し 類似している ていると考えられている。例えば中枢神経にお では軸索変性はみられない。一方,shiverer マ い て は,proteolipid protein(PLP) や 2’, 3’- ウスを PLP 欠損マウスと交配し,オリゴデン Cyclic-nucleotide 3’-phosphodiesterase(CNP) ドロサイトが PLP を欠損すると軸索変性が惹 の欠損といったオリゴデンドロサイトに特異的 起される。これらの結果から軸索の成熟が障害 な異常によって,髄鞘の形成は正常に行われる されても,それ自体は軸索の変性や喪失につな ものの,病的な進行性の軸索障害が引き起こさ がらないことが示唆される。 36,37) 。また末梢神経系においては MPZ の 髄鞘の異常による進行性かつ末梢側優位の軸 いくつかの変異が軸索障害型の CMT であるⅡ 索変性は,軸索のエネルギー代謝における適 型 CMT を発症することが知られている。Ⅱ型 応障害に関連している可能性がある。例えば, CMT では軸索は障害されるが髄鞘は保たれる 長い軸索の細胞体近傍と遠位部はそのエネル ことが特徴であり,そのため神経伝達速度や髄 ギーの産生と消費を考えた時に大きく異なる性 鞘の形成は正常だが,軸索の喪失による感覚, 質をもつ可能性がある 。神経細胞の Na /K れる 6) + + 38) 。Ⅱ型 CMT を起こす ATPase は絞輪間の軸索細胞膜上の存在し,軸 遺伝子の多くは神経細胞に発現しているが,P0 索の ATP の大部分を消費して軸索内 Na と細 聴覚障害が進行する + + は末梢神経の髄鞘を形成するシュワン細胞に多 胞外 K を交換し,そのイオン勾配を保ってい く発現している。また髄鞘形成細胞に発現し る ている myelin-associated glycoprotein(MAG) 経伝達に係るエネルギー需要はランビエ絞輪部 の欠損マウスでは,髄鞘形成は正常に行われる のみに限局しないことを示唆している。こうし が,中枢及び末梢神経系において軸索径の減少 た概念は,ミトコンドリアの大部分が絞輪間部 が認められる 39,40) 。 。このことは髄鞘に被覆された軸索の神 に存在するという過去の報告とも合致するもの 髄鞘関連疾患において,軸索の変性は永続的 な神経症状に寄与している 43,44) 24,33,34) 。脱髄や髄鞘 であり,またこのことから軸索の ATP は主に 絞輪間部で生成されると考えられる 45,46) 。ミト の異形成に伴う軸索の障害と変性のメカニズム コンドリアは軸索における ATP の主な供給源 は未だに不明な部分が多いが,軸索の構造や代 であるため,絞輪間部のミトコンドリアはエネ 謝に影響を及ぼすという髄鞘の役割と関連して ルギー依存性である軸索の輸送の維持にも重要 いる可能性がある。髄鞘を形成しているグリア と考えられる。 細胞が軸索に及ぼす影響の一つは軸索の細胞 髄鞘疾患における病態生理においてミトコン 骨格の翻訳後修飾による軸索の径の増加であ ドリアの分布と機能の障害が関与する可能性が る。軸索と髄鞘形成細胞の間の何らかのシグナ 考えられてきた ルが軸索の径や軸索輸送を制御しているニュー 脱分極は電位依存性 Na チャネルに依存して ロフィラメント,微小管,細胞骨格関連蛋白の いる。そして神経伝達の反復のためには Na / 47,48) 。軸索の興奮伝達における + + 25 軸索と髄鞘の相互作用の分子メカニズム 図 4. 脱髄軸索におけるエネルギー供給の不足による軸索変性.(a)脱髄軸索では + + + + 神経伝達に伴い Na チャネルを通って流入した Na を,Na /K ATPase を 介してエネルギー依存的に排出している.(b)十分なエネルギー産生が得ら + + 2+ れない場合,軸索内に蓄積した Na が Na /Ca 交換体を介して排出され, 2+ 2+ 2+ Ca 流入を惹起する.Ca 流入による軸索内 Ca 濃度の上昇は蛋白分解酵 素の活性化などを経て,軸索の変性を引き起こす. + + + 50–54) K ATPase による軸索内 Na と細胞外 K の られる(図 4) 交換が必要である。絞輪部の軸索膜上に電位依 然変異マウスのような髄鞘異形成モデルにおい + 。shiverer マウスや Plp1 突 存性 Na チャネルを集積することで,跳躍伝 ても,中枢神経系において軸索のミトコンドリ 導に伴う神経伝達速度の上昇のみならず,そ アの密度が増加する のエネルギー消費も低減すると考えられてい ンドリア機能の変化や軸索の代謝が,髄鞘形成 る 48) + 。脱髄後,Na チャネルは脱髄した軸索 膜上に瀰漫性に分布し,神経伝達を回復するが, + + Na と K の交換に必要なエネルギー消費は増 49) 55,56) 。以上の結果はミトコ 細胞と軸索の相互作用に依存していることを示 唆している。 脱髄や髄鞘異形成に伴う軸索ミトコンドリ 。それ故にヒトの脳組 アの変化の分子メカニズムは不明な点が多い 織や動物の脱髄モデルにおいて,軸索のミトコ が,軸索ミトコンドリアの 2 つの集団の制御が ンドリアのサイズが有髄軸索に比較して脱髄軸 関係していると考えられる。軸索のミトコンド 索において増加することは,こうしたエネル リアの多くは,単独もしくは複数の静止したミ ギー需要の増加に対する適応反応であると考え トコンドリアの集団を形成し,成長円錐など 加すると考えられる 26 大 野 伸 彦 の ATP 消費の高いと考えられる部位に比較的 豊富に存在する 53,57,58) に到達する。ここで新しいミトコンドリアは既 。移動性のミトコンドリ 存の静止ミトコンドリアと融合する。機能不全 アは一般的に小さく,軸索内を前向もしくは逆 のミトコンドリアの一部は分裂により静止ミト 向性に輸送されている。脱髄は,軸索における コンドリアから除かれ,神経細胞体へと運ば 静止ミトコンドリアのサイズのみならず,輸送 れ,分解される 53) 57) 。この軸索ミトコンドリア 。再髄鞘化に伴って静 のライフサイクルは細胞体における転写と翻訳 止ミトコンドリアのサイズと輸送の速度は脱髄 に依存しており,従って軸索の末梢部分をエネ 前の状態に戻る。これらの制御において,軸索 ルギー代謝の恒常性維持の上で脆弱にする要因 の速度を増加させる 2+ と輸送ミトコンドリアの停止に関わる となっている可能性がある。このことは末梢神 蛋白が重要な役割を果たしている可能性があ 経系においては四肢末梢から,また中枢神経系 る。なぜなら局所的なミトコンドリアの動き の神経症や白質ジストロフィーにおいては長い の抑制は軸索における静止ミトコンドリアの 神経路から,進行性の軸索喪失が起こる理由に 内 Ca サイズの増加につながるためである 59,60) 。その 機序として,脱髄に伴っての不十分な ATP 産 なると考えられる 36,61,62) 。 最近の研究から髄鞘を形成するグリア細胞が + 2+ 交 乳酸などの軸索におけるエネルギー産生の基 2+ 増加が 質を供給している可能性が分かってきた 。乳 考えられる(図 4) 。軸索の生存は炎症性細 酸の輸送を担う monocarboxylate transporter 胞による NO の産生によって障害される。NO 1(MCT1)をオリゴデンドロサイト特異的に は脱髄軸索内へ拡散し,ミトコンドリアによる 欠損させると,中枢神経系における軸索の変性 + 生,および軸索内の Na 増加と,Na /Ca 換 体(NCX) を 介 し た 軸 索 内 の Ca 48) + ATP 産生を障害するため,軸索における Na 2+ と Ca 6) が引き起こされる 63,64) 。このオリゴデンドロサ の蓄積を介して軸索の変性を惹起しう イト特異的な MCT1 欠損下における軸索の変 48) 。したがって,炎症細胞による軸索障害 性は軸索への乳酸輸送の障害によって引き起こ 因子の放出は急性の軸索の切断と喪失を引き起 されていると考えられる。軸索のミトコンドリ こすが,脱髄や髄鞘異形成に伴う軸索の変性は アが髄鞘に覆われている絞輪間部に多いという 月∼年の期間を要する慢性的なプロセスともな 所見は軸索ミトコンドリアのエネルギー基質が る りうる 33) 。それ故に脱髄に伴う軸索の初期反 髄鞘を形成しているグリア細胞から供給されて 45) 。またこれ 応は,軸索の機能を維持し,ミトコンドリアの いるという概念を支持している 分布やふるまい,そしてライフサイクルを変化 らの結果は,軸索機能・生存の維持に対する髄 させるものである可能性がある。 鞘形成細胞の影響は,個々の絞輪間部に限局し 軸索のミトコンドリアは,限られた寿命をも ているという概念と矛盾しない ち,これは神経細胞の活動性のみならずミトコ 究から,グルコース供給が限られる状態におい ンドリアの動態にも依存していると考えられ ては,シュワン細胞のグリコーゲンが有髄末梢 る。従って,異常なミトコンドリアの動態は軸 神経線維における軸索のエネルギー基質となる 索の機能や生存を障害すると考えられる 57,58) 。 末梢神経系における CMT においては,ミトコ 可能性が指摘された 40,65) 。最近の研 66) 。このモデルではシュ ワン細胞内においてグリコーゲンから生成され ンドリアの動態に係る分子である mitofusin 2 た乳酸が,軸索へと輸送され,ATP 産生と神 (Mfn2)や Ganglioside induced differentiation 経の興奮性を維持していると考えられている。 associated protein 1(GDAP1) が 一 部 の 原 因 MCT1 がこれらのシュワン細胞による乳酸の 遺伝子となっている。軸索のミトコンドリアの 輸送に関わっている可能性についてはさらなる 大部分は細胞体で生まれ,軸索を末梢に向かっ 検討の必要があるが,これらの研究から乳酸の て運ばれ,静止ミトコンドリアの分布する部位 ようなエネルギー基質の輸送が髄鞘の軸索保護 27 軸索と髄鞘の相互作用の分子メカニズム 図 5.中枢神経系の有髄神経線維における代謝産物の伝達系.神経伝達の際には,ラ + + ンビエ絞輪部において電位依存性 Na チャネルを通して Na の流入が起こ + + + り,この Na は絞輪間部の Na / K ATPase を介してエネルギー依存的に排 出される必要がある.軸索のミトコンドリアは絞輪間部に多く存在し,その エネルギー産生のための基質は髄鞘形成細胞によって供給されていると考え られる.オリゴデンドロサイトや星状膠細胞によって産生された乳酸が(i), monocarboxylate tranporter(MCT)を介して輸送され,軸索に取り込まれ(ii), そして軸索内でミトコンドリアによるエネルギー産生の基質として利用されて いる可能性が高い(iii). 機能の一つであると考えられる(図 5)。 いる。 解糖系は軸索の細胞質全体で機能していると 乳酸の他にも多くの小分子が軸索と髄鞘 考えられる。しかし,細胞体で合成された解糖 形成細胞の間を両方向性に伝達されている 系の酵素が遅い軸索輸送によって運ばれている 可能性がある。例えば,マウスにおいては, とすれば,軸索における解糖系の効率は長さに mitochondrial transcription factor A(Tfam) 依存する可能性がある。このことは長い軸索 のシュワン細胞選択的な欠失によるミトコンド の末梢ほどミトコンドリアによるエネルギー リアの代謝異常によって,ニューロパチーに類 産生に依存する必要があることを示唆してお 似した病理学的所見を呈することが報告され, り,従ってグリア細胞によるエネルギー基質 ニューロパチーがシュワン細胞のミトコンドリ の供給が長い神経路においては重要であると アの障害から 2 次的に引き起こされることが示 6) 70) 考えられる 。しかし,最近,glyceraldehyde- 唆された 3-phosphate dehydrogenase(GAPDH) が 速 の障害が異常なストレス応答を引き起こし,そ い軸索輸送によって運ばれる小胞上に存在し, の結果脂質代謝の変化が起こる こうした小胞上の解糖系酵素が速い軸索輸送 シュワン細胞における脂質代謝の変化によって を維持するのに必要であることが示された 67) 。 。シュワン細胞のミトコンドリア 71) 。こうした 髄鞘脂質成分の喪失が起こり,acylcarnitines Huntingtin や Rab2 あるいは解糖系酵素自身 という脂肪酸ベータ酸化の中間代謝産物が蓄積 の翻訳後修飾によって調節される解糖系酵素の し,シュワン細胞から放出されることで軸索の 小胞への結合が神経疾患にどのように関与して 変性が惹起されると考えられている。 67–69) 。これ 同じ代謝産物が中枢神経系と末梢神経系の髄 らの研究は,解糖によるエネルギー産生の調節 鞘形成細胞において全く異なる役割を果たすこ が長い軸索における軸索の変性と,エネルギー ともある。中枢神経系においては Na 依存性 代謝の障害に関わっている可能性を示唆して の活動電位をブロックすることはオリゴデンド いるかは,今後検討する必要がある + 28 大 野 伸 彦 ロサイトの増殖と髄鞘の形成を促進する 72,73) 。 中枢神経系における軸索の電気的活動は軸索 からの ATP 放出を促進し,アストロサイトに よるサイトカインの放出を介してオリゴデンド ロサイトによる髄鞘形成を促進すると考えられ ている 74) 。対照的に,末梢神経系においては, 軸索による ATP の放出が P2 受容体を介して シュワン細胞の分化と髄鞘形成を抑制すると考 えられている 75) 。 V.終わりに 最近の遺伝学的技術,遺伝子改変モデルおよ び髄鞘形成の培養系を用いた研究から,髄鞘を 形成する細胞と軸索の間の相互作用が,それら の振るまいと運命を決定づけることが明らかに なってきた。髄鞘形成細胞と軸索の間の相互作 用に係る分子の数は急速に増加しており,これ らによる複雑なシグナルネットワークの解明に は新たな動物モデルの開発や培養モデルによる 介入実験,イメージング技術の改良など,様々 なアプローチが必要と考えられる。髄鞘形成細 胞が軸索を保護するメカニズムの解明は,神経 系における発達,傷害及び再生における理解を 促進し,また神経疾患における新たな治療戦略 の開発につながるものと期待される。 引用文献 1) Webster Hde F. Myelinogenesis. Structural aspects. Neurosci Res Program Bull, 9: 470–477, 1971. 2) Hartline DK, Colman DR. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr Biol, 17: R29–35, 2007. 3) Klambt C, Hummel T, Granderath S, et al. Glial cell development in Drosophila. Int J Dev Neurosci, 19: 373–378, 2001. 4) Salzer JL. Polarized domains of myelinated axons. Neuron, 40: 297–318, 2003. 5) Emery B. Regulation of oligodendrocyte differentiation and myelination. Science, 330: 779–782, 2010. 6) Nave KA. Myelination and the trophic support of long axons. Nat Rev Neurosci, 11: 275–283, 2010. 7) Mirsky R, Woodhoo A, Parkinson DB, et al. Novel signals controlling embryonic Schwann cell development, myelination and dedifferentiation. J Peripher Nerv Syst, 13: 122–135, 2008. 8) Haney CA, Sahenk Z, Li C, et al. Heterophilic binding of L1 on unmyelinated sensory axons mediates Schwann cell adhesion and is required for axonal survival. J Cell Biol, 146: 1173–1184, 1999. 9) Martini R. Expression and functional roles of neural cell surface molecules and extracellular matrix components during development and regeneration of peripheral nerves. J Neurocytol, 23: 1–28, 1994. 10) Robert A, Jirounek P. Uptake of potassium by nonmyelinating Schwann cells induced by axonal activity. J Neurophysiol, 72: 2570–2579, 1994. 11) Susuki K, Rasband MN. Molecular mechanisms of node of Ranvier formation. Curr Opin Cell Biol, 20: 616–623, 2008. 12) Perkins GA, Sosinsky GE, Ghassemzadeh S, et al. Electron tomographic analysis of cytoskeletal cross-bridges in the paranodal region of the node of Ranvier in peripheral nerves. J Struct Biol, 161: 469–480, 2008. 13) Rosenbluth J. Multiple functions of the paranodal junction of myelinated nerve fibers. J Neurosci Res, 87: 3250–3258, 2009. 14) Bhat MA, Rios JC, Lu Y, et al. Axon-glia interactions and the domain organization of myelinated axons requires neurexin IV/Caspr/Paranodin. Neuron, 30: 369–383, 2001. 15) Boyle ME, Berglund EO, Murai KK, et al. Contactin orchestrates assembly of the septate-like junctions at the paranode in myelinated peripheral nerve. Neuron, 30: 385–397, 2001. 16) Sherman DL, Tait S, Melrose S, et al. Neurofascins are required to establish axonal domains for saltatory conduction. Neuron, 48: 737–742, 2005. 17) Poliak S, Gollan L, Martinez R, et al. Caspr2, a new member of the neurexin superfamily, is localized at the juxtaparanodes of myelinated axons and associates with K+ channels. Neuron, 24: 1037–1047, 1999. 18) Traka M, Goutebroze L, Denisenko N, et al. Association of TAG-1 with Caspr2 is essential for the molecular organization of juxtaparanodal regions of myelinated fibers. J Cell Biol, 162: 1161–1172, 2003. 19) Golan N, Kartvelishvily E, Spiegel I, et al. Genetic deletion of Cadm4 results in myelin abnormalities resembling Charcot-Marie-Tooth neuropathy. J Neurosci, 33: 10950–10961, 2013. 軸索と髄鞘の相互作用の分子メカニズム 20) Chan JR, Jolicoeur C, Yamauchi J, et al. The polarity protein Par-3 directly interacts with p75NTR to regulate myelination. Science, 314: 832–836, 2006. 21) Xiao J, Kilpatrick TJ, Murray SS. The role of neurotrophins in the regulation of myelin development. Neurosignals, 17: 265–276, 2009. 22) Lewallen KA, Shen YA, De la Torre AR, et al. Assessing the role of the cadherin/catenin complex at the Schwann cell-axon interface and in the initiation of myelination. J Neurosci, 31: 3032–3043, 2011. 23) Jessen KR, Mirsky R. The origin and development of glial cells in peripheral nerves. Nat Rev Neurosci, 6: 671–682, 2005. 24) Nave KA, Trapp BD. Axon-glial signaling and the glial support of axon function. Annu Rev Neurosci, 31: 535–561, 2008. 25) Newbern J, Birchmeier C. Nrg1/ErbB signaling networks in Schwann cell development and myelination. Semin Cell Dev Biol, 21: 922–928, 2010. 26) Michailov GV, Sereda MW, Brinkmann BG, et al. Axonal neuregulin-1 regulates myelin sheath thickness. Science, 304: 700–703, 2004. 27) Taveggia C, Zanazzi G, Petrylak A, et al. Neuregulin-1 type III determines the ensheathment fate of axons. Neuron, 47: 681–694, 2005. 28) Hu X, Hicks CW, He W, et al. Bace1 modulates myelination in the central and peripheral nervous system. Nat Neurosci, 9: 1520–1525, 2006. 29) Willem M, Garratt AN, Novak B, et al. Control of peripheral nerve myelination by the beta-secretase BACE1. Science, 314: 664–666, 2006. 30) La Marca R, Cerri F, Horiuchi K, et al. TACE (ADAM17) inhibits Schwann cell myelination. Nat Neurosci, 14: 857–865, 2011. 31) Bremer J, Baumann F, Tiberi C, et al. Axonal prion protein is required for peripheral myelin maintenance. Nat Neurosci, 13: 310–318, 2010. 32) Nave KA. Myelination and support of axonal integrity by glia. Nature, 468: 244–252, 2010. 33) Trapp BD, Nave KA. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annu Rev Neurosci, 31: 247–269, 2008. 34) Nave KA, Sereda MW, Ehrenreich H. Mechanisms of disease: inherited demyelinating neuropathies̶from basic to clinical research. Nat Clin Pract Neurol, 3: 453–464, 2007. 35) Scherer SS, Wrabetz L. Molecular mechanisms of inherited demyelinating neuropathies. Glia, 56: 1578–1589, 2008. 36) Griffin JW, Watson DF. Axonal transport in neurological disease. Ann Neurol, 23: 3–13, 1988. 29 37) Lappe-Siefke C, Goebbels S, Gravel M, et al. Disruption of Cnp1 uncouples oligodendroglial functions in axonal support and myelination. Nat Genet, 33: 366–374, 2003. 38) Laura M, Milani M, Morbin M, et al. Rapid progression of late onset axonal Charcot-Marie-Tooth disease associated with a novel MPZ mutation in the extracellular domain. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 78: 1263–1266, 2007. 39) Nguyen T, Mehta NR, Conant K, et al. Axonal protective effects of the myelin-associated glycoprotein. J Neurosci, 29: 630–637, 2009. 40) Yin X, Crawford TO, Griffin JW, et al. Myelinassociated glycoprotein is a myelin signal that modulates the caliber of myelinated axons. J Neurosci, 18: 1953–1962, 1998. 41) Brady ST, Witt AS, Kirkpatrick LL, et al. Formation of compact myelin is required for maturation of the axonal cytoskeleton. J Neurosci, 19: 7278–7288, 1999. 42) Rosenbluth J. Central myelin in the mouse mutant shiverer. J Comp Neurol, 194: 639–648, 1980. 43) McGrail KM, Phillips JM, Sweadner KJ. Immunofluorescent localization of three Na, K-ATPase isozymes in the rat central nervous system: both neurons and glia can express more than one Na, K-ATPase. J Neurosci, 11: 381–391, 1991. 44) Young EA, Fowler CD, Kidd GJ, et al. Imaging correlates of decreased axonal Na+/K+ ATPase in chronic multiple sclerosis lesions. Ann Neurol, 63: 428–435, 2008. 45) Ohno N, Kidd GJ, Mahad D, et al. Myelination and axonal electrical activity modulate the distribution and motility of mitochondria at CNS nodes of Ranvier. J Neurosci, 31: 7249–7258, 2011. 46) Perge JA, Koch K, Miller R, et al. How the optic nerve allocates space, energy capacity, and information. J Neurosci, 29: 7917–7928, 2009. 47) Coleman M. Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity. Nat Rev Neurosci, 6: 889–898, 2005. 48) Trapp BD, Stys PK. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis. Lancet Neurol, 8: 280–291, 2009. 49) Waxman SG. Mechanisms of disease: sodium channels and neuroprotection in multiple sclerosis-current status. Nat Clin Pract Neurol, 4: 159–169, 2008. 50) Mahad DJ, Ziabreva I, Campbell G, et al. Mitochondrial changes within axons in multiple sclerosis. Brain, 132: 1161–1174, 2009. 51) Mutsaers SE, Carroll WM. Focal accumulation of intra-axonal mitochondria in demyelination of 30 大 野 伸 彦 the cat optic nerve. Acta Neuropathol, 96: 139– 143, 1998. 52) Sathornsumetee S, McGavern DB, Ure DR, et al. Quantitative ultrastructural analysis of a single spinal cord demyelinated lesion predicts total lesion load, axonal loss, and neurological dysfunction in a murine model of multiple sclerosis. Am J Pathol, 157: 1365–1376, 2000. 53) Kiryu-Seo S, Ohno N, Kidd GJ, et al. Demyelination increases axonal stationary mitochondrial size and the speed of axonal mitochondrial transport. J Neurosci, 30: 6658–6666, 2010. 54) Zambonin JL, Zhao C, Ohno N, et al. Increased mitochondrial content in remyelinated axons: implications for multiple sclerosis. Brain, 134: 1901–1913, 2011. 55) Andrews H, White K, Thomson C, et al. Increased axonal mitochondrial activity as an adaptation to myelin deficiency in the Shiverer mouse. J Neurosci Res, 83: 1533–1539, 2006. 56) Hogan V, White K, Edgar J, et al. Increase in mitochondrial density within axons and supporting cells in response to demyelination in the Plp1 mouse model. J Neurosci Res, 87: 452–459, 2009. 57) Saxton WM, Hollenbeck PJ. The axonal transport of mitochondria. J Cell Sci, 125: 2095–2104, 2012. 58) Sheng ZH, Cai Q. Mitochondrial transport in neurons: impact on synaptic homeostasis and neurodegeneration. Nat Rev Neurosci, 13: 77– 93, 2012. 59) Chada SR, Hollenbeck PJ. Nerve growth factor signaling regulates motility and docking of axonal mitochondria. Curr Biol, 14: 1272–1276, 2004. 60) Macaskill AF, Rinholm JE, Twelvetrees AE, et al. Miro1 is a calcium sensor for glutamate receptordependent localization of mitochondria at synapses. Neuron, 61: 541–555, 2009. 61) Suter U, Scherer SS. Disease mechanisms in inherited neuropathies. Nat Rev Neurosci, 4: 714– 726, 2003. 62) Zhou L, Griffin JW. Demyelinating neuropathies. Curr Opin Neurol, 16: 307–313, 2003. 63) Funfschilling U, Supplie LM, Mahad D, et al. Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity. Nature, 485: 517–521, 2012. 64) Lee Y, Morrison BM, Li Y, et al. Oligodendroglia metabolically support axons and contribute to neurodegeneration. Nature, 487: 443–448, 2012. 65) Griffiths I, Klugmann M, Anderson T, et al. Axonal swellings and degeneration in mice lacking the major proteolipid of myelin. Science, 280: 1610–1613, 1998. 66) Brown AM, Evans RD, Black J, et al. Schwann cell glycogen selectively supports myelinated axon function. Ann Neurol, 72: 406–418, 2012. 67) Zala D, Hinckelmann MV, Yu H, et al. Vesicular glycolysis provides on-board energy for fast axonal transport. Cell, 152: 479–491, 2013. 68) Tisdale EJ, Kelly C, Artalejo CR. Glyceraldehyde3-phosphate dehydrogenase interacts with Rab2 and plays an essential role in endoplasmic reticulum to Golgi transport exclusive of its glycolytic activity. J Biol Chem, 279: 54046–54052, 2004. 69) Yang J, Gibson B, Snider J, et al. Submicromolar concentrations of palmitoyl-CoA specifically thioesterify cysteine 244 in glyceraldehyde-3phosphate dehydrogenase inhibiting enzyme activity: a novel mechanism potentially underlying fatty acid induced insulin resistance. Biochemistry, 44: 11903–11912, 2005. 70) Viader A, Golden JP, Baloh RH, et al. Schwann cell mitochondrial metabolism supports longterm axonal survival and peripheral nerve function. J Neurosci, 31: 10128–10140, 2011. 71) Viader A, Sasaki Y, Kim S, et al. Aberrant Schwann cell lipid metabolism linked to mitochondrial deficits leads to axon degeneration and neuropathy. Neuron, 77: 886–898, 2013. 72) Barres BA, Raff MC. Proliferation of oligodendrocyte precursor cells depends on electrical activity in axons. Nature, 361: 258–260, 1993. 73) Demerens C, Stankoff B, Logak M, et al. Induction of myelination in the central nervous system by electrical activity. Proc Natl Acad Sci U S A, 93: 9887–9892, 1996. 74) Ishibashi T, Dakin KA, Stevens B, et al. Astrocytes promote myelination in response to electrical impulses. Neuron, 49: 823–832, 2006. 75) Stevens B, Fields RD. Response of Schwann cells to action potentials in development. Science, 287: 2267–2271, 2000.
© Copyright 2024 Paperzz