編集 協力 編集 構造化抄録 CD-ROM 付 日本放射線腫瘍学会 2015 編集 協力 構造化抄録 CD-ROM 付 日本放射線腫瘍学会 序 この度膀胱癌診療ガイドラインが 6 年振りに改訂の運びとなりました。膀胱癌は その多くが筋層非浸潤性膀胱癌であり，簡便な内視鏡手術による低侵襲治療が可能 で広く普及しています。しかし，術後頻回に再発を繰り返すことが多く，その間に 筋層浸潤癌に進展することも稀ではありません。一旦筋層浸潤癌に進展すると，膀 胱全摘＋尿路変向を余儀なくされ，QOL を著しく損なうことにもなりますので， 初期の精度の高い診断と内視鏡手術，さらにはリスクに応じた適切な術後補助療法 と経過観察が重要です。 一方，筋層浸潤癌を含む進行性膀胱癌に対しては手術療法としての尿路変向を伴 う膀胱全摘除術，全身化学療法，放射線療法などを組み合わせた集学的治療が行わ れます。分子標的治療薬やロボット支援手術などで新たなエビデンスが次々と発信 されるとともに，治療成績の向上も期待されている前立腺癌や腎癌に比べると，筋 層浸潤性膀胱癌は新しい重要なエビデンスが少なく，残念ながら新たな展望も開け ているとは言い難い状況です。しかしそのような状況であるからこそ現有の情報と 技術を上手く駆使して正確な診断のもと，適切な治療を提供することが求められて いると思います。 今回のガイドラインは，初版から 6 年間の膀胱癌の診断・治療の進歩を反映する だけでなく，よりわかり易く解説して頂いたものとなっています。特に，本邦にお ける筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類，BCG failure の分類，2nd TUR に関連する 用語の解説などが明確に記載されていますので，使い易いガイドラインと感じて頂 けるものと思います。膀胱癌の診療に携わる先生方に本ガイドラインが有効に活用 され，本邦の膀胱癌の診療レベルの向上と均てん化が一層図られることを期待して います。 最後に本ガイドラインの作成に携わって頂きました，作成委員会委員長の窪田吉 信先生，事務局の中井川昇先生，作成委員の諸先生方に，心から感謝申し上げます。 平成 27 年 4 月 一般社団法人 日本泌尿器科学会 理事長 内藤 誠二 改訂にあたって 日本泌尿器科学会では，平成 21 年 3 月に膀胱癌診療ガイドラインの初版を作成 した。 今回はその後 6 年目の最初の改定を行ったものである。 改訂した新しいガイドラインでは，初版のスタイルを基本的に踏襲している。国 際的には NCCN，EAU などのガイドラインが毎年，または 2 年毎に少しずつリ ニューアルを行っているが，これらを参考にしつつ，この 6 年間に加わったエビデ ンスや評価が固まりつつある領域などの事項，また最近の診療上における進歩の動 向を加味し，記述内容の追加を行い作成したものである。 記述内容では，日本の人口の高齢化に伴い，高齢者の治療に向けた記述を増やし たことや，筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類の考え方をより明確にし，その考え方 に基づいた診療上の要点を中心に記述した。また，新しい試みとして，NCCN， EAU などでも参考にし，膀胱癌の診療アルゴリズムを提示するなどを行った。 項目では，最近の診療状況に応じて，筋層浸潤性膀胱癌における膀胱温存治療の 内容を増やし，また，筋層非浸潤性膀胱癌における photodynamic diagnosis（PDD） を新しい項目として加えたことなどが特徴としてあげられる。 総じて，前回のガイドラインの作成からの 6 年間を振り返ってみると，他の泌尿 器系の癌と比べて患者数の動向や，診断，治療法などで際立った変化は少なく，ま た，期待された進行膀胱癌に対する画期的な新しい抗癌剤の登場や，多剤併用化学 療法の進歩は少ないと感じられる。 しかし，一方で膀胱癌の診療は成熟し，また，ガイドラインや国際的なコンセン サスに添うという姿勢は，日本を含め国際的にもより浸透してきているとも言える。 その上で，筋層非浸潤性膀胱癌や進行膀胱癌の治療成績の改善に向けた新しい試 みや，臨床試験のデータの蓄積が今後，切に望まれる。 次に改訂されるであろうガイドラインでは，膀胱癌の克服により一層近づいてい ることを期待したい。 平成 27 年 4 月 膀胱癌診療ガイドライン作成委員会 委員長 横浜市立大学 名誉教授 窪田 吉信 膀胱癌診療ガイドライン 2015 年版作成委員会 委 員 長 窪田 吉信 横浜市立大学 名誉教授 委 員 西山 博之 筑波大学医学医療系腎泌尿器外科学分野 教授 樋之津史郎 小川 修 井上 啓史 大園誠一郎 菊地 栄次 三木 恒治 松山 豪泰 藤岡 知昭 大山 力 藤元 博行 東 治人 羽渕 友則 中川 昌之 溝脇 尚志 岡山大学病院 新医療研究開発センター 教授 京都大学医学研究科泌尿器科学 教授 高知大学医学部泌尿器科 准教授 浜松医科大学医学部泌尿器科学講座 教授 慶應義塾大学医学部泌尿器科教室 講師 京都府立医科大学大学院医学研究科泌尿器外科学 教授 山口大学大学院医学系研究科泌尿器科学分野 教授 岩手医科大学医学部泌尿器科学講座 名誉教授 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座 教授 国立がん研究センター中央病院泌尿器・後腹膜腫瘍科 科長 大阪医科大学泌尿生殖・発達医学講座泌尿器科学教室 教授 秋田大学大学院医学系研究科腎泌尿器科学 教授 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科腫瘍学講座泌尿器科学分野 教授 京都大学大学院医学研究科放射線医学講座 准教授 協力委員 松井 喜之 京都大学医学研究科泌尿器科学 講師 事 務 局 小林 恭 逢坂 公人 古瀬 洋 納谷 佳男 小原 航 古家 琢也 米山 高弘 橋本 安弘 畠山 真吾 今井 篤 中西 弘之 原 智彦 土谷 順彦 井上 高光 太田 純一 鈴木康太郎 藤川 敦 梅本 晋 泉 浩司 京都大学医学研究科泌尿器科学 助教 横浜市立大学大学院医学研究科泌尿器科学 助教 浜松医科大学医学部泌尿器科学講座 講師 京都府立医科大学大学院医学研究科泌尿器外科学 講師 岩手医科大学医学部泌尿器科学講座 教授 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座 准教授 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座 講師 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座 准教授 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座 講師 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座 助教 京都府立医科大学泌尿器外科学教室 講師 国立がん研究センター中央病院泌尿器・後腹膜腫瘍科 秋田大学大学院医学系研究科腎泌尿器科学 准教授 秋田大学大学院医学系研究科腎泌尿器科学 講師 横浜市立市民病院泌尿器科 担当部長 済生会横浜市南部病院泌尿器科 部長 大口東総合病院泌尿器科 医員 平塚共済病院泌尿器科 医長 横浜市立大学大学院医学研究科泌尿器科学 指導診療医 中井川 昇 横浜市立大学大学院医学研究科泌尿器科学 准教授 野口 純男 横須賀共済病院 副院長 目次 本ガイドライン改訂のポイントとエビデンス･･･････････････････････････････････1 膀胱癌治療のアルゴリズム･･･････････････････････････････････････････････････2 Ⅰ．疫学 総論･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････3 CQ1 膀胱癌の一次予防は可能か？･･･････････････････････････････････････････6 CQ2 喫煙と膀胱癌は関係があるか？･････････････････････････････････････････8 Ⅱ．診断 総論･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････9 CQ3 膀胱癌のスクリーニングに有用な尿中マーカーはあるか？････････････････15 CQ4 膀胱癌の診断に膀胱鏡は有用か？･･････････････････････････････････････17 CQ5 臨床病期 T 診断の適切な方法は？･･････････････････････････････････････19 CQ6 リンパ節転移あるいは遠隔転移を検出する最良の方法は？････････････････21 Ⅲ．治療学 総論･･････････････････････････････････････････････････････････････････････22 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 総論･･････････････････････････････････････････････････････････････････････25 CQ7 TURBT はどこまで切除するのがよいか？･････････････････････････････30 CQ8 TURBT 時に前立腺部尿道を含めたランダム生検は推奨されるか？･･･････32 CQ9 筋層非浸潤性膀胱癌に対して 2nd TUR は推奨されるか？････････････････34 CQ10 初期治療後の推奨される follow-up プロトコールはあるのか？････････････36 CQ11 TURBT 後に膀胱内に所見がなく尿細胞診陽性が持続した場合， どのような追加検査が推奨されるか？･･･････････････････････････････38 CQ12 低リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して抗癌剤即時単回注入は 推奨されるか？･･･････････････････････････････････････････････････39 CQ13 中リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して抗癌剤維持投与は推奨されるか？･･･41 CQ14 中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG の推奨される 注入レジメンはあるのか？･････････････････････････････････････････43 CQ15 中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して BCG 維持療法は 推奨されるか？･･･････････････････････････････････････････････････45 CQ16 BCG failure をきたした Ta，T1 膀胱癌に対してどのような治療が 推奨されるか？･･･････････････････････････････････････････････････47 CQ17 BCG 治療後に再発をきたした Ta，T1 膀胱癌に対して 2nd line BCG 膀胱内注入療法は推奨されるか？･･･････････････････････48 CQ18 高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する膀胱全摘除術の 推奨されるタイミングはあるのか？･････････････････････････････････49 Ⅴ．CIS の治療 総論･･････････････････････････････････････････････････････････････････････51 CQ19 CIS に対する BCG の推奨されるレジメンはあるのか？･･････････････････54 CQ20 CIS に対する BCG 維持注入療法は推奨されるか？･･････････････････････56 CQ21 BCG 治療後に再発した CIS 症例に対する 2nd line BCG 注入療法は推奨されるか？･････････････････････････････58 CQ22 CIS に対する膀胱全摘除術の推奨されるタイミングはあるのか？･････････60 Ⅵ．Stage Ⅱおよび Stage Ⅲの治療 総論･･････････････････････････････････････････････････････････････････････62 CQ23 Stage Ⅱ，Stage Ⅲに対する標準治療は何か？･･････････････････････････65 CQ24 周術期化学療法の利点と欠点は？･････････････････････････････････････67 CQ25 根治手術後の再発の様式は？･････････････････････････････････････････69 CQ26 術後再発の危険因子は何か？･････････････････････････････････････････71 CQ27 Stage Ⅱ, Stage Ⅲに対する膀胱全摘除術後の経過観察方法は？･･･････････73 CQ28 尿道摘除の適応症例は？･････････････････････････････････････････････75 CQ29 根治手術における神経温存の適応症例は？･････････････････････････････78 CQ30 各種尿路変向あるいは尿路再建の適応は？･････････････････････････････80 CQ31 自排尿型尿路再建の利点と問題点は？･････････････････････････････････82 CQ32 膀胱全摘除術における拡大リンパ節郭清術の臨床的意義はあるか？･･･････84 CQ33 高齢者に対する膀胱全摘除術は推奨できるか？･････････････････････････86 CQ34 膀胱温存療法の対象症例，および，適応は？･･･････････････････････････88 CQ35 膀胱温存に用いられる治療と治療成績は？･････････････････････････････90 Ⅶ．Stage Ⅳの治療 総論･･････････････････････････････････････････････････････････････････････93 CQ36 Stage Ⅳ膀胱癌に対する膀胱全摘除術の適応はあるか？･ ････････････････97 CQ37 進行膀胱癌に対する尿路変向術の適応はあるか？･･･････････････････････99 CQ38 Stage Ⅳ膀胱癌の転移巣に対する手術療法の適応はあるか？･ ･･･････････101 Ⅷ．全身化学療法 総論･････････････････････････････････････････････････････････････････････104 CQ39 転移性，再発性膀胱癌に対して， M-VAC 療法と GC 療法はどちらが有用か？･････････････････････････108 CQ40 新規薬剤による化学療法にはどのようなものがあるのか？･･････････････110 CQ41 心・肺・腎機能に問題があるときの化学療法は？･･････････････････････112 CQ42 再発・転移症例の予後と予後因子は？････････････････････････････････114 Ⅸ．放射線療法 総論･････････････････････････････････････････････････････････････････････116 CQ43 膀胱癌の治療における放射線療法の位置づけは？･･････････････････････118 CQ44 Stage Ⅱ，Stage Ⅲの膀胱温存療法を目的とした化学放射線療法の適応， 至適線量および分割方法は？･･････････････････････････････････････120 CQ45 膀胱温存療法を目的とした Stage Ⅱ，Ⅲに対し化学療法を併用した 放射線療法は推奨されるか？･･････････････････････････････････････122 CQ46 Stage Ⅱ，Stage Ⅲの根治的放射線単独療法の適応， 至適線量，線量分割は？･･････････････････････････････････････････124 CQ47 緩和療法において放射線療法が有効な場合は？････････････････････････126 CQ48 骨転移に対する放射線療法の適応，線量および効果は？････････････････128 本ガイドライン改訂のポイントとエビデンス この膀胱癌診療ガイドライン 2015 年版は「日本泌尿器科学会が関与する診療ガイ ドラインに関する細則」に従って作成された。今回の改訂にあたっては基本的な形式 は「膀胱癌診療ガイドライン 2009 年版」を踏襲したが，2009 年版では 1 つの項目に まとめられていた「疫学」と「診断」を別項目とし，治療全体を俯瞰的に理解するこ とを目的とした「治療学」の項目を設けることでガイドラインをより使いやすいよう にと配慮した。 日本医学図書館協会の協力の下に 1999 年以降 2013 年までの論文を各 CQ ごとに文 献検索した上で抽出された論文を取捨選択，重要なエビデンスに関しては適宜各委員 が追加し，その妥当性を委員会において討議して取り入れた。 本ガイドラインの推奨グレード（表 1）とエビデンスレベルの評価（表 2）は「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007」に準拠し記載した。エビデンスレベルが低い エビデンスを用いて判断する場合には委員会の議論およびその合意を反映し推奨グ レードを決定した。 表 1 クリニカルアンサーの推奨グレード 推奨グレード 内容 A 強い科学的根拠があり，行うよう強く勧められる。 B 科学的根拠があり，行うよう勧められる。 C1 科学的根拠はないが，行うよう勧められる。 C2 科学的根拠がなく，行わないよう勧められる。 D 無効性あるいは害示す科学的根拠があり，行わないよう勧められる。 （Minds 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 選 定 部 会 監 修：Minds 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 の 手 引 き 2007. 医学書院，2007 年，p16 より転載） 表 2 エビデンスレベル（質の高いもの順） Ⅰ システマティックレビュー /RCT のメタアナリシス Ⅱ 1 つ以上のランダム化比較試験による Ⅲ 非ランダム化比較試験による Ⅳa 分析疫学的研究（コホート研究） Ⅳb 分析疫学的研究（症例対照研究，横断研究） Ⅴ 記述研究（症例報告やケースシリーズ） Ⅵ 患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見 （Minds 診療ガイドライン選定部会監修：Minds 診療ガイドライン作 成の手引き 2007. 医学書院，2007 年，p15 表 4 より転載） 利益相反 本ガイドラインは社会的貢献を目的として作成されたものである。各委員個人と企 業間との講演活動等を通じた利益相反は存在する。しかし，本ガイドラインの勧告内 容は，科学的根拠に基づくものであり，特定の団体や製品・技術との利害関係により 影響を受けたものではない。作成に要した費用は日本泌尿器科学会の診療ガイドライ ン作成助成金より賄われた。 1 膀胱癌治療のアルゴリズム TURBT 総論 II 画像診断 CQ4∼8 筋層浸潤性 転移なし 総論VI Stage II, III 筋層非浸潤性 総論IV Stage I 温存療法 CQ34，35， 44， 4546 転移あり 総論VII Stage IV 膀胱全摘術±化学療法 放射線療法 化学療法 膀胱全摘術 CQ23， 24， 28， 29， 30， 31， 32， 33 CQ36 総論VIII 尿路変向術 CQ37 CQ39，41 転移巣切除術 CQ38 総論IX CQ47，48 ＊膀胱全摘術後のfollow-upに ついてはCQ25，26， 27を参照 再発 再発・無効 転移ありを参照 化学療法 CQ40 ＊リスク分類については総論IVを参照 中リスク 低リスク 高リスク （CIS）総論V 2nd TUR CQ9 抗癌剤維持膀注 BCG 膀注 膀胱全摘術 BCG 膀注 膀胱全摘術 抗癌剤単回膀注 CQ13 CQ12 CQ14，15 再発 再発 ＊TUR 後の follow-up については CQ10， 11 を参照 中リスク・高リスクへ CQ18 CQ19，20 CQ22 再発 ＊1 膀胱全摘術 2nd BCG CQ16， 18 CQ17 膀胱全摘術 2nd BCG CQ22 CQ21 ＊1 BCG-refractory も含む CQ16 注）III．治療学総論を参照 2 Ⅰ．疫学 総論 1．はじめに 膀胱癌は，膀胱の尿路上皮（移行上皮）粘膜より発生する悪性腫瘍であり，病理組 織学的には，その約 90％以上は尿路上皮癌である。その他，扁平上皮癌や腺癌，小 細胞癌が数％に認められる 1）。膀胱癌の臨床的特徴として，空間的，時間的多発性が あげられる。すなわち，診断時すでに膀胱内に異所性に多発する場合や内視鏡下によ る可視病変の完全切除後に膀胱内再発を認める場合の頻度も高い 2）。また，膀胱と同 様に尿路上皮粘膜を有する腎盂・尿管・前立腺部尿道といった他の尿路に病変を合併 することも多く，膀胱癌の診療に際しては尿路全体をスクリーニングする必要があ る 3）。 2．罹患率・死亡率 わが国の 2008 年における膀胱癌の年齢調整罹患率（/10 万人 / 年・基準人口は昭 和 60 年のモデル人口）は，7.2 であり，男女別にみると男性 12.8，女性 2.8 と男性に おいて約 4 倍高頻度に発生している 4）。年齢調整死亡率（/10 万人 / 年・基準人口は 昭和 60 年のモデル人口）は，2012 年の集計にて，男女合計で 2.1（男性 3.6，女性 1.0） である。年齢調整罹患率および年齢調整死亡率は過去 10 年間ほとんど不変である。 また年齢分布としては，比較的高年齢層に発症することが知られている。 3．危険因子 膀胱発癌の危険因子として，喫煙，職業性発癌物質や環境性発癌物質への曝露，膀 胱内の慢性炎症，特定の抗癌剤や放射線治療に伴う二次発癌等の医学的要因，遺伝的 感受性等があげられている。 （1）喫煙 喫煙は， 最も重要な膀胱の発癌因子である。喫煙者は，非喫煙者に比較して 2 〜 5 倍， 膀胱癌の発症リスクを高めるとされる 5）。喫煙がいかに膀胱発癌に寄与するかに関し ては，煙草関連の発癌物質として 60 種類以上の物質が指摘されているが，これらの うち amino-biphenyl などを含む arylamines や活性酸素種が膀胱癌の発生に重要であ ると考えられている 6）。これまでの研究により，喫煙者に発生する膀胱癌は，非喫煙 者の場合に比較して，より腫瘍径が大きく，多発する傾向にあり，また組織学的によ り高異型度の傾向があることが指摘されている 7）。また，日本泌尿器科学会の膀胱癌 登録データベースの解析では，喫煙者の膀胱癌の発症は，非喫煙者より約 5 〜 6 年早 3 いことが判明した 8）。 （2）職業性発癌物質への曝露 膀胱癌は，特定の産業従事者が取り扱う化学物質がその発癌に強く寄与することが 確認された最初の固形癌である。19 世紀，ドイツの Rehn により，化学染料中に存 在する芳香族アミン類への曝露を原因とする職業性膀胱癌の存在が初めて報告され た。現在本邦においても，1972 年に施行された労働安全衛生法により，4 種類の芳香 族アミン類（benzidine，2-naphtylamine，4-aminobiphenyl，4-nitrobiphenyl）の製造， 使用，輸入が禁止されている。これら 4 物質のいずれも膀胱発癌の原因となりうるこ とが知られているが，特に benzidine と 2-naphtylamine の発癌性が強いとされる。 これら発癌性アミン類により生じる職業性膀胱癌の臨床病理学的特徴として，①若年 発生の傾向がある。② high grade，high stage の筋層浸潤性癌が多い。③上部尿路 再発のリスクが高い。等が指摘されている 9 〜 11）。 （3）膀胱発癌に影響しうるその他の医学的要因 膀胱発癌に影響しうるその他の医学的要因として尿路の慢性炎症が知られている。 欧米や本邦では扁平上皮癌は比較的稀であるが，エジプトではその頻度が高い。この 原因としてエジプト，ナイル川流域の風土病であるビルハルツ住血吸虫症が関与して おり，住血吸虫が膀胱壁内に産卵することにより慢性炎症が引き起こされ，尿路上皮 の扁平上皮化生が生じ扁平上皮癌の発生母地となるとされている 12，13）。同様の病理 学的変化は膀胱結石や神経因性膀胱に合併した複雑性尿路感染症の症例でも認められ る 13）。その他，医薬品としてはシクロフォスファマイドやフェナセチンの連用や骨 盤臓器に対する放射線治療の際に生じる膀胱への被曝，ヒ素への曝露等が尿路上皮癌 の発生要因となりうる 14 〜 17）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Lynch CF, Cohen MB. Urinary system. Cancer. 1995；75（1 suppl） ：316-29.（IVb） 2）Hoglund M. On the origin of syn-and metachronous urothelial carcinomas. Eur Urol. 2007；51 （5）：1185-93.（VI） 3）Habuchi T. Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract：molecular analysis and clinical implications. Int J Urol. 2005；12（8） ：709-16.（VI） 4）国立がんセンターがん対策情報センター，がんの統計’13. 部位別年齢階級別がん罹患率（2008） （1975 年 〜 2008 年 ）, Available at；http://ganjoho.jp/professional/statistics/backnumber/ 2013_jp.html：accessed on October 25, 2013 5）Hoover R, Cole P. Population trends in cigarette smoking and bladder cancer. Am J Epidemiol. 1971；94（5）：409-18.（IVb） 6）Leppert JT, Shvarts O, Kawaoka K, et al. Prevention of bladder cancer：A review. Eur Urol. 2006；49：226-34.（VI） 7）Thompson IM, Peek M, Rodriguez FR. The impact of cigarette smoking on stage, grade and number of recurrences of transitional cell carcinoma of the bladder. 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Epidemiology. 2013；24：898-905.（IVb） 5 CQ1：膀胱癌の一次予防は可能か？ Answer 疫学的観察研究の結果から，禁煙が最も効果のある膀胱癌予防方法と考えられ る（推奨グレード A）。乳酸桿菌の 1 つである Lactobacillus casei strain Shirota に よる再発予防効果が本邦で報告されている（推奨グレード B）。その他食物摂取 や生活習慣病との関連も指摘されているが，現時点では断定的結論を出すまでに は至っていない（推奨グレード C1） 。 解 説 他の悪性腫瘍と同様に，膀胱癌も発癌物質への曝露を低減することと，発癌物 質の代謝に影響すると考えられる物質を接種することで癌の発症を予防する「一 次予防」が可能である。これらにあたるのが禁煙と乳酸菌およびビタミン A，C， E の摂取である。喫煙と膀胱癌発症との関係はすでに多くの疫学研究によって明 らかにされている 1，2）が，他の悪性腫瘍（たとえば肺癌など）に比べて，一般市 民に対する認知度が低いことが問題である 3，4）。乳酸桿菌による再発予防効果は 本邦から報告されている 5，6）が，他の乳酸桿菌で同様の効果があるかについては， 現時点では不明である。食餌あるいはサプリメントとしてのビタミン A，C，E の摂取については癌の発症および疾患特異的死亡率の低下が報告された 7 〜 10）が， その後の追試において相反する結果や影響を認めないという結果も報告されてお り 11，12），現時点では断定的結論を得ていない。また，動物実験の結果や，疫学 研究の結果から膀胱発癌の予防に関連する可能性のある物質としてイソフラボ ン，リコペン，セレニウムなどが報告されている 13）。薬剤としてはフェナセチ ンを除く非ステロイド性消炎鎮痛剤の摂取が，膀胱発癌の予防に有効である可能 性が疫学研究結果から示唆されている 14）。近年，生活習慣病，特に糖尿病と膀 胱癌の関連，糖尿病治療と膀胱癌発症との関連が疫学研究から指摘されてい る 15 〜 17）が，糖尿病の予防あるいは良好なコントロール，また使用する薬剤の選 択で「一次予防」に繋がるか現時点では不明である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Burger M, Catto JW, Dalbagni G, et al. 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Nuclear mitotic apparatus protein の 1 つであり，細胞死 に伴い細胞外に放出される。この蛋白を ELISA 法で検出するのが NMP22 アッセイ である 10 ～ 12）。一方 BTA は，膀胱癌細胞が上皮基底膜に浸潤する際尿中に放出され る基底膜成分複合体を検出する方法である 10，13）。これらの新規分子マーカーの感度は， NMP22 で 32 ～ 92 ％，BTA test で は 53 ～ 89 ％， ま た 特 異 度 は NMP22 で 51 ～ 94％，BTA で 53 ～ 89％と報告されている。すなわち低異型度腫瘍でも尿細胞診に 比較して若干高い感度を示すが，肉眼的血尿，尿路結石，尿路感染症を有する症例で 偽陽性率が高いという問題も有しており，まだ診断マーカーとして広く普及するには 至っていない 14 ～ 16）。新規のマーカーとしてマイクロサテライト不安定性を利用する 試みも有望視されている 17，18）。 9 2．初期診断 膀胱癌の確定診断は，膀胱鏡検査や経腹的超音波検査により腫瘍を確認し，後述す る経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）により採取した腫瘍組織を病理学的に確認す ることで確定診断される。 膀胱鏡検査により腫瘍の肉眼的形態を確認することは，以後の診断治療計画を決定 する上で重要な情報をもたらす。内視鏡上，膀胱腫瘍は腫瘍表面の性状により乳頭型・ 結節型・平坦型・潰瘍型・混合型に分類され，腫瘍基部の形態により有茎性・広基性 に分類される。形態別の頻度は，乳頭型腫瘍約 70％，結節型腫瘍約 20％，平坦型腫 瘍約 4％と報告される。この肉眼的形態は腫瘍の生物学的特性を反映することが多い。 例えば乳頭型有茎性腫瘍は粘膜内に限局した高分化癌（筋層非浸潤癌）であることが 多く，結節型広基性腫瘍は筋層以上の深部に進展する筋層浸潤癌である頻度が高い。 腫瘍径が 1cm 以上で結節型広基性腫瘍の 74％は筋層浸潤癌であったとの報告も見ら れる。 膀胱鏡検査は膀胱癌診断の gold standard であるが，小径の腫瘍や平坦型腫瘍は白 色光下の観察（White-light imaging：WLI）では 10 ～ 20％もの膀胱癌が見落とされ ていると推計されている 19，20）。これを改善する試みとして Narrow-band imaging （NBI）を用いた観察がある。これは短波長のみに制限した特殊な光で内視鏡観察す ることにより血管の豊富な癌粘膜の正常粘膜からの識別を容易にするテクノロジー で，小規模臨床試験の結果を集積したメタアナリシスからは従来の WLI で 85％程度 であった感度を 95％まで改善する 21）。しかし，特異度の改善は認められず，85％程 度にとどまると報告されている。これは炎症等による粘膜発赤を癌と鑑別することが 困難であることによると考えられている 22）。現在，本邦も参加している大規模無作 為臨床試験が進行中であり 23），その結果が待たれる。 さらに腫瘍細胞に選択的に取り込まれる 5- アミノレブリン酸（5-aminolevulinic acid：5-ALA）やヘキシルアミノレブリン酸（Hexylaminolevulinic acid：HAL）な どの蛍光前駆物質を投与した後に，蛍光膀胱鏡を用いて膀胱癌の光力学診断（Photodynamic diagnosis：PDD）を行う試みもなされている。メタアナリシスによると， PDD によって表在性膀胱癌の検出率は 20％（95％ CI：8 ～ 35％）上昇し，上皮内癌 （CIS）に限ると 39％（95％ CI：23 ～ 57％）上昇すると報告されている 19）。診断に とどまらず PDD を使用することによって経尿道的切除術後の無再発生存率が向上す るなどの治療的効果も報告されている 20）。 また，超音波検査により膀胱腔内に突出する腫瘤影を確認することも簡便で有用な 検査である。しかし，粘膜面に沿って進展し平坦型の形態をとる上皮内癌（CIS）で は有効でなく，さらに膀胱鏡でも非特異的な粘膜発赤を認めるのみであるため，尿細 胞診の併施が必須となる 6）。また腫瘍径が 5mm 以下あるいは膀胱前壁下部に発生し た腫瘍の超音波診断は困難であることが多いと報告されている。また，経腹的超音波 検査は腫瘍の T staging 決定には有用でない。 10 Ⅱ．診断 3．病期診断 膀胱癌の存在が確認されれば，引き続き上部尿路腫瘍の有無の評価と病期診断が必 要となる。治療方針決定のために原発巣の膀胱壁内深達度の評価（T staging），リン パ節転移有無の評価（N staging），遠隔転移の有無の評価（M staging）を行う。病 期分類としては UICC による TNM 悪性腫瘍の分類改訂第 7 版（2009 年）が使用さ れている 24）。また，わが国においては 2011 年 4 月に「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規 約第 1 版」が出版されているが，UICC と同じ病期分類を採用している。 上部尿路に関しては，経腹的超音波検査，静脈性尿路造影法（IVU），腹部 CT に より，水腎症の有無や腎盂・尿管における陰影欠損像の有無等の評価が行われる。上 部尿路に発生した尿路上皮癌の合併の除外に有用であるが，膀胱癌診断時における上 部尿路腫瘍の合併頻度が 0.3 ～ 2.3％程度であることから，全症例に行う必要はない と考えられる。ただし膀胱鏡上明らかな病変を認めないが，尿細胞診にて陽性を示す 症例等においては必須であろう。また，水腎症を呈する症例では，膀胱壁尿管口付近 における筋層浸潤を認める頻度が高く，補助的診断法としては有用である。IVU は 上部尿路精査のために従来から行われてきた方法であるが正診率は低く，将来的には マルチスライス CT urography（CT 尿路造影）に期待が寄せられている。また膀胱 内に異常所見がなく尿細胞診陽性が持続した場合，前立腺部尿道の TUR 生検を含む ランダム生検および上部尿路の検索が推奨される。 粘膜下層までの浸潤にとどまる筋層非浸潤癌（Tis，Ta，T1）と，筋層以上まで進 展した筋層浸潤癌（T2-4）では治療方針が大きく異なるため，筋層浸潤の判定は，T staging において最も重要な点である。T staging のために有用な検査は，膀胱鏡検査， CT，MRI による画像診断である。膀胱鏡上，乳頭型有茎性の腫瘍は筋層非浸潤癌で あることが多く，通常リンパ節や他臓器に転移を認めることは極めて稀である 25）。 このような腫瘍では，TNM staging のための画像診断は省略することが可能な場合 が多い。一方結節型腫瘍，広基性腫瘍の場合筋層浸潤癌である可能性が高く，T staging のために CT，MRI の施行が必要になり，また転移検索のための精査も施行 されるべきである。 T staging のための CT，MRI 検査は膀胱壁外や隣接臓器浸潤の同定に有用であり 正診率は，CT で 40 ～ 97％（平均 74％），MRI で 73 ～ 96％（平均 85％）と報告さ れている。しかし 20 ～ 30％程度の症例では病理学的病期との不一致は避けられず， 多くは understaging となる 26）。さらに CT，MRI 検査は壁内深達度の診断には補助 的 有 用 性 し か な く， 最 終 的 な T staging の た め に は， 経 尿 道 的 膀 胱 腫 瘍 切 除 術 （TURBT）による腫瘍および腫瘍根部を含む膀胱壁の切除と，その壁内進展の病理 学的評価が必須であり，診断と治療をかねてほぼ全例に施行される。筋層非浸潤性膀 胱癌の診断には，筋層組織内に癌の浸潤がないことの確認が必須であり，筋層組織が サンプリングされていない場合には understaging が高率に生じる。したがって，可 視的病変を切除した後に，筋層を含む切除領域の周囲組織がサンプリングされるよう に切除することが重要である。初回 TURBT での病理組織所見が T1 high grade 症例， 11 あるいは切除切片に筋層成分が含まれていない場合には 2nd TUR が推奨される 27）。 2nd TUR の詳細については「Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 総論」を参照されたい。 また CIS の随伴が疑われる場合，TURBT 時にランダム生検が推奨される 28，29）。 膀胱癌の所属リンパ節は，大動脈分岐部以下の正中仙骨・仙骨外側・総腸骨リンパ 節および，総腸骨動脈分岐部以下の骨盤内リンパ節であり，閉鎖リンパ節，内外腸骨 リンパ節が含まれる。所属リンパ節腫大の有無は，膀胱全摘除術に併施されるリンパ 節郭清術の範囲の決定や周術期化学療法適応決定に有用な情報であるため，筋層浸潤 癌診断時には CT，MRI による評価が必要である。N staging において，CT，MRI 検査は有効であり，リンパ節転移診断の正診率は CT にて 83 ～ 97％（平均 89％）， MRI で 73 ～ 98％（平均 89％）と報告されている。当然ながら顕微鏡的転移は検出 できないので，偽陰性の確率が高くなることは認識しておく必要がある 30）。 膀胱癌の他臓器転移の頻度は，剖検例における検討によると，肝臓（38％），肺（36％）， 骨（27％） ，副腎（21％），小腸（13％） ，脳（7％）の順に多い 31，32）。M1 症例では， 通常根治的膀胱全摘除術の適応外となるため，筋層浸潤癌診断時には，遠隔転移好発 臓器における転移の検索が必要である。筋層浸潤癌における遠隔転移診断（M staging）のためには，胸部単純 X 線検査，胸部・腹部 CT が必要である。筋層浸潤癌の 全ての患者で治療前の骨転移の評価が必要か否かについては確立した見解はない。 Alkaline phosphatase の上昇，骨の痛みがある場合には骨シンチグラフィーを施行す ることがあるが，ルーチン検査ではない。骨シンチグラフィーの陽性部位に関しては MRI による確認が不可欠であると考えられる。 FDG-PET および PET/CT は FDG が尿路に排泄されるため膀胱癌を含めた尿路系 腫瘍の T staging には不向きである。N/M staging に関しては小規模研究を集積した メタアナリシスによると感度・特異度はそれぞれ 82％・89％と報告されており 33）， 今後より大規模な研究により FDG-PET/CT の有用性が明らかにされることが期待さ れる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. 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Eur J Radiol. 2012；81：2411-6.（I） 14 Ⅱ．診断 CQ3：膀胱癌のスクリーニングに有用な尿中マーカーはあるか？ Answer 喫煙歴のある高齢者や，職業性発癌物質曝露既往歴を有する人などいわゆる高 リスク群に対象を限定した場合は，検尿および尿細胞診の年一回程度の施行が最 も効率がよいスクリーニング法と考えられる（推奨グレード C1） 。 解 説 膀胱癌は，その発症頻度が比較的低いこと，前立腺癌における PSA のような 有効なスクリーニングマーカーがないことなどから，現在のところ一般人口を対 象とした検診スクリーニングの有効性については否定的見解が多く，施行されて いない。 これまで， 検診スクリーニングにおける有効性が十分に検討されたマーカーは， 尿潜血試験紙法のみである。潜血反応検査を単回検査のみ施行した場合，膀胱癌 の診断率の増加は認められないものの，複数回検査を施行することで高異型度癌 を早期診断しうる可能性が示唆されている 1，2）。これは膀胱癌に伴う血尿が間欠 性であることが多いことが理由であると考えられている。一般人口における尿潜 血試験紙法を用いた反復スクリーニングの有用性については，米国および英国よ り大規模研究の報告がある 3，4）。いずれの研究においても，参加者の約 20％に血 尿が認められ，その血尿陽性患者の 6 ～ 8％で膀胱癌が発見されたとしている。 米国の研究では 9 年のフォローアップにて膀胱癌による死亡者を認めなかったこ とより，本法における膀胱癌スクリーニングは有効であると結論づけている。 尿細胞診検査は，尿中に排出される尿路上皮剥離細胞の異型度を病理学的に診 断する方法である。その感度は 40 ～ 60％，特異度は 90 ～ 100％と報告されてい るが，高分化な筋層非浸潤癌の検出能の低さがその低感度の要因となっている 5）。 このため一般人口を対象とした検診の有用性に関する報告はないものの，職業性 発癌物質曝露者など，高異型度腫瘍を好発する高リスク集団における検診手段と しての有用性が示唆されている 6）。 膀胱癌関連の新規分子マーカーとして，わが国では，Nuclear Matrix Protein 7，8） 9） ，Bladder Tumor Antigen test（BTA test） などが保険適応と 22（NMP22） なっている。尿中 NMP22 は，尿沈渣顕微鏡検査により赤血球が認められ，尿路 上皮癌の患者であることが強く疑われる者に対するスクリーニングとして用いる ことができる。しかし，尿中 BTA は，膀胱癌であるとすでに確定診断のついた 患者に対して，膀胱癌再発の診断目的に使用できるが，スクリーニングとして用 15 いることは保険上認められていない。 近年，欧州では，これらに加えて，ゲノム不安定性の一種であるマイクロサテ ライト不安定性を検出する Microsatellite analysis の有用性が報告され 10），ガイ ドラインにおいて高いエビデンスレベル（Ⅱ）で，最も期待できる尿中マーカー としてあげられている 11）。今後より大規模な研究によりその有用性が明らかに されることが期待される。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Hiatt RA, Ordonez JD. 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European Association of Urology Guidelines. 2013 edition, p11-12. 16 Ⅱ．診断 CQ4：膀胱癌の診断に膀胱鏡は有用か？ Answer 膀胱鏡検査は膀胱癌を疑う症状を示す全ての患者において推奨される（推奨グ レード A）。 解 説 膀胱鏡検査は膀胱癌診断の gold standard である。尿細胞診は侵襲性がないと いう利点があるもののその感度は 40 〜 60％と決して高くなく 1），経腹的超音波 検査も簡便で侵襲がないため有用な検査であるが，腫瘍径が 5mm 以下や上皮内 癌（CIS），膀胱前壁下部に発生した腫瘍などは超音波診断が困難であることが 多いと考えられている 2）。尿細胞診で陰性になりやすい高分化な膀胱癌や画像診 断で検出が困難な小病変を診断できる膀胱鏡は初期診断において不可欠な検査法 と位置付けられる。 しかし，従来の膀胱鏡検査における白色光下の観察では，小径の腫瘍や上皮内 癌などの平坦型腫瘍，さらには隆起病変に付随する平坦病変の広がりの同定が困 難である 3，4）。そのため，膀胱鏡での明らかな所見がなくても特に尿細胞診陽性 症例など上皮内癌の存在が疑われる症例では，ランダム生検が推奨される。最近 では蛍光膀胱鏡を用いた光力学診断（photodynamic diagnosis：PDD）や狭帯域 光観察（Narrow-band imaging：NBI）といった方法が開発されており，膀胱鏡 の診断精度の向上が期待されている。光力学診断（PDD）は，腫瘍細胞に選択 的に取り込まれる 5-アミノレブリン酸（5-aminolevulinic acid：5-ALA）やヘキ シルアミノレブリン酸（Hexylaminolevulinic acid：HAL）という蛍光前駆物質 を投与した後に，蛍光膀胱鏡を用いて膀胱内を観察し，赤色に蛍光発光する病変 を検出するものであり，診断精度，特に上皮内癌の検出率を著明に向上させた 3）。 さらには PDD 補助下の TURBT により無再発生存率の向上をもえることがで き 4），欧米のガイドライン上でも推奨されている 5，6）。一方，狭帯域光観察（NBI） は，短波長のみに制限した特殊な光で，血管による微細模様や色調により，癌粘 膜と正常粘膜の違いを強調表示し病変を検出するもので，診断精度の向上が報告 されており 7），今後，現在進行中の大規模無作為臨床試験の結果が待たれる 8）。 また，初期診断における上部尿路の検索は，初診時の膀胱癌の上部尿路腫瘍の 合併頻度が 0.3 〜 2.3％程度であることから，全症例に行う必要はなく 9，10），膀 胱三角部に存在する腫瘍など選択された場合において，静脈性尿路造影法やマル チスライス CT urography（CT 尿路造影）を実施すべきである 6）。また，膀胱 17 鏡上明らかな病変を認めないが，尿細胞診にて陽性を示す症例においても必要な 検査である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Theriault GP, Tremblay CG, Armstrong BG. 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Is routine excretory urography necessary at first diagnosis of bladder cancer ？ J Urol. 1997；157：480-1. 18 Ⅱ．診断 CQ5：臨床病期 T 診断の適切な方法は？ Answer 筋層浸潤を確実に診断するためには TURBT が必要である。さらに，T1 high grade 癌などの場合には 2nd TUR も推奨される（推奨グレード A）。画像診断と しては主に MRI で評価する（推奨グレード B） 。 解 説 臨床病期 T 診断において，膀胱鏡検査での腫瘍の肉眼分類は，腫瘍の生物学 的特性を反映することが多く，壁内深達度，リンパ節や他臓器への転移などを予 測する上で有用である。画像診断としては，主に MRI で評価し，その診断精度 は CT よりも高いが 1），筋層浸潤を正確に診断することは困難とされる 2）。しかし， 近年，造影 MRI や MRI 拡散強調画像によって，筋層浸潤の有無を 80％以上の 診断精度で判別できるという報告もあり 3），今後より大規模な研究によりその有 用性が明らかにされることが期待される。現時点では，画像検査は壁内深達度の 診断には補助的有用性しかなく，結局，筋層浸潤を正確に診断するためには TURBT が最も優れた診断方法であり，そのためには筋層まで十分に切除するこ とが不可欠である 4）。また，初回 TURBT での病理組織所見が T1 high grade 症 例や切除組織に筋層成分が含まれていない場合には，2nd TUR が推奨される 4）。 一方，筋層外浸潤の診断精度は CT と MRI でほぼ同等に正確であるが，周囲 臓器浸潤の診断に関しては MRI が優れている 2）。ただし，臨床的に CT と MRI を用いても，一定程度の病理学的病期との不一致は避けられず，understaging が高率に生じてしまう 5）。しかし，現時点では臨床病期 T 診断のための手段は これらの画像診断以上のものはない。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Blake MA, Kalra MK. 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Urol J. 2004；1（2） ：85-9.（IVa） 20 Ⅱ．診断 CQ6：リンパ節転移あるいは遠隔転移を検出する最良の方法は？ Answer リンパ節転移の診断には，主に CT が用いられる（推奨グレード A） 。 肺・肝転移の診断には，CT が用いられる（推奨グレード A）。 骨転移が疑われる場合，骨シンチグラフィーが用いられる（推奨グレード B）。 解 説 リンパ節転移を検出する方法として，現在主に用いられているものは CT であ る。ただし，種々の骨盤内原発腫瘍のリンパ節転移の検出において CT と MRI の正診率に差はなく，2 つの検査法ともリンパ節の腫大の程度と形態の異常によ りリンパ節転移を検出するので，基本的にこれらの正診率はリンパ節の腫大の程 度に左右される 1）。 胸腹部におけるリンパ節以外の遠隔転移，特に頻度の高い肺や肝臓の評価にも， CT が日常的に用いられ 2），1cm 以上の病変の同定が可能である 3）。 骨シンチグラフィーは，アルカリホスファターゼの上昇や骨の痛みなど骨転移 が疑われる症状や症候がない限りは定期検査としては適応とされない 4，5）。また， 骨シンチグラフィーの陽性部位は MRI による確認が不可欠である 5）。 転移性膀胱癌の病期決定においてポジトロン断層撮影法（PET）は期待でき るが，現時点で，定期検査としての有用性を支持する証拠は乏しく，未だ一般合 意は得られていない 3，6）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Kim JK, Park SY, Ahn HJ, et al. Bladder cancer：analysis of multi-detector row helical CT enhancement pattern and accuracy in tumor detection and perivesical staging. Radiology. 2004；231（3）：725-31. 2）European Association of Urology. 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Eur J Radiol. 2012；81（9） ：2411-6.（I） 21 Ⅲ．治療学 総論 1．はじめに 本項は膀胱癌の治療体系の全体像を理解することでガイドラインをより有効に活用 してもらうことを目的にしたものであり，詳細については本文，冒頭 2 ページの膀胱 癌診療アルゴリズムに示す総論，CQ を参照して頂きたい。また，本ガイドラインは 膀胱癌の約 90％以上を占める尿路上皮癌を中心に作成されたものであり，比較的稀 な非尿路上皮癌についてはほとんど触れていない。簡単ではあるが診療の参考となる 非尿路上皮癌の知見について紹介する。 2．膀胱癌治療体系の概要 膀胱癌における治療方針は正確な診断に基づき決定されるべきものである。そのた めに必要な画像診断の進歩は目を見張るものがあるものの，当然のことながら顕微鏡 的転移は検出不可能なため偽陽性の確立が高くなることを認識しておく必要がある （総論Ⅱ） 。治療方針に多大な影響を与える病理診断，筋層浸潤の診断のためには経尿 道的内視鏡切除術（TURBT）が必須であることは現在も変わりなく，正確な診断の ためには筋層成分を含めた切除や，適応に応じた 2nd TUR が必要である（CQ5，7 〜 9） 。 正確な TURBT による筋層非浸潤性・浸潤性の診断と，画像診断による限局性， 有転移性の診断によって膀胱癌の治療方針は決定されると言ってよい。 CIS を含めた筋層非浸潤性膀胱癌（Stage I）に対しては膀胱温存を治療コンセプ トとするのが標準的である。その中でいかに再発と進展を抑えるかということが大切 であり，腫瘍数，サイズ，臨床経過に病理組織学的診断を加えた，低・中・高リスク 群（総論 IV，CQ12 ～ 15），CIS（総論 V，CQ19，20）それぞれに応じた膀胱内注 入療法を行うことで一定の治療成績をあげている。その一方で温存にこだわり膀胱全 摘のタイミングを逸しないことも重要である（CQ18，22）。 転移を認めない膀胱に限局した筋層浸潤性膀胱癌（Stage Ⅱ，Ⅲ）に対しては制癌 性を最優先とした根治的膀胱全摘＋骨盤内リンパ節郭清術＋尿路変向術が標準的な選 択であり，周術期に多剤併用化学療法を加えた集学的治療によってより成績を高める 試みがなされている（総論Ⅴ，CQ23，24，28 ～ 33）。その一方で患者の高齢化やニー ズの多様性に伴い，1 つの選択肢として QOL の維持を考慮し化学療法と放射線療法 を併用した膀胱温存の試みも注目されている（CQ34，35，44 〜 46）。 有転移性膀胱癌（Stage Ⅳ）の治療は生存期間の延長を目的とした全身化学療法（総 22 Ⅲ．治療学 論Ⅷ，CQ39 〜 41）が中心となるが，適応を選ぶことによって外科的治療が予後の 改善だけでなく症状の緩和に有効である症例も存在する（CQ36 ～ 38）。また放射線 療法も症状の緩和等に有効であり（総論Ⅸ，CQ43，47，48），これらを組み合わせ ることによって QOL の改善を目指す。症例の中には積極的な治療が困難な症例も多 く含まれてくるが，そのような場合には症状の緩和，QOL の改善を目的とした治療 を選択する必要がある（総論Ⅶ）。 3．非尿路上皮癌の治療 腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約が定める組織分類において尿路上皮系腫瘍，扁平上 皮系腫瘍，腺系腫瘍，尿膜管に関連する腫瘍，神経内分泌腫瘍，未分化癌，色素系腫 瘍，間葉系腫瘍，リンパ造血器系腫瘍，そのほかの腫瘍，転移性腫瘍および他臓器か らの浸潤腫瘍，異常上皮ないし腫瘍様病変に分類される 1）。膀胱癌における尿路上皮 系腫瘍は約 90％以上を占め，その他は扁平上皮癌 1 ～ 2％，腺癌 0.5 ～ 2％，神経内 分泌癌 0.5 ～ 1％が続くとされる 2，3）。 （1）扁平上皮癌 膀胱扁平上皮癌はビルハルツ住血吸虫感染やカテーテル留置などの尿路の慢性炎症 がリスク因子となりうる 4）。浸潤癌として発見されることが多いが，初診時に遠隔転 移をきたすことは稀とされる 5）。治療は尿路上皮癌に準じたレジメンの化学療法に対 する感受性が低いとされ 6），放射線治療や膀胱全摘除術が行われており，手術可能な 症例は膀胱全摘除術が望ましい 7）。予後は不良であり，診断後 1 ～ 3 年で局所制御不 可能となり死亡することが多い 7）。 （2）腺癌 膀胱腺癌は膀胱外反症，住血吸虫症，子宮内膜症，膀胱拡大術や膀胱の炎症性疾患 などがリスク因子となりうる 8）。膀胱腺癌は発生部位により原発性腺癌，尿膜管癌に 分類される。 治療は化学療法や放射線療法に対する反応は不良であり 9，10），外科的治療が推奨さ れる。膀胱部分切除術や膀胱全摘除術が施行されることが多い 11）。尿膜管癌では膀 胱部分切除術，膀胱全摘除術に加えて臍と尿膜管の一塊切除を行う 12）。膀胱腺癌の 5 年生存率は 0 ～ 31％と不良であるが，非筋層浸潤癌は TUR 単独や膀胱部分切除術で の長期生存も報告されている 13）。 （3）神経内分泌癌（小細胞癌） 膀胱に発生する神経内分泌癌は小細胞癌が多くを占める。膀胱小細胞癌の治療は肺 小細胞癌に準じたシスプラチン併用の化学療法を中心にした治療が行われている 14）。 遠隔転移を有さない限局型に対しては，術前化学療法を併用した膀胱全摘除術が膀胱 全摘除術単独に比べ大幅な生存率の改善を示したと報告されている 14）。手術困難な 症例に対しては化学放射線併用療法が行われている 15）。遠隔転移を有する進展型は 化学療法が行われるが予後は不良である 16）。 23 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編．泌尿器科・病理・放射線科 腎盂・ 尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版）．東京：金原出版，2011． 2）Boustead GB, Fowler S, et al. 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Cancer. 2005；103：1172-8,（V） 24 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 総論 1．はじめに 筋層非浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer）は，未治療膀胱癌の 約 70% を占め，基本的に初期治療として経尿道的切除術（Transurethral resection of bladder tumor：TURBT）による膀胱温存を目指した治療方針がとられる。しかし， TURBT で完全切除が困難な腫瘍に対する治療（抗腫瘍）目的，あるいは術後の再発 予防目的で，種々の抗癌剤や BCG の膀胱内注入療法（膀注療法）が行われる。すな わち，筋層非浸潤性膀胱癌の治療上の最大の問題点は，TURBT 後に膀胱内への腫瘍 再発（recurrence）および再発腫瘍が筋層浸潤性癌になったり上部尿路癌が発生した りするなどの進展（progression）がみられることで，この再発と進展を可能な限り 抑制することが重要課題である。 そのためには，まず TURBT で腫瘍の完全切除が要求され，腫瘍の残存の可能性 が高い症例には広義の意味での 2nd TUR が強く推奨されている。その上で，腫瘍の 臨床的ならびに病理学的因子から，再発と進展を予知し，術後の治療戦略を立てるこ とが必要で，現在，筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類がいくつか試みられている。 なお，2nd TUR の定義であるが，Divrik らは，初回の TURBT において筋層が採 取されているという条件下で，さらにもう一度広範囲かつ深く筋層の切除を行い，残 存腫瘍の有無を評価することを 2nd TUR と正式に定義し，初回で不完全切除であっ た腫瘍に対し再度切除を試みる repeat TUR や，初回の TUR で筋層が採取できてお らず筋層浸潤が完全に否定できない時にもう 1 回 staging のために行う restaging TUR とは区別して使用すべきと提唱している 1）。ただし，現時点で国内外において 2nd TUR に関する定義のディスカッションが十分になされてないことから，本ガイ ドラインでは「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版）」2）に従い，それらを包括的 に捉えて 2nd TUR という表現で統一することにする。 2．筋層非浸潤性膀胱癌の深達度と異型度分類 「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版）」2） による膀胱癌の組織学的深達度は， 筋層非浸潤性膀胱癌には TNM 分類の Tis（上皮内癌），Ta（乳頭状非浸潤癌）なら びに T1（粘膜上皮下結合組織に浸潤）が含まれる。通常，筋層非浸潤性癌の場合は， リンパ節および遠隔転移はほとんどみられない。 組織学的異型度は，従来，G1（細胞異型度，構造異型度とも 1 のもの），G2（細胞 異型度，構造異型度の少なくとも一方が 2 であるもの），G3（細胞異型度，構造異型 25 度の少なくとも一方が 3 であるもの）の 3 段階に分けられていた。しかし，海外にお ける乳頭状病変の異型度は，1973 年版の WHO による異型度分類の G1 を新たな概念 である低悪性度乳頭状尿路上皮新生物（Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential：PUNLMP） と low grade 癌 に 分 割 し，G2 を low grade 癌 と high grade 癌に，G3 をすべて high grade 癌に分類された 3）。この提唱は，WHO/ISUP による協議の結果，変遷を経ての結果であり，「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版） 」においても海外の分類に則った low grade 癌と high grade 癌の 2 段階に分け られ，さらに従来の G 分類も併記することとされている。しかし，国内外の古い文 献は旧分類の G1-G3 が用いられており，最近の研究でも PUNLMP と low grade がう まく分離できていない問題なども指摘されており，その解釈には病理の分野でも議論 が残されているようである。 3． 筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類と治療指針 筋層非浸潤性膀胱癌の再発と進展のリスク分類に用いられる具体的な因子として は，前述の病理学的深達度と異型度ならびに併発 CIS の有無に加えて，臨床的因子 である再発頻度（初発・再発と再発間隔） ，腫瘍数，腫瘍サイズなどが用いられている。 EAU のガイドライン 4）では，上記 6 項目の各因子別に再発スコアと進展スコアが定 められており，その合計スコアによって再発，進展の頻度を明記している（表 1）。 すなわち，再発スコア値 0 の症例の 1 年，5 年再発率 はそれぞれ 15％，31％，1 〜 4 の症例では 24％，46％，5 〜 9 では 38％，62％，10 〜 17 では 61％，78％であり， 進展スコア値 0 の症例の 1 年，5 年進展率はそれぞれ 0.2％，0.8％，2 〜 6 の症例で は 1％，6％，7 〜 13 の症例では 5％，17％，14 〜 23 の症例では 17％，45％とされ ている。また，実際に再発率と進展率を推定する試みもなされており，このスコア値 により， TURBT 後 1 ～ 5 年の再発率と進展率が自動計算できるようになっている 5，6）。 本システムは EORTC が過去に行った 7 つのトライアルに登録されたデータから作 成されたものである。 以上をまとめると，低リスク群は，①初発，②単発，③ Ta，④ G1（low grade）， ⑤ 3cm 以下，⑥併発 CIS 無しのすべてを満たすことが条件となる。一方，高リスク 群は，① T1，② G3（high grade），③併発 CIS 有り，④多発・再発・3cm を超える・ TaG1G2 のいずれかを含むことが条件であり，これら以外のものが中リスク群となる。 EAU の本リスク分類に基づく治療指針としては，低リスク群に対しては，TURBT 術後の抗癌剤即時膀胱内単回注入が，中リスク群に対しては，抗癌剤即時膀胱内注入 および抗癌剤維持注入（術後即時単回注入以後の複数回注入）あるいは BCG 膀胱内 注入（維持注入を少なくとも 1 年）が，高リスク群に対しては，BCG 膀胱内注入（維 持注入を少なくとも 1 ～ 3 年）あるいは膀胱全摘除術の選択がそれぞれのオプション として推奨されている。また，一部の超高リスク群には即時的膀胱全摘除術が推奨さ れている。しかし，抗癌剤注入については，その注入薬剤，注入量（注入濃度）と注 入期間，回数，維持注入の有無など明確なコンセンサスは得られていない。また，高 26 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 表 1 EAU ガイドラインの筋層非浸潤性膀胱癌のスコア化 因子 腫瘍数 腫瘍サイズ 再発歴 T 因子 併発 CIS 異型度（1973WHO） 再発スコア 進展スコア 単発 0 0 2～7個 3 3 8 個以上 6 3 ＜3cm 0 3 ≧3cm 3 3 初発 0 0 ≦1 再発 / 年 2 2 ＞1 再発 / 年 4 2 Ta 0 4 T1 1 4 なし 0 0 あり 1 6 G1 0 0 G2 1 0 G3 2 5 0 ～ 17 0 ～ 23 合計スコア リスク群に対する BCG 注入と膀胱全摘除術の治療選択にあたっては，生命予後に大 きく影響することを念頭に置く必要がある反面，その後の患者の QOL が大きく影響 することから，適応に関しては十分な検討を要する。 一方，米国 NCCN のガイドライン 7）によるリスク分類は，病理学的因子を中心に 行 わ れ て お り，Ta/low grade 群，Ta/high grade 群，T1/low grade 群，T1/high grade 群，Tis 群に分類されている。 本リスク分類に基づく治療指針は，Ta/low grade 群では，TURBT のみによる経 過観察あるいは術直後の抗癌剤単回注入が推奨されており，これには免疫療法（BCG） でないことと術後 24 時間以内と条件付けし，Ta/high grade 群では，経過観察， BCG 注入療法，抗癌剤（MMC を推奨）注入としている。T1/low grade 群，T1/ high grade 群では，まず 2nd TUR を行うか，high grade 群には膀胱全摘除術を推奨 し，2nd TUR にて残存腫瘍がある場合は BCG 注入または全摘除術，残存腫瘍がない 場合は BCG 注入または MMC 注入を推奨している。なお，Tis にはすべて BCG 注入 としている。次いで，再発腫瘍にも細かい設定があり，これらの高リスク群には BCG が優先され，さらに効果が示された場合は BCG 維持療法を，無効例には全摘除 術が推奨されている。 以上，NCCN ガイドラインは EAU ガイドラインに比較すると，病理学的因子を重 要視して簡単にみえるものの，治療指針が深達度と異型度で細かく細分化されている のが特徴といえる。基本的には，EAU の低リスク群に相当する治療は抗癌剤即時単 27 表 2 本ガイドラインにおける筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類 ■低リスク（Low risk）群 単発・初発・3cm 未満・Ta・low grade・併発 CIS 無しのすべてを満たすもの ■中リスク（Intermediate risk）群 Ta-1，low grade，併発 CIS 無し，多発性あるいはサイズが 3cm 以上 ■高リスク（High risk）群 T1，high grade，CIS（併発 CIS も含む），多発，再発，のいずれかを含むもの 回注入で同様であるが，中リスク以上は BCG 注入あるいは全摘除術が行われること と，高リスク群の一部を除けば抗癌剤として MMC のオプションも含まれるところ が相違点と考えられる。 翻って，国内のガイドラインにおける筋層非浸潤性膀胱癌のリスク分類を考える場 合，欧米との違いを明確にして日本独自の考え方を提唱するか，あるいは国際比較の 観点からいずれかの一方を踏襲するかについては議論のあるところであった。そこで， 初版である 2009 年版の作成時において，海外とある程度の整合性を取り，低リスク 群は，初発，単発，3cm 未満，Ta，low grade，併発 CIS 無しの症例とし，逆に高リ スク群は，T1，high grade，あるいは CIS（併発 CIS も含む），多発性，再発性と規 定した。したがって，この両者以外を中リスク群とすると，すなわち Ta-1，low grade，併発 CIS 無し，多発性あるいはサイズが 3cm 以上などとなる（表 2）。なお， Ta，high grade がどれにも属さず残る形になるが，実際の臨床上では稀であり，も し遭遇した場合には，その他の臨床的・病理学的因子を考慮しながら総合的に判断す べきである。 以上のリスク分類案に基づいて，本ガイドラインでは，以下の CQ を進めることに するが，海外の文献が多く引用されている以上，若干の差違が生じることはやむを得 ない。いずれにせよ，日本でも筋層非浸潤性膀胱癌に関する新たなリスク分類を提唱 すべきかもしれないが，それには EAU に準じて過去の国内における多数のランダム 化比較試験の結果から日本人のデータに基づくリスクの設定作業が必要となり，また 病理学的異型度も表記法が変わったことからその扱いが困難であり，今後の検討課題 としたい。 最後に，リスク分類による基本的な治療指針であるが，すべての症例に対して初回 の TURBT 時に抗癌剤即時単回注入を行い，低リスク群にはその単回注入のみ，中 リスク群には抗癌剤あるいは BCG いずれかの維持注入，高リスク群には BCG の維 持注入あるいは膀胱全摘除術の選択が推奨される。さらに，膀胱全摘除術が即時的に 推奨される極めてリスクが高いと思われる症例も少なからず存在することから，詳細 なオプションについては，後述の CQ を参照されたい。なお，使用薬剤であるが，米 国では MMC が頻用されているのに対し，欧州ではアントラサイクリン系抗癌剤の 膀胱内注入の研究が多く実施されており，日本でも欧州と同様に行われていたことが 本ガイドラインのエビデンスになっている。一方，BCG については，海外でエビデ ンスの豊富なコンノート株とともに，日本独特の日本株も存在し，その使用経験も国 28 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 表 3 Nieder の BCG-failure 分類 種類 定義 1）BCG-refractory 導入療法後 3 ヵ月の時点で再発または腫瘍が残存し，6 ヵ月時点（維持療法を含む） でも消失しない 2） -resistant 導入療法後 3 ヵ月時点で腫瘍残存も 6 ヵ月の時点で消失 3） -relapsing 治療後 6 ヵ月時点で消失した腫瘍が再発 再発までの期間を early：＜ 12 ヵ月，intermediate：12 ～ 24 ヵ月， late：＞ 24 ヵ月に細分類 4） -intolerant 重篤な有害事象のため十分な注入療法が施行できず再発を繰り返す 内では十分にあるが 8，9），海外では必然的に報告がなく，これらの点も日本の特徴で ある。一般に，筋層非浸潤性膀胱癌の膀注療法剤としての抗癌剤と BCG を比較した 場合，後者の効果が強いと考えられているため，BCG 注入に対して抵抗を示す症例 の取扱いには議論のあるところであり，詳細は後述の CQ を参照されたい。 なお，本ガイドラインでは BCG-failure の用語に関して，Nieder らの提案 10）に基 づいて BCG-refractory，BCG-resistant，BCG-relapsing，BCG-intolerant の 4 つに分 類している（表 3）。この分類は T1 症例を対象としたものであり，CQ を読む際の参 照にされたい。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Divrik RT, Sahin AF, Yildirim U, et al. Impact of routine second transurethral resection on the long-term outcome of patients with newly diagnosed pT1 urothelial carcinoma with respect to recurrence, progression rate, and disease-specific survival：a prospective randomised clinical trial. Eur Urol. 2010；58（2） ：185-90.（I） 2）日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編．泌尿器科・病理・放射線科 腎盂・ 尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版），東京：金原出版，2011. 3）Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, et al. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial（transitional cell）neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol. 1998；22 （12）：1435-48. 4）http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 5）http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/ 6）Sylvester RJ, Van der Maijden APM, Oosterlinck W, et al. Predicting Recurrence and Progression in Individual Patients with Stage Ta T1 Bladder Cancer Using EORTC Risk Tables：A Combined Analysis of 2596 Patients from Seven EORTC Trials. Eur Urol. 2006；49 （3）：466-5；discussion 475-7. Epub 2006 Jan 17.（I） 7）http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 8）Akaza H, Koiso K, Ozono S, et al. PMCJ-9 Study Group in Japan. A clinical study of PMCJ-9 （Bacillus Calmette-Guérin Connaught strain）treatment of superficial bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Jpn J Clin Oncol. 2003；33（8） ：382-90.（III） 9）Akaza H, Hinotsu S, Aso Y, et al. Bacillus Calmette-Guérin treatment of existing papillary bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Four-year results. The Bladder Cancer BCG Study Group. Cancer. 1995；75（2）：552-9.（II） 10）Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al. Management of stage T1 tumors of the bladder：International Consensus Panel. Urology. 2005；66（6 Suppl 1） ：108-25.（VI） 29 CQ7：TURBT はどこまで切除するのがよいか？ Answer TURBT においては，可視的腫瘍を可能な限りすべて切除することが推奨され る。切除切片に筋層が含まれ，そこに癌細胞のないことが確認されなければ，筋 層非浸潤性膀胱癌と診断できない。また，腫瘍周辺部位の検索も必要である（推 奨グレード A）。 解 説 筋層非浸潤性膀胱癌の TURBT の目標は，正確な Stage 診断を得るとともに， すべての可視的病変の切除である 1）。その達成のため，諸家により種々の切除方 法が紹介されているが 2 〜 4），基本的には腫瘍の大きさやその発育形態によって適 宜切除方法を変える必要がある。 サイズが 1cm 未満，有茎性で，一見して Ta，low grade と判断される腫瘍では， 一塊にして腫瘍切除が可能である。この場合，腫瘍底部の正常組織がサンプリン グされていれば病理診断には十分である 1，2）。一方，サイズが大きく，外観も結 節状，広基性，潰瘍形成など high grade あるいは浸潤が疑われる腫瘍では，こ の切除では不十分である。筋層非浸潤性膀胱癌の診断には，筋層組織内に癌の浸 潤がないことの確認が必須であり，筋層組織が十分にサンプリングされていない 場合，understaging が高率に生じてしまう 3）。したがって，可視的病変を切除し た後に，筋層および切除領域の周囲組織がサンプリングされるように切除するこ とが重要である 1，2，4 ～ 6）。 最近，白色光下の膀胱鏡所見のみでは腫瘍の同定が不十分なため，Narrowband imaging 7）あるいは 5-aminolevulinic acid 8）などを用いた PDD（光力学的 診断）による膀胱鏡下での観察により，腫瘍の見逃しを可能な限り少なくする試 みがあり，国内でも現在その有用性について検討中である 9，10）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 2）Shelfo SW, Brady JD, Soloway MS. Transurethral resection of bladder cancer. The mainstay of treatment Atlas of the Urologic Clinics of North America. 1997；5（2） ：1-14. 3）Mehrsai A, Mansoori D, Taheri Mahmoudi M, et al. Comparison between Clinical and Pathologic Staging in Patients with Bladder Cancer. Urol J. 2004；1（2） ：85-9.（IVa） 4）Ozono S, Hinotsu S, Tabata S, et al. Treated natural history of superficial bladder cancer. Jpn J Clin Oncol. 2001；31（11） ：536-40.（III） 30 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 5）Furuse H, Ozono S. Transurethral resection of the bladder tumour（TURBT）for non-muscle invasive bladder cancer：basic skills. Int J Urol. 2010 ；17（8） ：698-9. 6）http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/bladder.pdf 7）Montanari E, de la Rosette J, Longo F, et al. Narrow-band imaging（NBI）and white light （WLI）transurethral resection of the bladder in the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer. Arch Ital Urol Androl. 2012 ；84（4） ：179-83.（III） 8）Naito S, van Rees Vellinga S, de la Rosette J. Global randomized narrow band imaging versus white light study in nonmuscle invasive bladder cancer：accession to the first milestone-enrollment of 600 patients. J Endourol. 2013 ；27（1） ：1-3. 9）Inoue K, Fukuhara H, Shimamoto T, et al. Comparison between intravesical and oral administration of 5-aminolevulinic acid in the clinical benefit of photodynamic diagnosis for nonmuscle invasive bladder cancer. Cancer. 2012；118（4） ：1062-74.（III） 31 CQ8：TURBT 時に前立腺部尿道を含めたランダム生検 は推奨されるか？ Answer CIS の併発が疑われる場合，TURBT 時にランダム生検は推奨される（推奨グ レード A） 。腫瘍が三角部や膀胱頸部にある場合，多発腫瘍の場合などでは，前 立腺部尿道の TUR 生検も推奨される（推奨グレード B）。 解 説 TURBT 時に正常にみえる粘膜部位から生検を行う，いわゆるランダム生検の 意義については以前より議論の多いところである 1 ～ 4）。 EAU ガイドライン 5）では，CIS が疑われる場合や，尿細胞診が陽性かつ視認 できる腫瘍がなく，上部尿路にも異常がない場合にランダム生検を推奨している。 しかし，TaT1 腫瘍，特に低リスク腫瘍ではランダム生検で陽性に出る頻度が 2％ 未満と極めて低く 2），ルーチンには推奨していない。また，NCCN ガイドライン 6） も EAU とほぼ同様の立場を取っている。 一方，前立腺部尿道に関しては，腫瘍が三角部や膀胱頸部にある場合，多発性 腫瘍の場合，CIS の場合などで前立腺部尿道に癌が存在する可能性が高いとされ， 適応と考えられる 7 ～ 9）。海外においては，このような症例のうち細胞診陽性例や 前立腺部尿道に肉眼的異常を認める例では前立腺部尿道生検を推奨しており，ま た CIS の場合も推奨している 5）。さらに，前立腺部尿道生検の方法に関しては， TUR 生検が推奨されている 5，10）。生検部位に関しては，膀胱尿道全摘術標本の 詳細な検索結果から，癌の浸潤が高頻度に認められた精阜脇の 5 時と 7 時の部位 からの組織採取を奨める国内からの報告もある 11）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Kiemeney LA, Witjes JA, Heijbroek RP, et al. Should random urothelial biopsies be taken from patients with primary superficial bladder cancer? A decision analysis. Members of the Dutch South-East Co-Operative Urological Group. Br J Urol. 1994；73（2） ：164-71.（III） 2） van der Meijden A, Oosterlinck W, Brausi M, et al. Significance of bladder biopsies in Ta,T1 bladder tumors：a report of the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group. EORTC-GU Group Superficial Bladder Committee. Eur Urol. 1999；35：267-71.（III） 3） May F, Treiber U, Hartung R, et al. Significance of random bladder biopsies in superficial bladder cancer. Eur Urol. 2003；44（1）：47-50.（IVa） 4） Thorstenson A, Schumacher MC, Wiklund NP, et al. Diagnostic random bladder biopsies：reflections from a population-based cohort of 538 patients. Scand J Urol Nephrol. 2010；44（1） ： 32 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 11-9.（IVa） 5）http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 6）http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 7）Matzkin H, Soloway MS, Hardeman S. Transitional cell carcinoma of the prostate. J Urol. 1991；146（5）：1207-12.（I） 8）Mungan MU, Canda AE, Tuzel E, et al. Risk factor for mucosal prostatic urethral involvement in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2005；48（5） ：760-3. （IVb） 9）Liedberg F, Anderson H, Blackberg M, et al. Prospective study of transitional cell carcinoma in the prostatic urethra and prostate in the cystoprostatectomy specimen. Incidence, characteristics and preoperative detection. Scand J Urol Nephrol. 2007；41（4） ：290-6.（IVb） 10）Shelfo SW, Brady JD, Soloway MS. Transurethral resection of bladder cancer. The mainstay of treatment Atlas of the Urologic Clinics of North America. 1997；5（2） ：1-14. 11）Sakamoto N, Tsuneyoshi M, Naito S, et al. An adequate sampling of the prostate to identify prostatic involvement by urothelial carcinoma in bladder cancer patients. J Urol. 1993；149 （2）：318-21.（IVb） 33 CQ9：筋層非浸潤性膀胱癌に対して 2nd TUR は推奨さ れるか？ Answer 初回 TURBT での病理組織所見が T1 high grade 症例，あるいは切除切片に 筋層成分が含まれていない場合，2nd TUR が推奨される（推奨グレード A）。 解 説 TaT1 腫 瘍 の 初 回 TURBT 後 に 2nd TUR を 施 行 し た 場 合，Ta で は 22 ～ 72%，T1 では 20 ～ 78% の例で残存癌を認めることが諸家により報告されてい る 1）。さらに，初回の病理結果の 2 ～ 28% で T2 への upstaging が認められるこ とも報告されており 2 ～ 4），筋層非浸潤性癌の TaT1 腫瘍と浸潤性癌の T2 腫瘍で は治療方針が大きく異なることを考慮すると，初回 TURBT での understaging は患者の予後を考える上で無視し得ない。そこで，2nd TUR の有用性に関する ランダム化比較試験も実施されており，長期成績で再発，進展を有意に抑制する ことが報告された 5）。 残存腫瘍の存在部位は，その 80% が初回切除と同一部位であり 1，2），特に切除 底で最も多いと言われている 3）。時期と術式については諸家によりまちまちであ るが，時期は初回 TURBT 後 1 ～ 8 週後，特に 4 ～ 6 週後に施行される報告が 多い 2 ～ 4）。また，切除部位は，すべての可視病変に加え，初回切除部位の底部の 瘢痕組織，さらには周囲の浮腫性変化の部位などの初回切除部位が中心である。 また，T2 への upstaging を認める比率も無視できないことから，筋層が必ず含 まれるように組織を採取することが重要である 1，4，6）。 以上，high grade の筋層非浸潤性膀胱癌あるいは T1 膀胱癌が初回 TURBT で検出された場合，2nd TUR が施行されるべきで，EAU 7） および NCCN 8） の ガイドラインでも推奨されている。一方，初回 TURBT 検体に筋層が含まれなかっ た場合，筋層非浸潤性膀胱癌の確定診断はできない。したがって，初回 TURBT 時に筋層が含まれていない例や，不完全切除例でも 2nd TUR が施行されるべき である。 なお，2nd TUR の定義であるが，総論でも述べたように，Divrik らは，初回 の TURBT において筋層が採取されているという条件下で，さらにもう一度広 範囲かつ深く筋層の切除を行い，残存腫瘍の有無を評価することを 2nd TUR と 正式に定義し，初回で不完全切除であった腫瘍に対し再度切除を試みる repeat TUR や，初回の TUR で筋層が採取できておらず筋層浸潤が完全に否定できな 34 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 い時にもう 1 回 staging のために行う restaging TUR とは区別して使用すべき と提唱している 1）。ただし，現時点で国内外において 2nd TUR に関する定義の ディスカッションが十分になされていないことから，本ガイドラインでは「腎盂・ 尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版）」9） に従い，それらを包括的に捉えて 2nd TUR という表現で統一することにした。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Schwaibold HE, Sivalingam S, May F, et al. 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The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol. 1999；162（1）：74-6.（IVb） 7）http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 8）http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 9）日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編．泌尿器科・病理・放射線科 腎盂・ 尿管・膀胱癌取扱い規約（第 1 版），東京：金原出版，2011. 35 CQ10：初期治療後の推奨される follow-up プロトコー ルはあるのか？ Answer 初期治療後，通常 3 ヵ月後の膀胱鏡検査，尿細胞診検査を行い，その後リスク 別に間隔の変更が行われるが，適切なプロトコールに関して結論は得られていな い（推奨グレード B）。 解 説 筋層非浸潤性膀胱癌に対する初期治療後の follow-up プロトコールは，患者に とって苦痛を伴う膀胱鏡検査がその中心となる。しかし，follow-up の膀胱鏡の 回数を安全に減らせる可能性を検討したランダム化比較試験はなく，最適なプロ トコールとしてのエビデンスはない。したがって，すべてレトロスペクティブ研 究に基づくものとなるが，膀胱鏡の回数や期間については，EAU ガイドライン の再発，進展リスクなどに基づく個々の患者の再発と進展の可能性を反映して follow-up プロトコールを構築するべきである 1）。 EAU および NCCN のガイドラインでも，リスク分類に基づいた follow-up プ ロトコールが示されている。どちらもまず行われるのが，TURBT 後 3 ヵ月の膀 胱鏡検査であり，この術後最初の検査結果は，再発，進展の予測因子とされてい る 2）。 EAU ガイドラインでは，低再発・低進展リスク腫瘍では，術後 3 ヵ月で膀胱 鏡を行い，陰性所見ならば 9 ヵ月後に施行し，以降 5 年まで年 1 回行うことが推 奨されている。逆に，高進展リスク腫瘍では，3 ヵ月の膀胱鏡と尿細胞診が陰性 ならば，以降 2 年までは 3 ヵ月ごと，5 年まで 6 ヵ月ごと，その後は年 1 回の膀 胱鏡と尿細胞診を行い， 並行して年 1 回の上部尿路の画像検索が推奨されている。 さらに，中リスク Ta 腫瘍では，これらの follow-up プロトコールを参考に，個々 の症例に応じてプロトコールを計画することが推奨されている 3）。 一方，NCCN ガイドラインでは，Ta low grade 腫瘍では，術後 3 ヵ月で膀胱 鏡を行い，以降は適宜間隔をあけて膀胱鏡を行うことが推奨されており，T1 low grade および TaT1 high grade 腫瘍では，膀胱鏡と尿細胞診を 2 年までは 3 ヵ 月ごと，以降は適宜間隔をあけて膀胱鏡を行うことが推奨されている。さらに， high grade 腫瘍では 1 ～ 2 年ごとに上部尿路検索が推奨されており，尿中の尿 路上皮腫瘍マーカーなどもオプションに入っている 4）。しかし，種々の尿中マー カー（バイオマーカー）も今後のさらなる検討が待たれるところである 5）。 36 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 以上より，現時点では follow-up スケジュールに関する明確なエビデンスがな いことから，これらにならって follow-up スケジュールを組んでいく必要がある と思われる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables：a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006；49（3）：466-5； discussion 475-7. Epub 2006 Jan 17.（I） 2）Solsona E, Iborra I, Dumont R, et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol. 2000；163（3 pt 1）：685-9.（IVa） 3）http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 4）http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 5）van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladder cancer surveillance：a systematic review. Eur Urol. 2005；47（6） ：736-48.（I） 37 CQ11：TURBT 後に膀胱内に所見がなく尿細胞診陽性が持 続した場合，どのような追加検査が推奨されるか？ Answer 膀胱内に異常所見がなく尿細胞診陽性が持続した場合，前立腺部尿道の TUR 生検を含むランダム生検および両側上部尿路尿細胞診や必要に応じて尿管鏡検査 による上部尿路の検索が推奨される（推奨グレード B）。 解 説 TURBT 後の follow-up 中に，画像診断および膀胱鏡検査で異常を認めないに もかかわらず，尿細胞診が陽性となった場合の評価については，NCCN ガイド ライン 1）に推奨検査が記載されているが，この場合には CIS の存在を意識して 精査を進めることが重要である。 まず，前立腺部尿道の TUR 生検を含む膀胱内のランダム生検と，両側上部尿 路尿細胞診および尿管鏡検査を行うことが推奨されている。これらの結果，いず れも陰性の場合は， 3 ヵ月ごとの膀胱鏡検査または BCG 維持注入療法，および 3 ヵ 月ごとの上部尿路尿細胞診，尿管鏡検査を行うことが推奨されている。一方，膀 胱所見が陽性の場合は，BCG 膀注療法が推奨される。また，上部尿路所見が陽 性の場合は，腎盂尿管癌の Stage 診断を行った後，その Stage に準じた標準的治 療が推奨されている。なお，CQ4，CQ7 の解説で言及した PDD も海外では推 奨されており 2），今後の国内の動向が期待される。 同様に，上部尿路に関して，両側上部尿路尿細胞診や必要に応じて尿管鏡検査 による検索を推奨する論文が見られた 3 ～ 5）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 2） http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 3） Schwalb DM, Herr HW, Fair WR. The management of clinically unconfirmed positive urinary cytology. J Urol. 1993；150（6） ：1751-6.（IV） 4） Donat SM. Evaluation and follow-up strategies for superficial bladder cancer. Urol Clin North Am. 2003；30（4） ：765-76.（IV） 5） 栗村雄一郎，高橋 敦，広部恵美，他．臨床的に腫瘍の存在が認められない尿細胞診陽性例の 臨床的検討．泌尿紀要．2007；53：455-8.（IV） 38 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 CQ12：低リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して抗癌剤即時 単回注入は推奨されるか？ Answer 低リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する TURBT 後の抗癌剤即時単回注入は推 奨される（推奨グレード A）。 解 説 再発や進展のリスクが比較的低いと考えられる筋層非浸潤性膀胱癌であっても TURBT 後の膀胱内再発が高頻度に認められる。日本の臨床試験においてコント ロール群（TURBT 後追加治療無し）の非再発率が Ta 症例では 1 年後 55.6%，3 年後 33.7% であり，T1 症例では 1 年後 50.2%，3 年後 30.2% と報告されている 1）。 このため，MMC2），THP-ADM3） および epi-ADM4） を用いた術後単回投与のラ ンダム化比較試験が行われそれぞれの研究において再発を抑制する効果を認め た。さらにメタアナリシスでも有効性が明らかにされ，薬剤間の違いがないと報 告された 5，6）。また，MMC を用いた術後単回注入療法では長期の再発抑制効果 も報告されている 7）。 薬剤を注入するタイミングは臨床試験においては術後 6 時間以内とされている ことが多い 2，3） が，EAU および NCCN の診療ガイドラインでは TURBT 後 24 時間以内の注入が推奨されている。しかし多発腫瘍に対しては術後単回注入のみ では治療として不十分であるとされており 6），適応を十分に考慮するべきである。 薬剤の注入時間は，術後であることから注入後カテーテルを 1 時間クランプす ることが多いが 2，3），術直後であることを考慮し，尿量増加に伴う膀胱過伸展か ら再出血や膀胱穿孔のリスクもあることを注意して観察しなくてはならない。 TURBT の術中に膀胱穿孔を生じた，あるいはその疑いのある場合は即時注入に よる合併症を生じる場合もあるので 8），原則的には即時注入を行うべきではない。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Hinotsu S, Akaza H, Ohashi Y, et al. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection：a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer. 1999；86（9） ：1818-26.（I） 2）Solsona E, Iborra I, Ricós JV, et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer：short and long-term followup. J Urol. 1999；161（4） ：1120-3.（II） 39 3）Okamura K, Ono Y, Kinukawa T, et al. Nagoya University Urological Oncology Group. Randomized study of single early instillation of（2"R）-4’-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma. Cancer. 2002；94（9） ：2363-8.（II） 4）Rajala P, Kaasinen E, Raitanen M, et al. Finnbladder Group. Perioperative single dose instillation of epirubicin or interferon-alpha after transurethral resection for the prophylaxis of primary superficial bladder cancer recurrence：a prospective randomized multicenter studyFinnBladder Ⅲ long-term results. J Urol. 2002；168（3） ：981-5.（II） 5）Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden APM. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer：a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004； 171：2186-90.（I） 6）Sylvester RJ, Oosterlinck W, Witjes JA. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer：a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol. 2008；53（4） ：709-19.（I） 7）De Nunzio C, Carbone A, Albisinni S, et al. Long-term experience with early single mitomycin C instillations in patients with low-risk non-muscle-invasive bladder cancer：prospective, single-centre randomised trial. World J Urol. 2011 ；29（4） ：517-21.（II） 8）Oddens JR, van der Meijden AP, Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder carcinoma patients. Is it always safe? Eur Urol. 2004；46（3）：336-8.（V） 40 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 CQ13：中リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して抗癌剤維持 投与は推奨されるか？ Answer 中リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する TURBT 後の補助療法は，抗癌剤即時 注入に続いて維持投与が推奨される（推奨グレード A） 。しかし，維持投与の用 量やスケジュールについては現時点で結論が得られていない。 解 説 まず誤解をさけるために，ここで言う「維持投与」は，BCG の膀胱内注入療 法における導入療法後の「維持療法」とは違い，術直後単回投与以後の複数回投 与を意味することを確認しておく。 中リスク（様々な定義があるが，BCG 投与の適応以外で単回投与のみでは TURBT 後の治療が十分ではない症例）の膀胱癌に対して，直後単回投与に引き 続いて抗癌剤の膀胱内注入が必要となる 1）。 本邦ではアントラサイクリン系抗癌剤を用いた TURBT 後の膀胱内注入療法 の有効性を明らかにするため，多施設共同ランダム化比較試験が行われてきた。 それらの研究結果から，TURBT のみの群と比較して抗癌剤の膀胱内注入療法群 で有意に術後の再発率が抑制されることが確認されている 2，3）。海外のメタアナ リシスからも，同様の結論が導かれている 4）。このことから，抗癌剤の維持投与 の有用性はコンセンサスが得られている。しかし，薬剤の種類，濃度および用量， 注入の回数や間隔と継続期間については現時点で推奨される最適なレジメンは無 い 5）。その中で，総投与量を同じにして，違う濃度の 3 群比較を行った臨床試験 6） では，非再発率の濃度依存性が明らかになった。つまり，dose intensity を上げ ることが再発抑制効果を高めることを示唆している。現時点では，臨床試験で用 いられたレジメンを基本に，様々なアレンジをしながら維持投与が行われている のが現状である。 また，抗癌剤の維持投与による再発抑制効果は約 500 日までと推定されてお り 7），海外のランダム化比較試験をメタアナリシスした研究において再発抑制効 果は認めるが，進展リスクは減少させない 8）ことが明らかにされていることから， 今後さらに長期間の再発抑制効果と，進展リスクの抑制をめざしたレジメンの開 発が求められている。 41 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Gudjonsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol. 2009；55（4） ：773-80. （II） 2）Akaza H, Isaka S, Koiso K, et al. and the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. Comparative analysis of short-term and long-term prophylactic intravesical chemotherapy of superficial bladder cancer. Prospective, randomized, controlled studies of the Japanese Urological Cancer Research Group. Cancer Chemother Pharmacol. 1987；20（Suppl） ： S91-6.（II） 3）Akaza H, Koiso K, Kotake T, et al. and the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. Long-term results of intravesical chemoprophylaxis of superficial bladder cancer：experience of the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. Cancer Chemother Pharmacol. 1992；30（Suppl）：S15-20.（II） 4）Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder：results of a metaanalysis. Anticancer Res. 2001 ；21（1B）：765-9.（I） 5）Hendricksen K, Witjes WP, Idema JG, et al. Comparison of three schedules of intravesical epirubicin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2008；53（5） ：98491.（II） 6）Kuroda M, Niijima T, Kotake T, et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer- The 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group（JUCRG）：a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20mg/40ml, 30mg/40ml, 40mg/40ml. Eur Urol. 2004；45（5） ：600-5.（II） 7）Hinotsu S, Akaza H, Ohashi Y, et al. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection：a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer. 1999；86（9）：1818-26.（I） 8）Witjes JA, Hendricksen K. Intravesical pharmacotherapy for non-muscleinvasive bladder cancer：A critical analysis of currently available drugs, treatment schedules, and long-term results. Eur Urol. 2008；53：45-52.（I） 42 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 CQ14：中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG の推奨される注入レジメンはあるのか ? Answer 中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する TURBT 後の術後補助治療として の BCG 膀注療法は推奨されるが（推奨グレード B），注入レジメンについては結 論が得られていない。 解 説 BCG 膀注療法は中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して再発の抑制効果を 有することが確認されている 1，2）。病期進展に関して抑制効果を認めるとする報 告もあるが 3），否定的な意見もあり 4），一定の見解は得られていない。本邦にお け る BCG 膀 注 導 入 療 法 と し て は 日 本 株（ イ ム ノ ブ ラ ダ ー 膀 注 用 ） で 1 回 80mg 5），コンノート株（イムシスト膀注用）で 1 回 81mg 6）を週 1 回，6 ～ 8 週 投与が一般的なレジメンである。なお 2014 年 9 月の時点でコンノート株はカナ ダ製造元より安定供給が困難なため欠品となっている。 BCG 膀注療法は副作用の発現頻度が高く，完遂できない例もしばしば遭遇す る。副作用の軽減を目的に低用量 BCG 膀注療法の安全性，有効性が検証されて きた。海外の報告ではコンノート株 81mg と比較しその 1/3 量である 27mg にお いて治療の有効性は同等で，副作用の発現が有意に減少することが確認された が 7），1/6 量である 13.5mg とした場合は明らかに治療の有効性が低下すると報 告されている 8）。本邦においても現在，低用量 BCG 膀注導入療法の治療的意義 の検証が進行中である。また BCG の低用量使用以外にも抗菌剤予防投与 9）など の副作用軽減の試みが報告されている。 中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG 膀注療法は，再発予防効果の 点から推奨されるがレジメンに関しては導入療法，維持療法ともに定まったレジ メンが存在していないのが現状である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Kikuchi E, Fujimoto H, Mizutani Y, et al. Clinical outcome of tumor recurrence for Ta, T1 non-muscle invasive bladder cancer from the data on registered bladder cancer patients in Japan：1999-2001 report from the Japanese Urological Association. Int J Urol. 2009；16（3） ： 279-86.（IVb） 2）Shelley MD, Mason MD, Kynaston H. Intravesical therapy for superficial bladder cancer：a systematic review of randomised trials and meta-analyses. Cancer Treat Rev. 2010；36（3） ： 43 195-205.（I） 3）Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer：a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002；168（5） ：1964-70.（I） 4）Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009；56（2） ：24756.（I） 5）Hinotsu S, Akaza H, Isaka S, et al. Sustained prophylactic effect of intravesical bacille Calmette-Guerin for superficial bladder cancer：A smoothed hazard analysis in a randomized prospective study. Urology. 2006；67（3）：545-9.（II） 6）Akaza H, Koiso K, Ozono S, et al. A clinical study of PMCJ-9（Bacillus Calmette-Guerin Connaught strain）treatment of superficial bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Jpn J Clin Oncol. 2003；33（8）：382-90.（III） 7）Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E, et al. Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol. 2005；174（4 Pt 1）：1242-7.（II） 8）Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer：lowdose bacillus Calmette-Guerin（27mg）versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin （13.5mg）versus mitomycin C. Eur Urol. 2007；52（5） ：1398-406.（II） 9）Colombel M, Saint F, Chopin D, et al. The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer：results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol. 2006；176（3） ：935-9.（II） 44 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 CQ15：中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して BCG 維持療法は推奨されるか ? Answer 中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG 膀注維持療法は推奨される（推 奨グレード B）。 解 説 BCG 維持療法は中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して再発抑制効果を有 することが大規模臨床試験により確認されている。SWOG の臨床試験では高リ スク筋層非浸潤性膀胱癌を 6 回の BCG 導入療法後に定期的に 3 週間の BCG 維 持注入を 3 年間行う BCG 維持療法群（BCG 注入，計 27 回投与）と BCG 導入療 法群にランダム化割り付けし，その治療成績を比較検討している 1）。その結果， BCG 維持療法群では無再発生存期間，無増悪生存期間の有意な延長が確認され た。しかし BCG 維持療法の完遂率はわずか 16% であった。EORTC の臨床試験 では中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対して SWOG と同様の維持療法のスケ ジュールを用いて，BCG 膀注群とエピルビシン膀注群をランダム化比較検討し ているが，BCG 維持療法群で再発までの期間，転移までの期間の有意な延長， 癌特異的生存率，全生存率の有意な改善が確認された 2）。BCG 維持療法の完遂 率は 29% であった。いずれの臨床試験においても BCG 維持療法の有意な治療効 果が認められているが，完遂率の低さが問題である。SWOG の維持療法のスケ ジュールを 18 ヵ月と短縮し，BCG 導入療法群と BCG 維持療法群をランダム化 比較検討した結果が本邦より報告されている 3）。BCG 維持療法群で無再発生存 率の有意な改善が確認され，18 ヵ月の時点で 3 週の BCG 投与が可能であった割 合は 42% であった。 ランダム化比較試験のメタアナリシスにおいても BCG 維持療法の再発予防効 果は証明されているが，病期進展抑制効果に関しては肯定的な結果 4）と否定的 な結果 5）が報告されており一定の見解は得られていない。これらのメタアナリ シスはいずれも観察期間が短く，結果的に病期進展率の低い臨床研究を集積して 検討している。また病期進展まで複数の治療がオーバラップして施行されている ため，正確な BCG 維持療法単独の病期進展抑制効果を検証することは難しいと 言える。 2014 年版 EAU ガイドラインでは，中リスク筋層非浸潤性膀胱癌では，抗癌剤 の即時単回注入後に最大 1 年間の抗癌剤の注入療法もしくは 1 年間の BCG 維持 45 療法を推奨しており，高リスク筋層非浸潤性膀胱癌では 1 ～ 3 年間の BCG 維持 療法を推奨している 6）。1 つのメタアナリシスにおいて，マイトマイシン C 膀注 療法と比較し BCG 維持療法が再発あるいは病期進展抑制効果に優位性を示すた めには少なくとも 1 年間の BCG 注入が必要であったことから 7），BCG 維持療法 の投与期間を少なくとも 1 年間と設定している。 中・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG 維持療法は，再発予防効果の 点から推奨される。しかしながら BCG の投与量，投与回数，投与タイミング， 投与期間などの具体的な投与スケジュールは定まっておらず，また完遂率の低さ， 高頻度の副作用発現などの問題点も存在する。今後さらなる BCG 維持療法の最 適なレジメンの確立が望まれる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder：a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000；163（4） ：1124-9.（II） 2） Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2010；57 （5）：766-73.（II） 3） Hinotsu S, Akaza H, Naito S, et al. Maintenance therapy with bacillus Calmette-Guerin Connaught strain clearly prolongs recurrence-free survival following transurethral resection of bladder tumour for non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2011；108（2） ：187-95.（II） 4） Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer：a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002；168（5） ：1964-70.（I） 5） Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009；56（2） ：24756.（I） 6） European Association of Urology. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder：Update 2013. http：//www.uroweb.org/gls/pdf/05％20Non-muscle％ 20Invasive％20BC_TaT1_LR.pdf 7） Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer：a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003；169（1）：90-5.（I） 46 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 CQ16：BCG failure をきたした Ta，T1 膀胱癌に対し てどのような治療が推奨されるか ? Answer BCG failure 症例のうち BCG-refractory 症例に対しては膀胱全摘が推奨される （推奨グレード B）。 解 説 Ta，T1 膀胱癌の BCG failure に対する治療を考える際に重要な点はその定義 を明確に定めることである 1）。Nieder らは T1 腫瘍の治療指針を検討した国際コ ンセンサス会議において BCG failure を取り上げ，分かりやすく BCG-refractory， BCG-resistant，BCG-relapsing，BCG-intolerant の 4 つに分類している（IV．筋 層非浸潤性膀胱癌の治療 総論 表 3 参照）2）。Nieder らの分類に従った検討に よると，BCG failure 症例のうちその大半を BCG-relapsing が占め（約 60%），次 い で BCG-refractory（ 約 25%），BCG-intolerant（ 約 13%） と 続 き，BCG-resistant は全体の 2% であったとされ， BCG-refractory は他の BCG failure 様式と比べ， 後に病期進展を生じる可能性が有意に高いと報告されている 3）。 2014 年度版 EAU ガイドラインでは BCG-refractory を，1）BCG 治療後 3 ヵ 月の時点で high grade の筋層非浸潤性乳頭状膀胱癌が存在する場合，2）BCG 治療後 3 ヵ月と 6 ヵ月の時点で（乳頭状腫瘍を随伴しない）CIS が存在する場合， あるいは， 3）BCG 治療中 high grade 腫瘍が出現した場合と定義している 4）。また BCG-refractory に対する治療としては膀胱全摘を推奨している。 BCG-refractory 症例に対して即時膀胱全摘を推奨している報告は少なくない 5）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. 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Answer BCG 膀胱内注入療法後の再発症例に対しては 2nd line BCG 膀胱内注入療法は 行ってもよいが，必要に応じて膀胱全摘を考慮すべきである（推奨グレード C1）。 解 説 初回 BCG 膀胱内注入療法後 6 ヵ月以降に癌が再発した，いわゆる BCG-relapsing 症例に対して 2nd line BCG 膀胱内注入療法を行った成績では，その後の 5 年非再発率は 45 ～ 60% と報告されている 1，2）。2014 年度版 EAU ガイドライ ンにおいては BCG 膀胱内注入療法後の high grade 再発症例に対しては膀胱全摘 を推奨しているが，初発が中リスク筋層非浸潤性膀胱癌で BCG 膀胱内注入療法 後の low grade 再発症例に対しては追加の BCG あるいは抗癌剤膀注療法を推奨 している 3）。また BCG 膀胱内注入療法後 3 ヵ月目に CIS が確認された場合にお いても追加の BCG 膀胱内注入療法により 50% 以上の症例で CR が得られるとし ている。 一方で，2nd line BCG 膀胱内注入療法後に病期進展するケースが少なからず 存在する 2）。2nd line BCG 膀胱内注入療法で治療効果を認める群を事前に予測す ることが困難であること，BCG-relapsing 症例に対して 2nd line BCG 膀胱内注 入療法と即時膀胱全摘術を直接比較検討した前向き研究が存在しないことなどか ら，BCG-relapsing 症例に対して 2nd line BCG 膀胱内注入療法選択の際にはそ の後の病期進展の可能性を念頭に置きながら慎重な経過観察が必要である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Bui TT, Schellhammer PF. Additional bacillus Calmette-Guerin therapy for recurrent transitional cell carcinoma after an initial complete response. 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Eur Urol. 2013；64（4） ：639-53. 48 Ⅳ．筋層非浸潤性膀胱癌の治療 CQ18：高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する膀胱全摘除 術の推奨されるタイミングはあるのか？ Answer 高リスク筋層非浸潤性膀胱癌で進展リスクの高い症例，BCG-refractory 症例 に対しては膀胱全摘除術が推奨される（推奨グレード B）。 解 説 高リスク癌に対する膀胱全摘除術は，結果的に適切な治療と判断されることも ある反面，摘出が overtreatment と判断されることもあるが，保存的治療とのラ ンダム化比較試験はなく，議論の多いところである 1）。したがって，高リスク癌 の中でも高進展リスクをいかに見分けるかが，この適応を判断する際に最も重要 である。また，当然のことながら，手術適応のみならず施行時期について，病理 学的因子や臨床経過などを考慮した上で，即時的もしくは待機的かについて述べ られることが多い。 EAU ガイドライン 2）では，再発・進展のリスクに基づいて，高進展リスクの 多発性かつ / あるいは大きな（3cm 以上）T1 high grade 腫瘍，随伴性 CIS を伴っ た T1 high grade 腫瘍，再発性の T1 high grade 腫瘍，前立腺部尿道に T1 high grade または CIS を認める症例，micropapillary variant を認める症例などに対 して即時的膀胱全摘除術を推奨している 1）。さらに，BCG 膀注療法後の，いわ ゆる BCG-refractory 例（CQ17，22 参照）に対しても，待機的膀胱全摘除術が 推奨されている。NCCN のガイドライン 3）でも同様のことが述べられているが， BCG-refractory に対しては膀注療法薬が BCG だけでなく抗癌剤への変更も選択 肢とされており，さらに膀注療法を 2 コース行った後に判断を行う点が若干異 なっている。 また，待機的全摘除術の場合，そのタイミングは，TURBT 後 3 ヵ月の時点お よび膀注療法を 1 もしくは 2 コース行った時点がポイントとなる。この場合の TURBT 後 3 ヵ月の時点と膀注療法を 1 コース行った時点とはほぼ同義語と思わ れる。すなわち，高リスク癌に対して，TURBT 後にまず BCG 膀注療法を 1 コー ス行ったとしても，3 ヵ月後の膀胱鏡検査で前述のような高リスク腫瘍を認めた 場合，その時点で膀胱全摘除術が推奨されることになる。特に，随伴性 CIS や 前立腺浸潤を伴っている場合は，この時点での膀胱全摘除術が奨められる 4，5）。 一方，即時的膀胱全摘除術については，T1 腫瘍に対する 2nd TUR で再び T1 腫瘍を認めた場合，その後に筋層浸潤性癌に進展する可能性が高く，この時点で 49 の膀胱全摘除術を奨めており 6），また病理組織学的に micropapillary variant を 認める場合にも，BCG に効果が期待できないため，早期の膀胱全摘除術を奨め ている 7）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Bochner BH. Optimal timing of radical cystectomy for patients with T1 bladder cancer. Urol Oncol. 2009 ；27（3） ：329-31. 2） http://www.uroweb.org/gls/pdf/05_TaT1_Bladder_Cancer_LR.pdf 3） http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 4） Solsona E，Iborra I，Dumont R，et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol. 2000；164（3 Pt 1）：685-9.（IVa） 5） Solsona E, Iborra I, Rubio J, et al. The optimum timing of radical cystectomy for patients with recurrent high-risk superficial bladder tumour. BJU Int. 2004；94（9） ：1258-62.（IVa） 6） Herr HW, Donat SM, Dalbagni G. Can restaging transurethral resection of T1 bladder cancer select patients for immediate cystectomy? J Urol. 2007；177（1） ：75-9.（IVb） 7） Kamat AM, Gee JR, Dinney CP, et al. The case for early cystectomy in the treatment of nonmuscle invasive micropapillary bladder carcinoma. J Urol. 2006；175（3 Pt 1） ：881-5.（IVb） 50 Ⅴ．CIS の治療 総論 CIS の治療として，BCG 膀胱内注入療法が 1st line として一般的である。CIS に対 する BCG 膀胱内注入療法のレジメンを検討したエビデンスの高いランダム化比較試 験は 2009 年以降もない。後ろ向きのコホート研究で，BCG 膀胱内注入療法で 72 ～ 93％の CR を得られたと報告されており，本邦からも竹中らが CIS に対する BCG 導 入療法で 86.5％に CR を得られたと報告している 1 ～ 3）。NCCN や EAU のガイドライ ンでは，週 1 回 6 週間投与の BCG が推奨されている 4，5）。1 回投与量はコンノート株 で 81mg であるが，本邦では日本株 80mg の投与も行われ，8 回を基本としていたが 6，7）， 維持療法に対する導入療法の報告では本邦でも 6 回投与が基本となっている 8）。した がって現時点では推奨される BCG 導入療法のレジメンは週 1 回 6 週間の投与である。 BCG が施行できない症例では，マイトマイシン C（MMC）の膀胱内注入療法が NCCN ガイドラインで推奨されている 5）。腫瘍進展について検討した EORTC-GUCC のメタアナリシスのサブ解析で 403 人の CIS 患者に対して，膀胱内注入化学療法と 比較して BCG 膀胱内注入療法の有用性が示されている 9）。 1 回投与量については，標準量（81mg）と 1/3 量（27mg）でのランダム化比較試 験が報告されており，多発性腫瘍を含む高リスク腫瘍では標準量の治療が推奨されて いる 10）。 CIS に対する BCG 膀胱内注入維持療法については，NCCN のガイドラインは，選 択肢の 1 つとして推奨している。EAU のガイドラインでは LE：1a で推奨されている。 CIS に対する BCG 膀胱内注入のランダム化比較試験はほとんどないが，膀胱内注入 化学療法と BCG を比較した臨床試験のメタアナリシスでは，BCG 膀胱内注入維持療 法の有用性が MMC 膀胱内注入との比較で示されている 11）。維持療法の適正なスケ ジュールは定まっていない。SWOG のランダム化比較試験では CIS を含む high risk 癌に導入療法を週 1 回 6 週施行した後，3 ヵ月毎に 3 週間の維持療法を 3 年行ってい る 12）。 本 邦 の 樋 之 津 ら は Ta，T1 の NMIBC に BCG 導 入 療 法 後 3，6，12 お よ び 18 ヵ月後に週 1 回 3 週の維持療法のレジメンを報告している 8）。他に，本邦からは 3 ヵ 月毎に 3 年間の週 1 回 2 週を行うレジメンなどが報告されている 14）。種々のレジメ ンで行われているにもかかわらず，ランダム化比較試験のメタアナリシスで BCG 維 持注入療法は進展を 27％阻止すると報告されている 9）。Witjes らの報告によれば， 欧米では CIS を含む high risk の症例の 50％に対し BCG 膀胱内注入維持療法がガイ ドラインの推奨通り施行されていたが，逆に 12.5％の症例では膀胱内注入化学療法が ガイドラインに反して施行されていた 14）。結論としては，標準量 BCG を用いた導入 51 療法（週 1 回 80 ～ 81mg×6 回）に 1 年間以上の維持療法が CIS に対し推奨される レジメンである。 EAU および AUA guideline では BCG 一次膀注療法に反応しない（CR とならない） 患者に対して，2nd line（二次）注入療法または膀胱全摘術が推奨されている。一般 に BCG 抵抗例に対する 2nd line BCG 注入療法は 50% 以上で CR となり 15），約 35% は 2 年以上再発なく経過すると報告されている 16）。 Tilki らは膀胱内注入療法に抵抗性を示した CIS に対して膀胱全摘術を施行した 243 例の後ろ向き解析結果より，22.6％に筋層浸潤，5.8％にリンパ節転移を認め，予 後不良であったと報告している 17）。一方再発例に関しては，2nd line BCG 注入療法 の良い適応と考えられる。結論として，BCG 注入によっていったん腫瘍が消失した 症例に対する 2nd line BCG 注入療法は推奨されるが，BCG 注入によって腫瘍が消失 しなかった症例には推奨されない。 CIS に対する早期の膀胱全摘については，BCG 膀胱内注入療法とのランダム化比 較試験はない。また CIS の膀胱全摘のタイミングを検討したエビデンスレベルの高 いランダム化比較試験はない。2009 年の本ガイドラインでは 2nd line BCG 無効症例 および BCG 注入によって腫瘍が消失しない症例に対して膀胱全摘を推奨した。近年 の EAU や NCCN のガイドラインでは，BCG 注入によって腫瘍が消失しない症例， 2nd line BCG 無効症例，前立腺部尿道に CIS を認める場合に膀胱全摘が推奨されて いる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Losa A, Hurle R, Lembo A. 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J Urol. 2010；183：1757-63.（IVb） 53 CQ19：CIS に対する BCG の推奨されるレジメンはあるのか？ Answer 標準量 BCG を用いた導入療法（週 1 回 80 ～ 81mg×6 ～ 8 回）に 1 年間以上 の維持療法が推奨されるレジメンである（推奨グレード B）。 解 説 CIS は無治療の場合，50 ～ 83% が筋層浸潤性となり，約 40% が癌死するとい われ 1），BCG または膀胱全摘が推奨されている。CIS に対する膀胱全摘の場合， 5 年生存率は 80% 以上と良好であるが，約 50% が過剰治療であるとされ，初期 治療として BCG 膀注療法が有効である。EAU，NCCN ガイドラインにおいて CIS に 対 す る BCG の 推 奨 レ ジ メ ン は 週 1 回，6 週 間 投 与 と な っ て い る 2，3）。 Zlotta らは末梢血単核球成分によるリンパ球刺激試験を行い，マイコバクテリア 抗原曝露例では 4 週目に，非曝露例でも 6 週目に最大刺激となったことより，6 週間の導入注入療法の妥当性を強調している 4）。 Jakse らは，103 例の膀胱 CIS 患者に対して BCG 膀注療法（BCG Connaught 120mg/ 回 ×6 回膀注を初回導入とし，CR とならない症例は 2nd line を追加） の有用性を検討する非ランダム化前向き研究を行い，CR 率：75%，有害事象に よる治療中止：10%，5 年非再発率は 60% と報告し，長期に経過観察が必要と結 論している 5）。 1 回投与量について Martínez-Piñeiro らは，CIS を含む筋層非浸潤性膀胱癌に 対する TURBT 後の BCG 膀注療法症例 500 例に対して標準量（81mg）と 1/3 量（27mg）のランダム化比較試験を行い，再発に関しては 1/3 量でも標準量と 同等の効果と少ない有害事象が期待できるが，多発性腫瘍を含む高リスク腫瘍は 標準量の治療が推奨されると報告している 6）。 1/6 量と標準量を比較検討した CUETO からの報告では有害事象の発生頻度は 同じで再発の抑制効果は劣っており，減量による重篤な有害事象の減少効果は認 められなかったと報告している 7）。 結論として BCG1 回投与量減量により標準量と比べ，同等の治療効果と有害 事象減少の可能性はあるものの，少なくとも CIS のような high-risk 症例に対し ては標準量を使用すべきであろう。 54 Ⅴ．CIS の治療 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）van Rhijn BW, Burger M, Lotan Y, et al. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer：from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol. 2009；56： 430-42.（I） 2）European Association of Urology. Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer（TaT1 and CIS） . http://www.uroweb.org/fileadmin/guidelines/Total_file_2013_large_guidelines_ prints.pdf 3）Clark PE, Agarwal N, Biagioli MC, et al. Bladder cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013；11： 446-75. http://www.jnccn.org/content/11/4/446.full.（I） 4）Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K, et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six weekly instillations necessary? Eur Urol. 2000；37：470-7.（IVb） 5）Jakse G, Hall R, Bono A, et al. Intravesical BCG in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder： long-term results of EORTC GU Group phase II protocol 30861. Eur Urol. 2001；40：144-50.（III） 6）Martínez-Piñeiro JA, Flores N, Isorna S, et al. Long-term follow-up of a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Guérin with a reduced dose of 27mg in superficial bladder cancer. BJU Int. 2002；89：671-80.（II） 7）Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer：lowdose bacillus Calmette-Guerin（27mg）versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin（13.5mg） versus mitomycin C. Eur Urol. 2007；52：1398-406.（II） 55 CQ20：CIS に対する BCG 維持注入療法は推奨されるか？ Answer CIS に対する BCG 維持注入療法は推奨される（推奨グレード A）。 解 説 CIS に対する BCG 導入療法の CR 達成率は 70 ～ 80％と高いが，その後 10 ～ 20% が筋層浸潤性となる 1）。Jakse らは BCG 導入療法で CR となり維持療法無施 行の 77 例を検討し，経過観察期間 7.6 年で 16 例（20.8%）が癌死したと報告し 2）， 導入療法のみでの治療の限界が示唆される。EORTC-GUCG の行った 4,863 例（う ち 403 例に CIS を含む）の筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG 注入療法のメタア ナリシス解析において維持療法を行った BCG 療法は，抗癌剤注入を含むその他 の術後治療に比べ，27% の進展のリスク減少効果が認められたと報告されてい る 3）。EAU ガイドラインでは CIS を含む high-grade Ta，T1 腫瘍に対する術後 補助療法として BCG 導入療法とその後 1 ～ 3 年間の維持療法を推奨している 4）。 Sylvester らは CIS 700 例に対する BCG 注入療法と抗癌剤注入療法のメタアナリ シスを行い，非再発率は維持療法追加時のみ抗癌剤より予後良好であったと報告 しており，維持療法の重要性を示唆している 5）。 維持療法はその後の再発進展を抑制する効果は認められているものの，投与期 間や投与量は確定していない。CIS を含む筋層非浸潤性膀胱癌に対する術後再発 予防目的では術後 3 ヵ月，6 ヵ月，12 ヵ月の 1 年間維持療法，これに加え 18 ヵ月， 24 ヵ月，30 ヵ月，36 ヵ月の週 1 回，3 週投与の 3 年間維持療法の有用性が報告 されている 6）。しかし完遂率が低いことが指摘され，至適投与期間については今 後の課題である。投与回数は各時点で週 1 回× 3 週投与が多いが，週 1 回× 2 週 投与でも同等の非再発率と完遂率の向上の報告もある 7）。Zlotta らは，リンパ球 刺激試験による BCG 注入療法の基礎的評価を行い，導入療法により刺激された リンパ球は，全例治療後 6 ヵ月で治療前値まで戻ったこと，維持療法施行例はそ の後 2 回連続 BCG 注入により，リンパ球刺激が最大値まで上昇したことを報告 しており，維持療法を 2 ～ 3 週続けることによる免疫能のブースト効果の妥当性 が示唆される 8）。EAU ガイドラインにおいても維持療法の重要性は強調しなが らも具体的なレジメンについては明言を避け，1 ～ 3 年間の維持療法という表現 に留めている 4）。 また Oddens らは intermediate-risk および high-risk 症例 1,355 例を投与量（1/3 量，標準） ，維持療法期間（1 年，3 年）の組み合わせで 4 群にわけたランダム化 56 Ⅴ．CIS の治療 比較試験を行い，1/3 量で 1 年間の維持療法は標準量で 3 年間の維持療法に比べ 5 年非再発率が有意に低下したが，進展や死亡に関しては有意差を認めなかった と報告している 9）。彼らは subgroup 解析結果より，intermediate risk 症例に対 しては標準量で 1 年間の維持療法を，high-risk 症例に対しては標準量で 3 年間 の維持療法を推奨しているが，期間については有害事象やコストを考慮したうえ で決定すべきとしている。 結論として CIS 治療において標準量で 1 ～ 3 年の維持療法は必要である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Solsona E, Iborra I, Dumont R, et al. 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Eur Urol. 2013；63：462-72.（III） 57 CQ21：BCG 治療後に再発した CIS 症例に対する 2nd line BCG 注入療法は推奨されるか？ Answer BCG 治療後に再発した CIS 症例に対する推奨治療は膀胱全摘であるが，膀胱 全摘が困難な症例や再発までの期間が 1 年以上経過した症例では 2nd line BCG 注入療法も選択のオプションとなりうる（推奨グレード C1） 。 解 説 CIS に対する BCG 注入後 3 ヵ月時点で CIS が残存する症例は，2nd line BCG 注入療法により 50% 以上で CR となり 1），約 35% は 2 年以上再発なく経過する と報告 2） されている。一方，BCG 導入療法 1 ～ 2 コース施行後の再発症例で T1/high grade 症例は膀胱全摘を推奨する報告もある。しかし本設問は BCG 一 次注入療法で一旦 CR となった後の CIS 再発であり，CIS 症例を対象とした BCG 注入療法後再発に対するエビデンスのある報告は存在しない。 Tilki らは膀胱全摘症例 3,207 例のうち primary CIS により膀胱全摘が施行さ れた 243 例を後ろ向き解析し，22.6% に pT2 以上症例，5.8% にリンパ節転移症 例を認め，5 年非再発率および癌特異生存率はそれぞれ 74%，85% であり，たと え膀胱全摘を行っても予後不良であると報告している 3）。一方 Gallagher らは筋 層非浸潤性膀胱癌を対象とした BCG＋インターフェロン併用注入療法後の非再 発率を BCG 未治療例と治療後再発症例との間で検討し，BCG 治療後 12 ヵ月以 上経過して再発した症例は BCG 未治療症例と治療効果は同等であったと報告し ている 4）。この報告は対象や治療法などが本設問と異なるものの，BCG 一次治 療後再発までの期間は再発腫瘍の biological behavior を反映していると思われ る。EAU guideline では BCG 一次療法の効果にかかわらず，high grade 腫瘍（CIS はこれに該当）再発は BCG failure に分類され，膀胱全摘を推奨しているものの 2nd line BCG 注入療法の有効性についても言及している。 結論として BCG 治療後に再発した CIS 症例に対する推奨治療は膀胱全摘であ るものの，対象患者の膀胱全摘に対する忍容性や BCG 一次治療から再発までの 期間を考慮したとき，2nd line BCG 注入療法もオプションの 1 つとなりうる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Sylvester RJ, van der Meijden A, Witjes JA, et al. 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Urology. 2008；71：297-301.（IVa） 59 CQ22：CIS に対する膀胱全摘除術の推奨されるタイミン グはあるのか？ Answer CIS に対する膀胱全摘除術の推奨されるタイミングは 2nd line 注入療法を含め BCG 注入治療失敗と判断した時点である。また前立腺部尿道に CIS が存在する 症例は即時膀胱全摘を考慮すべきである（推奨グレード B）。 解 説 CIS は膀胱外進展（上部尿路または前立腺部尿道）をきたしやすく，Solsona らは 138 例の CIS を有する患者のうち 87 例（63%）に初診時または経過観察中 に膀胱外進展を認め，これらの患者は予後不良であったと報告している 1）。 Palou らも，T1/Grade3 腫瘍に対する BCG 注入療法症例の解析において前立腺 部尿道の CIS が再発，進展，癌特異的死亡の予後因子であり，初発症例の評価 で前立腺部尿道生検の重要性を強調している 2）。BCG 注入療法は，治療効果を 発揮するために fibronectin を介して尿路上皮に直接接触が必要である。前立腺 部尿道上皮は薬剤が接触困難なため，理論上治療効果が期待できない。EAU ガ イドラインでは膀胱全摘を考慮すべきで適応として前立腺に CIS を認める症例， CIS 併存 T1/Grade3 腫瘍をあげている。また EAU，NCCN ガイドライン 3） と も BCG 導入療法 1 ～ 2 コース施行後の再発症例で T1/high grade 症例は膀胱全 摘を推奨している。 Tilki らは，CIS に対して BCG 膀注施行するも抵抗性となり膀胱全摘を行った 243 例の upstaging とその後の予後を検討，約 1/4 の症例に膀胱全摘時筋層浸潤 を認め，5.8% は所属リンパ節転移を認め，これらの患者を早期に発見し，膀胱 全摘を行うことの重要性を強調している 4）。また primary CIS 症例は secondary CIS に比べ導入療法の奏効率は有意に良好であったものの，その後の腫瘍進展（筋 層浸潤以上）や膀胱全摘に至るリスクが有意に高いとする報告 5） もあり，primary CIS 症例に対する厳重な経過観察と膀胱全摘のタイミングの重要性が示唆 される。さらに BCG 注入療法後進展により浸潤性となった症例の予後は，診断 時浸潤性と診断された症例より有意に不良であること 6），BCG 膀注後抵抗性と なって膀胱全摘を行った症例も BCG 膀注 2 年以降に全摘を行った場合，2 年以 内に全摘を行った症例より有意に予後不良であること 7）より，BCG 抵抗例に対 しては早期の膀胱全摘が必要となる。Andius らは，BCG 注入療法後の初回膀胱 鏡検査陽性例が膀胱全摘予測の唯一の予後予測因子であり，治療後早期の検査に 60 Ⅴ．CIS の治療 より膀胱全摘の適応を決定すべきと主張している 8）。 結論として，①治療前評価で前立腺尿道に CIS が存在する症例，② BCG 治療 開始後 6 ヵ月の時点の評価で CR が得られない症例および，③ BCG 治療後再発 症例で T1/high grade 例は，早期に，遅くとも BCG 治療開始後 2 年以内に膀胱 全摘を考慮すべきである。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Solsona E, Iborra I, Ricós JV, et al. 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Int J Oncol. 2013；43：1087-94. （IIb） 64 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 CQ23：StageⅡ，StageⅢに対する標準治療は何か？ Answer StageⅡ，StageⅢの筋層浸潤性膀胱癌に対する標準治療は膀胱全摘除術＋骨盤 リンパ節郭清術＋尿路変向術である（推奨グレード A）。 解 説 StageⅡ，StageⅢの筋層浸潤性膀胱癌の標準的治療は膀胱全摘除術とされてい る。根治的膀胱摘除術に際しては骨盤リンパ節郭清が行われ，尿路変向術が必要 となる。根治的膀胱摘除術，化学療法，放射線療法および無治療経過観察との比 較では，全生存率，癌特異的生存率とも膀胱全摘除術が最も良好であるとする報 QOL 重視の立場から膀胱温存療法が選択される傾向もある。また， 告が多いが 1，2）， 高齢化に伴い筋層浸潤性膀胱癌患者の年齢も上昇傾向にあり，膀胱全摘除術の適 応を決める上で，年齢，Performance status（PS） ，合併症の有無は重要な因子 である 3，4）。根治的膀胱摘除術と尿路変向術を選択する際には患者の全身状態の 慎重な評価だけでなく，家族を含めた患者周囲の支援状況を把握する必要がある。 膀胱全摘除術単独の治療成績は，病期が進行するにつれ悪化する傾向にある。 5 年癌特異的生存率は StageⅡで 75 ～ 80％，StageⅢで 50 ～ 65％，5 年非再発 率は StageⅡで約 70％，StageⅢで 45 ～ 60％と報告されている 5 ～ 7）。また，筋 層浸潤性膀胱癌の診断から膀胱全摘除術までの期間は生存率に影響を与える重要 な因子である。153 例の局所進行膀胱癌に対して行われた後ろ向き研究では，診 断から手術までの期間が 90 日を超えると膀胱壁外への進展率が 81％対 52％と有 意に高くなった 8）。Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）デー タベースに基づく筋層浸潤性膀胱癌 441 例の検討でも，手術までの期間が 12 週 間を超えると癌特異的生存率と全生存率が悪化することを報告している 9）。 男性に対する膀胱全摘除術では原則として膀胱，前立腺，精囊を一塊として摘出す る。尿道再発のリスクが高い場合には，尿道も併せて摘除する（CQ28 参照） 。女性の 場合は原則として膀胱，尿道，子宮および膣前壁を一塊として摘出する術式が標準術 式とされてきた。しかし，男性の前立腺をすべて切除することや女性の膣および尿道 切除については疑問視する意見もあり 10），今後検討する必要があると思われる 11，12）。 膀胱全摘除術には，従来の開腹術の他に腹腔鏡下手術 13） やロボット支援手 術 14）が導入されている。これらの術式は開腹手術に比べて出血量が少量で術後 の疼痛も軽微であるとされているが，いずれも小規模な短期成績に関する検討で 長期の腫瘍学的および機能的転帰に関する評価はまだ定まっていない。 あり 14，15）， 65 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Gore JL, Litwin MS, Lai Y, et al. 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Neoplasia. 2010；12：628-36.（IVa） 72 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 CQ27：StageⅡ，StageⅢに対する膀胱全摘除術後の 経過観察方法は？ Answer 筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱全摘除術後の経過では，①癌の再発（局所，尿 道，上部尿路，遠隔転移） ，②尿路変向に関連した上部尿路変化，③腎機能，お よび④代謝異常が観察項目となる。各検査の実施間隔には確立されたものはない が，術後 2 年以内は少なくとも 3 ～ 6 ヵ月ごと，その後は 1 年ごとの検査が推奨 される。これらの間隔の設定には癌の悪性度および進展度も考慮しなければなら ない（推奨グレード C1） 。 解 説 CT，MRI 等の定期検査を行っても無症状のうちに再発を同定できる頻度は 23 ～ 50％であり，有症状再発が 50 ～ 77％と大半を占め，定期検査では大半の 再発を指摘できない可能性も示唆されている 1 ～ 4）。また，無症状のうちにスクリー ニングで診断できると予後が良いとする報告 3，4）と，有・無症状再発どちらでも 予後が変わらないとする報告 2）が存在し，現段階では定期検査の有効性は明ら かになっていない。定期検査で診断されることが多いのは肺転移と尿道再発であ り 5），骨転移は痛みによる症状で診断されることが多い 1，4）。 骨盤内再発は術後 2 年以内が多く，術後 5 年まで出現することがあるため，そ の間は厳重な経過観察が必要である 1，4，6）。遠隔転移も術後 2 年以内に多いため， その間は厳重な経過観察が必要である 4，6）。また，遠隔転移は術後 10 年まで出 現することがあるため，長期の経過観察も必要である。pT3/4 や pN＋例では再 発しやすいため検査の頻度を増やす必要性がある 1，4）。 膀胱全摘除術後の尿道再発率は 1.5 ～ 9.0％で，術後 1 ～ 3 年で多いと報告さ 8，9） は非新膀胱群での再発 れている 5，7）。新膀胱群での尿道再発率（0.9 ～ 5.0％） 10） より低い。尿道再発には尿道の洗浄細胞診が有効とする報告もある 率（6.4％） が，否定的な報告もある 11）。 上部尿路再発は 0.75 ～ 6.4％と比較的稀であるが 12），再発の時期としては術後 28 ～ 49 ヵ月で頻度が高く 5），注意深い観察が必要である。定期的な尿細胞診に よる上部尿路癌の診断率は 5.9 ～ 8.9％と低く 12，13），有症状時は 80 ～ 100％と報 告されている 2）。 代謝性アシドーシスは術後早期に生じる傾向があり蓄尿型の尿路変向で生じや すい 14，15）。回盲部より 20cm 以内を切除する場合はビタミン B12 のモニタリン 73 グが必要になる 16）。 根治的膀胱摘除術後の尿路変向により尿路変向の方法にかかわらず，腎機能が 低下すると報告されている 17，18）。回腸導管等の非尿禁制型の尿路変向では 10 ～ 16 年で 13 ～ 23％の腎機能低下が，新膀胱を用いた尿禁制型の尿路変向では 3％ の腎機能低下が報告されている 17）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Yafi FA, Aprikian AG, Fradet Y, et al. 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Long-term renal function outcomes in bladder cancer after radical cystectomy. Urol J. 2013；10：784-9.（IVb） 74 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 CQ28：尿道摘除の適応症例は？ Answer CA1：前部尿道に腫瘍がある場合や，吻合する尿道断端に腫瘍が存在する場合 には尿道摘除の適応であり，自排尿型代用膀胱形成術（自排尿型尿路再建）は行 うべきではない（推奨グレード B）。 CA2：自排尿型代用膀胱形成術（自排尿型尿路再建）を考慮しない場合，上記 要因に加え，膀胱上皮内癌，多発腫瘍などの存在は根治が可能な症例においては 尿道摘除を考慮すべきである（推奨グレード C1） 。 CA3：前立腺部尿道に腫瘍性変化がある場合には自排尿型代用膀胱形成術（自 排尿型尿路再建）の適応は慎重に行うべきである（推奨グレード C1） 。 解 説 膀胱全摘除術後の尿道再発は，Stenzl ら 1）の 1990 年代の文献レビューによる 3,165 例の報告では 8.1％，2005 年に報告された Stein ら 2）の男性 768 例（自排尿 型 397 例，非自排尿型 371 例）の検討でも，5 年および 10 年尿道再発率はそれ ぞれ 7％，9％であったとされており，これらの後ろ向き研究から，尿道再発の 危険因子を考慮せず，尿道吻合する，しないの如何にかかわらず膀胱全摘除術時 に尿道を温存した場合には 7 ～ 8％が尿道再発をきたすといえる。一方，最近の 2011 年の報告で，Mayo clinic からの 1,506 例（男性 1,230 例，女性 276 例，排尿 型 1,243 例，非自排尿型 242 例）の解析 3）では膀胱全摘除術後の尿道再発率は 5.6％ （平均観察期間 13.5 年）と減少しており，症例選択の適切化などが関与している 可能性がある。この報告では尿道再発を来した症例の 5 年疾患特性生存率で 63％ 3）とされている。膀胱全摘除術を必要とする病態ではリンパ節転移や手術 後の遠隔転移が強い予後因子であることから尿道再発を無視できる病態もありう ると思われる。したがって根治が可能と判断される病態における膀胱全摘除術に おいて，尿道再発に対する危険因子を有する症例では尿道摘除が推奨されるとい えよう。 尿道再発危険因子について多変量解析を行った先の Stein ら 2）の検討では，前 立腺部尿道における腫瘍性変化が腫瘍性変化なしと比較して，また非自排尿型が 自排尿型と比較して独立した危険因子であったと報告されている。同様に先の Mayo clinic からの多変量解析の結果 3） では前立腺部尿道における腫瘍性変化， 75 多発腫瘍，非自排尿型が因子としてあげられている。一方，男性 729 例を対象と した Huguet ら 4）の多変量解析の検討では，前立腺部尿道における腫瘍性変化が あること，摘出原発巣の病理学的深達度が筋層非浸潤癌であること，筋層非浸潤 癌の既往が危険因子であった。この検討では尿路変向法は有意な危険因子とはな らなかった。これらの結果より男性においては，前立腺部尿道の病変の存在が尿 道再発の危険因子であるといえる。しかし，筋層非浸潤あるいは筋層浸潤性腫瘍 の有無や尿路変向法が尿道再発の頻度にどのように影響するかは症例選択のバイ アスがあるためか結論は一定していない。 前立腺部尿道における腫瘍性変化が尿道再発の危険因子であるが，全例に自排 尿型新膀胱の適応を拒否することはできない。前部尿道に腫瘍がある場合や，吻 合する尿道断端に腫瘍が存在する場合には尿道摘除の適応があるといえる。尿道 断端の評価においては膀胱全摘除術の際の迅速病理検査が必要である 2）。術前の TURBT による前立腺部尿道の所見と摘出標本における前立腺部尿道断端の病理 検査の所見との一致率は，術前の所見と術中の迅速病理検査とのそれより低いと いう検討結果もあり，前立腺部尿道に癌が検出されても吻合部尿道断端陰性の可 能性があり尿道を用いることをはじめから除外すべきではない，という意見にも 正当性がある 5）。しかし，根治手術前に時間をかけて患者と尿路変向法を相談で きるという点では，TURBT の際に前立腺部尿道の生検を行い腫瘍性病変の有無 を確認することにも意味があり 6），わが国ではこの方法をとるほうが実際的であ ろう。 近年，女性膀胱癌患者に対する自排尿型尿路再建の長期成績も報告されている が，適切な症例を選択すれば女性でも尿道温存は可能であり，尿道再発は低率と される 7，8）。 回腸導管など自排尿型尿路再建以外の尿路変向を行う場合には，膀胱上皮内癌， 多発腫瘍などの存在は尿道再発と関連する傾向があるので 2），根治が可能な症例 においてはこれらの要因も考慮し尿道摘除の適応を決定する必要がある。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Stenzl A, Bartsch G, Rogatsch H. 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World J Urol. 2012； 30：733-9.（IVb） 77 CQ29：根治手術における神経温存の適応症例は？ Answer 神経温存により根治を損なわないとする明確な適応基準は確立していない。性 機能温存を望む症例では総合的に判断し神経温存を検討すべきである（推奨グ レード C1） 。 解 説 膀胱全摘除術における神経温存手術の目的は，癌に対する手術の根治性を損な うことなく，術後の尿禁制（したがって腸管利用の自排尿型尿路再建を施行する 症例）および勃起機能（女性では性機能）の速やかな改善を促進し，QOL の向 上に資することである。したがって，根治的摘除が担保されれば神経温存手術が 適応になると考えられる。 Schoenberg ら 1） は，T1-T3b で側方靭帯に肉眼的な浸潤がない 101 例の患者 に神経温存を行ったが，5 年局所再発率は 5％，5 年および 10 年全生存率はそれ ぞれ 67％，54％と非温存手術の場合とは遜色がないことを 1996 年に報告してい る。Kessler ら 2）も根治性を損なわなければ適応があるとし，両側の神経温存は 膀胱癌が頂部，前壁あるいは筋層非浸潤癌の多発の患者でのみ施行し，片側に癌 が認められる場合には対側の神経温存のみを行った。その結果，局所再発率は pT2 以下 N0 では 3％，pT3-4N0 で 11％，pN＋で 13％とこれまでの非温存と違 いがないことを示している。膀胱全摘除術が必要な病態においては神経温存部位 による癌の取り残し以上に原発巣での深達度やリンパ節転移の方が予後に関与す るとも考えられる。したがって性機能温存を望む症例で自排尿型新膀胱造設を予 定する場合には温存を意図してもよいのかもしれない。神経温存を前向きに検討 したランダム化試験の実施は困難であり，根治を損なわないとする適応基準は確 立していない。 術後の尿禁制，勃起機能改善に関して，Kessler ら 2）は神経温存により術後の 昼間の尿禁制はより短期間に出現し，勃起機能の回復よりも短期間で出現し，か つ回復の割合が高かったとしている。また，女性での自排尿型尿路再建例では， 神経温存により正常の排尿状態がより得られやすくなり，非神経温存では自己導 尿の症例の割合が明らかに増加すると報告されている 3）。さらに，神経温存によ り女性の性機能も有意に改善する可能性があることも報告されている 4）。 勃起機能の改善については，Kessler ら 2）の成績では両側神経温存例＞片側温 存例＞非神経温存の順で回復時期および割合ともにより良好であった。ただし， 78 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 2 年回復率は 31％と満足すべきものではなかった。Schoenberg ら 1）は，神経温 存例のうち術後の勃起機能を評価できた 47％で勃起機能が回復（性交可能）し たとしている。 なお，比較的若年者で T2 以下の癌であれば精囊あるいは前立腺温存手術（精 囊，精管，前立腺温存）が適応になり，この手術でより確実な尿禁制（昼間の尿 禁制：97％，夜間の尿禁制：95％）と勃起機能（勃起能の維持：82％）の術後の 回復が得られるとする報告もある 5）。しかし，Simone ら 6）は，本法は腫瘍制御 の点で劣る可能性が高いことを報告しており適応には慎重を要すると思われる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Schoenberg MP, Walsh PC, Breazeale DR, et al. 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Urology. 2008；72：162-6.（IVb） 79 CQ30：各種尿路変向あるいは尿路再建の適応は？ Answer CA1：尿管皮膚瘻術は，腸管利用尿路変向がリスクを伴う患者や合併症を持つ 患者に適応になる（推奨グレード B）。 CA2：回腸導管造設術の適応範囲は広く，根治的膀胱摘除術が可能な全ての患 者に適応がある（推奨グレード B）。 CA3：前部尿道に腫瘍がある場合や，吻合する尿道断端に腫瘍が存在する場合 には自排尿型代用膀胱形成術（自排尿型尿路再建）は行うべきではない（推奨グ レード B）。 解 説 尿路変向術には，非禁制型尿路変向術と禁制型尿路変向術とがある。前者の代 表的な術式は，尿管皮膚瘻術，回腸（結腸）導管造設術であり，後者では自己導 尿型代用膀胱形成術と自排尿型代用膀胱形成術（自排尿型尿路再建）である。尿 管皮膚瘻術は，短時間で施行でき，簡便であることから腸管利用尿路変向がリス クを伴う患者や合併症を持つ患者に適応になる 1）。 非禁制型尿路変向術では回腸導管造設術が標準術式である。回腸導管造設術の 適応範囲は広く，根治的膀胱摘除術が可能な全ての患者に適応がある。早期の合 併症には重篤なものは少ないが，その頻度は決して低くはなく海外では 40％と の報告もある 2）。また，晩期合併症の出現内容も多岐にわたり，長期の経過観察 の必要性が強調されている 3）。 禁制型尿路変向には自己導尿型代用膀胱形成術と自排尿型代用膀胱形成術があ るが自己導尿型代用膀胱形成術は最近はほとんど行われていない。腸管利用新膀 胱造設術では利用する腸管の違い，術式の違いなどがあるが，回腸新膀胱造設術 が一般的であり，Studer 法，Hautmann 法が代表的な術式である 4，5）。自排尿可 能である点が大きな利点であることはいうまでもなく，自己管理が十分可能な患 者ではその意義は大きい。しかし，尿道を温存する必要があり，尿道再発の可能 性については十分な検討を実施すべきである。この点に関しては CQ28 を参照 いただきたい。 近年，女性膀胱癌患者に対する新膀胱形成術の長期成績が報告されているが， 腫瘍制御において男性より劣るという報告は認められず，男性と同様に適切な症 例選択を実施すれば，尿路再建術の有力な選択肢となり得ると考えられる 6）。ま た，Sogni ら 7）は高齢であることだけでは，新膀胱形成術を回避する理由となら 80 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 ないとの報告をしている。 以上を考慮すると回腸新膀胱造設術は以下の患者以外であれば全て適応になる と考えられる。 ・腹圧性尿失禁 ・腎機能低下（血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上） ・クローン病などの消化器疾患 ・男性での前立腺部尿道の癌。女性での膀胱頸部の癌 ・術中迅速病理診断にて尿道断端に癌が認められた場合 健康関連 QOL が他の尿路変向術と比較して回腸新膀胱で明らかに向上するか に関しては現時点では不明である 8，9）。このこともあり，尿路変向あるいは再建 の術式に関しては，患者と十分に話し合う必要性がある。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Deliveliotis C, Paratsoris A, Chrisofos M, et al. 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J Urol. 2005；174；1729-36.（II） 81 CQ31：自排尿型尿路再建の利点と問題点は？ Answer CA1：自排尿型尿路再建は良好なボディイメージ（整容性）となる （推奨グレー ド B） 。 CA2：ある程度の尿禁制あるいは排尿状態が得られる可能性があるが，QOL の面で他の尿路変向 / 再建法より優れているかについては不明である（推奨グ レード C1） 。 解 説 自排尿型尿路再建には回腸が用いられることが多いが，結腸が利用されること もある。自排尿型尿路再建では，良好なボディイメージとなることなどが利点と してあげられている。ほぼ正常に近い尿禁制あるいは排尿状態が得られる可能性 があるが，一方，排尿管理や夜間尿失禁など QOL を損なう面もあり，患者の意 欲自体が QOL を左右するという側面を有する 1）。妥当性のある質問票を用いた 良質な前向き研究がないため，回腸新膀胱に代表される自排尿型尿路再建が， QOL の面で他の尿路変向 / 再建法より優れているかについては未だ結論を得て いない 2）。 代表的な回腸新膀胱の日中の禁制率は 85 ～ 90％，夜間の禁制率は 60 ～ 80％ と報告され，高齢者では尿禁制が低下するとされる 3，4）。男性では約 10％に排尿 困難（尿閉）が認められ 5，6），経過とともに増加の傾向がある 6）。女性患者での 排尿困難（尿閉）の割合が経過とともに増加し，5 年ではその割合が 50％にまで 達するとの指摘もある 1，4）。このような経時変化による機能低下については今後 とも注意が必要である。 自排尿型尿路再建における癌制御に関しては，膀胱癌の尿道再発，骨盤内局所 再発，二次発癌がある。尿道再発率は Hautmann 法と Studer 法ではそれぞれ 1.5％，5.0％とされ，局所再発率は Hautmann 法での約 10％であり，回腸新膀胱 の機能へ影響を及ぼしたのは 1.4％のみであったと報告されている 4）。自排尿型 尿路再建の二次発癌の危険性は結腸新膀胱で 1.29％であり，回腸新膀胱の 0.05％， 回盲部利用パウチの 0.14％，回腸導管の 0.02％と比較して有意に発生率が高い 7）。 これらのことから自排尿型尿路再建について結腸新膀胱の二次発癌を除き，特に 大きな問題は確認されていない。 自排尿型尿路再建では尿の再吸収に伴う代謝異常があげられてきた。晩期合併 症を出現する時には何らかの腎機能異常を合併しているとされている。治療を必 82 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 要とする高クロール性アシドーシスが晩期合併症として出現する割合は低いとさ れる 3）。長期合併症として Hautmann らは 1,540 例中で慢性下痢 9 例，VitB12 欠乏症 2 例，重篤な代謝性アシドーシス 11 例を認め，307 例で重炭酸の内服を 必要としたと報告しており 8），20％の症例に達していることには注意が必要であ る。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Hautmann RE, Abol-Enein H, Davidsson T, et al. 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J Urol. 2011；185：2207-12.（IVb） 83 CQ32：膀胱全摘除術における拡大リンパ節郭清術の臨床 的意義はあるか？ Answer リンパ節郭清範囲の拡大は筋層浸潤性膀胱癌の予後を改善する可能性がある（推 奨グレード C1） 。 解 説 膀胱全摘除術＋リンパ節郭清（術前 / 術後化学療法施行例も含む）による 5 年 生 存 率 は pT0-1pN0M0：76 ～ 90 ％，pT2pN0：62 ～ 84 ％（pT2a：77 ～ 84 ％， pT2b：66 ～ 69％） ，pT3pN0：31 ～ 59％，pT4pN0：30 ～ 49％，pN ＋：21 ～ 35％と報告されており 1 ～ 4），近年その成績に大きな変化はない 5，6）。 筋層浸潤癌，特に T3 以上または N＋の局所進行癌に対する治療成績は十分と 言えず，新しい治療戦略の構築が検討されている。T2 以上の筋層浸潤癌に対す るシスプラチンを含む術前化学療法は，複数のランダム化比較試験によりその有 用性が認められている 7，8）が，生存利益は約 5％で，化学療法による不利益もあ るため， 症例選択の必要性があるとされている。しかし本邦において JCOG（Japan Clinical Oncolgy Group）泌尿器科グループによる T2-4N0M0 膀胱癌症例に対す る術前 M-VAC 補助療法のランダム化比較試験で目標例数に達しなかったため統 計学的有意差は証明できなかったが，補助療法群の全生存期間の中央値は 102 ヵ 月であり膀胱全摘単独群の 82 ヵ月に対して良好であった 9）。 リンパ節転移の有無は予後因子であることは明らかであるが，拡大リンパ節郭 清による予後の向上効果があるかは議論されてきた。リンパ節転移の頻度につい ては膀胱全摘除術＋リンパ節郭清術を行った 4,110 例を集計した検討では，リン パ節転移は 24％に認められ，原発巣の深達度との関係では pT2a：9％（9 ～ 18％） ，pT2b：30％（22 ～ 41％） ，pT3：46％（41 ～ 50％），pT4：49％（41 ～ 63％）であったと報告されている 10）。リンパ節転移はその有無のみではなく， リンパ節転移個数，lymph node density，摘出リンパ節数，リンパ節郭清範 囲 11，12）は治療成績に影響を与える因子と報告され，リンパ節郭清範囲の拡大は 予後を改善する可能性がある。2011 年 4 月に発刊された最も新しい腎盂・尿管・ 膀胱癌取扱い規約では膀胱癌の所属リンパ節を従来の総腸骨動脈分岐部以下のリ ンパ節に加え総腸骨動脈周囲リンパ節も含むとしている。骨盤リンパ節郭清のみ ならず大動脈分岐部まで含む所属リンパ節郭清の有用性の検証に関しては，現在 SWOG 1011 と German AUO Trial 試験が進行中である 13）。 84 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Herr HW, Dotan Z, Donat SM, et al. 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Eur Urol. 2012；61：1039-47.（IVa） 7）Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003； 349：859-66.（II） 8）International Collaboration of Trialists on behalf of the Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party（now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group）, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group, the Australian Bladder Cancer Study Group, the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Finnbladder, Norwegian Bladder Cancer Study Group, and Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico Group. International Phase Ⅲ Trial Assessing Neoadjuvant Cisplatin, Methotrexate, and Vinblastine Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer：Long-Term Results of the BA06 30894 Trial. J Clin Oncol. 2011；29：2171-7.（II） 9）Kitamura H, Tsukamoto T, Shibata T, et al. Randomised phase III study of neoadjuvant chemotherapy with methotrexate, doxorubicin, vinblastine and cisplatin followed by radical cystectomy compared with radical cystectomy alone for muscle-invasive bladder cancer：Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0209. Ann Oncol. 2014；25：1192–8.（II） 10）Stein JP, Skinner DG. Radical cystectomy for invasive bladder cancer： long-term results of a standard procedure. World J Urol. 2006；24：296-304.（IVa） 11）Tarin TV, Power NE, Ehdaie B, et al. Lymph node–positive bladder cancer treated with radical cystectomy and lymphadenectomy: effect of the level of node positivity. Eur Urol. 2012； 61：1025-30.（IVb） 12）Dorin RP, Daneshmand S, Eisenberg MS, et al. Lymph node dissection technique is more important than lymph node count in identifying nodal metastases in radical cystectomy patients: a comparative mapping study. Eur Urol. 2011；60：946-52.（IVb） 13）Morgan TM, Kaffenberger SD, Cookson MS. Surgical and chemotherapeutic management of regional lymph nodes in bladder cancer. J Urol. 2012；188：1081-8.（IV） 85 CQ33：高齢者に対する膀胱全摘除術は推奨できるか？ Answer 合併症のない全身状態良好な高齢者に対し，経験の多い施設での膀胱全摘除術 は推奨される（推奨グレード B）。 解 説 多くの手術療法において手術法，麻酔法，周術期管理の進歩により年齢による 周術期合併症や死亡率の差は小さくなってきている。しかし膀胱全摘除術は侵襲 の大きな治療法であり，ある程度の周術期死亡率がある手術である。主な 3 報告 では 90 日以内の周術期死亡率は，65 歳以上で 5.5％ 1），75 歳以上で 7.5％ 2），80 歳以上で 11％ 3）であり年齢と周術期死亡率は比例している。80 歳以上の高齢者 に対して膀胱全摘除術を実施する場合に，10 人に 1 人が手術合併症などで周術 期に死亡するというデータである。大規模施設では，術者，麻酔医，看護師の経 験件数に加え，多専門チーム 4）が診療に参加することで，周術期の合併症は減 少する 5） とされている。実際 High volume 病院である Memorial Sloan-Kettering Cancer Center での 80 歳以上の膀胱全摘除術施行 117 例での報告 6） では， 30 日以内の死亡率は若年者の 3 倍（3.4％ vs. 1.2％）であったと報告している。 このような専門病院においても 30 人に 1 人が術死しているのが現状である。こ のような現状を踏まえ，高齢者に対する膀胱全摘除術はリスクのある手術である と認識する必要がある。 高齢者の周術期合併症率について，先の Souli ら 4）は 75 歳以上の 73 名に施行 された膀胱全摘除術の検討で， 早期合併症で多いのは遷延するイレウス（12.3％）， 腎盂腎炎（12.3％），せん妄（10.9％） ，肺炎（8.2％）であったと報告している。 手術合併症発生には年齢以外に既往症 1），ASA（American Society of Anesthesiologists）physical status score7），栄養状態 8） などの因子が強く影響を与えて おり，年齢のみならずこのような点も十分検討する必要がある。侵襲を少なくす る意味から Deliveliotis ら 9）は ASA スコアの高い 75 歳以上の高齢者に対する尿 管皮膚瘻（n＝29）と回腸導管（n＝25）の検討で，周術期，早期，後期の合併 症はそれぞれ 13.7％ vs. 40％，24.1％ vs. 60％，17.2％ vs. 56％と全てにおいて回 腸導管での頻度が高かったとしており，ハイリスク高齢患者への尿管皮膚瘻の利 点を報告しておりこのような点も考慮されるべきである。 86 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Boström PJ, Kossi J, Laato M, et al. 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Urology. 2005；66：299-304.（V） 87 CQ34：膀胱温存療法の対象症例，および，適応は？ Answer CA1：標準治療外であることを了承した上で膀胱温存を希望される症例が対象 症例である（推奨グレード C1） 。 CA2：深達度 T3a 以下の限局癌，腫瘍径 3cm 以下，そして CIS や水腎症のな い症例がよい適応とされている（推奨グレード B）。 解 説 近年いくつかの施設が特殊な技術を駆使した治療法を用いて高い膀胱温存生存 率を報告しているが現時点では，筋層浸潤癌，あるいは，BCG 抵抗性非筋層浸 潤癌のうち，合併症，その他の理由のため膀胱全摘術の適応とならない症例，あ るいは，標準治療外であることを了承した上で膀胱温存を希望される症例が対象 症例である。治療成績については CQ35 を参考とされたい。積極的に膀胱温存 を図る場合には，経尿道的手術（TURBT），cisplatin を中心とした化学療法， および，放射線療法（50-60Gy）を併用する集学的治療を行うのが一般的である。 この際腫瘍に関しては，深達度 T3a 以下の限局癌（できれば T2 以下），腫瘍径 3cm 以下，そして，CIS や水腎症のない症例がよい適応とされており，また TURBT にて可及的に腫瘍を切除しておくことが重要であるとの報告が多い 1 ～ 12） 。対象症例に関しては，年齢，腎機能，肝機能，骨髄機能などを考慮して， 化学療法と放射線照射に耐えうる症例が条件となる。また，呼吸器，循環器疾患 などの基礎疾患や PS を総合的に考慮して抗癌剤の量を適宜調整するなど，安全 性に十分に留意して治療レジメンを決定することも重要である。抗癌剤の投与方 法には全身化学療法と動脈内投与法があるが基本的な適応は両者ほぼ同様であ る。近年いくつかの施設が特殊な技術を駆使した治療法を用いて高い膀胱温存生 存率を報告しており 13 ～ 15），肝・腎機能低下症例や高齢者，あるいはその他の理 由で膀胱全摘除術および全身化学療法などの治療が不可能である症例に対して も，根治を考慮に入れた治療が可能となった 16）。これらの膀胱温存療法を行う 際には治療法によってリスクファクターや適応が異なるため，それぞれの治療法 の特徴を充分に理解し，腫瘍の深達度，腫瘍径，組織型，年齢，全身状態，そし て，本人の希望や基礎疾患の有無などを総合的に考慮して治療方針を決定するこ とが重要である。 88 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Shipley WU, Prout GRJ, Einstein AB, et al. 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Effect of a novel bladder preservation therapy, BOAI-CDDP-radiation（OMC-regimen）.Int J Oncol. 2013；43：79-87.（IIb） 14）Miyanaga N, Akaza H, Hinotsu S, et al. Background Variables for the Patients with Invasive Bladder Cancer Suitable for Bladder-preserving Therapy. Jpn J Clin Oncol. 2007；37：852-7. （IVb） 15）Koga F, Kihara K, Yoshida S, et al. Selective bladder-sparing protocol consisting of induction low-dose chemoradiotherapy plus partial cystectomy with pelvic lymph node dissection against muscle-invasive bladder cancer：oncological outcomes of the initial 46 patients. BJU Int. 2012；109：860-6.（IIb） 16）Azuma H, Inamoto T, Takahara K, et al. A great option for elderly patients with locally invasive bladder cancer, BOAI-CDDP-radiation（OMC regimen） . Int J Oncol. 2013；43：1087-94. （IIb） 89 CQ35：膀胱温存に用いられる治療と治療成績は？ Answer CA1：経尿道的手術（TURBT） ，cisplatin を中心とした化学療法，および， 放射線療法（50-60Gy）を併用する集学的治療が推奨される（推奨グレード B）。 CA2：これまで多くの臨床試験が施行されたが，5 年膀胱温存生存率はいずれ も 60％以下であった。 解 説 抗癌剤の投与方法は大きく全身化学療法と動脈内投与法に分けられる。放射線 併用全身化学療法は，これまで多くの施設で施行されてきた方法で米国放射線腫 瘍研究グループ（Radiation Therapy Oncology Group：RTOG）による大規模臨 床試験 1 ～ 6）をはじめ，その他多くの臨床研究が実施された 7 ～ 11）。奏効率は試験 によって若干の差異が見られるが，CR 誘導率は 60 ～ 70％で，腫瘍深達度，悪 性度，腫瘍径，腫瘍数，CIS の有無，水腎症の有無，および，complete TURBT の有無が治療成績において重要な因子であるとする報告が多い 12 ～ 15）。照射放射 線線量に関しては，総量を 60Gy 以上とし膀胱局所照射を加えた方が治療効果が 高いことが示唆されているが，これらに対する前向き研究のエビデンスは得られ ていない。 また，化学療法のレジメンにおいては，シスプラチン単独療法に比較して 5-FU 9，16，17），MCV（ メ ソ ト レ キ セ ー ト＋ ビ ン ブ ラ ス チ ン＋ シ ス プ ラ チ ン）2，3，5，11，16），あるいは，タキサン系薬剤やゲムシタビン 6）を用いた多剤併用 療法が検討され高い CR 誘導率を実現したが，5 年全生存率，そして，膀胱温存 生存率に明らかな有意差は見られなかった。また，抗癌剤動注化学療法において も，Eapen ら 18） をはじめ海外，そして本邦でも多くの施設で施行され 70 ～ 90％の CR 誘導率が報告されたが 19 ～ 22），多くの症例が再発による膀胱全摘術を 強いられ，5 年膀胱温存生存率は 60％以下であった。 このような中，近年いくつかの施設が特殊な技術を駆使した治療法を用いて高 い CR 誘導率と膀胱温存生存率を報告している。代表例として，①放射線照射に 加えて，血液透析と血流塞栓カテーテルを用いて骨盤内選択的に高濃度の抗癌剤 を動注する治療法 23，24），②抗癌剤動注投与に X 線，あるいは粒子線照射を併用 する治療法 25），③放射線併用全身化学療法後に膀胱部分切除とリンパ節郭清術 を施行する治療法 26）などがあり，対象症例は，それぞれ，① T 分類，N 分類に 規制なく遠隔転移症例以外，② T3 以下の限局癌症例，③膀胱頸部と三角部以外 90 Ⅵ．StageⅡおよび StageⅢの治療 の限局癌で放射線化学療法後に腫瘍が消失した症例，とされている。これらの治 療は標準治療とは異なるため， 適用する際にはそれぞれの治療法の特徴を理解し， 充分なインフォームドコンセントを得て治療を決定することが肝要である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Tester W, Porter A, Asbell S, et al. 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The role of radical cystectomy in patients with clinical T4b bladder cancer. Urol Oncol. 2011；29：157-61.（V） 2）Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol. 2001；165：811-4.（V） 3）Meijer RP, Nieuwenhuijzen JA, Meinhardt W, et al. Response to induction chemotherapy and surgery in non-organ confined bladder cancer：a single institution experience. Eur J Surg Oncol. 2013；39：365-71.（V） 4）von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer：results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase Ⅲ study. J Clin Oncol. 2000；18： 3068-77.（II） 5）Mertens LS, Meijer RP, Kerst JM, et al. Carboplatin based induction chemotherapy for nonorgan confined bladder cancer--a reasonable alternative for cisplatin unfit patients? 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The role of radical cystectomy in patients with clinical T4b bladder cancer. Urol Oncol. 2011；29：157-61.（V） 2） Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol. 2001；165：811-4.（V） 3） Meijer RP, Nieuwenhuijzen JA, Meinhardt W, et al. Response to induction chemotherapy and surgery in non-organ confined bladder cancer：a single institution experience. Eur J Surg Oncol. 2013；39：365-71.（V） 4） Lodde M, Palermo S, Comploj E, et al. Four years experience in bladder preserving management for muscle invasive bladder cancer. Eur Urol. 2005；47：773-8；discussion 778-9.（V） 5） Nagele U, Anastasiadis AG, Merseburger AS, et al. The rationale for radical cystectomy as primary therapy for T4 bladder cancer. 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Br J Urol. 1983；55：392-4.（IVb） 100 Ⅶ．Stage Ⅳの治療 CQ38：Stage Ⅳ膀胱癌の転移巣に対する手術療法の適 応はあるか？ Answer 症例を選べば膀胱癌に対する転移巣摘除は長期生存も得られる可能性がある。 適応としては，病巣が単発で完全切除が可能，病巣が小さい，急速な進行のない 緩徐な再発例，化学療法に対し感受性がある例などがあげられる（推奨グレード C1）。 解 説 膀胱癌等の尿路上皮癌に対する転移巣の摘除に関するランダム化比較試験や大 規模な前向き研究の報告はない。しかしながら，後方視的な症例集積の報告は散 見され，症例を選べば膀胱癌を含めた尿路上皮癌の転移巣摘除は治療選択肢とな ることが示唆される。 古くは 1982 年に Cowles らが膀胱癌肺転移の転移巣摘除術を行った 6 例を解 析し， 生存期間中央値 5 年で 5 名は報告時に生存，という良好な成績を報告した 1）。 肺転移は全て単発で，他に病巣はなく，膀胱原発腫瘍は完全摘除されていた 1）。 近年では，M. D. Anderson 癌センターから，尿路上皮癌の転移巣切除を行っ た 31 例（膀胱原発は 24 例）の解析がある 2）。病巣は肺 24 例，遠隔リンパ節 4 例， 脳 2 例，皮膚 1 例で，30 例（97%）で完全切除が可能であった。その結果，転 移巣切除後の 5 年生存率は 33%，切除後の全生存期間中央値は 23 ヵ月であり， 尿路上皮癌の転移巣摘除は症例を選べば良い治療選択肢としている 2）。22 例 （71%）で転移巣摘除前に，4 例（13%）で摘除後に化学療法が施行されたが，化 学療法の必要性は不明である。摘除の適応条件については，摘除前化学療法に良 好に反応した例，単発で完全切除が見込める例，緩徐な再発例などがあげられて いる 2）。 転移性尿路上皮癌の転移巣に対する切除が行われた 44 例（うち膀胱原発 35 例） のドイツにおける多施設集計報告がある 3）。周術期化学療法は 35 例（80%）で 施行，切除対象は全て単一臓器であり，全例で完全切除が行われた。対象は後腹 膜リンパ節が 25 例，遠隔リンパ節が 5 例，肺が 8 例，骨が 2 例，副腎，脳，小腸， 皮下が各 1 例である。その結果，転移巣切除からの 5 年全生存率は 27.7%，5 年 癌特異的生存率は 32.5%，5 年 PFS（progression-free survival）は 24%，全生存 期間中央値は 27 ヵ月，癌特異的生存期間中央値は 34 ヵ月，PFS 中央値は 15 ヵ 月と良好な結果であった 3）。また本邦の Abe らも転移性膀胱癌の転移巣摘除を 101 行った場合，全生存期間中央値が 44 ヵ月と報告し，長期生存のためには化学療 法に加えて転移巣摘除の重要性を指摘している 4）。さらに，Abe らは多施設研究 により，転移巣摘除後の 5 年生存率は 31％で，単発の肺転移やリンパ節転移例 が転移巣摘除後の長期予後が得られる因子であることを報告している 5）。 本邦から尿路上皮癌（移行上皮癌）に対する肺転移切除に関して，2 つの比較 的大きな研究報告がある 6，7）。Matsuguma らは 2,288 例の肺転移巣切除の多施設 データベースより， 32 例の尿路上皮癌の肺転移切除例を解析した 6）。26 例（81%） が単発，6 例（19%）は複数であったが 31 例（97%）で完全切除が可能で，16 例（59%）で周術期化学療法が施行された。結果として，5 年全生存率は 50%， 5 年 PFS が 26%，9 人（28%）で切除後 5 年以上再発無し生存が得られており， 良好な成績であった。PFS に影響する因子としては，周術期化学療法や病巣の 多発性は有意ではなく，転移巣の最大径が 3cm 以下であるか否かが有意であっ た。別の施設からは，18 例の尿路上皮癌（9 例は膀胱原発，3 例は膀胱＋上部尿 路原発）の肺転移巣切除術が解析された 7）。周術期化学療法は 8 例で施行され， 16 例（89%） で 完 全 切 除 が 可 能 で あ っ た。3 年 と 5 年 の 全 生 存 率 は 59.8% と 46.5% と， 良好な結果で，肺転移が単発か否かが長期生存の有意な因子であった 7）。 一方，ドイツでの膀胱癌転移巣摘除 70 例の解析では摘除後の生存期間中央値 は 7 ヵ月，1 年生存が 30%，2 年生存が 19% という，芳しくない成績である 8）。 転移病巣の多発例が 76%，複数臓器に及ぶ例が 41% にも及び，適応拡大による 予後成績不良の可能性がある 8）。 これらの報告や単発の症例報告からまとめると，症例を選べば膀胱癌を主とす る尿路上皮癌の転移巣摘除は長期生存が得られる可能性のある治療選択肢である ことが示唆される。全体として，3 割程度の 5 年生存が期待できるが，肺転移で 単発・完全切除可能例であれば 5 割程度の 5 年生存が期待できる可能性がある。 ただし publication bias により，良い成績に傾いている可能性は否定できない。 エビデンスに裏打ちされた転移巣摘除の症例選択基準は無いが，病巣が単発で完 全切除が可能，病巣が小さい，急速な進行のない緩徐な再発例，化学療法に対し 感受性がある症例などがあげられる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Cowles RS, Johnson DE, McMurtrey MJ. 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Urology. 2001；57（1） ： 55-9.（V） 103 Ⅷ．全身化学療法 総論 1．M-VAC 療法 転移性または再発性膀胱癌に対する化学療法としては，1985 年に Sternberg らに よって M-VAC 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin）が報告され た 1）。この方法は 1990 年に発表された CISCA（cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin）とのランダム化比較試験で奏効率が 65% と 46%，生存期間中央値が 48.3 週 と 36.1 週と有意に優れていた 2）。また，1992 年の cisplatin 単独療法とのランダム化 比較試験でも奏効率が 39% と 12%，生存期間中央値が 12.5 ヵ月と 8.2 ヵ月と有意に 優れていることが示され，膀胱癌に対する化学療法の標準治療となった 3）。しかし一 方で，4 剤併用の化学療法であるため有害事象が強く，grade 4 の好中球減少が 65.2%，grade 2 ～ 3 の口内炎が 49%，grade 3 ～ 4 の悪心嘔吐が 20.8%，さらに化学 療法による死亡が最大 3% と報告され，投与量を減量せずに実施できるのはわずか 37% と報告された 4，5）。そのため，治療レジメンの改良や新規治療レジメンの開発が 望まれてきた。 2．Gemcitabine による化学療法 2000 年の von der Maase らのランダム化比較試験で初めて gemcitabine と cisplatin の 2 剤併用療法（GC 療法）が進行性膀胱癌に対して M-VAC 療法と同等の効果を示 すが有害事象が少ないことが示された 4）。GC 療法と M-VAC 療法の有害事象を比較 すると，GC 療法では貧血と血小板減少が M-VAC 療法よりも多いとされたが，輸血 の頻度は同等であった。一方，好中球減少や口内炎，脱毛の頻度が GC 療法で有意に 少なかった。その後このランダム化比較試験の長期観察後の追加報告がなされたが， それにおいても M-VAC 療法と同等の効果を示すことが確認された 5）。これを契機に 現在では，NCCN や EAU，日本泌尿器科学会の診療ガイドライン（2009 年版）でも GC 療法が第一選択の化学療法となっている。ただし，2014 年 2 月 24 日付で尿路上 皮癌に対する paclitaxel と carboplatin の適応外使用が保険承認されたことから，今 後は GC 療法以外のレジメンによる治療が行われる可能性がある。 その後，gemcitabine を基本とした多くのレジメンでの効果や有害事象の検討が行 われた 6）。GC 療法のような 2 剤併用療法にタキサン系抗癌剤を加えた 3 剤併用療法 とのランダム化比較試験も行われたが，全生存期間の中央値や無増悪期間の中央値， 奏効率に有意差を認めなかった 7）。一方で，3 剤併用療法では有害事象の頻度が 2 剤 併用療法に比べ有意に増加した。 104 Ⅷ．全身化学療法 このように転移性あるいは進行性尿路上皮癌に対しての化学療法では cisplatin を 含むレジメンが第一選択であるが，40 ～ 50% の患者では腎機能に問題があり cisplatin の使用が困難とされる 8）。そこで腎毒性の少ない carboplatin が cisplatin に代わりう るかが検討されてきた。Bellmunt らは切除不能の進行性膀胱癌患者 47 名に対して M-VAC 療法と M-CAVI 療法（methotrexate, carboplatin, vinblastine）のランダム 化比較試験を実施した。その結果，全生存率は M-VAC 療法が 52% であるのに対して， M-CAVI では 39% であった。また疾患特異的生存率では M-VAC 療法が 16 ヵ月であ るのに対して，M-CAVI では 9 ヵ月で有意に前者が良好であった 9）。また，Petrioli らは 57 名の再発性，転移性膀胱癌患者に対して，M-VEC 療法（methotrexate, vinblastine, epirubicin, cisplatin）と M-VECa 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, carboplatin）のランダム化比較試験を実施した。その結果，奏効率は M-VEC 療法が 71% であったのに対し，M-VECa 療法は 41% と有意に低い結果であった 10）。 このように少数例でのランダム化比較試験では，有害事象は carboplatin を基本とし たレジメンの方が少ないが，治療効果は有意に劣ることが示されている。 3．neoadjuvant, adjuvant 化学療法の意義と治療効果 筋層浸潤性膀胱癌では膀胱全摘除術が基本であるが，それを施行しても治療成績は 満足のいくものではない。このような状況を打破するために，手術の前あるいは後に 化学療法が行われてきた。neoadjuvant 化学療法は微小転移の抑制や down staging を図る目的で術前に化学療法を短期間行う治療法である。一方，膀胱全摘術後に病理 学的診断に基づいて微小転移症例やハイリスク症例が判明した場合には術後に化学療 法を追加することがある。これを adjuvant 化学療法と呼んでいる。一方でこれらの 短所としては，前者では化学療法により手術が遅れる危険性や病理診断が困難になる 危険性，後者では化学療法の有害事象のため術後の組織修復が遅れる危険性がある。 これらの 2 つの治療法が本当に生存率向上に寄与しているかについて検討が行われ てきた。2003 年の SWOG8710 は，M-VAC3 コースの neoadjuvant 化学療法を行うべ きか否かを 11 年間にわたり 317 名の患者で検討した大規模ランダム化比較試験であ る。その結果，生存期間の中央値は neoadjuvant 群で 77 ヵ月であるのに対し，対照 群で 46 ヵ月であり，数値上では生存期間の延長が認められた（両側 log-rank test で は p＝0.06）11）。しかしこの検討では，pT0 であった症例は neoadjuvant 群で 38% で あるのに対し，対照群で 15% であり有意差を示した（p＜0.001）。一方，国際共同研 究 BA06 30894 では，976 名の患者で CMV 療法（cisplatin，methotrexate，vinblastine）3 コースでの neoadjuvant 化学療法を行うか否かを長期間で検討したところ， 10 年全生存率で neoadjuvant 群が 36% であるのに対し，対照群は 30% で有意に neoadjuvant 群が優れていた 12）。また，これまでの 11 試験の 3,005 名の患者を集計した メタアナリシスでは，5 年生存率において neoadjuvant 群が対照群より 5% 優れてい 13） 。さらに，5 年無再発生存率も neoadjuvant 群が対照 ることが判明した（p＝0.003） 群より 9% 優れていた（p＜0.0001）。このように近年では，neoadjuvant 化学療法は 105 生存率向上に寄与していると考えられるようになってきた。 一方で，adjuvant 化学療法もこれまで多くの検討がなされてきたが，未だに生存 率向上に寄与しているという証明はなされていない 14）。Stockle らは adjuvant 化学 療法として M-VAC または M-VEC を行うか否かのランダム化比較試験を行い，5 年 生存率で adjuvant 群が 59% で対照群の 13% に比べ有意に優れていたが，ほとんど の症例が T4 で 69% の患者はリンパ節転移を有していたことから早期に研究が中止 され信憑性に問題があった 15）。また，ヨーロッパでの 491 名でのメタアナリシスで は adjuvant 化学療法は 25% 死亡リスクを減少させることが示された。これは 3 年生 存率において adjuvant 化学療法群が対照群よりも 9% 優れることに相当するが，多 くは少数例の検討であること，レジメンが多岐にわたっていることからその有用性を 評価するには限界があるとされている 16）。以上のように，adjuvant 化学療法の有用 性についてはまだ正確に評価された RCT がなく，その有用性についてはコンセンサ スが得られていない。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. 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Eur Urol. 2005；48：189-201.（I） 107 CQ39：転移性，再発性膀胱癌に対して，M-VAC 療法と GC 療法はどちらが有用か？ Answer 全生存期間をエンドポイントとしたランダム化比較試験において，両者とも治 療効果は同等であることが報告された。毒性プロファイルは M-VAC 療法と比べ て GC 療法で良好であり，現在 GC 療法が 1st line 治療となっている（推奨グレー ド A）。 解 説 M-VAC 療法と GC 療法を比較したランダム化比較試験（n＝405）の結果，全 生存期間，無増悪期間，奏効率，全てにおいて両者は同等であった 1）。その後の 追跡調査でも同じ結果であり，両者の治療効果には差がないことが明らかになっ た 2）。有害事象はグレード 3/4 の貧血，血小板減少が GC 療法でやや多いものの， 好中球減少症，口内炎，脱毛は GC 療法で少なく，生活の質においても体重減少， PS，倦怠感において GC 療法が優れていた。本邦における第Ⅱ相試験でもこれ を追従している 3）。gemcitabine は 2008 年 11 月に保険収載された。2012 年の NCCN ガ イ ド ラ イ ン で は GC 療 法 が 第 一 選 択 と な っ て い る。 最 近， 高 用 量 MVAC 療法と高用量 GC のランダム化比較試験（n＝130）が発表され，従来の 報告と比べやや長い全生存期間を示したものの，両者の治療効果には差がないこ とが明らかにされた 4）。二次化学療法における M-VAC と GC の交替療法につい てはエビデンスレベルの低い極小規模な報告が散見されるが明らかな有効性は不 明である。 GC 療法のレジメンについては 4 週間隔が標準であるが，骨髄抑制などの有害 事象軽減のため 15 日目のゲムシタビンを省略した 3 週間隔のレジメンも実施さ れている（表） 。 表 GC 療法のレジメン レジメン 薬剤 標準投与量 4 週レジメン シスプラチン 70mg/m ゲムシタビン 1,000mg/m シスプラチン 70mg/m ゲムシタビン 1,000mg/m 3 週レジメン 108 1 日目 2 日目 8 日目 15 日目 〇 〇 〇 2 2 〇 〇 2 2 〇 〇 Ⅷ．全身化学療法 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer：results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase Ⅲ study. J Clin Oncol. 2000；18： 3068-77.（II） 2）von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005；23：4602-8.（II） 3）Akaza H, Naito S, Usami M, et al. Efficacy and safety of gemcitabine monotherapy in patients with transitional cell carcinoma after Cisplatin-containing therapy：a Japanese experience. Jpn J Clin Oncol. 2007；37：201-6.（III） 4）Bamias A, Dafni U, Karadimou A, et al. Prospective, open-label, randomized, phase Ⅲ study of two dose-dense regimens MVAC versus gemcitabine/cisplatin in patients with inoperable, metastatic or relapsed urothelial cancer：a Hellenic Cooperative Oncology Group study（HE 16/03）.Ann Oncol. 2013；24：1011-7.（II） 109 CQ40：新規薬剤による化学療法にはどのようなものがあ るのか？ Answer Cisplatin，taxan 系 抗 癌 剤（paclitaxel，docetaxel ま た は larotaxel），gemcitabine，ifosfamide などを用いた多剤併用化学療法の 1st line または 2nd line 治療としての臨床試験が行われている。現時点では大規模ランダム化比較試験で 明らかに M-VAC または GC の治療成績を凌駕するものはない（推奨グレード C1）。 解 説 キードラッグとなる白金製剤に paclitaxel または docetaxel，gemcitabine など を組み合わせた様々なレジメンの治療成績が発表されている。進行性膀胱癌に対 する一次化学療法として paclitaxel に GC 療法を併用した PCG 療法と従来の GC 療法を比較した EORTC30987（n＝626，観察期間 4.6 年）では，奏効率で PCG 療法が 55.5％， GC 療法が 43.6％と有意差を認めたが（p＝0.0031），全生存期間（OS） の中央値は 15.8 ヵ月と 12.7 ヵ月で有意差を認めなかった（p＝0.075）。腎機能低 下などで十分な治療が受けられなかった 47 患者（全体の 8％）を除いたサブグルー 1） 。 プにおける解析では 15.9 ヵ月と 12.7 ヵ月であり， 有意差が認められた（p＝0.03） Docetaxel に GC 療法を併用した第Ⅱ相試験では，奏効率 40.0％ではあるが，OS の中央値は 21.4 ヵ月と良好であった 2）。新しいタキサン系薬剤である larotaxel ＋cisplatin と GC 療法を比較したランダム化比較試験が進行中である。また腎機 能障害のある患者では cisplatin に代わって carboplatin が使用されることもあり， わが国でも 2014 年 2 月 24 日付で尿路上皮癌に対して paclitaxel と carboplatin の適応外使用が保険承認された。 シスプラチンを入れない一次化学療法としての第Ⅱ相試験では，高用量 paclitaxel＋gemcitabine（n＝36，観察期間 38.7 ヵ月）が奏効率 69％，全生存期間 16 ヵ月と比較的高い奏効率と OS を示したが，毒性が強く第Ⅲ相試験は実施さ れていない 3）。転移性膀胱癌に対する二次化学療法として，新しい微小管重合阻 害剤である vinflunine と best supportive care（BSC）を比較したランダム化比 較試験（n＝370，観察期間 45.4 ヵ月）では OS の中央値は 6.9 ヵ月と 4.6 ヵ月で あり，vinflunine 群で有意に OS の延長を認めた（p＝0.0052）4）。すでに vinflunine はヨーロッパで二次化学療法薬剤として承認されている。 転移例に対する二次化学療法の有効性は限られているが，NCCN では peme110 Ⅷ．全身化学療法 trexed が推奨されている。ECOG の第Ⅱ相試験では，46 名の進行性尿路上皮癌 患者に対して pemetrexed と gemcitabine の組合せ療法で 1 名の CR と 12 名の PR が得られ奏効率 31.8% であった。また PFS の中央値は 5.8 ヵ月で OS の中央 値も 13.4 ヵ月と良好であった 5）。 分子標的薬剤を用いた臨床試験も進行中である。膀胱癌に対して分子標的薬剤 は単剤での効果は乏しく，多くは gemcitabine や cisplatin との併用で計画され ている。HER2/neu は膀胱癌でも過剰発現が見られる分子であるが，これに対す る モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 で あ る trastuzumab と paclitaxel，carboplatin，gemcitabine を用いた第Ⅱ相試験（n＝109）では，HER2 陽性者（52％）に対する奏 効率が 70％，OS の中央値 14.1 ヵ月と良好な成績であった 6）。この結果は分子標 的薬剤による個別化治療の可能性を示唆している。また血管内皮細胞増殖因子 （VEGF）に対するモノクローナル抗体である bevacizumab と cisplatin，gemcitabine を 用 い た 第Ⅱ 相 試 験（n＝43， 観 察 期 間 27.2 ヵ 月 ） で は， 奏 効 率 が 72％，OS の中央値 19.1 ヵ月と良好な成績であった 7）。現在，米国国立癌研究所 （NCI）による第Ⅲ相試験が進行中であり，その結果が待たれる。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase Ⅲ study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy：EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol. 2012；30：1107-13.（II） 2）Boukovinas I, Androulakis N, Kentepozidis N, et al. Chemotherapy with gemcitabine, cisplatin, and docetaxel in the treatment for patients with muscle-invasive bladder cancer：a multicenter phase Ⅱ study of the Hellenic Oncology Research Group（HORG） . Cancer Chemother Pharmacol. 2012；69：351-6.（III） 3）Li J, Juliar B, Yiannoutsos C, et al. Weekly paclitaxel and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium：a phase Ⅱ Hoosier Oncology Group study. J Clin Oncol. 2005；23：1185-91.（III） 4）Bellmunt J, Fougeray R, Rosenberg JE, et al. 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J Clin Oncol. 2011；29：1525-30.（III） 111 CQ41：心・肺・腎機能に問題があるときの化学療法は？ Answer 標準治療である GC 療法（gemcitabine と cisplatin）の組み合わせのうち，cisplatin を carboplatin やタキサン系抗癌剤に変更するか，cisplatin の投与量を分 割するか，あるいは Paclitaxel 単剤で治療が実施されているが，それらの効果は GC 療法に比べ劣っている。しかしこれらの検討は少数例での検討であり推奨レ ベルは低い（推奨レベル C1） 。 解 説 転移性あるいは進行性尿路上皮癌に対する化学療法では cisplatin を含むレジ メンが第一選択であるが，40 ～ 50% の患者では腎機能に問題があり cisplatin の 使用が困難とされる 1）。そこで腎毒性の少ない carboplatin が cisplatin に代わり うるかが検討されてきた。Bellmunt らは切除不能の進行性膀胱癌患者 47 名に対 して M-VAC 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin）と M-CAVI 療法（methotrexate, carboplatin, vinblastine）のランダム化比較試験を実施し た 2）。その結果，全生存率は M-VAC 療法が 52% であるのに対して，M-CAVI では 39% であった。また疾患特異的生存率は M-VAC 療法が 16 ヵ月であったが， M-CAVI では 9 ヵ月で有意に前者が良好であった。また，Petrioli らは 57 名の 再発性，転移性膀胱癌患者に対して，M-VEC 療法（methotrexate, vinblastine, epirubicin, cisplatin）と M-VECa 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, carboplatin）のランダム化比較試験を実施した。その結果，奏効率は M-VEC 療 法が 71% であったのに対し，M-VECa 療法は 41% と有意に低い結果であった 3）。 このように少数例でのランダム化比較試験では，有害事象は carboplatin を基本 としたレジメンの方が少ないものの， 治療効果は有意に劣ることが示されている。 そこで，cisplatin の投与量を 2 週毎に分割する投与方法も試行された。MoralesBarrera らは 38 名の局所進行あるいは転移性尿路上皮癌に GC 療法において 2 週毎に分割して治療した。その結果，奏効率 39% で Stable Disease も 31% に見 られた 4）。一方で paclitaxel の単独療法が 7 名の腎不全患者を含む 13 名の進行 性膀胱癌患者に対して施行されたが，奏効率 30.8%，平均生存期間 9 ヵ月で 1 次 療法として有用とする報告がなされている 5）。しかし，これらの結果は，当初示 された M-VAC 療法 6）や GC 療法 7）の治療成績を凌駕するものではない。また， 仮に cisplatin を carboplatin に変更したとしても，腎機能の不良な転移性尿路上 皮癌患者では治療中の減量や中止が多く結果として予後不良であることも報告さ 112 Ⅷ．全身化学療法 れている 8）。同様に EORTC では腎機能低下例と Performance Status（PS）2 の cisplatin unfit 患者を含む 178 名の転移性尿路上皮癌患者において，gemcitabine と carboplatin（GCarbo）の 2 剤併用療法群か M-CAVI 療法の 3 剤併用療法群に 分けて，第Ⅱ / Ⅲ相ランダム化比較試験を実施した。その結果，奏効率は GCarbo 群で 42%，M-CAVI 療法群で 30% であったが，腎機能低下例と PS 2 の症例の奏 効率はそれぞれ 26% と 20% であり，これらの化学療法はこのグループの患者に は有効ではないと結論した 9）。このように現時点では，心，肺，腎機能に問題が ある患者での化学療法に確立したものはない。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）Bournakis E, Dimopoulos MA, Bamias A. 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J Clin Oncol. 2009：27：5634-9.（II） 113 CQ42：再発・転移症例の予後と予後因子は？ Answer 化学療法の奏効率と生存率に影響する予後因子として，Performance status （Karnofsky performance status（KPS）＜80%）と臓器転移（肺，肝，骨など） をあげる報告が多い。その他の因子としては，ヘモグロビン値，アルカリフォス ファターゼ値，転移巣の数などがある。 解 説 切除不能あるいは転移性の尿路上皮癌に対して M-VAC 療法を施行した 203 名 に対して retrospective に検討した結果，予後に影響する因子は KPS が 80% 未 満と肺，肝，骨など臓器転移があることが報告された 1）。KPS が 80% 以上と 80% 未満の患者の生存期間の中央値はそれぞれ 18.5 ヵ月と 10.5 ヵ月であり，臓 器転移を有しない患者と有する患者の生存期間の中央値はそれぞれ 22.3 ヵ月と 11.1 ヵ月であった。この 2 つの危険因子について，2 つとも有する患者，1 つ有 する患者，有しない患者の生存期間の中央値はそれぞれ，9.3 ヵ月と 13.4 ヵ月と 33 ヵ月であった。同様に 121 例の GC 療法を施行した進行性尿路上皮癌患者で の第Ⅱ相試験の結果では，臓器転移の有無が唯一の予後規定因子であった。臓器 転移を有しない患者と有する患者の生存期間の中央値はそれぞれ 16.9 ヵ月と 9.9 ヵ月であった 2）。さらに 56 例の進行性尿路上皮癌患者に対して，paclitaxel， gemcitabine，cisplatin の 3 剤併用療法を行った第Ⅰ/Ⅱ相試験でも，PS と臓器 転移は有意な予後規定因子であることが報告された 3）。このように切除不能ある いは転移性の進行性尿路上皮癌では，治療レジメンが異なっても臓器転移の有無 や PS は患者の予後規定因子として重要であることがわかる。その他の予後規定 因子として，ヘモグロビン値 4），アルカリフォスファターゼ値 4，5），転移数 5）が 報告されている。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol. 1999；17： 3173-81.（IVa） 2） Stadler WM, Hayden A, von der Maase H, et al. Long-term survival in phase Ⅱ trials of gemcitabine plus cisplatin for advanced transitional cell cancer. Urol Oncol. 2002；7：153-7.（IVa） 3） Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, et al. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase Ⅰ/Ⅱ trial with paclitaxel, cisplat- 114 Ⅷ．全身化学療法 in, and gemcitabine. Cancer. 2002；95：751-7.（IVa） 4）Geller NL, Sternberg CN, Penenberg D, et al. Prognostic factors for survival of patients with advanced urothelial tunors treated with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy. Cancer. 1991；67：1525-31.（IVa） 5）von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005；23：4602-8.（II） 115 Ⅸ．放射線療法 総論 膀胱癌に対する放射線療法は，膀胱温存を目的とした根治的放射線療法および骨転 移や，局所浸潤に伴う痛みや血尿などの症状改善を目的とした対症的放射線療法が主 な適応となる（CQ43） 。 膀胱温存目的の根治的放射線療法（膀胱温存療法）は，主として Stage Ⅱ，Ⅲの 筋層浸潤を伴う膀胱癌が対象となる。また，StageⅠでも high grade で手術困難例は 適応となる（CQ43）。現在までの前向き臨床試験の結果，放射線療法単独と比較し て化学放射線療法の優位性が示されており，可能であれば化学療法併用での加療が推 奨される（CQ44，45） 。現時点で最も一般的かつ効果的な方法は，最大限の経尿道 的膀胱腫瘍切除術後に同時併用化学放射線療法を施行する multimodality アプローチ である（CQ43，44）。最近では，欧米を中心に手術療法に匹敵する良好な長期治療 成績が報告されており，標準治療である根治的膀胱全摘除術との比較試験はなされて いないものの，欧米の診療ガイドラインでは治療選択肢の 1 つにあげられている 1，2）。 わが国においても，膀胱癌患者の大部分が高齢者であることに加えて，さらなる高齢 化の進行に伴い手術適応とならない患者の増加が予想され，より侵襲の低い膀胱温存 療法の役割が大きくなると考えられる。 膀胱温存療法において今後解決すべき主な問題点は次の 2 点である。第 1 点は，至 適な線量 / 分割，照射技術，化学療法併用のタイミングと内容が確立されていないこ とである。最近では，画像誘導放射線治療技術や強度変調放射線治療などの高精度放 射線治療が実用化されて照射技術が飛躍的に進歩したが，これらを用いた長期のエビ デンスはまだ少ない。もう 1 点は，膀胱温存療法の場合，原発部位からの局所再発に 加えて他の膀胱からの異所性・異時性再発のリスクは無視できず，治療後の経過観察 の患者負担が重い場合が多い。また，放射線療法後の再発時に治療に難渋する場合も 経験される。今後，至適な経過観察スケジュールおよび救済治療法の確立が望まれる。 膀胱癌に限らず，局所進行癌や再発・転移巣に対する対症目的の放射線療法は広い 適応を有し有用性が高い（CQ47，48） 。しかしながら，2010 年の日本放射線腫瘍学 会構造調査では全癌患者に対する放射線療法の適応率は約 29％と推定されており， 欧米での約 60％と比較して半分以下と大幅に少ないのが現状である 3）。根治目的の みならず対症目的の放射線療法についても，わが国においては適応患者に十分実施さ れているとはいえないことは明らかである。また，放射線療法は膀胱局所からの出血 に対する止血目的や骨転移に起因する疼痛抑制目的にも良好な効果が期待できること から，より多くの患者に施行されるべきと考えられ，本ガイドラインが放射線治療普 116 Ⅸ．放射線療法 及への一助となることを期待する。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1）NCCN org. 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Radiother Oncol. 1986；7（4）：299-310.（IVb） 119 CQ44：Stage Ⅱ，Stage Ⅲの膀胱温存療法を目的とした 化学放射線療法の適応，至適線量および分割方法は？ Answer 筋層浸潤性膀胱癌のうち，臨床病期が T2 あるいは T3 で，腫瘍数が少なく腫 瘍径も小さな症例においては，TURBT，化学療法，放射線療法の 3 者併用によ る膀胱温存が可能である。放射線療法の分割，総線量および照射方法は，40 ～ 50Gy まで骨盤リンパ節領域を含め前後左右の 4 門で行い，その後に膀胱に限局 して 60 ～ 70Gy まで治療を行う方法が標準的であるが，膀胱のみの照射も選択 肢としてとり得る。分割線量は 1.8 または 2.0Gy/ 日の通常分割照射法が標準で ある（推奨グレード B）。 解 説 Stage Ⅱ，Ⅲで根治的な化学放射線療法が施行可能な症例は，膀胱温存療法の 適応と考えられる。膀胱温存療法は TURBT にて可能な限り腫瘍の切除を行い， 引き続き化学療法を放射線療法と併用する化学放射線療法を行う 1）。根治的膀胱 全摘除術との比較試験はなされていないものの，手術療法に匹敵する高い治療成 績が得られている 1 ～ 7）。膀胱温存療法の際の放射線療法における分割，総線量お よびその方法については，40 ～ 50Gy まで骨盤リンパ節領域を含め前後左右の 4 門で行い，その後に膀胱に限局して 60 ～ 66Gy まで治療を行うプロトコールが 一般的である。しかしながら，同時併用化学放射線療法において全骨盤照射と膀 胱に限局した照射を比較したランダム化比較試験 8）において，生存率，膀胱温 存率に有意差を認めず，膀胱のみの局所照射も選択肢の 1 つとなり得る。分割線 量は 1.8 または 2.0Gy/ 日の通常分割照射法が標準である。膀胱癌の化学放射線 療法では，通常分割法と他の線量分割方法（過分割照射法，寡分割照射法）を比 較した第Ⅲ相試験がこれまでに行われていないため，分割方法が治療成績に与え る影響は明確にされていない。陽子線治療も膀胱癌の治療として試みられ，5 年 全生存率が 66％と報告されている 9）が，高エネルギー X 線による 3 次元原体照 射や強度変調放射線治療に対する優位性については今後の検討課題である。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Rodel C, Weiss C, Sauer R. 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Background Variables for the Patients with Invasive Bladder Cancer Suitable for Bladder-preserving Therapy. Jpn J Clin Oncol. 2007；37（11） ： 852-7.（IVb） 124 Ⅸ．放射線療法 2）James ND, Hussain SA, Hall E, et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscleinvasive bladder cancer. N Engl J Med. 2012；366（16） ：1477-88.（II） 3）Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, et al. Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int Radiat Oncol Biol Phys. 1998；40（1）：121-7.（IVb） 4）Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase Ⅲ trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy：initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol. 1998；16（11）：3576-83.（II） 5）Horwich A, Dearnaley D, Huddart R, et al. A randomised trial of accelerated radiotherapy for localised invasive bladder cancer. 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Radiot Oncol. 1986；7（4）：299-310.（IVb） 125 CQ47：緩和療法において放射線療法が有効な場合は？ Answer 放射線療法は根治療法としてだけでなく，症状緩和を目的とした治療としても 有効である。筋層浸潤性膀胱癌における症状緩和には，①膀胱癌の局所進展によ る痛みや血尿，②骨やリンパ節などの遠隔転移による症状の改善を目的とする場 合が考えられるが，放射線療法はいずれの場合にも適応となり効果が期待できる （推奨グレード B）。 解 説 放射線療法は筋層浸潤性膀胱癌の根治療法としてだけでなく，症状緩和を目的 とした治療としても有効である 1 ～ 12）。症状緩和には，①膀胱癌の局所進展によ る症状改善，②骨やリンパ節，脳などの遠隔転移による症状の改善を目的とする 場合が考えられるが， 放射線療法はいずれの場合にも適応となりうる。前者では， 手術不能例，高度の局所進展病巣で腫瘍全体を治療範囲にカバーできない場合や 根治的な線量が照射できない場合においても病勢の進行抑制に有効である。また 病巣に起因する痛みや圧迫による症状ならびに腫瘍からの出血による血尿のコン トロールなどに対しても効果が期待できる。後者では，有痛性骨転移の症状緩和 や脊髄圧迫による脊髄横断症状に対する緊急照射で有効である 4）。また，膀胱癌 では比較的発生頻度が低いが脳転移に対しても有効であり，特に脳転移病巣が単 発で他の遠隔転移病巣がない場合には長期生存が得られることが報告されている 1）。 脳転移に対する放射線療法では，全脳照射と定位放射線照射が広く用いられてお り，膀胱癌においても手術併用例と比較して遜色のない成績が報告されてい る 11）。緩和療法としての放射線療法では，根治目的の放射線療法と異なり全身 状態や予後を考慮して 1 回線量を大きくして短期間に治療を終了する寡分割照射 法が膀胱癌でも行われている 3）。骨転移だけでなく膀胱局所の病巣に対して 8.5Gy ×2 回 /3 日から 3Gy×10 回 /2 週間などの寡分割照射法が試みられており 3，5 ～ 8）， 通常分割照射法と同様の効果が短期間に得られるとされているが，膀胱炎や消化 器系の急性反応を増加させるとの報告があり注意を要する 5）。また，脳転移に対 する全脳照射においても，4Gy×5 回の寡分割照射が試みられている 12）。 ･･･ 参考文献･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 1） Anderson RS, el-Mahdi AM, Kuban DA, et al. 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