老研痴呆プロジェクト情報 NO.14 1996 年 3 月（財）東京都老人総合研究所痴呆研究／最近の進歩⑫ 東京都老人総合研究所が行っている長期的な原因であるということです。老化に伴プロジェクト「老人性痴呆に関する総合的い脳の神経細胞の機能が低下する原因を探研究」は、実際の臨床に携わる老人医療セるために、世界中の研究者があらゆる角度ンターと協力して、老人性痴呆の制圧に向から研究を進めています。けてさまざまな問題に取り組んでいます。痴呆にはいくつかのタイプがありますが、今回は、脳の神経細胞の老化の原因に関する 3 つの研究、「アルツハイマー病におけそれらのどの場合にも共通していえることる蛋白質のラセミ化」「脳機能の衰退と接着は、脳を形成している神経細胞がその働き分子」「老化の進化と脳 1 をご紹介します。を正常に行えなくなってしまうことが根本アルツハイマー病における蛋白質のラセミ化東京都老人総合研究所分子病理部門・研究員白澤卓二老人性痴呆のなかにアルツハイマー病とくると、この D 体アスパラギン酸が脳のないう病気があります。最近の研究により、かで増加してくることが知られています。その一部に家族性の遺伝性アルツハイマー多くの研究者は、蛋白質が老化する過程で病があり、それらの家系では特定の遺伝子 L 体アミノ酸が D 体アミノ酸に変換する化に病気の原因が発見され、アルツハイマー学反応が、体の中で起きているのだろうと病が発症することが知られています。しか考えています。しながら、大部分の散発型のアルツハイマ私たちの研究からアルツハイマー病の脳ー病の発症機構はいまだに解明されていまでもこのラセミ化蛋白質が異常に増加してせんし、また痴呆の進行をストップできるいることが明らかになりました。正常の老ような治療法も確立されていないのが現状化でも一定の割合でラセミ化蛋白質が蓄積です。してくることから、アルツハイマー病では私たちのグループでは、散発型のアルツ正常の老化が異常に加速している状態にあハイマー病の脳で発現が増えている遺伝子ると考えています。また、アルツハイマーに注目し、アルツハイマー病で痴呆が進行病の特徴的病理学的変化である老人斑(図する分子機構を明らかにし、治療に役立て 1)、神経原線維変化(図 2)でもラセミ化蛋ようと研究を進めています。白質が増加していて、病気の進行に関与し散発型のアルツハイマー病で増えているていると考えています。現在、老人斑を構遺伝子のなかにプロテインイソアスパラギ成する蛋白成分のラセミ化が病気の進行にン酸メチル転移酵素(PIMT)の遺伝子があり与える影響について、研究を進めています。ます。PIMT は蛋白質のラセミ化という一種の蛋白質の老化性の変化に反応する酵素です。したがって、この酵素は脳の中で、蛋白質の「ラセミ化」を防止しようとして増えているらしいのです。蛋白質はアミノ酸という基本分子から構成されていますが、アミノ酸は自然界に 20 種類存在しています。そのなかの 1 つであるアスパラギン酸図 1 ラセミ化蛋白質の局在を示す免疫組織化学。には L 体と D 体の 2 つの型のアミノ酸があ矢印で老人斑を示している。ります。不思議なことに、生物の体の中で図 2 神経原線維変化におけるラセミ化蛋白賞に反つくられるアスパラギン酸はすべて L 体ア応するプロテインイソアスパラギン酸メチル転移スパラギン酸です。D 体アミノ酸が体の中酵素(PIMT)の局在。神経原線維変化の外面に染までつくられない理由はよくわかっていませる黄色の部位(矢印)に PIMT が局在している。んが、興味深いことに、蛋白質が老化して脳機能の衰退と接着分子東京都老人総合研究所実験生物学部門・研究室長渡辺和忠脳では、どの神経細胞もすべて数多くのをつくっていますが、老化ラットではその長い線維状の突起を伸ばして、別の神経細量が随分と減少していることがわかります。胞の突起部分に結合しています。このようそこで、試験管の中で神経細胞を培養し遺な結合が網の目のように無数に張り巡らさ伝子工学の技術を使用して、この分子を人れていることで、学習や記憶などの脳の働工的に減らしてみると、神経の突起の伸びきが維持されています。どの神経細胞が別が非常に悪くなることがわかりました(図のどの神経細胞と結合するかは、非常に厳 2)。密に決められていて間違えた結合をするとこのようなことから、歳をとると神経の脳は正常に働くことができません。正確な表面にある接着分子が減少して神経同士の結合をするために、神経細胞は表面にそれ結合が緩んだり、外れたりして脳が若いとぞれが神経接着分子とよばれる特別な分子きほど働かなくなっているのではないかとを必要なときだけ出して、お互いに結合す思われます。私たちは、このような分子のべきかどうかを決めています。このような減少をどうずれば食い止めることができる結合の大筋はほとんど生まれる前に終わっのかについてこれからも研究を続け、脳のていますが、生まれた後でも別の神経接着働きの低下防止や痴呆の治療に役立てるよ分子を出して、結合を維持したり結合の微う努力したいと思っています。調整を行っていると考えられます。このような分子が少なくなると神経同士のしっかりとした結合が維持できなくなり、脳は正常に働くことができなくなる可能性があります。図 1 は大人のラットと老化し図１たラットの脳内で、ある接着分子がどの程白い部分が多いほどたくさんつくられていることを示し度つくられているかを比べたもので、白いている。ラットの脳での接着分子コンタクチンの量の比較部分が沢山つくられているところを示しています。大人のラットでは沢山の接着分子図２遺伝子工学によりコンタクチンを制御した効果コンタクチンを減少させると神経の突起が伸びなくなる。老化の進化と脳東京都老人医痕センター研究検査科・部長松下哲子孫を残すことは生物の大切な役目です。の進化があったといってよいのです。中枢誕生から生殖時期までの生存競争に有利な神経系では差引勘定は起こりにくい、つま遺伝子は子孫に伝わり、種の存続を確保しり脳は老化しにくいのです。これは脳の老ます。同じ遺伝子が生殖終了後に生存に不化を考える場合に大きな意味をもってきま利に働いても生殖までのメリットとの差引す。勘定がプラスであれば、全体としてその遺最近コレステロール輸送に関与する蛋白伝子は自然選択上有利な扱いになり、ここの同位体(アポ E4)がアルツハイマー型老年に老化を起こし得る遺伝子が蓄積可能とな痴呆の危険因子であることが分かりました。ります。単一の遺伝子が異なった機能をもここに述べた原理に従えば、この危険因子つことを遺伝学では多面発現性といっていが働く機序はホルモンや免疫系、ついで血ます。このようにして生物の進化とともに管系が考えられ、また、かりに脳自身とし老化も進化してきたと考えられ、それからても神経細胞ではなくその周りにあるグリ導かれる結論(表)は系統進化や医学でみらア細胞にこの危険因子がかかわっている可れる老化現象によく合います。この老化の能性が強いといえます。進化が解明されれば老化の予防にも役立つはずです。健やかな老化を達成するにはこの持ちのよい脳をもとにして、理想的な日内リズム、最近分子レベルの進化の研究が非常な進食事、運動つまりライフスタイルにより、歩を遂げました。いろいろな酵素や受容体血管系、ホルモン・免疫系を適当に制御すの活性部分の進化の速度(アミノ酸置換のることが大切です。速度)をみると、免疫系で速く、中枢神経系で遅く、他の組織はその中間でした。つまり分子進化は中枢では保守的である一方、周辺の組織は柔軟で、生物はこの原則に沿って進化してきたといえます。この進化の速度と老化の進化を併せて考えてみましょう。老化は進化してきたわけですから進化の速い周辺の組織・器官で起こってきたと考えられます。つまり情報伝達、外界とのやりとりに当たる組織、ホルモンや免疫系で老化の進化が起こってきたと考えられます。また相対的にいえば、中間の進化速度の血管や血液の成分でも老化表老化の進化説から導かれる結論１．親子関係があるところにしか老化はみられない。２．老化は生殖が始まる時期から起こる。３．野生で淘汰圧力が強いところでは老化動物は稀にしかみられない。４．自然淘汰の圧力を広い住処（鳥）、大型化、防御（亀）、共同生活（こうもり、ヒト）で減らすことに成功した種では老化はゆっくり起こる。５．同じ種のなかで淘汰圧力、競争に曝される性のほうが老化が速く進行し、寿命が短い。６．突然生殖が中止つまり閉経が起こると、その後には淘汰圧力は働きにくく老化はゆっくり進行する。７．老化は一部の器官に起こるのではなく、多数の器官で起こる。