劇症肝不全と人工肝臓 - J

●特集「人工臓器と救急・集中治療」
劇症肝不全と人工肝臓
滋賀医科大学医学部救急集中治療医学講座
江口豊
Yutaka EGUCHI
る。しかし，臨床で普遍的に行えるまでにはまだ時間を要
1.　はじめに
するものと思われる。
集中治療を要する急性の肝機能不全は劇症肝不全と呼ば
急性血液浄化法の目的は，水に溶解している毒性物質や
れており，広範囲な肝細胞壊死に伴う黄疸，凝固異常およ
アルブミンに結合している毒性物質〔アルブミン結合性毒
び脳症を呈する予後不良の疾患である。肝移植によりその
素（albumin-bound toxins; ABT）〕をも除去することであ
死亡率は劇的に改善しているものの，本邦では脳死肝移植
る。前者に対しては濾過量（QF）や透析液流量（QD）を大
の実施症例は極めて少なく生体肝移植に頼っているのが現
幅に増量した血液濾過透析法が，後者には molecular ad-
状であり，欧米ではドナー不足で約 1/3 の症例が移植を受
sorbents recirculating system（MARS）5) をはじめとするア
けることなく亡くなっているなどの問題が生じている。そ
ルブミン透析の発展型が行われている。我々は膜型血漿分
こで，ドナーが得られるまで，あるいは移植が受けられる
離器と少量の新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma; FFP）を用
状態まで回復させる bridge to transplantation として人工肝
いて，ABT を除去・廃棄しながら同時に拡散による溶質除
補助療法（artificial liver support; ALS）が行われている。一
去を行う plasma dia-filtration（PDF）法 6) を考案し，良好な
方，約 40％の症例では，肝移植をすることなく肝再生によ
結果が得られ，現在多施設で検討中である。
り回復している 1)
。ALS が移植を受けずに救命できる
bridge to regeneration として機能することが望まれる。
急性肝不全で生じる多彩な病態のうちで最も予後に関与
2.　血漿交換＋血液濾過透析法
ALSとして，血液吸着療法より血漿交換（plasma exchange;
するのは，劇症肝炎の診断基準に含まれている出血傾向と
PE）あるいはその組み合わせの方が治療成績がよいこと 7)，
意識障害である。したがって，まず ALS に求められること
PE では FFP の大量投与に伴う電解質の異常などの副作用
は，患者の昏睡からの覚醒と出血傾向の是正である。これ
があること 8)，脳症に係わる低分子量物質を除去できるこ
に対し，本邦では急性血液浄化法が積極的に行われている。
となどの理由により，現在は PE と持続的血液濾過透析療法
血液浄化法の作用は中毒物質の除去と凝固因子の補充であ
（continuous hemodiafiltration; CHDF）の併用療法が行われ
り，500 を超える多機能を有する肝機能の補助には不十分
ている 9) 。さらに，病態の悪化にサイトカインの関与が考
であるものと考えられる。したがって，現在，全肝機能を
えられる 10) ことから，サイトカイン除去目的の観点からも
有する extracorporeal whole liver perfusion（ECLP）2)，肝細
CHDF との併用療法は有用 11) と考えられ，現在では PE の
胞や肝類似細胞をモジュールに組み込んだ extracorporeal
効率を高める目的で緩徐式 PE（slow PE）との組み合わせ
liver assist device（ELAD）3) や bioartificial liver（BAL）4)，さ
で行われている。さらに，CHDF の治療効率を上げる目的
らに骨髄細胞の移植などが臨床治験レベルで行われてい
で，濾過量や透析液流量を増加させる方法が行われている。
1）High flow dialysate CHDF 12)
■著者連絡先
滋賀医科大学医学部救急集中治療医学講座
（〒 520-2192 滋賀県大津市瀬田月輪町）
E-mail. eguchi@belle.shiga-med.ac.jp
52
CHDF の透析液量を個人用透析ベッドサイドコンソール
を用いて 300 ∼ 500 ml/min に増加させ，アンモニアの有意
な低下と意識覚醒率の有意な向上が報告されている。
人工臓器 37 巻 1 号 2008 年
図 1 MARS のフロー図
図 2 Prometheus のフロー図
2）High flow-volume large size PMMA-HDF: high
performance
3）Molecular adsorbents recirculating system（MARS，
図 1）5)
HDF 13)
大膜面積（2.1 m2）の poly-methylmethacr ylate（PMMA）
アルブミン液を透析液として用いた hemodialysis であ
膜を用いて透析液流量が 400 ml/min，濾過量 1.5 l/h で 10
り，ABT を選択的に除去可能である。ビリルビンなどの
時間施行するものである。IL-6 の有意な低下や単球上の
ABT の除去効果だけでなく，30 日生存率の改善，中枢神経
HLA＝DR 抗原の発現の増強が認められている。意識清明な
系機能や循環動態の臨床改善効果が報告され，acute on
状態を維持でき，全身状態を良好に保つことが可能である。
chronic 型の劇症肝不全ではその有効性が randomized
3）PE ＋ HDF 14)
controlled trial（RCT）の形で示されている。しかし，meta-
PE と HDF を並列回路とし，置換液量を 20 l/ 回以上，透
analysis の結果からは死亡率の相対的危険率は 0.56（P ＝
析液流量を 500 ml/min で行う。
0.11）で，標準的な治療に対して死亡率を改善する効果は
いずれの場合でも，アンモニアなどの低分子量物質をは
じめ，より大きい分子量物質をも効率よく除去し得ること
で，高い覚醒率が報告されている。しかし，その高い覚醒
認められなかった。
4）Prometheus（fractionated plasma separation and
adsorption，図 2）17)
率に比し予後の改善は得られていないこと，また覚醒率が
患者血漿を分離し ABT を吸着・除去すると同時に high
上がることで肝移植の適応が遅れることとなり，結果的に
flux dialyzer で透析して水溶性毒素も除去するものである。
移植後の予後が悪化することが報告されている。今後，こ
総ビリルビンの低下（reduction rate 21％）が認められ，
れらの高効率な血液浄化法施行時の肝移植の適応を見直す
RCT の形での発表はないものの acute on chronic 型の肝不
必要があるものと思われる。
全症例の 30 日生存率は 36％であったと報告されている。
3.　アルブミン透析法（extracorporeal albumin dialysis）
4.　Selective plasma filtration therapy
1）Single-pass albumin dialysis（SPAD）15)
PE や slow PE では，凝固因子や肝細胞成長因子などの
2 ∼ 4％のアルブミンを用い，使い捨ての形で dialysis を
生体にとって必要な高分子量領域の物質も除去してしまう
透析液流量 700 ∼ 2,000 ml/h で行うものである。肝移植へ
こと 18) から，必要な分子量領域のみを選択的に除去する目
の bridge use として用いられ，ビリルビンと銅の低下が認
的で，selective plasma filtaration 法 19) の有用性が動物実験
められている。
レベルで示された。
2）Continuous albumin purification system（CAPS）16)
個人用透析器，高性能血液透析膜，ビリルビン吸着筒お
よび活性炭吸着筒を用いた 24 時間連続施行可能なシステ
ムである。
1）SEPETTM Liver Assist Device（Arbios System, Inc.,
USA）20)
Sieving cut-of f 100 kDa の filter を用いて 6 時間で 2,500
ml の血漿成分を処理し，FFP で補う方法である。ブタを用
いた実験では生存率の向上と脳圧の維持が可能で，アンモ
人工臓器 37 巻 1 号 2008 年
53
（3）重症肝障害症例の検討
まず，本学救急・集中治療部と西京都病院外科の 2 施設
で，重症肝障害 8 症例に延べ 49 回 PDF を施行した。28 日
後の生存率は 50％で，そのうち 1 例は生体肝移植となり生
存できたことから，PDF は bridge to transplantation として
も有用であると考えられた。引き続き，多施設（5 施設）に
おいて T.Bil が 7 mg/dl 以上の重症肝障害 32 症例で検討し
た結果，28 日後の生存率は 53％と良好な結果が得られた。
（4）クリアランスの測定
Blood urea nitrogen（BUN）やクレアチニンのクリアラ
ンスは 20 ml/min 前後で，アルブミンに結合している T.Bil
図 3 PDF のフロー図
は 5.6 ml/min であった。これらの値は，in vitro の結果から
推定された値とほぼ同じであったことから，生体でも PDF
が予想どおりに機能しているものと考えられた。また，サ
ニアをはじめとする血清学的な改善も得られた。Acute on
イトカインのクリアランスは約 18 ml/min で十分な除去性
chronic 型に対し Phase Ⅰで安全性と有効性が確認され，
能を有しているものと考えられた。以上より，PDF は BUN
simple で cost-effective なことが特徴である。
やクレアチニンのような低分子量物質から，ABT やサイト
2）PDF
カインのような中分子量物質まで効率よく除去できるもの
6)
（1）PDF の概要
と考えられる。2008 年 5 月には遺伝子組換えアルブミン製
PDF の概要は，膜型血漿分離器エバキュアーEC-2A（ク
剤が製品化される予定である。現在の PDF の発展型として，
ラレメディカル，膜面積 1.0 m2）で PE を行いながら，同時
FFP は凝固因子不足分として最小限の輸注にとどめ，
に中空糸の外側に灌流液を循環させるものである。1 本の
plasma filtration の置換液としてアルブミンを用いた PDF が
膜型血漿分離器を用いて，PE や slow PE 時の FFP 使用量
有用と考えられる。さらに，遺伝子組換え肝細胞増殖因子
の約 1/2 ∼ 1/3 で slow PE ＋ CHDF と同等の効果があるこ
（rh-HGF）の臨床治験が開始されており，PDF は HGF を保
とを報告した。コストが 1/2 以下となること 21) からも，医
持できることから，rh-HGF 投与＋ PDF 療法が bridge to
療経済的にも slow PE ＋ CHDF に代わり得る治療法として
regeneration として効果を発揮することが期待できる。
位置づけし，現在多施設で検討しているところである。
P D F では肝不全時に生体にとって有用な高分子量領域
5.　Cell-based liver support therapy
の物質は保持されることから，PDF の概要は，selective
1）ELAD 3)
plasma filtaration 法に透析を組み合わせた“selective plasma
Hollow ファイバーにヒト hepatoblastoma の cell line を詰
filtration with dialysis”と言える。
めたもので，血漿交換に比し，アンモニア・芳香族アミノ
（2）PDF のフロー図
酸の選択的除去をはじめとする有害物質除去に優れてい
図 3 に PDF のフロー図を示す。施行条件は，血液流量
（QB）60 ∼ 100 ml/min，QF 600 ml/h，QD 600 ml/h で，
除水量は最大 450 ml/h まで可能である。エバキュアー
た。イギリスにおける急性肝不全の RCT では有効性は認
められなかった。現在 cell car tridge を 1 個から 4 個に増や
して phase Ⅰ/Ⅱが行われている。
EC-2A の血漿分離特性，つまりアルブミンの篩係数は約 0.3
2）Modular extracorporeal liver support（MELS）23)
である 22) ことから，使用する FFP は 1 クール当たり 15 U
ヒト肝臓とほぼ同重量に相当するブタの肝臓 650 g を用
で，その終了直後に拡散によって漏出したアルブミンを補
いて，急性肝不全 8 例全例が bridge to transplantation に成
う目的でアルブミン製剤 25％ 50 ml の投与を行う。通常 1
功した。その後，ヒト肝細胞を用いて SPAD との組み合わ
クールを約 8 時間で 1 回 / 日として施行する。なお，症例に
せで 7 ∼ 144 時間の維持と神経学的改善が認められた。し
より 1 本のフィルターで連続 3 クールまで行う連続 PDF
かしながら，bioreactor 作成に 2 ∼ 3 週間かかり，装置が複
（sequential PDF; sPDF）や，8 時間での濾液と灌流液を増加
雑で高 cost である。また現在，ブタ肝細胞が用いられてお
（QF 750 ml/h，QD 1,400 ml/h）した high flow-volume PDF
り，ヒトへの感染の報告はないものの，内因性の retrovirus
のプロトコールも作成し，施行を開始している。
54
の感染の問題がある。
人工臓器 37 巻 1 号 2008 年
図 4 HepatAssistTM のフロー図
3）HepatAssist TM Cell-Based Liver Assist System
（Arbios Systems, Inc., USA）
（図 4）24)
Bioreactor としてブタ肝細胞 7 兆個が用いられている。
32 例の劇症肝不全に対して神経学的異常の改善が認めら
れ，肝移植あるなしを含めて 84％が生存できた。Phase Ⅱ/
Ⅲの臨床治験では 30 日後の予後を改善しなかったが，肝移
植前の死亡率が有意に改善された 25) 。
6.　まとめ
劇症肝不全の治療戦略として，血液浄化法と BAL を組み
合わせたハイブリッド型システムが臨床応用として期待さ
れている。しかしながら，最終的には肝移植に頼らざるを
得ないことから，内科的療法と hHGF 投与などの再生医療，
さらに血液浄化法を発展させて，萎縮した肝臓が早期に再
生できることが理想である。
文　献
1) Lee WM: Acute liver failure in the United States. Semin
Liver Dis 23: 217-26, 2003
2) Naruse K, Tang W, Makuuchi M: Artificial and bioartificial
liver support: a review of perfusion treatment for hepatic
failure patients.World J Gastroenterol 13: 1516-21, 2007
3) Sussman NL, Chong MG, Kouussayir T, et al: Reversal of
fulminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist
device. Hepatology 16: 60, 1992
4) Chamuleau RA, Poyck PP, van de Kerkhove MP: Bioartificial
liver: its pros and cons. Ther Apher Dial 10: 168-74, 2006
5) Boyle M, Kurtovic J, Bihari D, et al: Equipmen review: the
molecular adsorbents recirculating systems (MARS). Crit
Care 8: 280-6, 2004
6) 江口豊：重症肝障害における Plasma Dia-filtration
（PDF）−Plasma Filtration with Dialysis−療法 . 日アフェレ
シス会誌 26: 310-4, 2007
7) He NH, Wang YJ, Wang ZW, et al: Effects of hemoperfusion
adsorption and/or plasma exchange in treatment of severe
viral hepatitis: a comparative study. World J Gastroenterol
10: 1218-21, 2004
8) Sutton DM, Nair RC, Rock G: Complication of plasma
exchange. Transfusion 29: 124-7, 1989
9) Sadahiro T, Hirasawa H, Oda S, et al: Usefulness of plasma
exchange plus continuous hemodiafiltration of reduce
adverse effects associated with plasma exchange in patients
with acute liver failure. Crit Care Medv 29: 1386-92, 2001
10) Rolando N, Wade J, Davalos M, et al: The systemic
inflammator y response syndrome in acute liver failure.
Hepatology 32: 734-9, 2000
11) Yonekawa C, Nakae H, Tajimi K, et al: Ef fectiveness of
combining plasma exchange and continuous hemodiafiltaration in patients with postoperative liver failure. Artif
Organs 29: 324-8, 2005
12) 平澤博之，織田成人，貞広智仁，他：浄化量を強化した
血液浄化法による人工肝補助療法 ̶HFCHDF̶．ICU と
CCU 31: 361-9, 2007
13) 西田修，中村智之 , 坪内宏樹，他：高効率血液浄化療法
（h i g h f l o w - v o l u m e l a r g e s i z e P M M A - H D F : H i g h
Performance HDF）. 日アフェレシス会誌 26: 323-31, 2007
14) Yoshiba M, Inoue K, Sekiyama K, et al: Favorable effect of
new ar tificial liver suppor t on sur vival of patients with
fulminanat hepatic failure. Artif Organs 20: 1169-72, 1996
15) Kreymann B, Seige M, Schweigar t U, et al: Albumin
dialysis: ef fective removal of copper in a patient with
fulminant Wilson disease and successful bridging to liver
transplantation: a new possibility for the elimination of
protein-bound toxins. J Hepatol 31: 1080, 1999
16) Abe T, Shono M, Kodama T, et al: Extracorporeal albumin
dialysis. Ther Apher Dial 8: 217-22, 2004
17) Falkenhagen D, Strobl W, Vogt G, et al: Fractionated plasma
separation and adsorption system: a novel system for blood
purification to remove albumin bound substances. Ar tif
Organs 23: 81-6, 1999
18) Abe T, Kobata H, Hanba Y, et al: Study of plasma exchange
for liver failure: beneficial and harmful effects. Ther Apher
Dial 8: 180-4, 2004
19) Ho DWY, Fan ST, To J, et al: Selective plasma filtration for
treatment of fulminant hepatic failure induced by D-galactosamine in a pig model. Gut 50: 869-87, 2002
20) Rozga J, Umehara Y, Trofimenko A, et al: A novel plasma
filtration therapy for hepatic failure: preclinical studies. Ther
Apher Dial 10: 138-44, 2006
21) 中永士師明，五十鈴季子，多治見公高，他：劇症肝炎に
対し plasma filtrated diafiltration を施行した 2 例．医薬の門
46: 16-9, 2006
22) 谷口久美子，赤松成美，宮原忠司：膜型血漿分離器「エバ
キュアー」の拡散による物質除去性能の検討．人工臓器
35: 407-10, 2006
23) Gerlach J, Trost T, Ryan CJ, et al: Hybrid liver suppor t
system in a short term application in hepatectomized pigs.
Int J Artif Organs 17: 549-53, 1994
24) Rozga J, Podesta L, LePage E, et al: Control of cerebral
oedema by total hepatectomy and extracorporeal liver
support in fulminant hepatic failure. Lancet 342: 898-9, 1993
25) Demetriou AA, Brown RS Jr, Busuttil RW, et al: Prospective,
randomized, multicenter, controlled trial of a bioartificial
liver in treating acute liver failure. Ann Surg 239: 660-70,
2004
人工臓器 37 巻 1 号 2008 年
55

Download Report