SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 1 Terapianbefaling Bruk av antibakterielle midler til hund og katt SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 2 Utgitt av Merknader Statens legemiddelkontroll (SLK) Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo Telefon sentralbord: 22 89 77 00 Telefon redaksjon: 22 89 77 26 Telefaks: 22 89 77 99 E-post redaksjon: terapi@slk.no • Det er tilstrebet at doseringsanvisninger og bruksmåte for omtalte medikamenter er i tråd med den generelle oppfatning og utvikling innen fagfeltet. Nye studier og erfaring kan føre til at anbefalinger over tid vil endre seg. Dette gjelder særlig nye medikamenter og nye behandlingsprinsipper. Ansvarlig redaktør direktør Gro Ramsten Wesenberg Faglig redaktør seniorrådgiver William Bredal Redaksjon seniorrådgiver William Bredal konsulent Inger Vågen konsulent Heidi Reinnel Opplag: 4000 • Terapianbefalingen er av generell karakter og er rådgivende for behandling av en pasientgruppe. Behandlingen av den enkelte pasient må tilpasses individuelt. • I en del situasjoner vil anbefalingene angi bruk som ikke dekkes i gjeldende preparatomtaler. Det er likevel viktig at forskriverne i hvert enkelt tilfelle gjør seg kjent med preparatomtalen, da det ofte finnes generelle råd som bør følges også ved bruk på ikke godkjent indikasjon. Grafisk utforming: Uniform/SLK Dekorfoto: Laszlo Borka Papir: 90 g Partner Offset Sats og trykk: PDC Tangen, Oslo • Anbefalingene på side 5–24 er et resultat av felles diskusjon og gruppearbeid, men er ikke basert på formell konsensus. Distribusjon: Fellesekspedisjonen for medisinsk informasjon Abonnementet er gratis. Bestilling av abonnement og melding om ny adresse rettes til: Fellesekspedisjonen for medisinsk informasjon att. Rita Eklund Postboks 6 Leirdal N-1008 Oslo Telefon: 22 30 50 06 Telefaks: 22 30 50 66 ISSN 1502-2692 Elektronisk versjon: http://www.slk.no/terapi/ publiserte_terapi.htm Ettertrykk tillatt med kildeangivelse • Vedleggene på side 25–91 inneholder informasjon som ligger til grunn for anbefalingene, og den enkelte forfatter står faglig ansvarlig for innholdet. Synspunktene deles ikke nødvendigvis av ekspertpanelet som helhet. SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 3 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Innhold Terapianbefaling Generelle forhold ved bruk av antibakterielle midler til hund og katt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Bruk av antibakterielle midler ved infeksjoner i munnhulen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Bruk av antibakterielle midler ved infeksiøse tarmsykdommer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Bruk av antibakterielle midler ved sykdommer i respirasjonsorganene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Bruk av antibakterielle midler ved hudsykdommer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Bruk av antibakterielle midler ved sykdommer i urinveiene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Bruk av antibakterielle midler ved sykdommer i kjønnsorganene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Perioperativ bruk av antibakterielle midler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Vedlegg 1. Kruse H. Transfer of antimicrobial resistance – the imortance of pets in relation to antimicrobial resistance . . . 25 2. Greko C. Antimicrobial resistance in bacteria isolated from dogs and cats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3. Odensvik K, Grave K, Greko C. The prescription patterns of antibacterial drugs to cats and dogs in Sweden and Norway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 4. Ingebrigtsen K, Appelgren L-E. Antibakterielle legemidler til hund og katt – farmakologi . . . . . . . . . . . . . . . . 41 5. Wesenberg GR. Prinsipper for antibakteriell behandling i humanmedisin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 6. Mannerfelt T. Antibiotika behandling av munhålan hos hund och katt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 7. Skancke E. Fordøyelseslidelser hos hund og katt – når kan behandling med antibiotika forsvares? . . . . . . . . . 55 8. Lium ER. Sykdommer i respirasjonsorganene hos hund og katt – etiologi, diagnose, profylakse og terapi . . . . 62 9. Vollset I. Hudinfeksjoner hos hund – terapi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 10. Bohlin H. Perioperativ antibiotikaanvänding inom smådjurskirurgin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 11. Hoppe A. Antibiotikabehandling av urinvägssjukdomar hos hund och katt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 12. Moe L. Behandling av bakterielle infeksjoner i kjønnsorganene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 13. Terapiverksted: program og deltakere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 2000:07 SLK-publikasjon Side 3 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 4 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 5 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Generelle forhold ved bruk av antibakterielle midler til hund og katt Resistens mot antibakterielle midler er et økende problem innen både human- og veterinærmedisin. Utbredt resistens medfører alvorlige konsekvenser som øket morbiditet, mortalitet og behandlingskostnader. Når det gjelder selskapsdyr (hund og katt), mangler nødvendige data for at resistenssituasjonen skal kunne bedømmes. Det finnes en nær sammenheng mellom forbruk av antibakterielle midler og forekomst av resistens. Antibakterielle midler utøver et seleksjonspress som favoriserer forekomsten av resistente bakterier og resistensgener. Det er viktig å være klar over at det ikke bare er målbakterien som forårsaker sykdom som utsettes for seleksjonspress, men også normalfloraen. Resistensgener kan overføres mellom ulike typer av bakterier via flere ulike mekanismer. Dette gjelder både innen og mellom arter, genera og familier og mellom apatogene og patogene bakterier. Dermed kan resistens som selekteres frem i en økologisk nisje få konsekvenser for resistensforholdene i en annen nisje. Det er derfor viktig at bruken av antibakterielle midler optimaliseres slik at behandlingen er effektiv samtidig som uønskede virkninger, inkludert resistensutvikling, minimaliseres. Resistenssituasjonen I både Norge og Sverige har det blitt beskrevet en økning av forekomsten av resistens mot makrolider og linkosamider hos stafylokokker isolert fra hund. Som nevnt ovenfor, er det få publiserte studier over resistensforekomst hos bakterier isolert fra hund og katt. Det er imidlertid grunn til å tro at resistenssituasjonen er bedre i Norge og Sverige enn i mange andre land. Manglende metodestandardisering begrenser mulighetene for å sammenligne resistensforholdene over tid eller mellom ulike land. Retningslinjer for bestemmelse og bedømmelse av resistens er under utarbeidelse. Informasjon om resistens hos det aktuelle agens er en viktig forutsetning for valg av antibakteriell terapi. For at nødvendig informasjon skal finnes tilgjenglig, bør resistenssituasjonen nasjonalt og regionalt overvåkes kontinuerlig. Hvis uønskede trender observeres, kan valg av førstehåndspreparat omgjøres og utviklingen motarbeides. Farmakologiske aspekter En forutsetning for optimal antibakteriell terapi er at det oppnås tilstrekkelige høye konsentrasjoner av legemiddelet på infeksjonsstedet. Basal kunnskap om farmakokinetiske egenskaper hos ulike antibakterielle midler er nødvendig for å kunne forutsi om terapeutiske konsentrasjoner i plasma og i vev kan oppnås i tilstrekkelig lang tid. Monografitekstene i Felleskatalogen over preparater i veterinærmedisin og FASS VET. er ofte svært begrenset i så henseende. Tekstene utarbeides i forbindelse med søknad om markedsføringstillatelse. For preparater som har vært lenge på markedet er det derfor mulig at monografiteksten ikke er oppdatert i forhold til ny kunnskap. En utførlig, oppdatert veterinærmedisinsk legemiddelhåndbok, tilsvarende den som gis ut i humanmedisin, vil være av stor verdi. Miljøfaktorer De økologiske effektene av antibakteriell terapi begrenses ikke til det individet som behandles. Det antibakterielle midlet, smittestoffer og resistensgener skilles ut til miljøet 2000:07 SLK-publikasjon Side 5 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 6 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt omkring dyret som behandles og resistens kan dermed spres. Dette er særlig viktig der mange dyr har kontakt med hverandre, som i parker, på veterinærklinikker og på dyreutstillinger, men dette er også aktuelt når det gjelder spredning til andre økologiske nisjer inkludert mennesker. Forbruk Det finnes i dag få publiserte studier over forskrivning av antibakterielle midler til hund og katt. Slike data er nødvendige for at man skal kunne vurdere om bruken av antibakterielle midler innen det aktuelle området er optimalt. Siden mange veterinærpreparater kan benyttes til flere ulike dyrearter, kan forbruket til hund og katt ikke måles på grunnlag av grossistenes salgstall alene. Videre anvendes humanpreparater til hund og katt, og slik salg registreres som salg til humant bruk. Det finnes derfor et behov for reseptbasert statistikk for overvåkning av forskrivning av antibakterielle midler og studier innen dette fagområdet. Prinsipper for optimal bruk av antibakterielle midler Hensikten med behandling med antibakterielle midler er å oppnå klinisk symptomfrihet eller, i spesielle tilfeller, smittefrihet. Antibakteriell terapi bør påbegynnes først etter en grundig klinisk vurdering der en bakteriell infeksjon konstateres eller mistenkes. Sannsynligheten for at behandlingen vil lykkes bør også vurderes. Muligheten for å overvåke utviklingen uten behandling skal vurderes, i tillegg til alternative behandlingsstrategier og behov for eventuell støtteterapi. Ved valg av antibakterielt middel bør det tas hensyn til en rekke faktorer. Prøver for bakteriologisk diagnostikk og resistensbestemmelse bør, om mulig, tas innen antibakteriell terapi påbegynnes. Dette er særlig viktig ved residiverende infeksjoner eller når flere dyr fra samme husholdning skal behandles samtidig. Prøvene tas slik at de avspeiler situasjonen på infeksjonsstedet. Prøvene bør analyseres ved kvalitetssikrede laboratorier som benytter anerkjente metoder. Om behandling påbegynnes før prøvesvar foreligger, baseres valget av antibakterielt middel på kunnskap om hvilke agens som er vanlig årsak til den aktuelle tilstanden samt kjennskap til den lokale resistenssituasjonen. Det midlet som velges bør ha så smalt antibakterielt spekter som mulig. Når svaret fra laboratoriet foreligger, bør man ved behov skifte til et av de antibakterielle midlene som har effekt in vitro. Ved valget må det også tas hensyn til aktuelle midlers farmakokinetikk og dyrets tilstand. I situasjoner der få eller ingen andre midler finnes bør det tas særlige forbehold for å redusere risikoen for utvikling av resistens mot midler som benyttes til mennesker eller dyr. Valg av humanlegemidler bør bare skje ved spesielle behov. Ved en verifisert bakteriell infeksjon bør tidspunkt for igangsetting av behandling med antibakterielle midler avstemmes i forhold til øvrig terapi og infeksjonens art. Antibakteriell behandling bør ikke vare lengre enn nødvendig siden lengre behandlingstid medfører økt seleksjonspress. Den optimale behandlingslengden vil variere avhengig av infeksjonsagens og infeksjonens lokalisering. Doseringen bør tilpasses slik at den minste hemmende konsentrasjonen (MIC) oppnås med sikker margin. Lokalbehandling kan i noen tilfeller være å foretrekke da man dermed unngår påvirkning av mage-tarmfloraen. Som lokalbehandling bør i første rekke velges midler som ikke er verdifulle ved systemisk behandling. Side 6 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 7 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Forebyggende behandling bør bare benyttes i helt spesielle tilfeller. Dette kan gjelde for visse kirurgiske inngrep der risikoen for infeksjon er stor. Profylaktisk behandling bør være kort, helst bare perioperativt. En enkel dosering er ofte tilstrekkelig, gitt 1–2 timer preoperativt for å oppnå maksimal vevskonsentrasjon under inngrepet. Om mulig bør ikke det samme antibakterielle middel velges til profylakse som til terapi. Legemiddelformulering og smak er en viktig del av vurderingen ved valg av antibakteriell terapi til hund og spesielt til katt. For å unngå rester av ubrukte legemidler hos dyreeierne kan pakningsstørrelse også inngå som en del av vurderingen i valg av legemiddel og behandlingslengde. Antibakterielt spekter (etter Prescott & Baggot 1993) Aerobe bakterier Grampositive Gramnegative 2000:07 Anaerobe bakterier Grampositive Gramnegative Benzylpenicillin + (+) + (-) Ampicillin, amoksicillin pivampicillin + + + (+) Amoksicillin med klavulansyre + + + (+) Kefalosporiner (førstegenerasjons-) + + + (+) Sulfonamider+ trimetoprim eller bakviloprim + + - - Kinoloner + + + + Tetracykliner + + + + Makrolider + - + + Linkosamider + - + + Aminoglykosider + + - - Kloramfenikol + + + + Fucidinsyre + - - - Metronidazol - - + + Bacitracin + - + - SLK-publikasjon Side 7 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 8 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Bruk av antibakterielle midler ved infeksjoner i munnhulen Gingivitt og parodontitt Bakteriologi: Bakteriefloraen i munnhulen består av cirka 200 ulike bakteriespecies. Det er uklart hvilke som kan være patogene og derfor er bakteriologisk diagnostikk i sin alminnelighet ikke av klinisk interesse. Diagnostikk Anamnese: Det er vesentlig med informasjon om hvilken hygieneprofylakse som er benyttet for at man skal kunne gi råd om oppfølgende sekundærprofylakse. Eventuell bruk av legemidler som kan gi stomatitt som bivirkning, for eksempel NSAIDs, må kartlegges. Dette gjelder også forekomst av andre sykdommer som kan påvirke immunsystemet. Klinisk undersøkelse: Generell anestesi er ofte nødvendig for å gjennomføre en adekvat undersøkelse og behandling av tilstander i munnhulen. Det er fordelaktig å benytte tannjournal. Man bør spesielt se etter misfargede tenner, tannskader, tannstein, blottede tannhalser og slimhinneskader. Røntgen: For å kartlegge forekomsten av rotforandringer bør røntgenundersøkelse utføres, særlig hos katt. Laboratorieundersøkelser: Rutinemessig bakteriologisk dyrking er ikke indisert. Hos katt kan serologi være indisert ved mistanke om virusinfeksjon. Hos eldre dyr anbefales måling av serum urea og kreatinin for å påvise eventuell uremisk stomatitt. Terapi Behandlingen består først og fremst av mekanisk rengjøring og utbedring av tannskader. Dette bør ikke skje samtidig med andre kirurgiske inngrep. Smertelindring er viktig. Antibakteriell terapi er sjelden indisert. Infeksjoner i munnhulen leges i alminnelighet etter opprensning. Det samme gjelder rotabscesser etter rotbehandling. Valg av legemiddel Langtidsbehandling med antibakterielle midler ved gingivitt, inklusiv kronisk gingivitt og parodontitt er forkastlig og kan ikke erstatte god tann-/munnhygiene. Oppfølgende sekundærprofylakse består av daglig tannbørsting eller inngnidning av tennene med 1,0 % klorheksidinoppløsning. Eieropplæring med hensyn til tann-/munnhygiene er viktig. Bruk av antibakterielle midler ved infeksiøse tarmsykdommer Det vanligste symptomet ved infeksiøse tarmsykdommer er diaré. Ved alvorlige former ses blodtilblanding i feces og påvirket allmenntilstand med feber. Årsakene til diaré kan deles inn i: • Fôringsrelaterte • Toksin- eller legemiddelinduserte • Infeksiøse • Ekstraintestinale • Idiopatiske Side 8 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 9 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt De vanligste årsakene til diaré hos hund og katt er fôringsrelaterte, og gir osmotisk diaré. Bakterielle infeksjoner har liten betydning. Derfor er ukritisk bruk av antibakterielle midler ved diaréer mer til skade enn nytte. Mikrobiologi Spesifikke tarmpatogener er: • Salmonella spp • Campylobakter jejuni • Clostridium perfringens (ved oppformering) • E. coli (patogene serotyper) • Parvovirus • Giardia Diagnostikk Anamnese: Det er viktig å klarlegge: hva dyret fôres med, hvordan dette skjer, tilgang til fôr utenfor hjemmet, rutiner for parasittbehandling, diaréutbrudd i nærmiljøet, tarmpatogener hos eier, feber, forekomst av blod i feces, oppkast, allmennpåkjenning, varighet og hvorvidt tilstanden er residiverende. Klinisk undersøkelse: Allmennstatus Røntgen: Sjeldent aktuelt, og da helst for å utelukke ileustilstander. Laboratorieundersøkelser: Blodprøve bør inngå ved allmennpåkjenning eller langvarig sykdom. Bakteriologisk dyrkning er indisert ved: • Akutt diaré med betydelig allmennpåkjenning og/eller hemorrhagisk enteritt • Kronisk diaré Anamnese og aktuelle mikrobiologiske parametre det ønskes undersøkt for bør presiseres på rekvisisjonen. Parasittundersøkelser er indisert ved kronisk diaré og kan være indisert ved akutt diaré hos unge dyr. Mikroskopisk undersøkelse av skrap fra rektalslimhinnen er av diagnostisk verdi ved bakterielle infeksjoner i tykktarmen, særlig klostridieinfeksjoner. Serologi kan være indisert ved mistanke om parvovirusinfeksjon. Terapi Det viktigste er symptomatisk behandling, faste og fri tilgang på væske i 1–2 døgn etterfulgt av diett. Antibakteriell terapi uten verifisert mikrobiell diagnose er bare indisert ved diaré med sterk allmennpåkjenning, hemorrhagisk enteritt og feber. Denne behandlingen har til hensikt å motvirke sepsis og ikke å behandle tarminfeksjonen. Valg av legemiddel • trimetoprim-sulfa • amoksicillin Spesifikke tarmpatogener Ved infeksjoner med spesifikke tarmpatogener er antibakterielle midler sjelden indisert. Salmonellainfeksjoner Antibakterielle midler er vanligvis ikke indisert. Behandling er kun aktuelt ved alvorlige tilfeller og da med trimetoprim-sulfa. Dyrene bør isoleres. Bærere bør ikke behandles med antibakterielle midler. 2000:07 SLK-publikasjon Side 9 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 10 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Campylobacter jejuni Antibakteriell behandling bør kun gis i alvorlige tilfeller, og da anbefales i første rekke erytromycin. Dyrene bør isoleres. Clostridium perfringens Det er kun aktuelt å behandle tilfeller med alvorlig hemorrhagisk enteritt. I første rekke gis amoksicillin parenteralt eller tylosin. E. coli inklusiv EHEC Antibakterielle midler bør ikke gis. Parvovirusinfeksjoner Profylakse gjennom god hygiene og regelmessig vaksinasjon er det viktigste tiltaket. Behandling: Pasienten følges nøye og ved alvorlig allmennpåkjenning er antibakterielle midler indusert for å motvirke sekundær bakteriell sepsis. Det behandles da med amoksicillin eller trimetoprim-sulfa. Giardia Metronidazol er førstehåndsvalg. Effekten av fenbendazol er usikker. Andre tilstander med endret bakterieflora i mage-tarmkanalen Bakteriell overvekst i tynntarmen Tilstanden er vitenskapelig omdiskutert og behandling bør helst skje innenfor rammen av kliniske studier. Helicobacter Påvist mikrobe gir ikke grunnlag for antibakteriell behandling. Bruk av antibakterielle midler ved sykdommer i respirasjonsorganene Symptomer fra luftveiene kan ha mange årsaker: fremmedlegemer, kjemisk irritasjon, allergi, tumores, virus, bakterier, sopp og parasitter. Primære bakterielle infeksjoner forekommer sjelden og har liten betydning. Diagnostikk Anamnese: Vaksinasjonsstatus? Smitteeksponering? Parasittbehandling? Allergisymptomer av annen årsak? Tidligere sykdommer, for eksempel forekomst av jursvulster? Eiers røykevaner? Klinisk undersøkelse: Allmenn undersøkelse inkludert inspeksjon av svelget. Røntgen: Særlig indusert ved langvarige respiratoriske problemer og ved spesifikke problemstillinger. Laboratorieundersøkelser: Serologi utføres ved mistanke om virusinfeksjoner. Det er sjelden mulig å identifisere infeksiøse bakterielle agens og som regel består funnene av normalflora. Cytologiske undersøkelser av skyllevæske og biopsi tatt ved bronkoskopi Side 10 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 11 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt kan være verdifullt differensialdiagnostisk. Svaberprøver med henblikk på Chlamydiapåvisning kan være av verdi. Profylakse: Begrens smitteksponeringen. Unngå stress. Oppretthold god hygiene, god fôring og rutinemessig parasittbekjempelse og vaksinasjon. Spesifikke luftveispatogener Katteinfluensa Etiologi: Virus (felin herpesvirus og felin calicivirus) forårsaker 90 % av infeksjonene, men i tillegg kan Bordetella bronchiseptica og Chlamydia forekomme. Terapi: Allmenn symptomatisk behandling. Antibakteriell behandling gis ikke primært uten ved mistenkt (allmennpåkjenning, forøket produktiv hoste, langvarig febersykdom) eller verifisert sekundær bakteriell infeksjon. Amoksicillin parenteralt, per oralt eller trimetoprim-sulfa per oralt gis om spesifikk bakteriologisk diagnose ikke er stilt. Tetracykliner anbefales ved påvist Chlamydia- eller Mycoplasmainfeksjon. Kennelhoste Etiologi: Canine adenovirus 2 og parainfluensavirus dominerer, men i tillegg kan Bordetella bronchiseptica og Mycoplasma forekomme. De sistnevnte kan også gi opphav til bronkopneumoni i likhet med noen andre agens. Terapi: Allmenn symptomatisk behandling. Antibakteriell behandling gis ikke primært, men bare ved mistenkt (allmennpåkjenning, forøket produktiv hoste, langvarig febersykdom) eller verifisert bakteriell sekundærinfeksjon i form av trakeobronkitt eller pneumoni. Trimetoprim-sulfa er førstehåndsvalg i de få tilfellene der antibakterielle midler er indisert. Et alternativ er amoksicillin per oralt. Bruk av antibakterielle midler ved hudsykdommer Alle pyodermier må betraktes som sekundære. Bakenforliggende årsaker kan for eksempel være ektoparasitter, seborreiske sykdommer, allergier eller andre immunmedierte sykdomstilstander. Ved tilbakevendende pyodermier skal alltid bakenforliggende årsak utredes/behandles. Den vanligst isolerte bakterie ved pyodermier er Staphylococcus intermedius, mer sjelden kan også Staphylococcus aureus, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus shleiferi, Proteus , Pseudomonas eller E. coli forekomme. Pyodermier kan deles inn etter hvor dypt ned i huden de strekker seg, hvilket også har betydning for behandlingen. • Overflatepyodermi er en bakteriell infeksjon i ytre deler av epidermis. • Overfladisk pyodermi er en bakteriell infeksjon som angår epidermis og follikulært epitel. • Dyp pyodermi er en bakteriell infeksjon som angår vev som ligger dypere enn hårfolliklene. Diagnostiske undersøkelser som benyttes ved utredning av pyodermier: • Anamnese: Nøye opptak av anamnesen er av stor betydning for utredning av hudproblemer. Klør dyret? Hva kom først, hudforandringene eller kløen? Har andre dyr som er i kontakt med pasienten hudproblemer? Har eierne hudsymptomer? Hvor lenge har problemene forekommet? Fôring? 2000:07 SLK-publikasjon Side 11 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 12 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt A B C D E F Figur 1. Inndeling av pyodermier. Overflatepyodermi (A og B) er en bakteriell infeksjon i ytre deler av epidermis. Overfladisk pyodermi (C og D) er en bakteriell infeksjon som angår epidermis og follikulært epitel. Dyp pyodermi (E og F) er en bakteriell infeksjon som angår vev som ligger dypere enn hårfolliklene. A: intertrigo hos en bulldog, B: våteksem hos en springer spaniel, C: pustler på buken til en irsk setter med hyperadrenokortisisme, D: overflatisk pustel med hyperpigmentering og collarette, E: dyp pyodermi på snuten til en golden retriever med hypotyreose, F: furunkulose mellom tærne til en west highland white terrier. (Foto: K. Bergvall) Side 12 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 13 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt • Klinisk undersøkelse: Nøye gjennomgang av hele dyret. • Mikroskopi av hudskrap, tapeprøve, kamprøve eller støvsugingsprøve for påvisning av eventuelle ektoparasitter. • Cytologisk undersøkelse av direkte utstryk eller nålpunktat for påvisning av bakterier og gjærsopp. Svaber (for eksempel bomullspinne) rulles ut på et objektglass, farges med «hurtigfarging» og mikroskoperes. • Mikrobiologisk prøvetaking for dyrkning og resistensbestemmelse. Dyrkningsmaterialet bør helst være fra intakt pustel. Dyrkningsundersøkelser skal gjøres ved residiverende pyodermi, dyp pyodermi samt om det påvises andre bakterier enn kokker ved cytologisk undersøkelse. • Hudbiopsi for histologisk undersøkelse kan gi veiledning om etiologien til hudproblemet. Biopsi kan også benyttes til mikrobiologisk undersøkelse (bakteriebestemmelse og resistensundersøkelse) ved dyp pyodermi. • Serologisk undersøkelse ved klinisk mistanke om Sarcoptes, hvor infeksjon ikke er påvist ved skrap eller støvsugingsprøve. Ved behandling av pyodermier er det viktig med oppfølgende kontroller hos veterinæren. Overflatepyodermi Eksempler: hudfoldspyodermi (intertrigo), våteksem (hotspot, pyotraumatisk dermatitt) Diagnostikk Signalement, anamnese, kliniske symptomer og eventuell påvisning av nøytrofile leukocytter og bakterier ved cytologisk undersøkelse. Etiologi Hudfoldspyodermier kan forårsakes av genetisk disposisjon for dype hudfolder som blant annet finnes på nesen og ved halen hos mops og bulldog. De kan også erverves og forekommer for eksempel rundt vulva eller mellom jurene på overvektige tisper. Våteksem oppstår ofte som følge av en fokal skade av huden som infiseres. Skaden kan være forårsaket av kløe på grunn av underliggende tilstander for eksempel ektoparasitter, otitt eller analsekkforstoppelse eller -betennelse. Lokalbehandling 1. Klipp det affiserte (våteksem) området og en sone av det omliggende friske vevet. Inspeksjon av randsonen. Dersom det foreligger papler og pustler i randsonen kan det tyde på follikulitt eller furunkulose og må behandles som dette. 2. Mekanisk rengjøring med fettløsende midler (grønnsåpe) eller antibakterielle sjampoer (benzoylperoksid, klorheksidinsjampo, etyllaktatsjampo). 3. Behandling med uttørrende/adstringerende midler. 4. Kombinasjonspreparat krem/gel inneholdende glukokortikosteroid og antibiotikum/antiseptikum. 5. Hindre fortsatt selvtraumatisering (krage, potebandasje, kroppsstrømpe). 2000:07 SLK-publikasjon Side 13 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 14 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Generell behandling Systemisk bruk av antibakterielle midler er ikke indisert. Hudfolder må stelles og rengjøres regelmessig for å forebygge pyodermi. Plastisk kirurgi kan overveies i spesielle tilfeller. Overflatisk pyodermi Eksempler: follikulitt, impetigo Diagnostikk Anamnese, signalement. Kliniske funn med papler, pustler og collaretter. Cytologisk undersøkelse hvor bakterier og degenererte nøytrofile leukocytter påvises. Bakteriene er ofte lokalisert intracellulært. Lokalbehandling Antiseptiske sjampoer (benzoylperoksid, klorheksidin, etyllaktat). Innledningsvis benyttes sjamponering minimum to ganger i uka. Kontroll etter 14 dager. Dersom det ikke er respons på behandlingen, se generell behandling. Generell behandling: 1) Ikke-residiverende overflatiske pyodermier Dersom lokalbehandling ikke er tilstrekkelig, kompletteres behandlingen med antibakterielle midler. Staphylococcus intermedius er ofte betalaktamaseproduserende (Norge 60% og Sverige 80%) og derfor penicillinresistente. For klinisk bruk finnes enkle betalaktamasetester. • Stammer som ikke produserer betalaktamase behandles med penicillin. • Stammer som produserer betalaktamase behandles først med potenserte sulfonamider (trimetoprim-sulfa, bakviloprim-sulfa). Klindamycin, linkomycin eller amoksicillin-klavulansyre er ikke førstevalgspreparater i Norge, men benyttes dersom førstevalgspreparatene ikke har effekt og dyrkning med resistensundersøkelse viser at disse midlene kan ha effekt. Behandling med antibakterielle midler skal foregå i minst en uke etter avheling av hudlesjonene. Vanligvis vil dette si minst 3 ukers behandling. Dyret skal kontrolleres hos veterinæren ved avsluttet behandling. 2) Residiverende overflatisk pyodermi Valg av antibakterielt middel skal foretas etter dyrkning og resistensundersøkelse. Det er viktig at underliggende sykdomstilstander (for eksempel parasitter, allergier, seborré og hormonelle forstyrrelser) utredes og behandles. Dype pyodermier Eksempler: dyp follikulitt, furunkulose Diagnostikk Signalement. Kliniske funn med pustler, noduler og drenerende fistler. Cytologisk undersøkelse der det påvises bakterier og nøytrofile leukocytter. Let alltid etter underliggende årsaker som for eksempel demodikose, allergier og hormonelle forstyrrelser. Side 14 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 15 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Lokalbehandling 1. Klipp det affiserte området. 2. Mekanisk rengjøring med fettløsende midler (grønnsåpe) eller antiseptiske sjampoer (benzoylperoksid, klorheksidin, etyllaktat). 3. Omslag med magnesiumsulfat (Epsom salt) kan benyttes på suppurative pyodermier (30 mg magnesiumsulfat løses i 1liter vann). Løsningen er hyperton, har antimikrobiell effekt, reduserer smerte og tørker ut purulente pyodermier. 4. Hindre fortsatt selvtraumatisering (krage, potebandasje, kroppsstrømpe). Generell behandling Valg av antibakterielt middel skal foretas med bakgrunn i resultater fra dyrkning og resistensundersøkelse. Baktericide preparater bør om mulig velges fremfor bakteriostatiske. I Norge foretrekkes trimetoprim-sulfa og bør forsøkes først, selv om førstegenererasjons kefalosporiner, som kefaleksin, ofte har en meget god effekt. Behandlingsvarighet Dyret behandles en til to uker etter avheling av hudlesjonene. Dette vil si minimum tre uker, oftest lengre. Behandling skal følges opp med jevnlige kontroller og pasienten vurderes klinisk. Ved residiv og schäferhundpyodermi anbefales at videre utredning, om mulig, bør skje hos veterinær med spesielle kunnskaper innen dermatologi. Otitis externa Otitter i ytre øret er ofte ledd i en generell hudsykdom som allergi og seborré. Fremmedlegemer og øremidd (særlig hos katt) er hyppige årsaker til otitt, men omtales ikke nærmere her. Ved tilbakevendende otitt skal alltid underliggende årsaker utredes og eventuelt behandles. Kirurgi er siste alternativ når grundig utredning ikke har påvist underliggende hudsykdom, og tilstanden er refraktær for medisinsk behandling. Ved diagnostikk, utredning og behandling av pasienter med otitt er god sedasjon eventuelt generell anestesi ofte en forutsetning. Diagnostikk Signalement. Inspeksjon av ytre øret, øregangen og trommehinnen. Kliniske symptomer er smerte, risting av øret, erytem i øregangen og ytre øre, samt sekretansamling i øregangen. Cytologisk undersøkelse for eventuell påvisning av bakterier, gjærsopp og nøytrofile leukocytter. Mikrobiologisk undersøkelse og resistensundersøkelse dersom det påvises stavformede bakterier. Behandling: 1) Ukompliserte (førstegangs) ikke residiverende otitter Der det er nødvendig foretas en grundig vask med cerumenoppløsende midler. Lokalbehandling: �redråper med kombinasjon av antibakterielle midler (fucidinsyre eller neomycin) og glukokortikosteroid. Er otitten akutt og smertefull gis også generell behandling med et smertestillende middel (NSAID). Varighet av behandling: 10–14 dager som etterfølges av kontroll. 2000:07 SLK-publikasjon Side 15 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 16 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt 2) Residiverende otitter Diagnostikk: Resultat fra cytologisk undersøkelse vil være bestemmende for valg av behandling og antibiotikum. Behandling: Generell behandling med glukokortikosteroid er indisert når øregangen tettes på grunn av kraftig hypertrofi og hevelse av vev og bruken må vurderes i det enkelte tilfellet. 1. Ved funn av kokker og eventuelt nøytrofile leukocytter: Grundig rengjøring med cerumenoppløsende midler etterfulgt av lokalbehandling med antibakterielle midler og glukokortikosteroid. 2. Ved funn av staver og eventuelt nøytrofile leukocytter: Svaber for dyrkning og resistensbestemmelse. Grundig rengjøring er viktig før lokalbehandling iverksettes da puss vil kunne inaktivere aktuelle antibakterielle midler (for eksempel gentamicin). 3. Ved funn av knoppskytende gjærsopp (Malazzesia): Grundig rengjøring med et cerumenoppløsende middel med lav pH. Dersom daglig rengjøring i 10 dager ikke gir klinisk respons (kontroll) behandles det lokalt med øredråper inneholdende glukokortikosteroid og antimykotisk middel. 4. Påvist Pseudomonas ved mikrobiologisk undersøkelse: Lokal behandling med vask en til to ganger daglig med antiseptika eller fysiologisk saltvann. Mange ulike antiseptika benyttes. Ved Norges veterinærhøgskole benyttes isopropanol og eddik (750 ml isopropanol og 250 ml 6–7 % eddik) og i Svergie benyttes Tris-EDTA-løsning. Sølvsulfadiazin er angitt å være effektivt, og bruk av Jodosan, eddiksyreløsninger og fargeantiseptika har lang tradisjon. Ved forekomst av perforerte trommehinner må faren for ototoksisk bivirkning vurderes spesielt ved all bruk av antiseptika. Kontroll etter ti dager. Dersom lokalbehandling ikke gir klinisk bedring, behandles det med antibakterielle midler lokalt og generelt. Antibakterielle midler: Lokal behandling med gentamicin (førstevalg i Norge) eller polymyksin B (førstevalg i Sverige). Gentamicin inaktiveres i puss, og grundig rengjøring er derfor nødvendig før administrering. Generell behandling: Forsøksvis enrofloksasin, 20 mg/kg en gang daglig. Pseudomonas har høye MIC-verdier for enrofloksasin, derfor anbefales høyere dosering enn den som er anbefalt i Felleskatalogen over preparater i veterinærmedisin og i FASS VET. Sår, flegmoner og abscesser Mekanisk rengjøring i form av spyling av sårhulene (unngå bruk av hydrogenperoksid), debridering av nekrotisk vev, innlegging av dren og suturering i henhold til allmenne kirurgiske prinsipper er de viktigste tiltakene ved behandling av ulike typer sår, flegmoner og abscesser. Antibakteriell behandling er ikke alltid nødvendig, og i en del tilfeller overflødig. Ved følgende tilstander kan behandling med antibakterielt middel være indisert: • Dyret er allment påkjent • Tilfeller der de kirurgiske tiltakene (vask, dren, sutur) alene ikke vil føre til et helt rent sår. For eksempel ved dårlig avgrensede flegmonøse tilstander • Vevstraumet er meget omfattende og/eller omfatter store deler av dyret Side 16 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 17 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt • Skaden berører en infeksjonsømfintlig struktur, for eksempel et ledd • Skaden er eldre enn 4–6 timer • Skaden er kraftig kontaminert, for eksempel med feces Behandlingsvalg Førstevalgspreparater ved sår/flegmoner og abscesser er penicillin (50 mg/kg to ganger daglig) eller amoksicillin (10 mg/kg to ganger daglig). Disse er effektive, ikke minst mot den anaerobe blandingsfloraen man ser ved bittsår, flegmoner og abscesser. (Angitte doseringer gjelder Sverige. I Norge er det stor variasjon mellom anbefalt laveste og høyeste dose, samt at det anbefales dosering 3-4 ganger daglig for penicillin. Amoxicillin anbefales brukt i samme dose som i Sverige, men fordelt over tre doseringer). Andrevalgspreparater varierer noe mellom Norge og Sverige. I Norge benyttes potenserte sulfonamider (for eksempel trimetoprim-sulfa), mens i Sverige brukes amoksicillin med klavulansyre (10 mg/kg to ganger daglig), klindamycin (5,5 mg/kg to ganger daglig) eller kefaleksin (25 mg/kg to ganger daglig). Til katt vil det av hensyn til «compliance» oftest være aktuelt å benytte dosegranulat (eller i Sverige pasta) med amoksicillin som førstevalgspreparat. Behandlingsvarighet avhenger av type sår/skade og hvor gammel skaden er. Hovedprinsippet er at behandling pågår inntil lesjonen er leget. Katt Traumatiske sår er vanlige. Bittsår kommer sjelden til behandling før det har utviklet seg en manifest infeksjon (flegmone, abscess). Diagnostikk: Anamnese og kliniske funn. Ferske sår (ikke eldre enn 4–6 timer, ikke bittsår): Lokalbehandling med klipp, vask, sutur eventuelt dren. Normalt er det ikke nødvendig med behandling med antibakterielle midler. Bittsår eller «gamle» sår (flegmoner): Vanlig å isolere blandingsflora med Pasteurella. Behandles lokalt med klipp, spalting, vask, og eventuelt drenering. Generell behandling med amoksicillin av 5–7 dagers varighet (eller inntil såret er leget) kan være nødvendig. Abscesser: Behandles lokalt med klipp, spalting, vask, og eventuelt drenering. Dersom det foreligger en velavgrenset abscess uten flegmone i omkringliggende vev, samt at dyret er i allment god form, er det ikke nødvendig med generell behandling. Ellers kan generell antibakteriell behandling med amoksicillin benyttes i 5–7 dager (eller inntil såret er leget). Hund Diagnostikk: Anamnese og kliniske funn. Ferske sår (ikke eldre enn 4–6 timer, ikke bittsår): Lokalbehandling med klipp, forsiktig vask (uansett årsak), eventuelt sutur og dren. Normalt ikke indisert med generell behandling med antibakterielle midler. Bittsår: Lokalbehandling med klipp, vask, sutur kun aktuelt dersom det foreligger store sår, eventuelt dren. Generell behandling med antibakterielt middel er indisert når såret perforerer huden, og penicillin gis i maksimalt 5 dager. 2000:07 SLK-publikasjon Side 17 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 18 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt «Gamle» sår (flegmoner og abscesser): Lokalbehandling med klipp, vask, eventuelt dren. Klorheksidin eller NaCl-omslag kan benyttes i ett døgn for videre drenasje og rens. Generell behandling med penicillin i 5–7 dager (eller inntil såret er leget). Bruk av antibakterielle midler ved sykdommer i urinveiene Bakterielle urinveisinfeksjoner forårsakes av bakterier som normalt finnes på huden og i mage-tarmtraktus, og som ascenderer til urinveiene og samtidig passerer det lokale forsvar som skal forhindre kolonisering av urinveiene. E. coli er det dominerende agens. Urinprøver for mikrobiologisk undersøkelse bør tas ut med cystocentese, alternativt kan spontane midtstråleprøver etter forutgående rengjøring av ytre genitalia benyttes. Infeksjoner i urinveiene kan ha sitt fokus på ett eller flere steder, som for eksempel i nyrene (pyelonefritt), urinblæren (cystitt) og uretra (uretritt) eller i nærliggende organer som prostata og vagina. Det kan også forekomme bakterier kun i urinen (bakteriuri). Asymptomatisk urinveisinfeksjon er ikke uvanlig. Kliniske symptomer vil da mangle eller være meget milde. Den eneste måten å diagnostisere disse infeksjonene på er å gjøre en fullstendig urinanalyse med dyrking. En ukomplisert urinveisinfeksjon responderer raskt på behandling og kan av og til avhele spontant. En komplisert urinveisinfeksjon har en underliggende årsak og infeksjonen kommer vanligvis igjen til tross for adekvat antibakteriell behandling. I slike situasjoner er det derfor viktig å tenke på lidelser i øvre urinveier, prostata eller systemiske tilstander som hyperadrenocortisisme og diabetes mellitus. Generelt om antibakteriell behandling I tillegg til at man bør velge et virkestoff med optimale antibakterielle egenskaper og dosere slik at det oppnås tilstrekkelig konsentrasjon i urinveiene, er det en del andre faktorer som må tas hensyn til. Preparatet må være lett å administrere og det må ha en så stor sikkerhetsmargin som mulig. Hos hanndyr med urinveisinfeksjon kan en mistenke at også prostata kan være involvert, slik at en bør velge et preparat som er basisk og lett diffunderer over i prostatasekretet. En må utvise spesiell aktsomhet ved antibakteriell behandling av dyr med nedsatt nyrefunksjon. Spesielt virkestoffer som kan være nefrotoksiske, slik som aminoglykosider, bør unngås eller gis i halv dose og med forlenget doseringsintervall. I veterinærmedisinen foreligger det få studier hvor ulike behandlingslengder er sammenliknet. Innen humanmedisinen er anbefalt behandlingslengde av ukompliserte cystitter hos kvinner tre dager med trimetoprim-sulfa eller fem dager med betalaktamer. Menn behandles derimot rutinemessig i 7–10 dager. Urinveier hos katt Kattens urinveier er vanligvis motstandsdyktige mot bakterieinfeksjoner. Undersøkelser har vist at bare 1–3 % av katter med symptomer på cystitt har bakterievekst i urinen. Dersom det oppstår bakteriell infeksjon, bør en alltid mistenke en bakenforliggende årsak. Eldre katter (> 10 år) ser ut til å være mer mottakelige for bakterieinfeksjoner. Side 18 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 19 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Idiopatisk (ikke-bakteriell) cystitt Etiologi: Ukjent, men en mistenker at stress kan være en disponerende faktor. Diagnostikk: Diagnosen baseres på en kombinasjon av symptomer som hematuri og dysuri uten foreliggende bakteriell infeksjon eller obstruksjon. Lidelsen ses hos begge kjønn. Terapi: Ved førstegangskonsultasjon bør en eventuelt gi smertestillende behandling, øke diuresen og avvente situasjonen i minst en uke. Når det gjelder hannkatt, er det viktig å forsikre seg om at det ikke foreligger obstruksjon i urethra. Bakteriell cystitt Etiologi: Reduserte forsvarsmekanismer i urinveiene, forekomst av tilstrekkelig antall virulente bakterier. Diagnostikk: Angår eldre katter (> 10 år) av begge kjønn. Som ved idiopatisk cystitt, men med positivt dyrkningsresultat. Terapi: Valg av antibakterielt middel foretas ideelt sett etter resistensbestemmelse, men ved ukompliserte bakterielle cystitter vil vanligvis bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin) være førstevalgspreparater. Behandlingslengde: 7–14 dager. Urethralplugger Etiologi: Årsaken til at urethralplugger dannes er fortsatt ukjent. En hypotese er at en ukjent forekomst av Tamm-Horsfall mukoproteiner danner en form for gelsubstans som fanger opp krystaller (ofte struvittkrystaller), røde og hvite blodlegemer, epitelceller, bakterier og virus. Denne massen kan finnes igjen i urinblæren eller sette seg fast i hannkattenes smale urethra. Diagnostikk: Kraftig urinretensjon og palpasjonsøm blære ved bukpalpasjon. Terapi: Den primære behandlingen består av kateterisering. Dette medfører uunngåelig introduksjon av bakterier i urethra og profylaktisk antibakteriell behandling kan være indisert. Ved ukompliserte tilstander vil bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin) være førstevalgspreparater. Videre bør residiv søkes hindret gjennom fôring som reduserer pH i urinen. Behandlingslengde: 7–14 dager. Urinveier hos hund Bakterielle urinveisinfeksjoner er en av de vanligst forekommende infeksjonssykdommer hos hund. Undersøkelser har vist at mellom 5–17 % av alle hunder får urinveisinfeksjon i løpet av livet. Ukomplisert cystitt Etiologi: Ved denne tilstanden mangler predisponerende defekter eller de er reversible. Avheling skjer raskt etter innsatt antibakteriell behandling. Infeksjonen kan til og med avhele spontant. Diagnostikk: Hematuri, dysuri, stranguri, ikke obstruksjon, blakket urin, vond lukt og hyppig urinering. Terapi: Som behandling etter førstegangskonsultasjon uten allmennpåkjenning velges bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin). Alternativt kan trimetoprim-sulfa velges. Behandlingslengde: 7–14 dager. 2000:07 SLK-publikasjon Side 19 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 20 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Komplisert, ikke primær cystitt Etiologi: En komplisert cystitt kjennetegnes av gjentatte residiv til tross for adekvat antibakteriell behandling, og oppstår på grunn av en underliggende sykdom (for eksempel en dyptliggende infeksjon i nyrer eller prostata) eller en defekt i de lokale forsvarsmekanismene i urinveiene. Disse infeksjonene krever ofte vesentlig lenger behandlingstid enn ukompliserte cystitter og uretritter. Diagnostikk: Det er viktig med god diagnostikk som identifiserer de bakenforliggende årsaker som kan være polypper, steiner, kroniske prostatitter, pyelonefritter, eller systemiske lidelser som hyperadrenocortisisme og diabetes mellitus. Bakteriologisk diagnostikk og resistensundersøkelse av cystocenteseurin anbefales. Klinisk-kjemisk undersøkelse av urinen og blod, eventuelt røntgen/ultralyd. Prøvetaking: cystocentese eller alternativt spontan morgenurinprøve (midtstråleprøve) i rent glass (oppvaskmaskin). Ideelt sett bør dyrking foretas samme dag. Behandlingen må følges opp med ny dyrking etter avsluttet behandling. Terapi: Valg av antibakterielt middel etter dyrkingsresultat og resistensbestemmelse. Langvarig antibakteriell behandling i minst 3 uker. Etterkontroll med dyrking fra urin en uke etter avsluttet behandling. Nefritt og pyelonefritt Etiologi: Nefritt fører til en destruksjon av tubuliceller på grunn av infeksjon eller betennelse. Akutt nefritt og pyelonefritt kan skyldes bakterier som for eksempel E. coli, Proteus, stafylokokker og Klebsiella. Individer med pyelonefritt har vanligvis feber og er ømme i nyreområdet. Ved akutt nefritt kan nyrefunksjonen meget raskt bli dårlig, med typiske symptomer på nedsatt urinproduksjon (oliguri), hyperkalemi og uremi. Diagnostikk: Feber, allmennpåkjenning, palpasjonsømme nyrer, som regel også urinveissymptomer. Generell utredning med blodprøver for vurdering av nyrestatus. Terapi: Antibakterielt middel velges etter resistensbestemmelse, men det vil ofte være et umiddelbart behov for antibakteriell behandling. Førstevalg i slike tilfeller er trimetoprim-sulfa eller bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin). Forøvrig vil støtteterapi med intravenøs væsketilførsel og smertestillende behandling være indisert. Det er meget viktig med ny urinprøve for kontroll, en uke etter avsluttet behandling. Behandlingslengde: Minst 7–14 dager. For mange dyptliggende infeksjoner (for eksempel suppurativ pyelonefritt) kreves minst 3 ukers behandling med antibakterielle midler. Det anbefales derfor som et minimum at slike pasienter kontrolleres ukentlig. Kronisk urinveisinfeksjon Når infeksjonen vender tilbake på tross av adekvat antibakteriell behandling bør pasienten sendes til spesialistutredning slik at den underliggende årsaken eventuelt kan diagnostiseres. Det kan diskuteres om det er etisk forsvarlig å anbefale meget langvarig antibakteriell terapi. Bruk av antibakterielle midler ved sykdommer i kjønnsorganene Nedenfor omtales en rekke sykdomstilstander som forekommer i kjønnsorganene hos hund. Spesielle forhold som angår katt er nevnt der dette er nødvendig. Side 20 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 21 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Benign prostatahypertrofi Etiologi: Hos hannhunder foreligger disposisjon for utvikling av benign prostatahypertrofi. Diagnostikk: Det drypper blod fra penis mellom urineringene, hunden kan ha problemer med defekasjon og det kan oppstå perinealbrokk. Prostata vil være symmetrisk forstørret og det kan forekomme cystisk omdannelse av deler av kjertelen som kan diagnostiseres ved hjelp av bildediagnostikk. Det kan ofte være vanskelig å skille mellom benign prostatahypertrofi og kronisk prostatitt. Dyrking eller mikroskopi av prostatasekret kan være nødvendig. Terapi: Sjelden behov for antibakterielle midler. Kastrasjon er aktuelt, likeledes hormonell behandling med gestagener. Kronisk prostatitt Etiologi: Skyldes ofte ascenderende infeksjon med E. coli. Diagnostikk: Se under benign prostatahypertrofi. Terapi: Ved denne tilstanden er blod-prostatasekret-barrieren intakt. Dette i tillegg til det sure prostatasekretet, stiller spesielle krav til valg av antibakterielle legemidler. Valg av antibakterielt middel skjer ideelt sett etter dyrking av prostatasekret. Når medikamentell behandling må iverksettes før resultatet fra dyrking foreligger, er trimetoprimsulfa førstevalg. Behandling bør forsøkes i minst 2–3 uker, og effekten vurderes fortløpende. Dersom antibakteriell behandlingen ikke gir effekt, kan medikamentell eller kirurgisk kastrasjon være god støtteterapi. Akutt prostatitt Etiologi: Akutt bakteriell infeksjon. Agens isoleres sjelden i praksis pga smertefull diagnostikk og rask effekt av antibakteriell behandling. Diagnostikk: Det drypper blod/puss fra penis mellom urineringene. Hunden er allment påkjent. Prostata er forstørret, ofte asymmetrisk og meget palpasjonsøm. Terapi: Prostatasekretbarrieren er som regel ikke intakt ved denne tilstanden. Dersom antibakteriell behandling iverksettes uten dyrking av prostatasekret, er trimetoprimsulfa eller bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin) førstevalgspreparater. Behandlingsvarighet 3–4 uker. Testikkelinfeksjoner Forekommer sjelden hos hund og katt i Skandinavia. Forhudsbetennelse Forhudsbetennelse krever sjelden antibakteriell behandling. Dersom det er tydelig pussproduksjon og drypping fra preputium bør behandlingen bestå av daglig lokal mekanisk rengjøring med lunkent vann eventuelt kan også desinfeksjonsmidler benyttes. Pyometra (hund) Etiologi: Skyldes antagelig en hormonell dysfunksjon som forårsaker uterin sekresjon som ansamles i uterus og disponerer for en oppadstigende sekundær infeksjon fra urinveiene. Det påvises bakterier i 80–90 % av tilfellene. E. coli er det dominerende agens. Diagnostikk: Forstørret pussfylt uterus, vanligvis 2–4 uker etter løpetid, økende forekomst med stigende alder. 2000:07 SLK-publikasjon Side 21 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 22 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Terapi: Førstehåndsvalg er kirurgi (ovariehysterektomi). Perioperativ antibakteriell behandling anbefales vanligvis ikke. Til allmennpåkjente tisper og i de tilfellene hvor det er mistanke om peritonitt anbefales amoksicillin i 5 dager. Første injeksjon bør gis cirka 1 time før operasjon. Støtteterapi i form av væske intravenøst og smertestillende behandling skal også gis. Dersom ikke operasjon er aktuelt (eier ønsker det ikke, dyret skal brukes i avl) og det foreligger en åpen pyometra, anbefales bruk av prostaglandiner og antibakterielle midler (trimetoprim-sulfa eller amoksicillin). Støtteterapi i form av væske intravenøst og smertestillende behandling anbefales til allmennpåkjente tisper. Pyometra (katt) Etiologi: Forekommer sjeldnere enn hos hund. Ofte foreligger steril pyometra. Diagnostikk: Som hund. Terapi: Det er enda mindre aktuelt med antibakteriell behandling av katt med pyometra enn til hund. Førstehåndsvalget er kirurgi (ovariehysterektomi). Støtteterapi i form av væske intravenøst og smertestillende behadling er aktuelt. Dersom ikke operasjon er aktuelt kan prostaglandiner og eventuelt antibakteriell behandling etter dyrking forsøkes. Puerperal metritt Etiologi: Gramnegative bakterier, ofte E. coli og iblant Proteus, men også stafylokokker og streptokokker kan forekomme. Diagnostikk: Allmennpåkjenning og vaginalutflod få dager etter fødsel. Terapi: Tilstanden er alvorlig og behandlingstrengende. Det er grunn til å starte behandling før dyrkingssvar foreligger. Førstehåndspreparat er trimetoprim-sulfa eller amoksicillin i 5–7 dager. Infertilitet Etiologi: Majoriteten av infertile tisper har en normal vaginal blandingsflora som ikke skiller seg fra den som forekommer hos andre tisper. Diagnostikk: Det skal derfor alltid foreligge kliniske symptomer fra kjønnsveiene før en tar bakteriologisk prøve. Ved prøvetaking fra vagina etterstrebes at prøven tas så nær cervix som mulig. Terapi: Dersom det foreligger symptomer på bakteriell infeksjon, vurderes antibakteriell behandling etter dyrkningssvar. Systemisk antibakteriell behandling i 2–3 uker. Vaginitt, kronisk Etiologi: Ofte foreligger predisponerende faktorer (70 % av tilfellene) som bør diagnostiseres, for eksempel tumores eller polypper. Man bør også være oppmerksom på ektopiske uretere. Diagnostikk: Vaginalundersøkelse med spekulum. Det skal foreligge kliniske symptomer før en tar bakterieprøve. Terapi: Ved forekomst av predisponerende faktorer innrettes behandlingen etter disse. Ellers anbefales bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin). Dersom det foreligger symptomer kan antibakteriell behandling vurderes etter dyrkingssvar. Side 22 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 23 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt Juvenil vaginitt Etiologi: Ses ofte hos valper og unge hunder. Diagnostikk: Oftest symptomløs. Kan ses som størknet eksudat på ytre genitalia. Terapi: De fleste helbredes spontant etter første løpetid. Mastitt Etiologi: Forekommer ved laktasjonsstart og ved avvenning. E. coli og stafylokokker er vanligst. Diagnostikk: Typisk forekomst av kardinalsymptomer: varme, ødem, hyperemi, ømhet og nedsatt funksjon av den affiserte kjertel. Det er ofte bare én kjertel som er affisert. Kjertelsekretet kan være gullig, brunlig eller blodtilblandet. Abscederer kjertelen tidlig i forløpet forekommer ofte sterk allmennpåkjenning. Terapi: Tømming av kjertelen hvis mulig. Førstehåndsvalg er smalspektrede penicilliner. Terapivalg for de som ikke responderer er bredspektrede penicilliner (ampicillin, amoksicillin) eller trimetoprim-sulfa. Av hensyn til valpene bør man forsøke å fjerne pusstilblandet melk. Det er sannsynligvis ikke problematisk for helt unge valper å die melk som inneholder antibakterielle midler, men dersom antibakteriell behandling er nødvendig i forbindelse med avvenning bør valpene tas fra. Perioperativ bruk av antibakterielle midler Det er få indikasjoner for profylaktisk bruk av antibakterielle midler i forbindelse med kirurgiske inngrep hos hund og katt. I prinsippet er profylakse kun indisert der infeksjoner kan forventes: • Kontaminerte og urene sår (for eksempel åpne frakturer) • Omfattende traumer • Langvarige inngrep (>90 minutter) • Innsetting av implantater (spesielt hofteleddsproteser) • Operasjoner av «høyrisikopasienter» (høy alder, nedsatt nyrefunksjon, sirkulasjonssvikt, anoreksi, kakeksi, fedme, neoplastiske lidelser, systemiske sykdommer som for eksempel diabetes mellitus og hypotyreose) Det er viktig å unngå andre prosedyrer samtidig med større kirurgiske inngrep som kan bidra til bakteriemi, for eksempel fjerning av tannsten og kloklipp (ved blødning foreligger innfallsport for infeksjon). Behandlingsvarighet Profylaktisk bruk av antibakterielle midler er ment som støtte til pasientens egne forsvarsmekanismer i umiddelbar tilknytning til operasjonen. Normalt er det tilstrekkelig med en engangs (bolus) intravenøs dosering i forbindelse med premedisineringen eller 1–2 timer før det operative inngrep. Ytterligere 1–2 injeksjoner intravenøst i løpet av det første døgnet postoperativt kan være aktuelt i enkelte tilfeller. Preparatvalg For å unngå resistens er det viktig å prøve og unngå bruk av de samme virksomme substanser til profylakse som til behandling av konstatert infeksjon. Den virksomme substans til profylakse bør ha effekt mot alle de vanligste kontami- Side 23 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 24 Terapianbefaling: Bruk av antibakterielle midler til hund og katt nantene. Førstevalgspreparat i Norge er penicillin. I Sverige benyttes kefalotin, gitt som engangs dose 20–30 mg/kg intravenøst, spesielt ved ortopedi men også ved bløtvevskirurgi. Ved inngrep i thorax og abdomen der det foreligger fare for pleuritt eller peritonitt (lungelappsreseksjon, oesofagusinngrep, tarmreseksjon, gallegangskirurgi, perinealbrokksoperasjon og vesikotomi) er førstevalgspreparatet ampicillin 25–50 mg/kg intravenøst en gang. Behandling av etablert perioperativ infeksjon Vanlige kontaminanter i forbindelse med kirurgiske inngrep er stafylokokker, E. coli, Pasteurella (katt) og Bacterioides. Ved allerede tilstedeværende infeksjoner som er under behandling før det kirurgiske inngrepet igangsettes, fortsettes den initierte behandling. Sårinfeksjoner og peritonitt (sekundært til for eksempel tarmruptur eller sprukket pyometra) Førstevalgspreparat er smalspektret penicillin eller amoksicillin. Urinveier Førstevalgspreparat i Norge er potenserte sulfonamider (for eksempel trimetoprim-sulfa) og i Sverige ampicillin eller amoksicillin. Osteomyelitt Førstevalgspreparat er klindamycin 11 mg/kg 2 ganger daglig, i minst 30 døgn. Andrevalgspreparater for ovennevnte tilstander bestemmes primært etter dyrkning og resistensbestemmelse. Alternative preparater er for eksempel amoksicillin med klavulansyre, enrofloksacin, tetracyklin eller metronidazol. I Sverige benyttes også kefalosporiner som kefaleksin og kefalotin eller potenserte sulfonamider som andrevalgspreparater. ved spesielt alvorlige infeksjoner kan også bruk av keftazidim vurderes. Side 24 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 25 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 1 Transfer of antimicrobial resistance – the importance of pets in relation to antimicrobial resistance HILDE KRUSE Introduction Antimicrobial resistance is a steadily increasing problem that affects both human and veterinary medicine. The phenomenon has serious consequences leading to increased morbidity, mortality and costs associated with disease. There is general agreement that there is an association between use of antimicrobial agents and the development of antimicrobial resistance. This article will address horizontal transfer of antimicrobial resistance between bacteria. The importance of pets with regard to antimicrobial resistance in humans will be discussed. Short historical review of the problem of antimicrobial resistance During the second world war penicillin as the first antimicrobial agent became available to the public. Already in 1944, clinical failures because of penicillinase production in Staphylococcus aureus were described (1). Such resistant strains were first encountered in hospitals in London, where much of the early use of penicillin took place. In 1946, 14 % of the staphylococci isolated in one of the hospitals were resistant, and in 1949 the frequency had risen to 59 % (2). Throughout the 1940s and 1950s many new antimicrobials agents reached the market. However, pathogens expressing resistance to these new drugs were soon isolated. Multiple antimicrobial resistance was first discovered in 1955, in a strain of Shigella dysenteriae isolated in Japan (3). Subsequent to this event, many epidemics of multiresistant Shigella spp. were observed in Japan. Also, multiresistant Escherichia coli strains were isolated from dysentery patients. The phenomenon of multiple anti- 2000:07 microbial resistance made Japanese scientists realize that development of resistance could not be due to mutations only. Transferable extrachromosomal genetic elements had already been described, and the findings in Japan suggested that multiple antimicrobial resistance could be explained by such mobile factors. In 1959, transfer of multiple drug resistance was demonstrated in vitro between E. coli and Shigella spp. (3, 4). In 1960, it was shown that multiresistance could be transferred in vivo, both in humans and in animals. Further findings indicated that such transfer was mediated by cell-to-cell contact (conjugation), and that a resistance factor existed independently of the host chromosome (4). This “Rfactor” was later found to be carried on a plasmid. Transferable R-plasmids were soon reported from all over the world, and subsequent studies have documented an increasing occurrence of multiresistant bacterial strains in several important pathogens. Antimicrobial resistance has become a steadily increasing problem since the phenomenon was first recognized about fifty years ago. It has become apparent that the propensity to develop drug resistance is a feature common to all classes of antimicrobial agents, including the latest and most potent agents. Today, we have to realize that a resistance mechanism exists for every single antimicrobial agent available. The increasing frequency of antimicrobial resistance has been attributed to the combinations of microbial characteristics, selective pressure of antimicrobial use, and social and technological changes that enhance the transmission of drugresistant bacteria. Selective antimicrobial pressure in the environment strongly influence the like- SLK-publikasjon Side 25 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 26 Vedlegg til terapianbefaling lihood of bacteria to develop resistance, and there seems to be a causal relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance. Any use of antimicrobial agents, whether appropriate or not, bears the risk of selecting resistant bacteria. Generally the highest frequencies of drugresistant bacterial strains are found under circumstances where consumption is the most intensive. In human medicine, the problem of antimicrobial resistance is especially evident in hospital settings and in the third world. In veterinary medicine, the problem has especially been associated with industrialized animal production. The combination of a readily accessible pool of resistance genes in the environment, transferable genetic elements, and a strong selective pressure exerted by the use of antimicrobial agents has lead to a massive, unprecedented, evolutionary change in bacteria explained by the Darwinian concept of “the survival of the fittest”. Although it has often taken us by surprise, the acquisition and spread of resistance genes is an inevitable and predictable adverse effect of the use of antimicrobial agents. Genetic basis of antimicrobial resistance Resistance to antimicrobial agents is either an intrinsic, naturally occurring trait or it is acquired. The former type refers to inherent features of the bacterial cell that prevent antimicrobial action, and these properties are typically species characteristics. A typical example is penicillin resistance in Escherichia coli. The term antimicrobial resistance usually refers to acquired resistance. Acquired resistance has traditionally been divided into two major types; mutational and transferable resistance. However, recent research has made this distinction less obvious. Mutational resistance A mutation is a random genetic change in existing DNA, and the resulting alteration may render the bacterium resistant to a specific class of antimicrobial agents. Such resistance is inheritable, but generally not transferable. Mutational resistance is especially noted for quinolones and rifampin. Side 26 Transferable resistance Transferable resistance has been described for the majority of antimicrobials. As opposed to mutational resistance, transferable resistance is relatively stable, even in the absence of antimicrobial pressure. During the last decades research efforts have added to an increasing insight into the mechanisms of horizontal gene transfer, still an area of intense research activity. In principal, there are three main mechanisms by which resistance genes can be horizontally transferred between bacteria: Conjugation is a well-characterized mechanism by which genetic material, usually a plasmid, can be transferred from one bacterium, a donor, to another bacterium, a recipient, by cellto-cell contact. Conjugative transfer of resistance genes is a common phenomenon within many bacterial families and genera, e.g. Enterobacteriaceae and Staphylococcus. However, conjugation can also occur between bacteria of different species, genera, or families, even between grampositive and gram-negative bacteria. Furthermore, conjugation can also occur between bacteria that are distantly related ecologically (5). Transduction refers to transfer of resistance genes between bacteria mediated by bacteriophages. Transduction has been described as a means of transfer of a beta-lactamase gene between staphylococci. Transformation is a process where exogenous free DNA is taken up through the bacterial cell wall, incorporated into the recipients DNA and subsequently expressed. This mechanism of horizontal gene transfer is believed to be more important than previously anticipated in the epidemiology of antimicrobial resistance. The resistance genes transferred by horizontal gene transfer are usually located on plasmids, hence the term resistance- or R-plasmids. However, other mobile genetic elements add to the dynamic ecology between bacteria that facilitates the spread of resistance. Transposons are mobile non-self-replicating DNA-sequences capable of transposing themselves between different plasmids and between plasmids and the chromosomes. Transposons may harbor one or SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 27 Vedlegg til terapianbefaling more resistance genes and thus provide the possibility of such genes to be rearranged in plasmids or chromosomes as a result of the mobile nature of transposons. Gene cassettes are the smallest mobile DNA-elements known, and such elements can also harbor resistance genes. Integrons are DNA-sequences encoding a site-specific integration systems that is responsible for the integration of resistance genes into a specific site on the integron. Integrons make it possible for resistance genes from different sources to become concatenated. The complex genetic ecology of antimicrobial resistance is supported by the existence of plasmids, transposons, gene cassettes, and integrons. These elements facilitate the spread of antimicrobial resistance, and partly explain why resistance so easily develop and spread within bacterial populations. The importance of animals in relation to antimicrobial resistance in human medicine There is general agreement that antimicrobial use is the principal cause of the steadily increasing medical problem of antimicrobial resistance. Controversies exist, however, regarding the influence of the use of antimicrobials in veterinary medicine upon the occurrence of antimicrobial resistance in human medicine. Several publications have shown that resistant zoonotic bacteria, e.g. Salmonella spp. and Campylobacter spp., can spread from production animals to humans, and in this way contribute to the problem of antimicrobial resistance in human medicine. However, resistance genes may also transfer indirectly from animals to humans, either through commensal bacteria that transiently colonize humans and pass their resistance genes on to potentially pathogenic bacteria, or through gene transfer in the environment. The fact that conjugation can occur between bacteria that are distantly related ecologically has given a new dimension to the problem of antimicrobial resistance; antimicrobial use and the resulting resistance in one ecological niche may influence the occurrence of antimicrobial resistance in other niches, and antimicro- 2000:07 bial resistance in human and veterinary medicine are interdependent. Thus, when addressing the problems of antimicrobial resistance one has to take a global approach that also includes different ecological niches. Transfer of resistant zoonotic bacteria from animals to humans Production animals Transfer of resistant zoonotic bacteria from production animals to humans, mainly through foods of animal origin, is the best known mechanism by which genes conferring resistance to antimicrobials may spread from animals to humans. Several epidemiologic studies have traced resistant Salmonella spp. in humans to production animals that have been exposed to antimicrobials (6-8). Multiresistent Salmonella Typhimurium DT104 have become an increasing problem in many countries including UK, Germany, and the US. The primary reservoir is believed to be cattle. However, the bacteria have also been isolated from sheep, goats, pigs, horses, and poultry. Food products is the most important source for human infection (9). Data also suggest that the use of quinolones in poultry in some countries is associated with the occurrence of infections with quinolone resistant Campylobacter spp. among humans (8, 10). Pets Pets may also carry zoonotic bacteria that can be transmitted to humans, and in this way contribute to the burden of antimicrobial resistance in human medicine. However, there are few or no publications that document a link between resistant zoonotic bacteria in humans and the use of antimicrobials in small animal medicine. Salmonellosis is almost non-existent among dogs and cats in Norway and Sweden. However, pet animals like turtles and reptiles may carry salmonella bacteria. In Sweden, almost one fifth of the domestically acquired cases of salmonellosis are linked to turtles and reptiles (11). The majority of these cases are children. The salmonella carried by turtles and reptiles may be resistant to one or more antimicrobial agents. Therefore, SLK-publikasjon Side 27 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 28 Vedlegg til terapianbefaling such animals represent a risk to humans in regard to the spread of antimicrobial resistant pathogens. A study performed in Canada revealed that aquarium pets such as frogs and snails is a source of multiresistant Salmonella spp. (12). Dogs and cats are often healthy carriers of Campylobacter jejuni (13). Case-control studies conducted in Norway have revealed that contact with dogs or cats are risk factors for campylobacteriosis in humans (13). Since pets are a source of C. jejuni infections in humans, they are also a potential source for the transmission of resistant C. jejuni to humans. Quinolone-resistant Campylobacter spp. is an increasing problem in human medicine. This should be kept in mind when considering prescribing quinolones to pets. Limited data are available concerning the antimicrobial susceptibility patterns among Campylobacter spp. from pets. Fox et al. found that resistance was not widespread among 54 strains of Campylobacter spp. isolated from laboratory animals and dogs (14). Transfer of resistance genes from animals to humans by other means than through zoonotic bacteria A number of studies and data have revealed the extensive interaction between animal and human ecosystems, and demonstrated that animals and humans share a large and interactive pool of susceptible and resistant bacteria containing movable resistance determinants. It has been shown that a resistance gene selected in animals can find its way into bacteria associated with humans. Production animals Levy et al. studied the effect of subtherapeutic levels of tetracycline when administered as a feed additive to chickens (15). They found that intestinal E. coli in the chickens soon were converted from susceptible to those that were mostly resistant to tetracycline. Over the ensuing three months, E. coli began to appear with resistance not only to tetracycline, but also to ampicillin, streptomycin, and sulfonamides, even though the chickens had never been fed these drugs. Moreover, increased resistance to tetracycline appea- Side 28 red in the intestinal E. coli of the farm family members. By the sixth month, the E. coli was found to be resistant to four to five different antimicrobials. The same phenomenon of multiple resistance that appeared in the chickens appeared to be emerging in the flora of farm inhabitants, even though the people were not taking tetracycline, nor were they eating the chickens. The intestinal flora of the neighbors, the control group, had none of these changes. The study clearly showed that adding subtherapeutic amounts of tetracycline to chicken feed could change the intestinal flora of the chickens and, more surprisingly, the flora of people living on the same farm. Moreover, chronic use of the drug led to the emergence of bacteria with resistance to more than one antimicrobial. In East Germany in the mid-1980s a previously unused antimicrobial, the streptothricin antimicrobial nourseothricin, was introduced into pigs’ feed as a growth promoter (16). Before its introduction, no plasmid-mediated resistance to streptothricin could be found among bacteria associated with animals and humans. Within six months of usage, however, transferable plasmids streptothricin conferring resistance appeared in porcine E. coli. The resistance gene, encoding a streptothricin acetyltransferase, was associated with a novel transposon, Tn 1825. Within two years, plasmids encoding strepthothricin resistance were recovered from fecal E. coli isolated from humans having either direct (farm workers) or indirect contact (family members of farm workers) with pigs fed nourseothricin, as well as from humans having no contact with animal farms (outpatients). Moreover, 1 % of E. coli isolated from urinary tract infections in man in this area showed plasmid-mediated streptothricin resistance. No plasmid-mediated streptothricin resistance was observed in people or animals in control areas with no nourseothricin use. The aminoglycoside apramycin was introduced for therapy in animals in Great Britain in 1978 (17). Studies of hospital isolates of gentamicin resistant strains of E. coli showed that none of the strains from 1977–1982 were apramycin resistant. In 1983–1986 13 % of such SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 29 Vedlegg til terapianbefaling strains were apramycin resistant, and in 1987–1990 this proportion had increased to 32 %. The resistance to apramycin was mediated by the enzyme aac(3)IV that confers cross-resistance to aminoglycosides used in humans such as gentamicin, tobramycin and netilmicin. Molecular studies revealed homology between R-plasmids from human and animal sources. Did the apramycin resistance appear in human strains because of the use of gentamicin in human medicine, or had the gene spread from animal environments? The time frame indicate that this is another example of a resistance gene being selected in animals finding its way into human strains of E. coli. Vancomycin resistant enterococci (VRE) represent an increasing nosocomial problem (8). Several studies have revealed that the use of avoparcin as a feed additive in animal production is associated with a reservoir of VRE among the animals (18-20). In Norway, VRE were isolated from 5 out of 10 poultry farmers on farms where avoparcin had been used, but not from 5 poultry farmers on farms where avoparcin had never been used. Molecular analyses comparing VRE from avoparcin-exposed chickens and man indicate horizontal transfer of vanA genes between avoparcin-exposed chickens and human fecal enterococci (21). Restriction fragment length polymorphism of the vanA-possessing transposon and sequencing of a 500 bp intergenic region within the resistance gene cluster revealed identical vanA gene clusters among human and chicken VRE-isolates. At one farm the human and chicken VRE-isolate were closely related, indicating a possible transmission of a VRE strain between chicken and farmer (22). A study conducted in Norway in 1993 showed that antimicrobial resistance can be transferred in simulated natural microenvironments from various bacterial pathogens of human, animal, and fish origin to susceptible strains isolated from a different ecological niche (5). Experiments were designed to illustrate different everyday situations that represent a potential for transfer of resistance. Multiresistance plasmids were transferred with high efficiency, e.g. from a 2000:07 porcine pathogenic E. coli to E. coli of human origin in minced meat on a cutting board, from an E. coli isolated from bovine mastitis to E. coli of human origin on a hand towel contaminated with cow’s milk, and from fish pathogenic Aeromonas salmonicida to E. coli of human origin in raw salmon on a cutting board. However, resistance was not only transferred from animal or fish pathogens to human bacteria. Multiresistance plasmids were also transferred from a strain of the human pathogen Vibrio cholerae and a bovine pathogenic E. coli to a strain of the fish pathogenic A. salmonicida in marine water, and from A. salmonicida and a pathogenic E. coli of human origin to porcine E. coli in porcine feces. These findings demonstrate that transfer of resistance is a phenomenon that belongs to the environment and can occur between bacterial strains of human, animal, and fish origins that are unrelated either evolutionarily or ecologically. Resistance genes can be transferred from animals to humans, but also the other way around. Thus, antimicrobial use in any ecological niche may influence the occurrence of resistance in another ecological niche. The findings further reflect the importance of proper hygiene, not only to prevent spread of disease but also to prevent spread of antimicrobial resistance. Pets Few or no publications are available demonstrating that resistance genes have found their way from bacteria in pets to bacteria associated with humans. However, the examples above illustrating how production animals may serve as a reservoir for resistance genes, indicate that also pets may serve as such a reservoir. It should be emphasized that opportunistic bacteria from animals may have the potential to transiently colonize humans, and thereby may give rise to an antimicrobial resistant infection. It is important to remember that humans, especially children, often have close contact with their pets. This situation facilitates the spread of resistant bacteria or resistance genes. Staphylococci are natural habitants of the SLK-publikasjon Side 29 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 30 Vedlegg til terapianbefaling skin of both humans and dogs/cats. Staphylococci easily develop resistance to antibacterial agents, and transfer of resistance genes between different strains is common. However, interspecies transfer of staphylococci is poorly documented. Furthermore, little is known about transfer of resistance genes from staphylococci colonizing one animal species to staphylococci colonizing another animal species. Methicillin resistant staphylococci (MRS), and especially methicillin resistant S. aureus (MRSA), represent an increasing public health problem. The mecA gene responsible for resistance to methicillin and other penicillinase-resistant penicillins is transferable between staphylococci. Thus, a reservoir of MRS among animals represent a public health risk. There are no reports of isolation of MRS from dogs and cats in Scandinavia, probably because of limited use of penicillinase-resistant penicillins. It is important to strive towards maintaining this favorable situation. Multiresistant E. coli have been selected by the use of broad spectrum antimicrobials in both animals and humans. The development of antimicrobial resistance in E. coli creates problems due to their high propensity to disseminate resistance genes (8). As described above, resistance genes have been traced from E. coli in production animals to E. coli in humans (8). There is reason to assume that E. coli in pets may also represent a reservoir of resistance genes that can be spread to E. coli in humans. Studies have shown that dogs frequently carry resistant/multiresistant E. coli, and that the resistance genes commonly are transferable by conjugation (23, 24). The public health risk associated with the presence of a reservoir of VRE among animals have been discussed above in regard to production animals. It should be noted that there are data showing that also pets, such as dogs, may carry VRE (25). between bacteria that are distantly related either evolutionary or ecologically. Data indicate that a common pool of resistance genes does exist from which pathogens can acquire such genes. The use of antimicrobial in one ecological niche and the associated development of resistance may influence the occurrence of resistance in another ecological niche. Veterinary use, including the use in small animals, may influence human medicine not only through the spread of resistant zoonotic bacteria, but potentially also through the spread of resistance genes. The complex epidemiology of antimicrobial resistance implies that the control of this medical problem necessitates interdisciplinary collaboration and a global approach. Prudent use of antimicrobials in all segments of society is necessary to safeguard the future therapeutic effect of antimicrobial agents. References 1. Parry MF. Epidemiology and mechanisms of antimicro- 2. Levy SB. The antimicrobial paradox. How miracle drugs bial resistance. Am J Infect Control 1989; 17: 286–94. are destroying the miracle. New York: Plenum Press, 1992. 3. Watanabe T. Infective heredity of multiple drug resis- 4. Mitsuhashi S. R factor, drug resistance plasmid. Japan: 5. Kruse H, Sørum H. Transfer of multiple drug resistance tance in bacteria. Bact Rev 1963; 27: 87–115. University of Tokyo Press, 1977. plasmids between bacteria of diverse origins in natural microenvironments. Appl Environ Microbiol 1994; 60: 4015–21. 6. Holmberg SD, Osterholm MT, Senger KA, Cohen ML. Drug-resistant salmonella from animals fed antimicrobials. N Engl J Med 1984; 311: 617–22. 7. Spika JS, Waterman SH, Soo Hoo GW et al. Chloramphenicol-resistant Salmonella newport traced through hamburger to dairy farms. N Engl J Med 1987; 316: 565–70. 8. World Health Organization. The medical impact of the use of antimicrobials in food animals, Report and proceedings of a WHO Meeting, Berlin, October 13–17, Summary/Conclusions 1997. Horizontal gene transfer between bacteria, including transfer of genes conferring antimicrobial resistance is common. Such transfer occurs even Side 30 9. Wall PG. Epidemiological features of multidrug resistant Salmonella typhimurium DT104 in England and Wales. WHO meeting on the medical impact of the SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 31 Vedlegg til terapianbefaling use of antimicrobials in food animals. Berlin, October 13–17, 1997. Enterococcus faecium from animal husbandry. FEMS Microbiol Lett 1995a; 125: 165–72. 10. Endtz HP, Gijs JR, van Klingeran B et al. Quinolone re- 20. Kruse H, Rørvik LM. The use of avoparcin as a growth sistance in Campylobacter isolated from man and promoter and the occurrence of vancomycin-resistant poultry following the introduction of fluoroquinolones Enterococcus spp. in poultry production. Abstract, no. in veterinary medicine. J Antimicrob Chemother 1991; C196. 96th General Meeting of the American Society 27: 199–208. for Microbiology (ASM 96th), New Orleans, La., USA, 11. de Jong B. Salmonellasmitta från sköldpaddor och reptiler. Smittskydd 1997; 9: 79. 1996. 21. Haaheim H, Simonsen GS, Olsvik �, Kruse H, 12. Trust TJ, Bartlett KH. Aquarium pets as a source of an- Sundsfjord A. VanA glycopeptide resistant enterococci: tibiotic-resistant salmonellae. Can J Microbiol 1979; identical vanA gene cluster in glycopeptide resistant 25: 535–41. enterococci from man and avoparcin-exposed poultry. 13. Kapperud G. Campylobacter spp. In: Granum PE ed. Smittsomme sykdommer fra mat. Næringsmiddelbårne infeksjoner og intoksikasjoner. Kristiansand, Norway: Høyskoleforlaget (Norwegian Academic Press), 1996: 44–55. Abstract, no. 1255. 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Lausanne, Switzerland, May 1997. 22. Simonsen GS, Haaheim H, Kruse H, Dahl KH, Olsvik �, Sundsfjord A. Abstract, no. C-131. The Possible 14. Fox JG, Dzink JL, Ackerman JI. Antibiotic sensitivity Horizontal Transmission of the vanA gene cluster bet- patterns of Campylobacter jejuni/coli isolated form la- ween chicken and human GRE-strains at avoparcin-ex- boratory animals and pets. Lab Anim Sci 1984; 34: posed farms. 37th Interscience Conference on 264–7. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC, 15. Levy SB, FitzGerald GB, Macone AB. Spread of antimicrobial-resistant plasmids from chicken to chicken and from chicken to man. Nature 1976; 260: 40–2. 37th), Toronto, Canada, September 28-October 1, 1997. 23. Hirsh DC, Ling GV, Ruby AL. Incidence of R-plasmids 16. Hummel R, Tshäff H, Witte W. Spread of plasmid-mediated nourseothricin resistance due to antimicrobial use in animal husbandry. J Basic Microbiol 1986; in fecal flora of healthy household dogs. Antimicrob Agents Chemother 1980; 17: 313–5. 24. Monaghan C, Tierney U, Colleran E. Antibiotic resis- Suppl.26: 461–6. tance and R-factors in the fecal coliform flora of urban 17. Hunter JEB. Human isolates of apramycin-resistant and rural dogs. Antimicrob Agents Chemother 1981; Escherichia coli which contain the genes for the 19: 266–70. AAC(3)IV enzyme. Epidemiol Infect 1993; 110: 253–9. 18. Aarestrup FM. Occurrence of glycopeptide resistance 25. Devriese LA, Ieven M, Goossens H, Vandamme P, Pot Bm Hommez J, Haesebrouck F. Presence of vancomy- among Enterococcus faecium isolates from conventio- cin-resistant enterococci in farm and pet animals. nal and ecological poultry farms. Microb Drug Res Antimicob Agents Chemother 1996; 40: 2285–7. 1995; 1: 255–7. 19. Klare I, Heier H, Claus H, Reissbrodt R, Witte W. vanAmediated high-level glycopeptide resistance in 2000:07 SLK-publikasjon Side 31 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 32 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 2 Antimicrobial resistance in bacteria isolated from dogs and cats CHRISTINA GREKO Introduction Rational selection of antimicrobial therapy depends, among other things, on knowledge of the antimicrobial susceptibility to the demonstrated or suspected etiologic agent. In most cases results of susceptibility testing are not available at the time when the treatment is initiated. In such situations, data on prevalence of resistance of important microbes may form the basis of an empirical selection. As the situation will vary over time and between countries and regions, such data need to be collected at regional and national levels and updated periodically. Unfortunately, neither Norway nor Sweden seems to have a reliable monitoring system including relevant bacteria isolated from pets. In fact, little information is available at either national or international levels regarding resistance in pathogens isolated from canines or felines, with the exception of coagulase positive staphylococci. In order to make the most of laboratory results, basic knowledge of the techniques used for susceptibility testing is needed. Therefore, a section including brief comments on susceptibility tests and their interpretation has been included. Furthermore, susceptibility and acquired resistance of some bacteria implicated in infections in dogs and cats will be discussed on the basis of available information. In vitro veritas? Susceptibility testing is the final step in the laboratory investigation of a bacteriological sample. Hence, the usefulness of the results will depend not only on the proficiency of the laboratory, but also on proper sample collection and interpretation. In the following, only methods for susceptibility testing will be commented. Side 32 Available methods A minimum requirement for a method used for susceptibility testing is that resistant and susceptible subpopulations of bacteria can be reliably distinguished. The technique used must be standardised for consistent results. Performance standards for susceptibility testing of bacteria isolated from humans are available from the National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (1, 2). More recently, the NCCLS subcommitte for Veterinary Antimicrobial Susceptibility Testing has begun to develop standards for testing of veterinary pathogens (3). For routine susceptibility testing, either microdilution or agar disc-diffusion techniques are used. Dilution methods are quantitative, bacteria are grown in different dilutions of the antimicrobial and the minimum concentration needed to inhibit growth (MIC) is directly determined. Disc-diffusion methods are qualitative or semiquantitative. Bacteria are inoculated onto an agar plate, and discs containing fixed concentrations of antimicrobials are placed on the medium. The drug will diffuse radially from the disc and the response is read as the diameter of the zone of inhibitied bacterial growth around the disc. MIC can only be indirectly extrapolated from regression lines generated through analysis of collections of strains with known MIC. Discdiffusion methods should only be used for rapidly growing bacteria if the results are to be clinically reliable (4). Irrespective of method used, it is imperative that quality control programmes are strictly adhered to. Only pure cultures may be tested; with mixed cultures the accuracy of the result drops to 5 % (5). A number of other factors such as SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 33 Vedlegg til terapianbefaling density of the inoculum, temperature, and medium may influence the results. Predictive value of in vitro results From a clinical point of view, the ultimate criterion of susceptibility of a bacterium is the clinical response. Susceptibility tests are intended to serve as an aid in the selection of effective antimicrobial therapy. If quantitative techniques are used, the MIC values can be used directly to select a drug and dosage that will give therapeutic concentrations. To facilitate interpretation, the results of susceptibility tests are often categorised as sensitive (S) or resistant (R) with one or two indeterminate groups in between. Break-points for these categories are set depending on the pharmacodynamics and toxicity of the drugs, on population distibution of relevant microbes and on clinical experience. Standardised guidelines for interpretation in veterinary medicine are being developed (3). In monitoring programmes, microbiological break-points may be preferred. Based on the distribution of the population of the specific bacterial species tested, isolates that significantly deviate from the normal, susceptible population are designated as resistant. This kind of break-points have recently been adopted for clinical use in human medicine in Sweden. Susceptibility tests are carried out under highly artificial and standardised conditions. Factors such as host-parasite interactions and more subtle pharmacodynamic effects of the drug are not taken into account. Nonetheless, the category resistant has a high predictive value, meaning that in such cases the treatment will almost invariably fail. For isolates designated as susceptible, the same high predictability cannot be expected, as the response to antimicrobial treatment will depend on a variety of factors (6). Interpretation of results from studies on prevalence of resistance As mentioned above, the clinician often has to rely on retrospective data at the time when therapy is initiated. Unfortunately, the usefulness of data from published studies is hampered by inadequacies in study design. The methods and in- 2000:07 terpretive criteria used vary and comments on drug statistics are rarely included. The number of investigated isolates is generally low (< 100) and confidence limits are rarely presented. The inclusion and exclusion criteria for the isolates included may be reasonably well described, but criteria for sampling rarely are. Most studies encompass results from samples sent to one or several laboratories for routine diagnostics. It is reasonable to assume that in such materials, there will be a bias for samples from severe and/or recurrent cases or therapy failures. In such cases, resistance will be overestimated. As an example, Holm and co-workers (7) reported a higher frequency (14− 25 percentage units) of resistance to macrolides, lincosamides, tetracyclines and fusidic acid in isolates of staphylococci from recurrent pyoderma in dogs compared to primary cases. The above mentioned problems have to be borne in mind when using published data as a basis for drug selection as well as when data from different studies are compared. Gram-positive bacteria Staphylococci Staphylococci are inherently susceptible to, among others, penicillins, cephalosporins, macrolides and lincosamides. Acquired resistance to all these groups have been reported. Figures on prevalence of resistance in coagulase-positive staphylococci from dogs in Norway and Sweden are shown in Table 1. The fact that methods and interpretive criteria were not the same in the two studies should be borne in mind. Resistance to penicillinase-sensitive penicillins through production of beta-lactamase emerged long ago and is now widespread in most countries, including Norway and Sweden (8, 9). Special tests for beta-lactamase production may be of value when determining susceptibility as the gene conferring beta-lactamase production may be inducible (1). Resistance to penicillinase-stable penicillins (methicillin resistance) in S. intermedius has as yet only been reported from Spain (10). In a material including 91 strains of S. intermedius isolated from skin lesions of dogs, 31 % of the strains SLK-publikasjon Side 33 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 34 Vedlegg til terapianbefaling Table 1. Resistance in percent of coagulase-positive staphylococci from skin lesions in dogs in Norway and Sweden (7, 8, 11) Antimicrobial Penicillin2 Norway Sweden 1986–87 1993–94 1990 1995–96 (n=683)1 (n=855) (n=449) (n=393) 46 59 702 Cephalosporins3 – 0 0 772 0 Erythromycin 3 25 16 29 Spiramycin – – 8 28 Clindamycin 2 20 7 22 Fusidic acid 1 4 14 17 Chloramphenicol 2 2 – 4 20 28 7 26 Trimetoprim-sulfonamides 4 1 – 0 Gentamicin – – – 1 Tetracycline 1) n = number of isolates 2) Reported as beta-lactamase production 3) The Norwegian study reports values for cephalexin, the Swedish for cefalotin were resistant to methicillin. The genotype of the resistant isolates was not investigated. Staphylococcal isolates with a high production of betalactamase may show a non-specific resistance to methicillin, i.e. without the changes in penicillin binding proteins that are conveyed by the mecgene. From Sweden low levels (< 2 %) of oxacillin resistance (indicative of methicillin resistance) have been reported (7). The phenotypically resistant strains have since been reanalysed and further tested for the presence of the mec-gene. Methicillin resistance could not be confirmed in those strains (unpublished observations). Beta-lactamase-producing isolates that are sensitive to penicillinase-stable penicillins can be assumed to be susceptible to combinations of penicillin or ampicillin and beta-lactamase inhibitors such as clavulanic acid and cephalosporins. A rapid increase in resistance to macrolides and lincosamides has been reported from both Norway and Sweden (7–9, 11). In S. intermedius, resistance to macrolides is commonly mediated through ermB-genes conveying resistance to macrolides and lincosamides through target al- Side 34 teration (12). The resistance gene may be inducible, in wich case the phenotype will only express erythromycin resistance (i.e. the strain will appear susceptible to spiramycin and lincosamides in susceptibility tests). However, only one or two point mutations are needed to change the conformation of the gene to constitutive expression with complete cross resistance between macrolides and lincosamides (13). It is important to bear this in mind when selecting antimicrobials for therapy. A strain that is reported as resistant to erythromycin is only likely to carry an inducible erm-gene and may change to constitutive expression during therapy with other macrolides or lincosamides, leading to therapy failure. In Sweden, a marked increase in tetracycline resistance was also noted (Table 1). Hansson and co-workers (9) reported that 57 % or the tetracycline resistant strains in their study were also resistant to erythromycin. This indicates that resistance genes to tetracycline and macrolides may be harboured on the same mobile element and co-selected for by either drug. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 35 Vedlegg til terapianbefaling Table 2. Resistance in percentage of isolates of E. coli from female dogs in Sweden (20) Antimicrobial Break point Isolates from (microg/ml) urinary tract (n=80) pyometra (n=73) Ampicillin >16 10 Trimetoprim-sulfonamides >8/152 5 4 Enrofloxacin >0.5 4 0 Gentamicin >16 0 0 Tetracycline >4 – 59 6 Chloramphenicol >8 – 11 Nitrofurantoin >32 1 1 Streptococci Specific reports on canine or feline streptococci seem to be lacking. Streptococci are still uniformly susceptible to penicillins and cephalosporins. Acquired resistance to macrolides and lincosamides occurs in Sweden, but the frequency is not known (unpublished observations). As is the case in staphylococci, macrolide resistance in streptococci may be conferred by erm-genes with similar implications for interpretation of susceptibility tests and drug selection (14). Gram-negative bacteria Escherichia coli E. coli is inherently susceptible to, among others, aminopenicillins (ampicillin and amoxicillin), trimethoprim-sulphonamides, tetracyclines, aminoglycosides and fluoroquinolones. Acquired resistance to all mentioned antimicrobials has been reported. Multiresistant strains of E. coli from dogs and cats were reported in the early 1970s (15). The results of a study concerning frequency of resistance of bacteria isolated from Swedish dogs with urinary tract infection or pyometra are shown in Table 2. With the exception of tetracycline, the frequency of resistance in E. coli isolated from urogenital tract of biches appears favourable. Similar data from Norway has not been found but it is reasonable to assume that the situation is comparable. Nonetheless, E. coli that are resistant to all antibiotics routinely tested are occasionally isolated from canine sam- 2000:07 ples at the National Veterinary Institute, Uppsala (unpublished observation). Pasteurella spp. The gram-negative genus Pasteurella is unusual in the sense that included species are inherently susceptible to penicillin, although expected MIC values are somewhat higher than those of susceptible gram-positive bacteria. They are also inherently susceptibile to other beta-lactams, penicillinase-stable penicillins excluded, and to all the groups active against gram-negative bacteria. They are resistant, or at best moderately susceptible, to most macrolides and lincosamides. Hirsh and co-workers report 100 % susceptibility to most antimicrobials tested in a material including 61 isolates of Pasteurella spp. isolated from dogs in California (16). No information on the situation in Norway or Sweden has been found. Acquired resistance through production of beta-lactamases has been reported in Pasteurella spp. from bovines. Bordetella bronchiseptica Data on susceptibility of B. bronchiseptica from dogs or cats is not available from Sweden or Norway. Reports from other countries on isolates from dogs (16) and cats (17) indicate a high frequency of resistance to aminopenicillins (>50 %). A marked difference between results for ampicillin and calvulanate potentiated amoxycillin was noted in both studies, indicating that part SLK-publikasjon Side 35 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 36 Vedlegg til terapianbefaling of the resistant isolates produced beta-lactamases. A relatively high degree (>90 %) of susceptibility to tetracyclines, fluoroquinolones, chloramphenicol and aminoglycosides was noted. mals. Tentative standard. M31-T. Wayne, USA: National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1997. 4. Quinn PJ, Carter ME, Markey BK, Carter GR. Antimicrobial agents. In: Clinical veterinary microbiology. Nosocomial infections 1st ed. London: Wolfe, 1994. Infections contracted in a hospital environment are likely to be caused by bacteria that are resistant to the antibiotics used in the specific environment. As an example, a study in a human hospital showed that not only the patient treated with ampicillin, but also other patients in the ward experienced a higher risk of infections with ampicillin resistant bacteria (18). The epidemiology of canine nosocomial and community acquired infections with Klebsiella pneumoniae have been described (19). Twenty-three of 24 infected patients had received antibiotics prior to the positive cultures. The author notes that recommendations issued for control of similar infections in humans seem applicable to veterinary hospitals.This includes reduced use of antibiotics prophylactically, hygienic measures and separation of susceptible and infected patients. 5. Shotts EB. Laboratory diagnosis of bacterial infections. In: Greene CE, editor. Clinical microbiology and infectious diseases of the dog and cat. First ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1984: 121–9. 6. Prescott JF, Baggot JD, editors. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2nd ed. Ames: Iowa State University Press, 1993. 7. Holm B, Raue H, Bergström K, Petterson U, Mörner A. Antibiotic susceptibility of staphylococci isolated in Swden from primary and recurring canine pyoderma. Pisa, Italy: 14th ESVD-ECVD Annual Congress, 1997. 8. Kruse H, Hofshagen M, Thoresen SI, Bredal WP, Vollset I, Soli NE. The antimicrobial susceptibility of Staphylococcus species isolated from canine dermatitis. Veterinary Research Communications 1996; 20 (3): 205–14. 9. Hansson L, Sternberg S, Greko C. Antimicrobial susceptibility in isolates from Swedish dogs – a retrospective study. Elsinore, Denmark: 4th International Final comments Meeting on Bacterial epidemiological markers, 1997, A rational selection of antimicrobials aiming at maximum effect with minimum undesired side-effects (including selection of resistance) depends on good quality data on prevalence of resistance at regional and national levels. It is therefore somewhat disappointing that so little data can be found. Such studies should be conducted at regular intervals and information on negative trends should lead to reassessment of treatment preferences. 144. 10. Piriz S, Valle J, Mateos EM, Fuente Rdl, Cid D, Ruiz Santaquiteria JA, et al. In vitro activity of fifteen antimicrobial agents against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus intermedius. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 1996; 19 (2): 118–23. 11. Franklin A. Antibiotikaresistens hos stafylokocker ökar – ny resistensmekanism diagnosticerad. SVAvet 1992; No 1: 4–7. References 1. 2. 12. Eady EA, Ross JI, Tipper JL, Walters CE, Cove JH, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests Noble WC. Distribution of genes encoding erythromy- for bacteria that grow aerobically, M7-A4, approved cin ribosomal methylases and an erythromycin efflux standard. Wayne, USA: National Committee for pump in epidemiologically distinct groups of staphylo- Clinical Laboratory Standards, 1997. cocci. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1993; Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests M2-A6, approved standard. Wayne, USA: 3. 31: 211–7. 13. Leclercq R, Courvalin P. Bacterial resistance to macroli- National Committee for Clinical Laboratory Standards, de, lincosamide and streptogramin antibiotics by target 1997. modification. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Performance standards for antimicrobial disk and dilution susceptibility test for bacteria isolated from ani- Side 36 1991; 35 (7): 1267–72. 14. Engel HWB, Soederman N, Rost JA, van Leewen J, van SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 37 Vedlegg til terapianbefaling Embden JDA. Transferability of macrolide, lincomycin septica isolates from cats and a comparison of the agar and streptogramin resistances between group A, B and dilution and E-test methods. Veterinary Microbiology D streptococci, Streptococcus pneumoniae and 1997; 54 (1): 63–72. Staphylococus aureus. Journal of bacteriology 1980; 142: 407–13. 18. Garber AM. A discrete-time model of the acquisition of antibiotic-resistant infections in hospitalized pati- 15. Hirsh DC. Multiple antimicrobial resistance in Escherichia coli isolated from the urine of dogs and cats with cystitis. Journal of the American Veterinary Medical Association 1973; 162 (10): 885–7. ents. Biometrics 1989; 45: 797–816. 19. Glickman LT. Veterinary nosocomial (hospital-acquired) Klebsiella infections. Journal of the American Veterinary Medical Association 1981; 179 (12): 1389–92. 16. Hirsh DC, Jang SS. Antimicrobial susceptibility of selec- 20. Franklin A, Mörner AP. Antibiotic sensitivity of bacterial ted infectious bacterial agents obtained from dogs. isolates from urinary tract infections and metritis in Journal of the American Animal Hospital Association dogs. Compendium of continuing education (suppl) 1994; 30 (5): 487–94. 1996; 18 (2): 96. 17. Speakman AJ, Binns SH, Dawson S, Hart CA, Gaskell RM. Antimicrobial susceptibility of Bordetella bronchi- 2000:07 SLK-publikasjon Side 37 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 38 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 3 The prescription patterns of antibacterial drugs to cats and dogs in Sweden and Norway KRISTINA ODENSVIK, KARI GRAVE AND CHRISTINA GREKO Introduction The focus on veterinary drug statistics has until now mainly been on usage of antibacterial drugs in food producing animals because of the fear of antibacterial resistance and its implication for human health. The major route of transmission of resistant micro-organisms from animals to man is thought to be the food chain (1). However, small companion animals live in close contact with humans and exchange of resistant genes between pets and man cannot be excluded. Information about the prescription patterns of antibacterials to companion animals is therefore important, e.g. in the risk assessment of antibacterial drug use on the spread of bacterial resistance, as well as in studies of pharmacovigilance in general. Aim The aim of the present study is to compile the prescription patterns of antibacterial drugs to cats and dogs in Sweden and Norway during the 1990s. Material and methods Wholesaler statistics from both countries were used to monitor the sale of antibacterial drugs from 1990 to 1997. Antibacterials for oral administration approved for cats and/or dogs only were included. In Sweden and Norway, a selection of human antibacterial drugs approved also for cats and dogs are prescribed and sold by the pharmacies. However, sales of these drugs for use in cats and dogs cannot be identified through the wholesaler statistics because the brand name does not include the term “vet.”. The use of such drugs in cats and dogs are therefore included in the wholesaler statistics of human drugs. Side 38 In Sweden, all veterinary prescriptions handled by the pharmacies have been entered into a common data base system since January 1996. From this data base additional data were obtained from all veterinary prescriptions in Sweden in 1996 and 1997 on the number of prescriptions (i.e. “recipe” in Swedish), cost, and the number of packets to cats and dogs, respectively. The antibacterial drugs included in the study were classified according to the ATCvet classification system (2). Results During the nineties, the number of antibacterial drugs approved for cats and dogs only, and with “vet.” included in the brand name, increased in Sweden. In 1990, seven preparations representing five active substances were approved for oral administration to cats and dogs. The corresponding figures in 1997 were 15 and 11, respectively. In Norway, no similar trend was observed; eight preparations representing eight active substances were approved during the same period. Table 1 shows the total amount of antibacterial drugs approved for oral administration in cats and/or dogs, sold by the wholesalers to pharmacies in Sweden. An increase in the use of beta-lactam drugs during the period was noted. This can partly be explained by the approval in 1993 of amoxicillin in combination with clavulanic acid. However, the use of beta-lactam drugs was dominated by single substance preparations of ampicillin and amoxicillin. The amounts of sulfonamides used in combination with trimethoprim and of the quinolones were slightly increased during the study period. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 39 Vedlegg til terapianbefaling Table 1. The amounts, in kg active substance, of oral antibacterial drugs for systemic use (QJ01) approved for use only in cats and/or dogs, sold by wholesalers to pharmacies in Sweden between 1990 and 1996. The substances approved as combination preparations in the ATCvet-group QJ01E are presented separately ATCvet Substance QJ01A Tetracyclines QJ01C Beta-lactam drugs 1990 1992 1994 1996 63 72 69 69 724 821 1373 1182 QJ01D Cephalosporins 0 0 0 0 QJ01E Sulfonamides 56 61 79 103 Trimethoprim 11 12 16 21 QJ01F Lincosamides 0 9 151 163 QJ01M Quinolones 9 18 28 34 The use of lincosamides, licensed during the study period, increased sharply. The corresponding figures in Norway are presented in Table 2. The two dominating pharmacological groups used during the study period were trimethoprim or baquiloprim in combination with sulfonamides, and the lincosamides. The beta-lactam drugs were introduced in 1994 and the sales figures of this group have since then increased, while the use of lincosamides has decreased. In small animal practise, the usage of drugs approved for humans may, with regard to certain drugs, be extensive. The vast majority of prescribed antibacterial drugs in Sweden in 1996 and 1997 for systemic use in cats and dogs were approved for veterinary use. Eighty-eight percent of the packets of antibacterial drugs prescribed for use in cats were approved veterinary drugs. The corresponding figure for dogs was 80%. Discussion Sweden and Norway have the advantage of having access to sale statistics of veterinary drugs from wholesalers. This situation is unusual in most other European countries. In addition, de- Table 2. The amounts, in kg active substance, of oral antibacterial drugs for systemic use (QJ01) approved for use only in cats and/or dogs, sold by wholesalers to pharmacies in Norway between 1990 and 1996. The substances approved as combination preparations in the ATCvet-group QJ01E are presented separately ACTvet Substance QJ01A Tetracyclines QJ01C Beta-lactam drugs 1990 1992 1994 1996 63 72 69 69 724 821 1373 1182 QJ01D Cephalosporins 0 0 0 0 QJ01E Sulfonamides 56 61 79 103 Trimethoprim* 11 12 16 21 QJ01F Lincosamides 0 9 151 163 QJ01M Quinolones 0 18 28 34 *Includes baquiloprim 2000:07 SLK-publikasjon Side 39 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 40 Vedlegg til terapianbefaling tailed pharmacy sale statistics have been available in Sweden since 1996. This may be utilised to facilitate the interpretation of the wholesaler statistics. In the present study prescription data from Sweden, sorted according to animal species, i.e. cats and dogs, are included. It is of great value to be able to study the prescription pattern of antibacterial drugs in one particular animal species. This is important, not only in the surveillance of the usage of antibacterial drugs and of bacterial resistance, but also in other areas where exposure data is needed, e.g. antiparasitic drugs, hormones, vaccines, etc. Wholesaler statistics have certain limitations that need to be focused on. When a drug is authorised for both veterinary and human use under the same brand name, i.e. without the abbreviation “vet.”, the veterinary drug in question will be dispensed and registered under the same article number as the human approved drug, as the packets are identical. The consequence of this is that wholesaler statistics is not able to distinguish between drugs sold for human and veterinary use. Fucidin tablets and oral solution approved in Sweden and Calcipen tablets and solution approved in Norway are two examples of this. To be able to identify whether the drug in question is used in humans or in veterinary patients it is necessary to look at each prescription. However, as soon as the name of the drug is followed by “vet.” or is otherwise uniquely identifiable, it also receives its own article number and can easily be selected from the wholesaler statistics. When discussing trends in the use of antibacterial drugs in small companion animals it is also necessary to know the approximate population size of the animals of interest. In Sweden, the amount of cats and dogs has been relatively stable during the nineties. In 1990, the number of cats was 1.1 million, a figure that still seems to Side 40 be accurate in 1998. The number of dogs appears to have increased somewhat from 700 000 in 1990 to 800 000 in 1998 (3, 4). Corresponding data from Norway is not available. Comparisons between the amounts used in Sweden and Norway can therefore not be made. From the Swedish prescription data it was clearly seen that the majority of the antibacterial drugs chosen by veterinarians was approved for veterinary use. However, the opposite could also be found as for example with the cephalosporins, because of lack of approved specialities for veterinary use in the beginning of the study period. Within the ATCvet-group QJ, the beta-lactam drugs (QJ01C) clearly dominated in Sweden as concerns oral antibiotics prescriptions to cats and dogs. However, this was not the situation in Norway, where the beta-lactam drugs were approved for veterinary use for the first time in 1994. Instead the sulfonamides group in combination with trimethoprim or baquiloprim (QJ01E) were the drugs of choice when prescribing an oral antibiotic to cats and dogs. References 1. Witte W. Impact of antibiotic use in animal feeding on resistance. Proceedings from: Antibiotic resistance: origins, evolution, selection and spread (Ciba Foundation Symposium 207). Chichester: Whiley, 1997: 61–75. 2. Guidelines on ATCvet classification, 2nd edition, NLN publication No. 36, Uppsala 1995. 3. Moore A. Pet population in Europe. Kompendium från Allmänt Veterinärmöte 1991, Sverige, 39–42. 4. Hedhammar Å. Personal communication 1998. Acknowledgement Apoteket AB, Sweden is acknowledged for providing sale SLK-publikasjon statistics. 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 41 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 4 Antibakterielle legemidler til hund og katt – farmakologi KRISTIAN INGEBRIGTSEN OG LARS-ERIK APPELGREN Antibakteriell terapi i veterinærmedisinen er hovedsakelig basert på anvendelse av legemidler som er utviklet for bruk i humanmedisinen. Bare et fåtall antibakterielle legemidler er utviklet spesifikt for veterinærmedisinsk bruk, og kun en liten andel av totalantallet antibakterielle legemidler er godkjent for bruk til hund og katt. Blant smådyrpraktiserende veterinærer brukes det imidlertid også en del preparater som kun er godkjent til humanmedisinsk bruk. Generelt gjelder det at ingen av disse er førstevalgspreparater ved empirisk terapi (behandling før det kausale agens er isolert og resistensbestemmelse foretatt). For øvrig er den farmakokinetiske dokumentasjonen for hund og katt enten mangelfull eller ikke-eksisterende når det gjelder de fleste av de preparatene som kun er godkjent til humanmedisinsk bruk. Denne presentasjonen omhandler de antibakterielle legemidlene som er godkjent for bruk til hund og katt i Sverige og Norge ifølge «FASS VET Läkemedel för veterinärmedicinskt bruk 1998» og «Felleskatalog over preparater i veterinærmedisinen 1998–99». Antibakteriell aktivitet Ideelt sett bør antibakterielle legemidler i terapeutiske konsentrasjoner være toksiske for den kausale mikrorganismen og samtidig ha minimale negative effekter på verten. Slik selektiv toksisitet er basert på forskjeller i biokjemiske reaksjoner mellom bakteriecellene og vertsorganismens celler. Videre er det ønskelig at effektene på vertens normalflora begrenses, et forhold som best ivaretas ved å anvende så smalspektret terapi som mulig. 2000:07 Antibakterielle legemidler som interfererer med bakteriell celleveggsyntese (betalaktamantibiotika) Penicilliner: Amoksicillin, ampicillin, fenoksymetylpenicillin, pivampicillin, prokainpenicillin. Cefalosporiner: Cefadroksil, cefaleksin. Betalaktamasehemmere: Klavulansyre. Bakterienes cellevegg er bygget opp av peptidoglykan, en kjemisk forbindelse som ikke forekommer i eukaryote celler. Dette er bakgrunnen for den selektive toksisitet av betalaktamantibiotika. Etter tilheftning til bindingsseter (penicillinbindende proteiner) på bakterien, hemmer betalatamantibiotika celleveggsyntesen ved å interferere med kryssbindingen av peptidkjeder i peptidoglykanmolekylet. Bakteriecellen lyserer etter at en inhibitor av et autolytisk enzym i celleveggen inaktiveres. Smalspektrede penicilliner er hovedsakelig aktive mot grampositive bakterier (fenoksymetylpenicillin, prokainpenicillin), mens bredspektrede penicilliner er aktive både overfor grampositive og gramnegative bakterier (amoksicillin, ampicillin, pivampicillin). Ingen betalaktamaseresistente penicilliner er godkjent for bruk til hund og katt, men det finnes godkjent en kombinasjon mellom et bredspektret penicillin (amoksicillin) og en betalaktamaseinhibitor (klavulansyre). Cefaleksin og cefadroksil er syrestabile cefalosporiner som er aktive overfor mange grampositive og noen gramnegative bakterier. Betalaktamantibiotika er baktericide. Antibakterielle legemidler som interfererer med folinsyresyntese (folinsyreantagonister) Sulfonamider: Sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfadoksin, sulfametizol, sulfametoksypyridazin. Bakviloprim, trimetoprim. SLK-publikasjon Side 41 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 42 Vedlegg til terapianbefaling Folinsyre er nødvendig for syntese av DNAog RNA-prekursorer både hos bakterier og pattedyr. Bakterier er avhengige av egensyntese av folinsyre, mens pattedyr er obligat avhengige av opptak av preformert folinsyre fra føden. Denne forskjellen utnyttes for selektiv toksisitet. Sulfonamider er derivater av sulfanilamid, en strukturanalog av p-aminobenzosyre (PABA) som er utgangspunktet for syntese av folinsyre hos bakterier. Sulfonamidene konkurrerer med PABA om et enzym som er involvert i folinsyresyntesen, dihydropteroatsyntetase. Sulfonamidene er bredspektrede og bakteriostatiske, og effekten er avhengig av at vertsorganismens immunapparat fungerer adekvat. For å være aktiv som kofaktor i syntesen av DNA- og RNA-prekursorer, må folinsyre reduseres til tetrahydrofolinsyre. Denne omdannelsesvei er tilsynelatende identisk hos bakterier og pattedyrceller. Hos bakterier har imidlertid ett av nøkkelenzymene i denne reduksjonsprosessen, dihydrofolatreduktase, høyere affinitet for folinsyreantagonistene trimetoprim og bakviloprim enn for dihydrofolinsyre, sammenliknet med det tilsvarende enzymet i pattedyrcellen. Således inhiberer disse forbindelsene bakterievekst ved å konkurrere med folinsyre om det reduserende enzymet. Bakviloprim og trimetoprim er bredspektrede og bakteriostatiske. Fordi sulfonamidene og folinsyreantagonistene bakviloprim og trimetoprim påvirker to trinn i samme metabolismevei, oppnås en synergistisk virkning ved kombinasjonsbehandling, og effekten kan være baktericid. Antibakterielle legemidler som påvirker topoisomerase II (DNA-gyrase) Fluorsubstituerte kinoloner: Enrofloksasin. Initiering av DNA-syntese beror på aktivering av et enzym (topoisomerase II; DNA-gyrase) som forårsaker lokal transformering av DNA fra positiv til negativ «supercoil», noe som er nødvendig for transkripsjon og replikasjon. Denne prosessen er prinsipielt identisk i bakterier og pattedyrceller. Det bakterielle enzymet er imidlertid strukturelt forskjellig fra det mammalske. Selv Side 42 om den presise virkningsmekanismen er uklar, inhiberer kinolonene selektivt det bakterielle enzymet og har bredspektret baktericid effekt. Antibakterielle legemidler som påvirker bakteriell proteinsyntese Dihydrostreptomycin, doksycyklin, fusidinsyre, gentamicin, klindamycin, kloramfenikol, linkomycin, neomycin, oksytetracyklin, spiramycin, tylosin. Ribosomene er cytoplasmatiske nukleoproteiner som sammen med messenger-RNA utgjør de grunnleggende enhetene for proteinsyntese. Det bakterielle ribosomet består av en 50S- og en 30S-underenhet, mens pattedyrcellenes ribosomer er sammensatt av en 60S- og en 40S-underenhet. Denne forskjellen i ribosomstruktur er grunnlaget for selektiv toksisitet for en rekke antibakterielle legemidler. Ulike trinn i proteinsyntesen kan påvirkes av antibakterielle midler. Eksempler: Konkurranse med transfer-RNA for tilhefting til ribosomet (oksytetracyklin, doksycyklin), unormal codon- : anticodongjenkjennelse (dihydrostreptomycin, gentamycin, neomycin) og inhibering av peptidkjedens translokasjon (fusidinsyre, spiramycin). Den antibakterielle effekten kan være baktericid (dihydrostreptomycin, gentamicin) eller bakteriostatisk (oksytetracyklin, doksycyklin, linkomycin, klindamycin, kloramfenikol, spiramycin, tylosin). Andre antibakterielle legemidler Metronidazol er et nitroimidazol som hemmer syntesen av celleveggskomponenter, og har baktericid effekt overfor et bredt spektrum av anaerobe bakterier. Bacitracin er baktericid for følsomme organismer. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men antas å innebære interferens med bakteriell nukleinsyresyntese. I tillegg til effekt mot Trichomonas spp. og visse amøbearter virker bacitracin baktericid på en rekke obligat anarobe bakteriespecies. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 43 Vedlegg til terapianbefaling Farmakokinetikk Betalaktamantibiotika Forutsetningen for rasjonell antimikrobiell terapi er at det oppnås en tilstrekkelig høy plasmakonsentrasjon. Denne bør minst være det dobbelte av MIC-verdien for den invaderende mikroorganismen, og helst 5–6 ganger høyere enn MICverdien for de fleste antimikrobielle midler. For baktericide substanser opprettholdes ikke alltid MIC-verdien i plasma, men til tross for dette kan det terapeutiske resultatet bli tilfredsstillende. Den såkalte postantibiotiske effekten antas å være årsaken til dette fenomenet. Kunnskap om basale farmakokinetiske egenskaper hos ulike antimikrobielle legemidler er essensielt for å kunne forutsi terapeutiske plasmakonsentrasjoner. Ofte er det ulikheter mellom dyrearter når det gjelder farmakokinetiske data, men dessverre finnes ikke alltid opplysninger om dette i den vitenskapelige litteraturen. Når det gjelder antimikrobielle midlers farmakokinetikk hos hund og katt, finnes ikke alltid tilgjengelige data. Bedømt ut fra de doseringsanvisninger som angis i håndbøker, forutsettes det imidlertid at begge arter behøver likeartede doseringsregimer av antimikrobielle preparater. Noen unntak finnes dog tilgjengelige i litteraturen. Ampicillin og kloramfenikol kan tjene som eksempler. For ampicillin angis tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd) å være 0,3 L/kg hos hund og 0,167 L/kg hos katt. Plasmahalveringstid (T1/2) angis å være 45–80 min hos hund og katt. Clearance bør da ligge på 0,14 L/kg hos hund og 0,08 L/kg hos katt. Til tross for kattens lavere clearance er doseringsanbefalingene for subkutan injeksjon av et depotpreparat 20 mg/kg/dag til katt, mens bare 15 mg/kg/dag anbefales til hund (1). I FASS VET 1998 angis imidlertid ingen forskjell mellom hund og katt for oral dosering av ampicillin. For kloramfenikol angis Vd å være 1,8 L/kg for hund og 2,4 L/kg hos katt. T1/2 angis å være 1–1,5 t hos hund og 4–5 t hos katt (2). Clearance bør altså være betydelig lavere hos katt enn hos hund. Dette gjenspeiles i doseringsanbefalingene. Anbefalt dose til katt er bare halvparten (25 mg/kg 1–2 ggr/dag) av dosen til hund (50 mg/kg 1–2 ggr/dag). Amoksicillin er godkjent for bruk til hund og katt formulert både for oral (S, N) og parenteral (N) bruk. I Sverige er den parenterale formuleringen godkjent til hund. Amoksicillin er syrestabilt, og etter oral administrasjon anses absorbsjonen å være bedre enn for ampicillin. Samtidig fødeinntak er angitt å påvirke biotilgjengeligheten i relativt liten grad. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 2 t hos hund og katt. Plasmaproteinbinding hos hund er ca. 13 %. Passasjen over blod-hjernebarrieren anses for å være dårlig, men øker ved inflammasjon av meningene. Vd hos hund er angitt til 0,2 L/kg og clearance til 1,9 ml/kg/min. T1/2 hos hund og katt er ca. 1 t. Ekskresjonen skjer hovedsakelig over nyrene ved tubulær sekresjon av uomdannet amoksicillin. Ampicillin er godkjent til hund og katt i form av preparater til injeksjon (N) og peroral administrasjon (S). Ampicillin er i likhet med amoksicillin syrestabilt, men biotilgjengeligheten hos enmagede er dårligere, og samtidig fødeinntak påvirker biotilgjengeligheten i større grad. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 2 t hos både hund og katt. Plasmaproteinbinding er angitt til ca. 20 %. Passasjen over blod-hjernebarrieren anses for å være dårlig, men øker ved meningitt. Vd er angitt til 0,3 L/kg hos hund og 0,167 L/kg hos katt. T1/2 hos hund og katt er ca. 1 t. Ekskresjonen skjer hovedsakelig over nyrene av umetabolisert ampicillin. Pivampicillin er en ampicillinester som er godkjent for oral administrasjon (N) til hund. Det er angitt at esteren absorberes mer fullstendig enn ampicillin og at den gir høyere plasmakonsentrasjoner enn etter administrasjon av en ekvimolar dose ampicillin. Videre hevdes det at påvirkningen på tarmens normalflora er minimal fordi pivampicillin er inaktivt, og aktivt ampicillin først frigis etter hydrolyse i tarmmucosa. Fenoksymetylpenicillin (penicillin V) er godkjent til hund og katt i form av preparater til oral administrasjon (S, N). Fenoksymetylpenicillin er syrestabilt og gir maksimal plasmakonsentrasjon ca. 1 t etter administrasjon. Samtidig fødeinntak nedsetter absorbsjonen. Plasmaproteinbinding er ca. 60 %. Passasje over blod-hjerne- 2000:07 SLK-publikasjon Side 43 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 44 Vedlegg til terapianbefaling barrieren skjer i svært liten grad, unntatt ved meningitt. T1/2 er < 1 t hos begge arter. Ekskresjonen skjer hovedsakelig over nyrene i umetabolisert form. Prokainpenicillin er godkjent for parenteral bruk til hund og katt (S, N), og er et tungt løselig salt hvorfra benzylpenicillin (penicillin G) frigis langsomt. Formuleringen inebærer at halveringstiden for absorbsjon fra injeksjonsdepotet er avgjørende for opprettholdelsen av plasmakonsentrasjonen. Maksimal serumkonsentrasjon er betydelig lavere enn parenteralt administrert vannløselig benzylpenicillin i ekvimolare doser, men serumkonsentrasjonen opprettholdes i lengre tid. Plasmaproteinbinding er angitt til ca. 50 % hos de fleste arter. Passasjen av benzylpenicillin over blod-hjernebarrieren er dårlig, men øker ved meningitt. Ekskresjonen skjer over nyrene ved glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon i form av uforandret benzylpenicillin, og T1/2 er 1/2–1 t hos både hund og katt. Probenecid konkurrerer med de tubulære transportsystemene og kan derved forlenge halveringstiden. Klavulansyre er godkjent til hund og katt i orale (S, N) og injektabile (S) kombinasjonspreparater sammen med amoksicillin. Klavulansyre inhiberer flere betalaktamaser som forekommer hos gramnegative bakterier og stafylokokker og kan derved beskytte betalaktamantibiotika mot nedbrytning. I likhet med amoksicillin er klavulansyre syrestabil, absorberes raskt etter oral administrasjon og distribueres til de fleste vev bortsett fra CNS. Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter 1 t hos hund og _ t hos katt. Vd hos hund er angitt til 0,32 L/kg. Plasmaproteinbinding er ca. 13 % hos hund. T1/2 er ca. 1 t både hos hund og katt. Klavulansyre metaboliseres for en stor grad hos hund. Hvorvidt hovedmetabolitten har betalaktamaseinhiberende effekt er uklart. Det skjer imidlertid også ekskresjon via nyrene av umetabolisert klavulansyre, og urinkonsentrasjonen anses for å være høy. Cefadroksil er et betalaktamaseresistent og syrestabilt cefalosporin som er godkjent for oral administrasjon (S) til hund og katt. Absorbsjonen influeres ikke vesentlig ved tilstedeværelse av Side 44 føde. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 1–3 t hos begge arter. Plasmaproteinbindingen er ca. 20 % hos hund, og T1/2 er angitt å være ca. 2 t hos hund og ca. 3 t hos katt. Mer enn 50 % av en oralt administrert dose utskilles via urinen i uforandret aktiv form. Ekskresjonen skjer ved både glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Cefaleksin er et betalaktemaseresistent og syrestabilt cefalosporin som i likhet med ovenstående er godkjent for oral administrasjon (S) til hund og katt. Biotilgjengeligheten er angitt til ca. 75 % etter oral administrasjon. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 2–3 t etter oral administrasjon hos begge arter. T1/2 er angitt til 1–3 t for begge arter. Ekskresjonen skjer hovedsakelig over nyrene i uforandret form. Sulfonamider Sulfadiazin inngår sammen med trimetoprim i kombinasjonspreparater formulert til oral administrasjon (S, N), og er godkjent til hund og katt. Sulfadiazin absorberes godt etter oral administrasjon, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 1–4 t. Ved meningitt kan det oppnås nivåer i cerebrospinalvæske som utgjør ca. 50 % av plasmakonsentrasjonen. Sulfadiazin passerer placenta og distribueres til melk. Vd og T1/2 hos hund er angitt til henholdsvis 1,02 L/kg og ca. 10 t. Metabolisme skjer primært i lever og innbefatter hovedsakelig acetylering og konjugering med glukuronsyre. Ekskresjon av uendret sulfonamid og metabolitter skjer ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Sulfadimetoksin inngår i et kombinasjonspreparat sammen med bakviloprim, og er godkjent for oral administrasjon til hund (N). Absorbsjonen angis å være god etter oral administrasjon, og sulfadimetoksin distribueres til de fleste vev. Hos de fleste arter er plasmaproteinbinding angitt å være høy. Ekskresjonen hos hund er angitt å skje hovedsakelig via nyrene av uendret sulfonamid. T1/2 er > 10 t hos de fleste arter. Sulfadoksin inngår i kombinasjonspreparater sammen med trimetoprim, og ett injiserbart preparat (N) er godkjent for bruk til hund. De ulike sulfonamidene og trimetoprim har SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 45 Vedlegg til terapianbefaling forskjellige farmakokinetiske egenskaper, og det er vanskelig å optimalisere det relative forholdet mellom trimetoprim og sulfonamidkomponenten i kombinasjonspreparatene. Dette forholdet er en vesentlig årsak til at de anbefalte doseringsregimer varierer sterkt. Sulfametizol er godkjent til hund og katt for oral administrasjon (N). Det er angitt at absorbsjonen er rask og nærmest fullstendig, og at T1/2 er 2–3 t. Videre angis det at ca. 90 % utskilles uomdannet via nyrene. Sulfametoksypyridazin er godkjent til hund og katt for oral administrasjon (N). Det angis rask absorbsjon og at T1/2 er 1–2 d. Ekskresjonen skjer hovedsakelig via nyrene. Trimetoprim og bakviloprim Bakviloprim inngår i et kombinasjonspreparat sammen med sulfadimetoksin, og er godkjent for oral administrasjon til hund (N). (Se også «Sulfonamider») Trimetoprim inngår i kombinasjonspreparater med sulfonamider (se disse) og er godkjent for oral administrasjon til hund og katt (S, N) og for parenteral administrasjon til hund (N). Trimetoprim absorberes godt etter oral administrasjon, og maksimum plasmakonsentrasjon oppnås etter 1–4 t. Legemidlet distribueres til de fleste vev, dog i svært liten grad til CNS. Ved meningitis er det imidlertid angitt at det oppnås en konsentrasjon i CSF som kan utgjøre ca. 50 % av plasmakonsentrasjonen. Trimetoprim passerer placenta og distribueres til melk. Hos hund er Vd angitt til 1,49 L/kg og T1/2 til ca. 2,5 t. Ekskresjon av uendret legemiddel samt metabolitter skjer ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. (Se også «Sulfonamider») Kinolonantibiotika Enrofloksasin er godkjent for oral (N, S) og parenteral (N, S) administrasjon til hund og katt. Enrofloksasin er et fluorsubstituert kinolonderivat som absorberes raskt etter oral administrasjon. Maksimal serumkonsentrasjon hos hund og katt oppnås i løpet av ca. 2 t. Tilstedeværelse av føde i ventrikkelen angis å kunne nedsette absorbsjonshastigheten, men ikke absorbsjons- 2000:07 graden. Vevskonsenterasjonene er ofte høyere enn plasmakonsentrasjonen. Enrofloksasin passerer blod-hjernebarrieren. Plasmaproteinbinding er angitt til ca. 14 % hos hund og ca. 8 % hos katt. Clearance er ca. 9 ml/min/kg hos hund, og T1/2 er både hos katt og hund 3–4 t. Ekskresjonen skjer via urin (ca. 25 %) og via feces (ca. 75 %). Ca. 60 % utskilles uendret, resten i form av metabolitter. Tetracykliner Doksycyklin inngår i preparater som er godkjent for oral bruk til hund og katt (S, N). Doksycyklin angis å ha høy biotilgjengelighet etter oral administrasjon til hund og katt, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 4 t hos begge arter. Absorbsjonen synes å være mindre påvirkbar av tilstedeværelse av fôr enn hva som gjelder for oksytetracyklin. Doksycyklin er mer lipidløselig enn oksytetracyklin og angis å ha bedre distribusjonsegenskaper enn sistnevnte. Plasmaproteinbinding er angitt til 75–85 % hos hund. Vd, clearance og T1/2 hos hund er angitt til henholdsvis 1,5 L/kg, 1,7 ml/kg/min og 10 t. Doksycyklin utskilles vesentlig via feces i inaktiv form. Det er angitt at ca. 75 % utskilles på denne måten hos hund, og at renal ekskresjon kun utgjør ca. 25 %. Videre er det angitt at utskillelsen via feces øker ved nedsatt nyrefunksjon. Oksytetracyklin inngår i preparater som er godkjent for oral bruk til hund og katt (S, N). Oksytetracyklin angis å ha en biotilgjengelighet fra 60 til 80 % etter oral administrasjon til fastende dyr. Tilstedeværelse av fôr kan føre til betydelig reduksjon av biotilgjengeligheten. Oksytetracyklin distribueres til de fleste vev, passerer placenta og går over i melk. Terapeutiske nivåer oppnås ikke i CNS. Vd for hund og katt angis til ca. 2,1 L/kg. Graden av plasmaproteinbinding kan nå opp til 50 %. Oksytetracyklin elimineres uforandret vesentlig via glomerulær filtrasjon og T1/2 er 4–6 t hos begge arter. Makrolider og karbohydratantibiotika Klindamycin er registret for oral administrasjon til hund og katt (S). Absorbsjonen angis å skje raskt og nesten fullstendig hos hund, endog ved SLK-publikasjon Side 45 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 46 Vedlegg til terapianbefaling tilstedeværelse av fôr. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 t, og T1/2 hos hund er angitt til 3–5 t etter oral administrasjon. Ekskresjonen av uendret forbindelse skjer hovedsakelig via galle og feces, men en viss fraksjon utskilles også via urin. Linkomycin er registret for oral administrasjon til hund og katt (N). T1/2 hos hund og katt er angitt til 3–4 t. Ekskresjonen skjer via galle, feces og urin av uendret forbindelse og metabolitter. Spiramycin er registret for oral administrasjon til hund og katt (N). Spiramycin er angitt å ha rask absorbsjon og god vevsdistribusjon. Videre angis det at ekskresjon av uendret morsubstans og metabolitter vesentlig skjer via galle. Tylosin er registret for parenteral administrasjon til hund og katt (S). Vd er angitt til 1,7 L/kg og T1/2 til ca. 1 t både hos hund og katt. Ekskresjonen skjer hovedsakelig via galle i uendret form. Aminoglykosider Dihydrostreptomycin inngår i injeksjonspreparater sammen med prokainpenicillin, og er godkjent til hund og katt (S, N). Gentamicin er godkjent til hund og katt (S) formulert som injeksjonspreparat og krem for dermatologisk bruk. Absorbsjonen etter topisk applikasjon er minimal. Etter intramuskulær injeksjon absorberes aminoglykosidene raskt, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 t. Distribusjonen er i det alt vesentlige begrenset til ekstracellulærvæsken. I visse organer som nyrer og indre øre oppnås høye konsentrasjoner. Graden av plasmaproteinbinding er angitt å Side 46 være < 20–35 %. Hos hund og katt er Vd angitt til 0,15–0,30 L/kg, og T1/2 er angitt til 1–2 t hos begge arter. Aminoglykosidene elimineres overveiende umetabolisert ved glomerulær filtrasjon. Andre antibakterielle midler Kloramfenikol er godkjent til hund og katt formulert som øyedråper (S, N) og øyesalve (N). Fucidinsyre er godkjent til hund og katt formulert for dermatologisk bruk (S, N). Fucidinsyre inngår også i godkjente øye- (N) og øredråper (S, N) samt i øyesalve (S). Ett preparat formulert til oral administrasjon (S) er godkjent. Fucidinsyrens distribusjonsegenskaper synes å være særegne, og det angis at substansen kan penetrere vev som ikke nås i tilstrekkelig mengde av andre antibiotika. Metronidazol er godkjent til hund og katt formulert som preparat til oral administrasjon (N). Metronidazol angis å ha god, men sterkt varierende biotilgjengelighet (50 og 100 %) hos hund etter oral administrasjon. Det angis at absorbsjonen hos hund bedres ved tilstedeværelse av fôr. Eliminasjonen skjer via urin og feces av morsubstans og metabolitter. T1/2 hos hund er angitt til ca. 5 t. Litteratur Bishop Y. The Veterinary formulary, 4. ed. London: Pharmaceutical Press, 1998. Plumb DC. Veterinary Drug Handbook 1995. Ames: Iowa state University Press, 1995. FASS VET 98. Felleskatalog over preparater i veterinærmedisinen, 1998–99. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 47 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 5 Prinsipper for antibakteriell behandling i humanmedisin GRO RAMSTEN WESENBERG Forskrivningen av antibakterielle midler til systemisk bruk (J 01) i Norge har vist en liten nedgang fra 1993 til 1997 (Tabell 1) (1). Det har vært en nedgang i forskrivningen av tetracykliner og sulfonamider, mens forskrivning av penicilliner har gått noe opp. Det har også vært en svak økning i forskrivningen av fluorokinoloner. Forskrivning av andre betalaktamantibiotika enn penicilliner, samt makrolider har holdt seg noenlunde konstant i dette tidsrommet. Den globale økningen i antibiotikaresistens gir grunn til stor bekymring blant helsepersonell, legfolk og politiske myndigheter (2, 3). Deler av denne økningen i resistens kommer av ukritisk bruk samt overforbruk, særlig av bredspektrede midler (4–6). Dette er blitt et stort problem, særlig i �st- og Sør-Europa, mens det er et relativt sett lite problem i de nordiske land. De nordiske land har et lavt forbruk av antibiotika, mindre enn halvparten av forbruket i SørEuropa og USA (4). Åttifem prosent av all antibiotika i Norge forskrives i allmennpraksis, og av dette forskrives 75 % for luftveisinfeksjoner (7). På den humanmedisinske siden er det nå viktigere enn noensinne at man holder på skandinaviske behandlingstradisjoner, og ikke adapterer utenlandske tradisjoner ukritisk. Man bør i tillegg til effekt også tenke økologi når man velger antibiotikum (8). Mange fagmiljøer, særlig ved sykehus, har derfor utarbeidet egne retningslinjer for bruk av antibiotika (9–11). Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell gir også retningslinjer for fornuftig bruk av antibiotika ved forskjellige infeksjonstyper (12). I tillegg er det under utarbeidelse to veiledere fra Statens helsetilsyn om antibiotikabehandling på sykehus og i allmennpraksis (Elisabeth von der Lippe, Dag Berild, personlig meddelelse) Generelle prinsipper for optimal bruk av antibakterielle midler De følgende seks «kjøreregler» for fornuftig antibiotikabruk er hentet fra Jensenius et al. (9). Tabell 1. Forbruk av antibakterielle midler til systemiske bruk i Norge 1993–1997 angitt i DDD/1000 innbyggere/døgn (1) Antibakterielle midler (J 01) 1993 1994 1995 1996 1997 16,2 15,4 15,6 14,5 14,8 Spesifikke antibakterielle grupper: Tetracykliner 4,78 4,32 4,14 3,66 Betalaktamer, penicilliner 7,20 7,02 7,32 7,03 7,45 Andre betalaktamer 0,39 0,39 0,4 0,4 0,38 Sulfonamider og trimetoprim 1,96 1,88 1,79 1,58 1,45 Makrolider og linkosamider 1,6 1,46 1,58 1,51 1,58 Aminoglykosider 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Kinoloner 0,2 0,22 0,25 0,26 0,27 2000:07 SLK-publikasjon 3,55 Side 47 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 48 Vedlegg til terapianbefaling Prinsippene gjelder først og fremt infeksjoner hos personer med normalt immunforsvar utenfor sykehus. De er basert på de infeksjoner og behandlingsalternativer som er mest alminnelige i humanmedisin, og det er ikke tatt hensyn til infeksjonstyper og behandlingsbehov innenfor veterinærmedisin. Kjøreregel 1: Nøye klinisk vurdering Virusinfeksjoner er den vanligste årsak til feber utenfor sykehus. Unøyaktig og manglende diagnostikk og manglende muligheter til hyppig oppfølging er en av de viktigste grunnene til at norske leger «garderer» seg med antibiotikabehandling hvis det er tvil om en bakteriell infeksjon hos en febril pasient. Mange lette infeksjoner som otitter, sinusitter og cystitter helbredes ofte spontant, uten antibiotika. Man kan se pasienten an i ett til to døgn, men gi dem mulighet for rask konsultasjon hvis tilstanden skulle forverres. Tonsillitter forårsaket av gruppe A-streptokokker skal alltid behandles. Gruppe A-streptokokker har fremdeles full følsomhet for penicillin. Akutt bronkitt og sår hals er en virusinfeksjon inntil det motsatte er bevist, og skal ikke behandles med antibiotika empirisk. Kjøreregel 2: Optimal prøvetaking Riktig bakteriologisk prøvetaking med gode kliniske opplysninger er en forutsetning for å kunne foreta et skreddersydd terapivalg. I allmennpraksis er det også andre tester (hurtigtester, CRP) som kan brukes som screening ved mistanke om bakteriell infeksjon. Man kan lempe litt på kravene til bakteriologisk prøve ved ukompliserte infeksjoner som for eksempel konjunktivitt, sinusitt, bronkitt og cystitt hos yngre, ikke-gravide kvinner. Kjøreregel 3: Optimal empirisk behandling Selv om man ideelt sett bør vente på svarene fra den bakteriologiske prøven før antibiotikabehandling settes inn, er dette ofte upraktisk. Pasientens symptomer kan også kreve at behandling innsettes innen et døgn. Forutsatt at pasienten ikke er svært allmennpåvirket og alvorlig syk, bør man starte behandlingen smalspektret. Ved luftveisinfeksjoner ervervet utenfor sykehus bør Side 48 penicilliner fremdeles være førstevalg, ikke makrolider eller tetracykliner. Kjøreregel 4:. Tidlig seponering Dersom infeksjonsmistanken ikke kan bekreftes mikrobiologisk eller sannsynliggjøres på annen måte, bør antibiotika seponeres så tidlig som mulig, i alle fall etter tre døgn. Dette forutsetter at den kliniske tilstanden er rimelig stabil. Kjøreregel 5: Smalspektret behandling Når svaret fra mikrobiologisk laboratorium foreligger, bør man helst skifte til et smalspektret, lite toksisk og baktericid preparat. Følgende strategi anbefales: 1. Såfremt et penicillin er virksomt, vil dette i de flest tilfeller være «drug of choice». Dette er godt kjente preparater, de er baktericide, lite toksiske, har velkjent bivirkningsprofil og få økologiske skadevirkninger. 2. Dersom penicilliner ikke er virksomme eller ved penicillinoverfølsomhet, må man bruke andre preparater. Ved grampositive infeksjoner er makrolider, førstegenerasjons cefalosporiner, eller klindamycin alternativer. Ved gramnegative infeksjoner kan man velge blant cefalosporiner, aztreonam, trimetoprim-sulfametoksazol eller aminoglykosider. Aminoglykosider og aztreonam finnes bare for parenteral behandling og krever innleggelse i sykehus. Kommentarer 1. Cefalosporiner bør ikke brukes ved Type I-allergi for penicillin på grunn av fare for kryssallergi. 2. Glykopeptider og aminoglykosider kan bare utleveres til sykehus eller etter resept fra sykehus. Dette er gjort delvis av sikkerhetsgrunner − aminoglykosider er potensielt meget toksiske − delvis for å for å begrense faren for resistensutvikling (se også senere). 3. Fluorokinoloner og karbapenemer bør bare brukes på spesielle indikasjoner (se senere). SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 49 Vedlegg til terapianbefaling Kjøreregel 6: Optimal behandlingslengde Ved dokumentert alvorlig infeksjon bør antibiotika ikke seponeres for tidlig. Da unngår man residiv med mindre følsomme subpopulasjoner av bakterier. Hver infeksjonstype har sin optimale behandlingstid. Visse infeksjoner som cystitter og akutt gonoré kan behandles meget kort. Noen infeksjonstyper, for eksempel artritter, osteomyelitter og endokarditter, krever betydelig lengre behandlingstid, ofte flere uker. Disse krever sykehusinnleggelse for parenteral behandling. Ved en rekke ukompliserte bakterielle infeksjoner i allmennpraksis anbefales nå kurer mellom tre og fem dager. Kommentarer til noen antibakterielle midler godkjent i Norge Vanlig penicillin Bør være førstevalg ved mange vanlige bakterielle infeksjoner i Norge, spesielt luftveisinfeksjoner og hudinfeksjoner forårsaket av streptokokker. Frekvensen av betalaktamase-produserende Hemophilus influenzae ligger i Norge på mellom 5 og 15 %, avhengig av årstid (13, 14). Penicillinasestabile penicilliner I Norge er nærmere 80 % av de gule stafylokokkene penicillinresistente på grunn av produksjon av betalaktamaser (13). Penicillinase-stabile penicilliner (kloksacillin/dikloksacillin) har også effekt på penicillinaseproduserende gule og hvite stafylokokker (ikke de meticillinresistente). De har forholdsvis få økologiske bivirkninger og er et godt førstehåndspreparat ved stafylokokkinfeksjoner, særlig der det ikke foreligger resultat av resistensbestemmelse. Cefalosporiner Annen- og tredjegenerasjons cefalosporiner brukes mye i utlandet, både peroralt og parenteralt. Dette har gitt negative økologiske konsekvenser. Utstrakt bruk av cefalosporiner fører til seleksjon av naturlig resistente mikrober som enterokokker, meticillinresistente stafylokokker (MRSA), Listeria og Candida. I tillegg vil enkelte gramnegative mikrober utvikle resistens under pågående 2000:07 behandling, for eksempel Enterobacter cloacae, Citrobacter freudii. Tredjegenerasjons cefalosporiner er meget verdifulle medikamenter i behandling av alvorlig syke pasienter, men deres økologiske bivirkninger er store,og de må kun brukes på strenge indikasjoner. I Norge har man fra myndighetenes side i samråd med fagmiljøet, gjort en antibiotikapolitisk beslutning om at tredjegenerasjons perorale cefalosporiner ikke skal godkjennes ved milde til moderate infeksjoner i luftveiene eller hud- og bløtdeler. Karbapenemer Disse er meget bredspektrede. Utstrakt bruk medfører fare for superinfeksjoner med naturlig karbapenemresistente mikrober som Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas spp., Enterococcus faecium, MRSA og Candida. I tillegg kan aerobe gramnegative stavbakterier som Pseudomonas aeruginosa erverve karbapenemresistens. Karbapenemer bør derfor reserveres til følgende verifiserte infeksjoner: Alvorlige infeksjoner med Enterobacter spp., Serratia spp., og Pseudomonas aeruginosa (sammen med et annet spesifikt anti-pseudomonaspreparat). De bør bare unntaksvis brukes ved empirisk behandling. Karbapenemer kan bare utleveres til sykehus. Tetracykliner Tetracykliner bør kun brukes ved enkelte spesifiserte infeksjoner som for eksempel infeksjoner forårsaket av Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia eller Listeria, på grunn av mange uønskede økologiske bivirkninger. Tetracykliner har evnen til å overføre plasmidmediert resistens slik at resultatet kan bli multiresistente stammer. Makrolider På grunn av økt forbruk i Europa er makrolidresistens blitt et stort problem, ikke minst i Mellomog Sør-Europa. Resistens ses særlig hos gule stafylokokker, pneumokokker og gruppe A-streptokokker. I Sør-Sverige og Finland er også makrolidresistens forholdsvis vanlig (13–30 %) hos gruppe A-streptokokker. I Finland ble den nasjonale politikken med hensyn til ambulant behandling SLK-publikasjon Side 49 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 50 Vedlegg til terapianbefaling med antibiotika endret i begynnelsen av 1990-årene. Som et resultat sank forbruket av erytromycin fra 2,40 DDD/1000 innbyggere i 1991 til 1,38 DDD/1000 innbyggere i 1992, og erytromycinresistensen hos gruppe A-streptokokker sank fra 16,5 % i 1992 til 8,5 % i 1996 (15). Makrolider bør ikke være førstevalg ved luftveisinfeksjoner. Klindamycin Klindamycin har god effekt mot stafylokokker, streptokokker og anaerober, men er et annenhåndsmiddel på grunn av faren for antibiotikaindusert diaré/psudomembranøs kolitt. Glykopeptider Glykopeptider er viktige preparater ved vanskelige stafylokokkinfeksjoner og andre vanskelige infeksjoner med andre grampositive kokker. På grunn av fare for resistensutvikling hos enterokokker, bør glykopeptider være reservepreparater. De bør forbeholdes bare behandling av infeksjoner forårsaket av MRSA og multiresistente E faecium og eventuelt alvorlige C difficile-infeksjoner. De kan bare utleveres til sykehus eller etter resept fra sykehus. Aminoglykosider Aminoglykosider har fremdeles en viktig plass som initialbehandling av alvorlige infeksjoner og i behandlingen av alvorlige infeksjoner forårsaket av gramnegative stavbakterier. De har liten terapeutisk indeks og er potensielt toksiske. De inngår som del av standardregimet i den empiriske behandlingen av alvorlige infeksjoner. Aminoglykosider kan bare utleveres til sykehus. Fluorokinoloner Fluorokinoloner er effektive mot en lang rekke mikrober. Utstrakt bruk har ført til resistensproblemer særlig hos gule stafylokokker, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter og Neisseria gonorrhoea. For å unngå en liknende utvikling i Norge har fluorokinolonene et meget begrenset indikasjonsområde. De skal ikke brukes ved moderate luftveisinfeksjoner, moderate hud- og bløtvevsinfeksjoner eller ved ukompliserte urinveisinfeksjoner. Side 50 Fucidin Fucidin er meget smalspektret med god effekt mot gule stafylokokker. Resistensen mot fucidin er lav og har holdt seg stabil i Norge (A. Digranes, personlig meddelelse). Fucidin som monoterapi vil være et alternativ ved moderate infeksjoner forårsaket av gule stafylokokker i hud og bløtdeler. Lokalbehandling – noen generelle prinsipper Norske myndigheter har i samråd med fagmiljøene vært meget restriktive med å godkjenne lokale formuleringer av virkestoffer som er i systemisk bruk av hensyn til faren for resistensutvikling hos viktige patogener. Dette gjelder særlig makrolider og kinoloner. Antibiotikaprofylakse Antibiotikaprofylakse bør vanligvis unngås. Før man starter antibiotikaprofylakse bør fordeler og ulemper nøye veies mot hverandre. Man bør unngå å bruke midler til profylakse som er i vanlig bruk til terapi. Det er særlig to områder hvor antibiotikaprofylakse kan være aktuelt (12): 1. Profylakse mot kjente mikrober med antatt kjent resistensmønster, for eksempel malariaprofylakse, endokardittprofylakse. 2. Profylakse ved kirurgiske inngrep. Statens legemiddelkontroll gjennomførte våren 1998 et terapiverksted vedrørende antibiotikaprofylakse ved kirurgiske inngrep. Retningslinjene derfra finnes i litteraturreferanse nr. 16. Konklusjon For å holde resistensutviklingen i Norge nede på humansiden, har både fagmiljøene og myndighetene arbeidet aktivt for å få en forskrivning av antibiotika som er god også sett fra et økologisk perspektiv. Retningslinjer utarbeidet av forskjellige fagmiljøer og myndigheter er viktige hjelpemidler i dette arbeidet. Minst like viktig er det at forskriverne følger de retningslinjer som foreligger. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 51 Vedlegg til terapianbefaling Referanser 1. 9. Legemiddelforbruket i Norge 1993–97. Norsk medisinaldepot AS, Oslo, 1998, s 125–132. 2. 1996. Hart CA. Antibiotic resistance: an increasing problem? BMJ 1998; 316: 1255–6. 3. 158: 251–2. tiple-resistant bacterial pathogens. JAMA 1996; 275: 300–4. Arason VA, Kristinsson KG, Sigurdsson JA, Stefansincrease the carriage rate of penicillin resistant pneu- 13. Digranes A. Antibiotikafølsomhet for de vanligste luftveispatogene bakterier. Astra: Therapia medica 1997; 4: 17–21. sjoner i primærhelsetjenesten. Terapiverksted. Nytt fra Statens legemiddelkontroll 1994; 17. 15. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, Muotiala A, mococci in children? Cross sectional prevalence study. Helenius H, Lager K et al. The effects of changes in the BMJ 1996; 313: 387–91. consumption of macrolide antibiotics on erythromycin Mølstad S, Ekedahl A, Hovelius B, Thomansson H. resistance in group A streptococci in Finland. New Engl Antibiotic prescription in primary care: a 5 year followup of an educational program. Fam Pract 1994; 11: 282–6. 8. personell 1998/99. Oslo. Norsk legemiddelhåndbok IS, 14. Terapianbefaling: Behandling av akutte luftveisinfek- dottir G, Mølstad S, Gudmunsson S. Do antimicobials 7. 12. Vennerød AM, red. Norsk legemiddelhåndbok for helseOslo. 1998. Tenover FC, Hughes JM. The challenge of emerging infectious diseases. Development and spread of mul- 6. 11. Veiledning i bruk av antibiotika. Bergen: Haukeland Sykehus, Legemiddelkomiteen, , 1996. Espersen F, Frimodt-Møller N. Kampen om mikroberne – et internationalt anliggende. Ugeskr Læger 1996; 5. 10. Berild D, Ringertz SH, Jensenius M. Antibiotika. Behandling og profylakse. Oslo: Aker sykehus, 1998 Abbasi K. Report Calls for action on antibiotic resistance BMJ 1998; 316: 1261. 4. Jensenius M, von der Lippe B, Melby KK, Steinbakk M. Veileder i antibiotikavalg. 3. reviderte utgave, Oslo J Med 1997; 337: 441–6 16. Terapianbefaling: Antibiotikaprofylakse ved kirurgi. Nytt om legemidler 1999; Supplement 7. Midtvedt T. Antibiotika og økologi. Alpharma, Oslo 1996. 2000:07 SLK-publikasjon Side 51 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 52 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 6 Antibiotika behandling av munhålan hos hund och katt TINA MANNERFELT Normaltillstånd i munhålan Munhålan är en mycket bakterierik miljö, detta innebär dock inte att man skall använda sig av okritisk eller slentrianmässig antibiotikabehandling vid problem i munhålan. Munhålan är täckt av epitel som sköljs av ett rikligt salivflöde med ett väl fungerande antibakteriellt system. Blodförsörjningen är också mycket väl utvecklad i hela munhålan. Saliven i en frisk munhåla transporterar dagligen 100 miljarder bakterier. Bakterierna i munhålan utgörs av en mängd olika species. Man räknar med att det finns ca 200 olika species i normalt plack. Alla är inte helt identifierade. Luft innehåller normalt 21 % syre. Miljön i munhålan har en syrespänning på 12–14 % och i tandfickorna är syrehalten bara 1–2 %, i en frisk mun. Under dessa förhållanden består munfloran av 25 % anaerober, framför allt streptococ och actinomyses species (1). Gingivit och parodontit När djuret äter bildas beläggningar på tänderna. Beläggningar innehåller till en börja gram+ aerober som får möjlighet att fästa på tandytan. Dessa aerober förbrukar mycket syre och den lokala syrespänningen sjunker. Det leder till ökad tillväxt av de anaeroba bakterierna framför allt i tandfickorna. I en munhåla med grav parodontit kan upp till 95 % av bakteriefloran vara anaerober. Den anaeroba tandfloran utgörs av bakteroider, actinomyces, fusobakterier, peptostreptococcer och clostridium (2). Bakteriefloran hos hund påminner mycket om den hos människa. Toxiner och slaggprodukter från bakterierna i placket ger upphov till en lokal inflammation i tandköttet – gingivit - världens vanligaste sjukdom. Vissa bakterier kan även hjälpa till och ka- Side 52 talysera mineraliseringen av plack. Om problemen inte stoppas i tid kan processen gå vidare och leda till nedbrytning av tandbenet och irreversibel parodontit. När tandköttet blir infekterat fungerar inte barriären mellan munhålan och blodomloppet, djuret får en kronisk bakteriemi. På människor med grav paradontit visade 55% positiva blodkulturer efter att ha tuggat på parafin (3). Det är logiskt att misstänka att värdena för hund och katt är liknande. Det finns uppgifter om att den uppkomna bakteriemin kan leda till endocardit, nefrit och hepatit, och även immunomedierade sjukdomar så som glomerulinefrit, polyartrit eller amyloidos (1, 4). Dock saknas vetenskaplig bevisning för sambandet. Andra sjukdomar i munhålan På katter är det vanligt med gingiviter och stomatiter i samband med viroser. Även sjukdomar och medicinering som trycker ner immunförsvaret är predisponerande faktorer. Nekrotiserande gingiviter/stomatiter är relativt ovanligt på djur. Orsaken är oklar, eventuell orsakas den av spirocheter och fusiforma bakterier som fått möjlighet till överväxt. Svampinfektioner med Candida albicans orsakas oftast av överväxt på grund av långvarig antibiotika terapi. Rotspetsabscesser och öppna frakturer är andra tillstånd där även käkbenet är involverat. Det är också viktigt att känna till att alla ingrepp och behandlingar i munhålan ger upphov till mer eller mindre allvarlig bakteriemi. Vid en vanlig tandstensskrapning går det att hitta streptococcer, staffyloccocer, pasturella och bacteroides species i blodomloppet. Denna bakteriemi tar immunförsvaret normalt hand om på ca en timma (5). SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 53 Vedlegg til terapianbefaling Antibiotikabehandling Det finns få eller inga bevis för primära bakteriella infektioner i munhålan på katt och hund (6). Syftet med antibiotikabehandling i munhålan blir i stället att trycka ner bakterieflora som fått chansen att växa till på grund av obalans i det lokala försvaret. Det finns olika inställning till hur man skall använda antibiotika i munhålan. Förespråkarna för flitig antibiotikaanvändning har argument av typen: • Antibiotikabehandling minskar risken för systemsjukdomar som kan uppstå på grund av bakteriemi. • Antibiotikabehandling är nödvändig om djuret visar symtom på systemsjukdom. • Antibiotika ökar möjligheten till en framgångsrik behandling. • Antibiotika kan användas för att få en hygieniskare miljö att arbeta i. Motståndarna mot flitigt antibiotika användande framför argument som: • Munhåleinfektioner beror på opportunistiska bakterier. • Det är omöjligt att få en helt steril munhåla. • Inget antibiotikum är 100 % effektivt mot munhåle bakterier. • Det finns risk för resistensutveckling. • Det finns risker med toxiska eller allergiska reaktioner på antibiotika. • Behandlingen kan dölja allvarliga underliggande sjukdomar som kan förvärras eller sprida sig. När ska man behandla? Några riktlinjer för när det kan vara befogat med antibiotika. • Patienter med hjärtinsufficiens har ökad risk att utveckla endokardit. • Patienter med immunbristsjukdomar eller de som äter immunnedsättande mediciner. • Vid steriloperation av patient där man väljer att samtidigt utföra tandbehandling. 2000:07 Patientens höga ålder kan göra det olämpligt med en ny narkos. • Katter med gingivo-stomatit och hundar med ulserativ stomatit har ofta så svåra smärtor att en tids antibiotika behandling är nödvändig för att få patienten att äta och få möjlighet till lokalbehandling. • Vid allvarliga fall av parodontit där kirurgiska ingrepp är nödvändiga, kan antalet behandlingstillfällen – narkostillfällen, minskas med en relevant antibiotika terapi. • Vid pulpaamputation eftersträvar man alltid att jobba helt sterilt, en engångsbehandling med antibiotika minskar risken för en förorening. Vilka antibiotika skall man välja? Bakterieodling från munhålan är mycket svårt, och endast ett fåtal specialinriktade laboratorier klarar av en relevant odling. Det innebär i praktiken att man inte kan använda sig av riktad behandling. Vid antibiotikabehandling av tillstånd utan speciella problem bör man välja ett baktericid bredspektrumantibiotika med god effekt på gram+ aeroba coccidier och anaerober. Metronidasol bör vara förstahandsval vid behandling av infektioner i munhålan. Det har god effekt på anaerober och även en antiflaggelat effekt. Risken för resistensutveckling är liten. Toleransen vid långtidsbehandling är god, och upptaget fungerar bra om preparatet ges med mat. Ampicillin och amoxcicillin fungerar ofta bra. Om man har en patient med mer uttalad peridontit eller infektion i munslämhinnan är clindamycin eller tetrecyklin att föredra pga. sitt breda spektrum. Man bör dock beakta den ökade biverkningsrisken. Spiramycin, framför allt i kombination med metronidasol, är ett annat bra val. Amoxicillin-klavulansyra har god effekt på (-lactamasbildare och bred effekt på munhålans anaerober. Clindamycin har god effekt på en mängd organismer ffa obligat anaeroba bakterier. Clindamycinet koncentreras i neutrofiler och förekom- SLK-publikasjon Side 53 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 54 Vedlegg til terapianbefaling mer i lika hög koncentration i benvävnad som i serum. Tetracyklin har god effekt på ett brett spektrum av bakterier, inklusive de anaeroba bakterierna. Preparatet missfärgar ben och tänder varför det inte bör ges till växande individer. Spiramycin har ett brett spektrum mot aerober och additativ eller synergistisk effekt när det kombineras med metronidasol. Spiramycin koncentreras i saliv, gingiva och ben. ximalt 7 dagar. Vid långtidsbehandling av kronisk gingivit väljer man 10 mg/kg 2 ggr/dag den dosen kan sänkas ytterligare var 3–4 dag för att nå den lägsta terapeutiska dosen. Som ett komplement till antibiotikabehandling, eller om man försöker undvika antibiotika, är klorhexidin ett mycket väl fungerande anticeptikum för munhålan. En 0,5 % lösning accepteras ofta bra av djuren. Doseringar och behandlingstider 1. Referenser När syftet är att förhindra eller minska en bakteriemi i samband med ett ingrepp i munhålan, tex. vid normal tandstensskrapning på en riskpatient, kan man med fördel välja amoxicllin eller ampicillin. Preparaten kan ges i.v. eller p.o. 10 mg/kg i.v. i samband med premedicineringen eller 20 mg/kg p.o. 1 timma före narkos. Om patienten är nyopererad och man vill förhindra infektion i såret kan man följa upp med 10 mg/kg 4 ggr/dag i 4–5 dagar (4). Metronidasol kan inledningsvis ges 40–50 mg/kg p.o. som en engångsdos, första dagen, för att sedan följas av 20–25 mg/kg 3 ggr/dag i ma- Side 54 Hennet Philippe. Periodontal Disease and Oral Microbiology. BSAVA 1995 2. Dybbro-Bergström, Annelise. Kompendium i Veterinärmedicinsk odontologi. SLU 1993. 3. Roy C. Page. The Pathobiology of Periodontal Diseases May Affect Systemic Diseases: Inversion of a Paradigm. Annals of Periodontology. Vol. 3, No. 1, July 1998. 4. Kertesz, Peter. A Colour Atlas of Veterinary Dentistry and Oral Surgery. Wolfe Publishing 1993. 5. Harvey, C. E. Emily, P. P. Smal Animal Dentistry. Mosby 1993. 6. Harvey, C. E. Veterinary Dentistry. W.B.Saunders Company 1985. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 55 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 7 Fordøyelseslidelser hos hund og katt – når kan behandling med antibiotika forsvares? ELLEN SKANCKE Innledning Gastrointestinale problemer kan generelt plasseres i fem ulike kategorier: • fôringsinduserte; osmotiske • toksin- eller medikamentinduserte • infeksiøse • ekstraintestinale • idiopatiske/uklassifiserte. De vanligste årsaker til oppkast og diaré hos hund og katt er fôringsbetingede. Primære bakterielle tarminfeksjoner registreres svært sjelden. Den normale gastrointestinalkanal inneholder et enormt antall både aerobe og anaerobe bakterier, som representerer et komplekst økosystem av stor positiv betydning for vertens helse. Denne floraen står normalt i et symbiotisk forhold til verten, men kan i enkelte tilfeller også ha motsatt effekt med lokale og systemiske konsekvenser. Ikke-indisert antibiotikabruk er en faktor som kan påvirke bakteriefloraen i negativ retning. Indikasjoner for bruk av antibiotika ved gastrointestinale lidelser vil være ved: • sterk mistanke om eller dokumentert infeksjon med spesifikt patogene bakterier • bakteriell overvekst i tynntarmen • skade på tarmens mucosabarriere (for eksempel alvorlig parvoinfeksjon) • septikemi • human helserisiko. Tegn på penetrering av tarmmucosa er symptomer som hemoragisk diaré, feber, allmenpåkjenning, uttalt nøytropeni (< 1000/µL), leukocytose med venstreforskyvning eller en positiv blodkultur. Forekomst av «ferske blodstriper» i feces av og til er ingen indikasjon for behandling med an- 2000:07 tibiotika. I de tilfeller der det påvises patogener i feces, og dyret ikke viser tegn til allmenpåkjenning, vil antibiotikabehandling ikke nødvendigvis resultere i raskere helbredelse enn støtteterapi alene. Antibiotika skal ikke benyttes ut fra et ønske om å «sterilisere» tarmen, men for å eliminere bakterier som har penetrert tarmmucosa. På grunn av medikamentenes suppressive effekt på vertsdyrets normalflora, og risikoen for utvikling av resistente stammer, er ikke antibiotika hverken anbefalt eller indisert til pasienter med ukompliserte, akutte gastroenteritter. Hvilken type antibiotika skal velges? Valg av antibakterielle midler bestemmes av: • hvilke patogener som mistenkes som årsak til lidelsen • antimikrobielt aktivitetsspekter • vertsdyrets immunstatus • mulige negative effekter på vertsdyrets normalflora. Ved akutt, hemoragisk oppkast og/eller diaré og ved svekket immunstatus kan parenteralt administrerte baktericide antibiotika benyttes initialt. Hvis mulig, bør dyrkings- og resistensundersøkelser legges til grunn for medikamentvalget. Ikke absorberbare, orale antibiotika skal ikke benyttes dersom mucosabarrieren er brutt, på grunn av faren for toksiske reaksjoner. Det er heller ikke akseptabelt å benytte denne typen lokaltvirkende antibiotika på grunn av den negative effekt disse har på den normale tarmfloraen. Trimetoprim-sulfa har bredspektret effekt overfor både invaderende aerobe og anaerobe bakterier, samtidig som de har minimal ødeleg- SLK-publikasjon Side 55 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 56 Vedlegg til terapianbefaling gende effekt på tarmfloraen. Ulempen med trimetoprim-sulfa er en noe mangelfull effekt på veksten av enkelte aerobe bakterier, som Pseudomonas. Ved langvarig bruk vil høye doser kunne føre til anemi. Andre bivirkninger som immunmediert polyartritt og keratoconjunctivitis sicca kan av og til observeres. Det er registrert lite resistens mot dette medikamentet i Norge Ampicillin, og til en viss grad også amoksicillin, er bredspektrede antibiotika som har nedbrytende effekt på den normale floraen. Bruk av disse bør unngås ved behandling av infeksjoner forårsaket av gramnegative patogener. I enkelte tilfeller kan de imidlertid være aktuelle, som for eksempel ved bakteriell overvekst med clostridier, og da nettopp på grunn av deres effekt overfor den anaerobe flora i tarmlumen. Metronidazol har et bredt aktivitetsspekter overfor anaerobe bakterier. I smådyrmedisinen vil inflammatoriske tarmsykdommer, anaerob, bakteriell overvekst i tynntarm og peritonitt sekundært til perforasjon av tarm, være de områder der det er aktuelt å benytte metronidazol. I tillegg til en antibakteriell effekt, har dette medikamentet også en inhibitorisk effekt på cellemediert immunitet. Denne effekten er av vesentlig betydning for bruk av metronidazol ved inflammatoriske tarmlidelser. Bivirkninger observeres sjelden, men kvalme, oppkast og neurotoksiske symptomer er observert hos hund og katt. Medikamentet er karsinogent og mutagent hos laboratoriedyr. Langvarig behandling med høye doser samt behandling under drektighet bør unngås. Tylosin anbefales hovedsakelig til behandling av infeksjoner forårsaket av grampositive bakterier. Medikamentet er imidlertid også aktivt overfor enkelte gramnegative organismer. Tylosin synes ikke å påvirke totalantallet bakterier i colon. Tylosin-preparater har ikke markedsføringstillatelse i Norge, men kan tas inn på godkjenningsfritak. Tetracykliner benyttes ved behandling av bakteriell overvekst i tynntarmen. Medikamentet kan gi bivirkninger som anoreksi, oppkast og diaré, spesielt hos katt. Erytromycin er primært indisert ved behandling av infeksjoner forårsaket av Campylobacter Side 56 spp Dette medikamentet kan gi bivirkninger i form av oppkast. Kloramfenikol er angitt ved behandling av human salmonellose. Clindamycin er effektivt overfor mange grampositive aerobe og de fleste anaerobe bakterier. Clindamycin hemmer vekst av sensitive organismer i opptil to uker etter avsluttet behandling. Ved høye doser (25 mg/kg per os daglig) kan det oppstå diaré hos katt. Hos menneske og hund er det registrert bivirkninger i form av pseudomembranøs colitis. Fluorokvinoloner kan være aktuelle ved tarminfeksjoner. Det er imidlertid ikke dokumentert at fluorokvinolonene har bedre effekt en kombinasjonen av trimetoprim-sulfa. Nedbrytningen av disse stoffene i naturen er svært begrenset, og bruken av slike medikamenter bør derfor reduseres til et minimum. Norfloksacin og enrofloksacin har et potent gramnegativt spekter. De forårsaker sjelden oppvekst av resistente organismer og affiserer i liten grad den anaerobe floraen. Fluorokvinolonene er nyttige i profylaktisk behandling av pasienter med nøytropeni. Bivirkninger opptrer sjelden. Medikamentet anbefales ikke brukt til dyr i vekst, da det kan forårsake bruskdefekter. Ved påvisning av bakterielle patogener i feces kan infeksjonen behandles ut fra det sensitivitetsmønster som oppnås ved resistensundersøkelsen. Det er imidlertid verdt å merke seg at in vivo-responsen på antibiotika ofte ikke stemmer helt overens med det som registreres in vitro. Et alternativ vil derfor være å benytte det antibiotikum som av erfaring anbefales som førstevalg ved infeksjoner med den aktuelle bakterie. I slike tilfeller må effekten av behandlingen vurderes nøye undervegs, slik at det kan foretas endringer dersom responsen er dårlig ved bruk av det empirisk valgte medikamentet. Probiotika er fôrsupplement bestående av levende mikroorganismer. Det foreligger få objektive data vedrørende nytten av denne type fôrsupplement ved behandling av diaré hos hund og katt. Det foregår imidlertid mye forskning innen dette emnet. Nyere resultater synes å vise at bruk av bakterier som er en del av den dominante, anaerobe floraen, som Bifidobacterium spp, gir SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 57 Vedlegg til terapianbefaling mer lovende resultater enn bruk av Lactobacillus spp, som tidligere er benyttet. Ventrikkel og tarm Bakterieinfeksjoner Ventrikkel Genus Helicobacter er en gruppe spiralformede, gramnegative, ureasepositive bakterier som påvises i ventrikkel og tarm. Bare de bakterier som holder til i ventrikkelen har patologisk betydning. H pylori er en av årsakene til ulcus ventriculi hos menneske. Flere ulike arter av disse spiralformede organismene er isolert fra pattedyr, inkludert hund og katt. Bakteriene påvises hos dyr både med og uten gastritt, og det foreligger svært stor usikkerhet vedrørende deres patogene betydning hos disse artene. I de tilfeller der behandling er forsøkt, er behandlingsregimet kun ekstrapolert fra humanmedisinen. Til eradikering av H pylori benyttes her en såkalt trippelterapi. Dette er en kombinasjon av to antibiotika med enten en vismutforbindelse eller en syrehemmer, som ranitidin eller omeprazol. Amoksicillin (22 mg/kg 2 x dgl) og metronidazol (10–15 mg/kg 2 x dgl) i 2–3 uker, eller tetracyclin og metronidazoler er de antibiotika som vanligvis anbefales. H felis og muligens H heilmanii er isolert både fra dyr og menneske. Deres patogene potensial er uklart og kryssinfeksjon er ikke påvist. H pylori har i enkelte tilfeller blitt isolert fra katt, men dette kan like gjerne skyldes kryssinnfeksjon fra menneske. Et zoonotisk potensiale er derfor muligens til stede. Fra legehold er det imidlertid ikke anbefalt rutinebehandling av kjæledyr på grunn av dette. Det vil derfor heller ikke være korrekt av veterinærstanden å anbefale slik behandling. I og med at organismen er labil i eksterne omgivelser, vil god hygiene redusere risikoen for overføring av bakterien. Tarm Salmonella Klinisk salmonellose forekommer heller sjelden sammenliknet med forekomst av asymptomatiske eller subkliniske tilstander. Sykdommen vil i 2000:07 de fleste tilfeller være begrenset til en lokal invasjon av mucosa og manifestere seg i form av en typisk akutt enterokolitt, med vandig eller mukoid diaré. Symptomene er som oftest milde og går over av seg selv. I alvorlige tilfeller kan det forekomme blod i feces, oppkast, tenesmer, feber, anoreksi, slapphet, buksmerter og en progressiv dehydrering. Enkelte individer vil også presenteres med en kronisk, febril tilstand uten spesifikke gastrointestinale symptomer. Diagnosen baserer seg på kliniske symptomer kombinert med positive dyrkingsresultater fra feces eller blod. Påvisning av leukocytter i feces ved cytologisk undersøkelse indikerer en mulig invasiv bakteriell infeksjon. De fleste pasienter kommer seg i løpet av en uke, men det kan gå 3–4 uker før full restitusjon er oppnådd. Bruken av antibiotika ved salmonellose er kontroversiell, og som regel ikke indisert, da slik behandling kan resultere i en kronisk bærerstatus. I ukompliserte tilfeller anbefales kun støtteterapi, samtidig med iverksetting av hygieniske forholdsregler, eventuelt karantene. Antibiotikaterapi kan være nødvendig ved hemoragisk enteritt, feber og allmenpåkjenning eller ved indikasjoner på sepsis. Aktuelle medikamenter og dosering til veterinært bruk vil være trimetoprim-sulfa (15 mg/kg 2 x dgl, per os) i syv dager eller enrofloksacin (5 mg/kg 2 x dgl, per os) i syv dager. Campylobacter jejuni Campylobacter jejuni er et mulig etiologisk agens ansvarlig for opptreden av diaré hos hund og katt. I mange undersøkelser påvises ikke forskjell i isolasjonsfrekvens av denne bakterien hos hunder med eller uten diaré, mens det i andre studier er påvist signifikante forskjeller mellom disse to gruppene. Voksne katter og hunder i private hjem viser en langt lavere infeksjonsfrekvens enn dyr i katterier/kenneler. Det er imidlertid ikke tvil om at enkelte stammer kan opptre som primære tarmpatogener hos unge individer. Isolasjonsraten er høyest hos hunder under seks måneder. Hos eldre dyr synes bakterien å være en opportunist, som forårsaker diaré når predisponerende faktorer påvirker SLK-publikasjon Side 57 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 58 Vedlegg til terapianbefaling dyrets resistens. Slike predisponerende faktorer inkluderer stress og eventuelt samtidig infeksjon med andre tarmpatogener, som parvovirus, coronavirus, Salmonella spp og intestinale parasitter. Campylobacter jejuni forårsaker en sekretorisk diaré, og invaderer sjelden mucosa. Kliniske symptomer varierer fra mild, forbigående til mukoid/blodig diaré assosiert med tenesmer. Systemiske symptomer som oppkast, anoreksi og nedstemthet kan observeres. Hos katt er diareen ofte profus og vandig, men kan også være mukoid og bløt. Feber opptrer sjelden. Symptomene varer fra få dager opp til et par uker, og kan i enkelte tilfeller få en mer kronisk, intermitterende karakter. Unge dyr, spesielt i kennel, affiseres hyppigst og gjerne med de alvorligste symptomene. Tentativ diagnose baseres på positive dyrkingsresultater. I og med at bakterien også kan påvises hos normale individer, må hele det kliniske bildet vurderes før sykdommen kan tilskrives opptreden av Campylobacter spp Bakterien bør imidlertid alltid inkluderes blant differensialdiagnosene i tilfeller med akutt eller kronisk diaré, sett ut i fra et zoonotisk aspekt. Det bør tas hygieniske forholdsregler, og kontakt med små barn bør unngås. Erytromycin (10–15 mg/kg 3 x dgl, per os) eller tylosin ( 20–40 mg/kg 2 x dgl, per os) i fem dager synes å eradikere infeksjonen fra hund og katt. I enkelte tilfeller påvises positive dyrkingsresultater også etter behandling med erytromycin. Dette kan skyldes reinfeksjon, eventuelt resistens. I slike tilfeller anbefales behandling med tetracykliner. Clostridium perfringens Clostridium perfringens er assosiert med gastrointestinale sykdommer både hos menneske og dyr. Enkelte stammer kan produsere enterotoksin, som synes å være en komponent av sporekappen. Organismen koloniserer distale del av tynntarmen og kraniale del av colon. Om spesifikke stammer er virkelige primære gastrointestinale patogener, eller om sykdom er et resultat av endringer i tarmens mikrobiologiske miljø som initierer sporulering, er usikkert. Samtidig opptreden av annen sykdom, så vel som plutselige Side 58 fôrendringer, medikamentbruk, spesielt antibiotika, eller stress kan virke predisponerende for utbrudd av clostridieinfeksjon. Bakterien er mistenkt som årsak til utbrudd av nosokomiale infeksjoner. Pasienten viser symptomer på tykktarmsdiaré. Mucus, friskt blod, små fecesmengder, tenesmer og økt defekeringsfrekvens er karakteristisk. Også mildere symptomer kan opptre. Symptomene varer sjelden lengre enn en uke, og går ofte over av seg selv. I enkelte tilfeller kan de imidlertid forbli mer eller mindre kroniske. Påvisning av enterotoksike clostridier ved dyrking er ikke nødvendigvis knyttet til klinisk sykdom. Cytologisk undersøkelse av feces, med påvisning av et stort antall fekale sporer, korrelerer imidlertid godt med kliniske symptomer. Et sporeantall på mer enn 3–5 sporer per 100 x forstørrelse er antatt å være unormalt og indikerer en mulig clostridieinfeksjon. Akutte, milde tilfeller krever som oftest bare støtteterapi. Hunder med akutt, hemoragisk enteritt bør behandles med faste og ampicillin (20 mg/kg 3 x dgl, per os, i.v., subkutant eller i.m.) eller metronidazol (10–20 mg/kg 2 x dgl, per os) i 3–5 dager. Tylosin er også angitt å være effektivt. Ved mer kroniske infeksjoner synes pasienten å respondere midlertidig på antibiotika, men får raskt tilbakefall etter avsluttet behandling. Disse pasientene krever gjerne en mer langvarig antibiotikabehandling, samtidig med en fôrendring. En endring i den mikrobiologiske sammensetningen i colon som følge av fiberfôring synes å hindre proliferasjon av clostridiene, og er en viktig faktor i behandling av denne type infeksjon. Escherichia coli Forbigående gastroenteritt assosiert med patogene stammer av E coli er rapportert både hos hund og katt. Det dominerende symptom ved infeksjon med toksinproduserende stammer er vandig diaré. Enteroinvasive stammer forårsaker hovedsakelig en hemoragisk, tykktarmsliknende diaré. Laboratorieresultatene er uspesifikke. Diagnosen kan ikke stilles ved rutineundersøkelse av feces. Spesielle tester må benyttes for å skil- SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 59 Vedlegg til terapianbefaling le invasive eller enterotoksiske stammer fra ikkepatogene stammer. Antbiotika er vanligvis ikke indisert ved denne typen infeksjoner. Virusinfeksjoner Antibiotika benyttes ved virusinfeksjoner for å forhindre septikemi. I og med at bakteriene som kan forårsake sepsis er en del av den normale mikroflora, må antibiotikabehandlingen rettes både mot aerobe og anaerobe bakterier. Pasienter med hemoragisk diaré, uten sterk allmenpåkjenning og med et adekvat antall leukocytter, kan behandles med penicillin/penicillinderivater. Amoksicillin (22 mg/kg 2 x dgl, subkutant, i.m.) eller ampicillin (10–20 mg/kg 3–4 x dgl, per os, i.m., i.v. eller subkutant) gir god beskyttelse ved sepsis. Trimetoprim-sulfa (15 mg/kg 2 x dgl, per os) gir også god beskyttelse mot både aerobe og anaerobe bakterier. Antibiotika bør ikke administreres subkutant til dehydrerte dyr, da absorbsjonshastigheten vil forsinkes. I svært alvorlige tilfeller er det anbefalt å benytte aminoglykosider, som gentamycin (2,2 mg/kg 3 x dgl, i.v, i.m. eller subkutant) i kombinasjon med penicilliner og cefalosporiner. Aminoglykosider kan forårsake akutt nyresvikt. Opprettholdelse av et normalt blodvolum er absolutt nødvendig ved bruk av aminoglykosider. Til katter med leukopeni anbefales en kombinasjon av penicillin og aminoglykosider. Parasittære infeksjoner Giardia spp Giardia er en anaerob, bevegelig, flagellær protozoo, som trives godt i tynntarmen hos de fleste pattedyr. De fleste infeksjoner med Giardia hos hund og katt assosieres vanligvis ikke med kliniske symptomer. Varierende antall cyster kan være tilstede i feces uten at det foreligger noen forhistorie om gastrointestinal sykdom. Hos unge dyr kan det opptre akutt diaré. Dersom en slik infeksjon ikke behandles, vil en kronisk intermitterende diaré kunne oppstå. Feces er gjerne lys, illeluktende og fettrik. Massiv infeksjon vil kunne forårsake en malabsorbsjonstilstand, med vekttap eller dårlig tilvekst, til tross for normal matlyst. 2000:07 Selv om de kliniske symptomene ikke er spesifikke for denne infeksjonen, bør et individ med kronisk diaré og dårlig respons på symtomatisk terapi, mistenkes for en Giardia-infeksjon. En eksakt diagnose er avhengig av påvisning av cyster eller trofozoitter i feces, eller i prøver fra intestinalkanalen. Metronidazol (25 mg/kg 2 x dgl , per os) i 5–10 dager er angitt som effektivt behandlingsregime til hund. Til katt anbefales en noe lavere dosering (10 mg/kg 2 x dgl). Fenbendazol (50 mg/kg dgl, per os) i tre dager er forsøkt, men effekten er tvilsom. Coccidier Coccidier forårsaker sjelden kliniske symptomer. Alvorlige infeksjoner kan imidlertid forårsake en mukoid diaré, av og til med blod, spesielt ved stress og dårlig hygiene. Behandling vil være sulfonamider (50 mg/kg dgl, per os) i 7–21 dager. Bakteriell overvekst Den proksimale del av tynntarmen inneholder få bakterier. Ved bakteriell overvekst her vil antall duodenale bakterier øke til > 105 kolonidannende enheter/ml. Sammensetningen av bakteriene endres mot en mer anaerob flora, lik den som normalt observeres i colon. Bakteriell overvekst er en omdiskutert diagnose, men er beskrevet å kunne inntreffe ved hemming av normale forsvarsmekanismer som magesyresekresjon, intestinal peristaltikk, den intestinale mucusbarriere, sekresjon av intestinale immunoglobuliner og ved åpen forbindelese i ileocøkalmunningen. Pasientene viser en diaré av «tynntarmstypen», med eller uten vekttap. Noen har steatoré. En definitiv diagnose baserer seg på dyrkingsresultater fra duodenalinnhold, med påvisning av > 105 bakterier/ml i duodenalvæsken. Høy serumfolat og/eller lav kobalamin (B12) kan indikere bakteriell overvekst, men gir ingen sikker diagnose. Tarmparasitter samt andre tarmpatogener, systemisk sykdom, inflammasjon, delvis intestinal obstruksjon som invaginasjon, fremmedlege- SLK-publikasjon Side 59 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 60 Vedlegg til terapianbefaling me eller tumor, samt eksokrin pankreasinsuffisiens, må utelukkes før bakteriell overvekst skal mistenkes å foreligge. Pasientene behandles med oksytetracycliner (10–20 mg/kg 2–3 x dgl, per os) i 4–8 uker. Behandlingen gjentas 10–14 dager ved tilbakefall. Metronidazol (10–20 mg/kg 3 x dgl, per os) eller tylosin (20 mg/kg 2 x dgl/3 x dgl, per os) er også angitt som aktuelle medikamenter. Oksytetracykliner er imidlertid førstevalg. Bakteriell overvekst er ikke med sikkerhet påvist hos katt, men dersom behandling skal forsøkes, vil metronidazol (10–20 mg/kg 2 x dgl, per os) i 7–10 dager være et brukbart medikamentvalg. Kolitt Kronisk kolitt er som regel en følge av en inflammatorisk prosess, og skyldes sjelden patogene agens. Antibiotikaterapi er derfor i utgangspunktet ikke indisert. Ved kroniske kolitter og sannsynligvis også ved kronisk inflammatorisk tarmsykdom, er det lipoksygenaseprodukter og ikke prostaglandiner som er inflammasjons-mediatorer. Medikamenter som hemmer både prostaglandin og leukotrein dannelsen, som 5-aminosalisylsyre og sulfasalazine, er dermed effektive ved behandling av kronisk kolitt. Metronidazol benyttes også ved kolitter, men her er det den inhibitoriske effekten på den cellemedierte immunitet som antas å ha positiv effekt. Når det gjelder behandling av katt, må det utvises forsiktighet ved bruk av salisylsyrekomponenter. Dersom annen behandling enn fôringsendring skal iverksettes, bør metronidazol benyttes som førstevalg til denne arten. Sulfasalazin: Hund: 12,5 mg/kg 4 x dgl, per os, i 14 dager, deretter 12,5 mg/kg 2 x dgl i 28 dager. Katt: 10–20 mg/kg pr. dag, per os, i 14 dager. Metronidazol: Hund og katt: 10–20 mg/kg 2–3 x dgl, per os, i 10–14 dager. Side 60 Lever Hepatitt; HCC, suppurativ cholangitis/ cholangiohepatitis Profylaktisk bruk av antibiotika er fortsatt kontroversielt. Behandling med antibiotika er indisert der allmenntilstanden er påvirket og det foreligger tegn på bakteriell infeksjon eller sepsis. Det er viktig å unngå antibiotika som krever aktivering eller eliminering av leveren, eller er avhengig av utskillelse via gallen. Penicillin/penicillinderivater er førstevalg. Klindamycin, metronidazol og kloramfenikol har også god effekt. Leptospirose Infeksjon med Leptospira interrogans kan føre til akutt eller kronisk leverlidelse hos hund. Katter synes å være relativt resistente overfor infeksjon, men kan utvikle lesjoner i leveren. Sykdommen er en zoonose. Kliniske symptomer er feber, myalgi, oppkast, anoreksi, takykardi, ikterus, uveitt og blødningstendenser. Akutt leversvikt indikeres av stigning i serumkonsentrasjonen av ALT, AST og AP i løpet av de første dagene av sykdomsforløpet. Behandling vil bestå av isolering på grunn av fare for smitte til menneske, generell støtteterapi og spesifikk antibiotikaterapi. Ampicillin (10–20 mg/kg 2 x dgl, per os, subkutant eller i.v.) benyttes under det akutte forløp. Doksycyklin (5 mg/kg 2 x dgl i 1 dag, deretter 1 x dgl i 14 dager) er aktuelt når det gjelder eliminering av leptospirer i urinen. Pankreas Akutt pankreatitt Sepsis som komplikasjon ved en akutt pankreatitt er sannsynligvis den vanligste årsaken til at en pasient med denne lidelsen ikke overlever. Til tross for dette er bruken av profylaktisk antibiotikabehandling et omdiskutert tema, da det har foreligget usikkerhet vedrørende de ulike antibiotikas evne til penetrasjon av pankreas. Klindamycin, metronidazol og kloramfenikol penetrerer godt både til syk og frisk pankreas og vil være de typer antibiotika som er aktuelle å benytte under norske forhold. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 61 Vedlegg til terapianbefaling Konklusjon Guilford WG, Center SA, Strombeck DR, Williams DA, Ukritisk bruk av antibiotika ved gastrointestinale lidelser gjør mer skade enn gagn. Endring i fôring, eventuelt faste en kort periode, samt bruk av andre typer medikamenter vil i de fleste tilfeller være den mest aktuelle behandling ved gastrointestinale lidelser hos hund og katt. Motilitetsregulerende medikamenter for påvirkning av ventrikkeltømming og/eller den intestinale passasjetid kan være aktuelle. Likeledes mer lokaltvirkende medikamenter som antisekretoriske eller adsorberende medikamenter. Adstringerende forbindelser og antacida bør også vurderes i enkelte tilfeller. Meyer DJ, eds. Strombeck’s Small Animal Gastroenterology, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Company. 1996. Knifton A. Criteria for selection of antibiotics. Vet Rec 1984; 357–60. Nolte I. Zur Antibiotikabehandlung bei Durchfallerkrankungen von Hund und Katze. Tierärtztl Prax 1988; 16: 197–200. Rothuizen J, van der Ingh TSGAM. Hepatitis bij de Hond; een overzicht. Tijdschr Diergeneeskd 1998; 123: 246–52. Rutgers HC, Batt RM, Elwood CM, Lamport A. Small intestinal bacterial overgrowth in dogs with chronic intestinal disease. J Am Vet Med Assoc 1995; 206: 187–93. Tennant B. Scientific information document Helicobacter Litteratur pylori. J Small Anim Pract 1996; 37: 609–10. Batt RM, Rutgers HC, Sancak AA. Enteric bacteria: Friend or foe? J Small Anim Pract 1996; 37: 261–7. Trudel JL, Wittnich C, Brown RA. Antibiotics bioavailability in acute experimental pancreatitis. J Am Coll Surg Berger I. Probiotika till hund – utopi eller verklighet? 1994; 178: 475–9. Sve vet tidsskr 1998; 50: 523–9. van Dijk JE. Morphology of the gut barrier. Europ J Comp Boothe DM. Anaerobic infections in small animals. Probl Vet Med 1990; 2: 330–47. Gastroent 1997; 2: 23–7. Westermark E, Myllus V, Aho M. Effect of treatment on the Ettinger SJ, Feldman EC, red. Textbook of veterinary internal medicine. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Com- jejunal and colonic bacterial flora of dogs with exocrine pancreatic insufficiency. Pancreas 1993; 8: 559–62. pany, 1995. Greene CE, red. Infectious diseases of the dog and cat, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998. 2000:07 SLK-publikasjon Side 61 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 62 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 8 Sykdommer i respirasjonsorganene hos hund og katt – etiologi, diagnose, profylakse og terapi ELISE R. LIUM Innledning Profylakse Sykdommer i luftveiene hos hund og katt kan ha mange årsaker: virus, bakterier, sopp, parasitter, tumores, fremmedlegemer og kjemisk irritasjon som følge av inhalasjon eller aspirasjon. Sekundære symptomer fra luftveiene kan ses ved hjertesvikt, og allergiske reaksjoner kan gi luftveissymptomer. Det vil i det følgende hovedsakelig bli lagt vekt på profylakse og terapi ved sykdommer i luftveiene hos hund og katt der infeksjon er en sannsynlig årsaksfaktor. Ved mistanke om infeksjon er det ofte vanskelig å isolere aktuelt smittestoff. Normal flora i luftveiene inneholder bakterier som kan være patogene, men som svært ofte ikke er primærårsak til de aktuelle symptomene. Sekundære bakterieinfeksjoner kan komme som komplikasjon til sykdomsbilder med en annen primærårsak. Behandlingen vil ofte bli symptomatisk, da primærårsaken kan være vanskelig å fastslå. Minimal smitteeksponering, lavt stressnivå, godt stell, god hygiene, riktig fôring og riktig parasittbehandling er viktige faktorer for å unngå sykdom. Vaksinasjon kan ha bra effekt ved enkelte sykdomskomplekser med symptomer fra luftveiene. Men det er alltid viktig å være klar over vaksinasjoners begrensede verdi: vaksiner kan være virksomme bare mot en del av de sykdomsutløsende smittestoffer. Vaksinasjon kan beskytte slik at det blir mindre smittepress og et mildere sykdomsforløp, men beskytter ikke mot infeksjon og kan heller ikke brukes for behandling av aktiv sykdom. Det er også stor variasjon i vaksiners effektivitet. Vaksinasjon vil bli omtalt under de enkelte sykdommer der dette er aktuelt som profylaktikum. Diagnostikk En god klinisk undersøkelse med auskultasjon, perkusjon og halsinspeksjon, eventuelt supplert med røntgen er det beste hjelpemiddel i diagnostikken. Svaber fra øvre deler av luftveiene eller skylleprøver fra trachea kan være nyttig for cytologiske og mikrobiologiske undersøkelser, og endoskopi kan også være aktuelt ved undersøkelse av luftveiene. Dyrking med resistensbestemmelse bør ideelt alltid foretas før igangsettelse av antibakteriell terapi. Gode viruslaboratorier kan påvise smittestoff direkte i svaberprøver fra øvre luftveier. Serologiske prøver med påvisning av titerstigning er også viktig i virusdiagnostikken. Side 62 Terapi Terapi innrettes mot primærårsaken der denne kan påvises. Men som nevnt er dette vanskelig, og behandlingen må ofte bli symptomatisk. De faktorer som er nevnt under profylakse er også viktige når sykdom foreligger: godt stell, riktig fôring og godt miljø. Terapi vil bli omtalt under de enkelte sykdommer. De enkelte sykdommer De mest vanlige sykdommer i luftveiene hos hund katt i Norge er kennelhoste (infeksiøs trakeobronkitt) og katteinfluensa (Feline Upper Respiratory Disease – FURD). SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 63 Vedlegg til terapianbefaling Katteinfluensa/infeksjoner i øvre luftveier hos katt (FURD) Nesten 90 % av alle infeksjoner i øvre del av luftveiene hos katt er forårsaket av Feline Herpes Virus (FHV) og/eller Feline Calicivirus (FCV). Også Bordetella bronchiseptica og Clamydia psittaci kan forårsake symptomer fra luftveiene, men Clamydia er best kjent som årsaksfaktor ved konjunktivitt hos katter. Andre vira og mykoplasmer kan forekomme, bakterieinfeksjoner er sjelden primærårsak (1, 2). Katter i alle aldre kan affiseres. I katterier der infeksjonen finnes endemisk er sykdom hos kattunger på 4–5 uker mest vanlig, da det på denne tiden blir en svekkelse av den maternelt overførte immunitet (2).Ved naturlig infeksjon er inkubasjonstiden 2–10 dager. De kliniske symptomene består i snue, nysing, nese-/øyeflådd, sår i munnhulen og varierende grad av allmennpåkjenning i form av depresjon, anoreksi og feber. Neonatal oftalmi kan være forårsaket av herpesinfeksjon, og ved residiverende herpes-infeksjoner kan det utvikles alvorlige keratitter. Kattunger og dyr som er svekket av ulike årsaker er mest sårbare, og sykdommen kan hos disse grupper gi dødelig utgang. Katter som har vært utsatt for infeksjon, kan gå som smittebærere i lang tid etter opphør av kliniske symptomer. Sykdom kan utløses av ulike stressfaktorer, immunsvikt og høy alder. Diagnostikk Diagnosen stilles på bakgrunn av anamnese og kliniske funn. Virus kan påvises i svaber fra øvre luftveier, Clamydia kan påvises i svaberprøver fra conjunctiva (2). Infeksjon kan også diagnostiseres ved påvisning av titerøkning i serumprøver tatt med 2–3 ukers intervall. Profylakse Viktigste profylaktiske tiltak er å begrense smittekontakten, unngå stress, sørge for godt stell og godt miljø. Katter med kliniske symptomer bør isoleres i minst tre uker etter at de kliniske symptomer er klinget av, og nye katter bør ikke settes inn i en 2000:07 kattebesetning før de har vært isolert i tre uker. Kattunger holdes isolert til de er vaksinert. Vaksiner som inneholder svekkede stammer av FHV og FCV, i kombinasjon med felint panleukopenivirus (kattepest) er i vanlig bruk i Norge. Vaksiner med Clamydia i tillegg finnes også på det norske marked. I USA finnes intranasale vaksiner som kan brukes på 1–2 uker gamle kattunger som profylakse i et smittefarlig miljø, men denne type vaksine finnes foreløpig ikke i Norge. Med hensyn til Clamydia anbefales kun vaksinasjon av katter i katterier med endemisk sykdom (1). Clamydia-infeksjon kan behandles, og representerer ofte et lite sykdomsproblem for familiekatten. Terapi Godt stell er den viktigste terapi, da virus ikke lar seg påvirke av antibiotika. Antibiotika anbefales derfor bare ved langvarige forløp der det er mistanke om sekundære bakterieinfeksjoner. Ideelt bør antibiotikaterapi ikke igangsettes før dyrking og resistensundersøkelse er foretatt (1). Som nevnt innledningsvis er det ofte vanskelig å påvise hvilke bakterier som har betydning ved dyrking fra luftveiene. Amoksicillin og ampicillin har få bivirkninger, og kan også brukes trygt til kattunger. Tetracykliner anbefales om Clamydia eller Mycoplasma er med i smittebildet. Ved behov for bredspektret terapi til kattunger anbefales kombinasjonspreparat av amoksicillin og clavulansyre, da dette ikke gir misfarging av tenner (2). Det er ofte vanskelig å oppnå terapeutisk konsentrasjon i respirasjonsveiene ved vanlig systemisk antibiotikabehandling. Ved Clamydiakonjunktivitter er det viktig med lokalbehandling med tetracyklin i øyne i tillegg til systemisk behandling. Det er også viktig med tilstrekkelig lang behandlingstid, i prinsippet minst fem dager etter opphør av kliniske symptomer. Ved Clamydia-infeksjon bør kattene behandles i tre uker etter symptomfrihet. Kennelhoste Kennelhoste er den hyppigst forekommende luftveislidelse hos hund i Norge. Etiologi: Flere ulike smittestoffer er inne i bil- SLK-publikasjon Side 63 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 64 Vedlegg til terapianbefaling det: Adenovirus 2, parainfluenzavirus, Bordetella bronchoseptica, mycoplasma. Inkubasjonstiden er 3–5 dager etter naturlig smitte (5). De kliniske symptomer domineres av tørr irritasjonshoste. Allmenntilstanden er lite påvirket om ikke komplikasjoner inntreffer. Tilstanden er som oftest selvhelende i løpet av 1–3 uker (1, 3, 4), og antibakteriell terapi er derfor sjelden nødvendig om ikke komplikasjoner oppstår. Å holde hunden i ro minst en uke og godt stell er god terapi. Hostedempende midler kan være aktuelt ved langvarig, tørr irritasjonshoste. Det finnes vaksine mot de virale komponentene i kennelhoste, men på grunn av de mange ulike årsaksfaktorer gir ikke vaksinen fullgod beskyttelse. Intranasale vaksiner som inneholder svekket parainfluensavirus og Bordetellastammer angis å gi god beskyttelse. Disse har ikke markedsføringstillatelse i Norge. Andre sykdommer i respirasjonsorganene hos hund og katt Nasale mykoser Infeksjoner i nesehulen forårsaket av Cryptococcus neoformans kan forekomme hos både hund og katt, hyppigst hos katt. Smitten kommer ofte fra duer, og kan i tillegg til symptomer fra nesen gi CNS-symptomer, øyereaksjoner, hudsymptomer og mer sjelden lungesymptomer. Diagnosen stilles ved funn av aktuell organisme i cytologiske prøver fra nesehule, lymfeknuter eller hudlesjoner. Terapi: Ketokonazol eller amfotericin B, amfotericin er mer lever- og nyretosisk enn ketokonazol (1). Aspergillus kan være normalt tilstede i nesehulen hos hund, men kan også bli patogen. Bakterielle rhinitter Bakterielle rhinitter er sjelden primære. Behandling med antibiotika bør gi respons i løpet av en uke, ellers må man søke etter andre årsaker enn bakterieinfeksjon som for eksempel tumores, fremmedlegemer, etc. (1). Side 64 Infeksjoner i nedre luftveier Infeksiøse tilstander i nedre luftveier hos hund og katt gir gjerne tydelig allmennnpåkjenning med feber, anoreksi, vekttap og nedstemthet. Hoste er mer vanlig hos hund enn hos katt. Etiologi: Virussykdommer som valpesyke hos hund og coronavirus(FIP)-infeksjon hos katt kan gi symptomer fra luftveiene. Bakterielle pneumonier er mer vanlig hos hund enn hos katt. Bordetella bronchiseptica og Streptococcus zooepidemicus kan være primærårsak ved pneumoni hos hund (4), men de fleste pneumonier er komplikasjon til andre sykdomstilstander i luftveiene. De mest aktuelle bakteriene er bakterier som kan være til stede i normalfloraen i nesehulen: E coli, Pasteurella, Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Pseudomonas, Klebsiella (4). Hos katt kan felint leukemivirus (FeLV) og felint immunsviktvirus (FIV) føre til immunsvekkelse som igjen gir grunnlag for bakterieinfeksjoner i luftveiene. Diagnostikk: Klinisk undersøkelse, auskultasjon og røntgen, i tillegg til bakteriologisk undersøkelse av svaber eller skylleprøver fra trachea. Resistensbestemmelse anbefales før igangsettelse av antibakteriell terapi. Godt stell og oppfølging er viktig. Mest aktuelle antibiotikum er trimetoprim-sulfa (1, 4), med virksomhet mot de fleste gramnegative og grampositive bakterier. Alternativer er cefalosporiner og kvinoloner. I utenlandsk faglitteratur anbefales også kloramfenikol i kompliserte tilfeller. Toksoplasmose Toxoplasma gondii kan infisere både hund og katt, men katt er hovedvert for protozoen. Sykdomsutvikling er sjelden hos friske dyr, men ved immundepresjon på grunn av andre sykdommer (for eksempel valpesyke) kan Toxoplasma komplisere sykdomsbildet og gi alvorlig pneumoni, andre organsystemer kan også være involvert. En sikker diagnose på det levende dyr kan være vanskelig. Serologi, kombinert med klinikk og eksklusjon av andre årsaker kan gi mistanke, og behandling med klindamycin vil ofte gi respons allerede etter 1–2 døgn. Toksoplasmose er en viktig zoonose, og man SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 65 Vedlegg til terapianbefaling Tabell 1. Anbefalte doseringer av antibakterielle midler (1, 4) Medikament Dosering hund Dosering katt Amoksicillin 22 mg/kg/8-12 t som hund Clavulansyre + amoksicillin 10–20 mg/kg/8 t som hund Amfotericin B 0,5–1 mg/kg/48 t (IV) 0,25–0,5 mg/kg Ampicillin 22 mg/kg/8 t som hund Cefaleksin 20–40 mg/kg/8 t som hund Enrofloksacin 5 mg/kg/12 t; 11 mg/kg/12 t ved Pseudomonas Kloramfenikol 20–50 mg/kg/8 t /12 t Ketokonazol 5–10 mg/kg/12 t 10–20 mg/kg/24 t Tetracyklin 22 mg/kg/8 t som hund Trimetoprim + sulfa 15 mg/kg/12 t som hund må ta forholdsregler for å unngå smitte til mennesker – de mest utsatte grupper er spedbarn, gravide og immunsupprimerte (for eksempel AIDS-syke) (4). Tuberkulose Hund og katt er mottakelige for Mycobacterium bovis og Mycobacterium tuberculosis. Andre mykobakterier har mindre betydning, men M bovis og M tuberculosis er viktig i zoonotisk sammenheng. Ofte er det snakk om inverse zoonoser, det vil si at dyr er smittet av mennesker. Symptomene er ofte vage og uspesifikke, en sikker diagnose kan bare stilles ved bakteriedyrkning og påvisning av organismen. Terapi av hund og katt er sjelden aktuelt på grunn av det zoonotiske aspekt (4). utsettes for spesielt smittepress: kennelopphold, katterier, utstillinger. • Godt miljø, god fôring, riktig parasittbehandling, lavt stressnivå og generelt god helsetilstand forebygger luftveisinfeksjoner. • Antibakteriell terapi bør ideelt foretas etter følgende prinsipper: – Sikker diagnose før behandling – Dyrkning og resistensbestemmelse i forkant av behandling -– Behandling med effektivt antibiotikum i anbefalt dose til den aktuelle dyreart -– Behandling til minst fem dager etter symptomfrihet, ved enkelte infeksjoner lenger. Referanser Anbefalte doseringer av antibakterielle midler (1, 4) Medikamentene i Tabell 1 er satt opp i alfabetisk rekkefølge, anbefalinger ved ulike sykdommer fremgår av artikkelen forøvrig. 1. Mosby Year Book, 1992: 153–252. 2. Caney S. Dealing with flu and clamydia. FAB journal, 1998; (36) summer: 48–9. 3. Konklusjoner Lorenz MD, Cornelius LM, Ferguson DM. Small animal medical therapeutics. Philadelphia: J B Lippincott • De mest aktuelle luftveisinfeksjoner hos hund og katt i Norge er forårsaket av virus. • Det finnes vaksiner mot enkelte av de sykdomsutløsende komponenter, med variabel effekt. • Vaksinasjon anbefales fortrinnsvis av dyr som 2000:07 Nelson RW, Couto CG. Essensials of small animal internal medicine, Part 2: Respiratory Disorders. St. Louis: Company, 1992. 4. Ettinger SJ, Feldman EC. Textbook of veterinary internal medicine. Section VIII: The Respiratory System. Philadelphia: W B Saunders Company, 1995; 738–809. SLK-publikasjon Side 65 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 66 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 9 Hudinfeksjoner hos hund – terapi IVAR VOLLSET Innledning Huden danner en fysisk, kjemisk og mikrobiell barriere mot hudpatogener. Hårene danner førstelinjeforsvaret, og patogene bakterier kan feste seg til disse. Den tette, relativt inerte stratum corneum, har imidlertid større betydning. Stratum corneum består av tettpakkede keratiniserte celler som er gjennomtrukket av en emulsjon av fettholdig sekret. Emulsjonen er konsentrert til den ytre del av keratinet, hvor noe av de flyktige fettsyrene fordamper, og tilbake blir et ganske impermeabelt lag av en fettaktig skorpe. Sammen danner cellene og emulsjonen en effektiv fysisk barriere. Fornyelse av hudceller og avstøtning av keratiniserte celler bidrar i stor grad til å fjerne organismer på hudoverflaten. I tillegg utgjør emulsjonen også en kjemisk barriere for patogene organismer. Fettsyrer, spesielt linolensyre, har potente antibakterielle egenskaper. Vannløselige substanser i emulsjonen som inorganiske salter og proteiner, inhiberer bakterier. Natriumklorid og det antivirale glykoprotein interferon, transferrin, komplement og immunoglobulinene er også til stede i emulsjonen. Immunglobulinnivået i huden er ikke det samme som i serum, og spesifikke immunglobuliner er konsentrert forskjellige steder i huden og i hudens atributter. Dette tyder på at de har forskjellig betydning i hudens forsvarssystem. Hudens normale mikroflora bidrar også i hudens forsvar. Bakteriene er lokalisert i det ytre lag av epidermis og nedover i hårfolliklene hvor svette og fettstoffer tilfører næring. Den normale flora er en blanding av bakterier som lever i symbiose, og de utveksler sannsynligvis vekstfaktorer. Floraen kan endres avhengig av det kutane miljø. Det nære forhold mellom vert og mikroorganismer gjør bakteriene i stand til å innta mikrobielle nisjer og hindre kolonisering av andre organismer. I tillegg kan noen bakterier danne Side 66 antibiotiske stoffer og noen kan også danne enzymer (betalaktamase) som inhiberer antibiotika. Pyodermi er et uttrykk som brukes på en rekke klinisk forskjellige sykdommer med infeksjon i epidermis og/eller dermis med pyogene bakterier. I de fleste tilfeller er det infeksjon med Staphylococcus intermedius. Relativt sjelden foreligger infeksjon med de andre patogene stafylokokker som S aureus og S hyicus. Imidlertid kan også andre grampositive og gramnegative bakterier forårsake infeksjon. I Norge er pyodermi den vanligst forekommende gruppen av hudsykdommer hos hund, men pyodermi er ofte underdiagnostisert. Årsakene til dette er: 1. Lesjonene visualiseres (synliggjør seg) forskjellig, og typiske pustler er sjelden. 2. Selv fra dype lesjoner er puss ofte fraværende. 3. Lidelsen responderer godt, ihvertfall initialt, på kortikosteroider. Dette kan føre til at klinikeren får et galt inntrykk og kan tolke tilstanden som en allergisk lidelse. Pyodermi er ofte residiverende, og det kan være nødvendig å behandle hunden kontinuelig det meste av dens liv, noe som medfører lidelser for dyret og store kostnader for eieren. Tilfredstillende diagnostikk og behandling vil imidlertid medføre avheling hos de fleste pasientene. Klassifisering av pyodermi Pyodermi er klassifisert på en rekke forskjellige måter. • Primær/sekundær Dette er en gammel klassifisering og kan fortsatt være nyttig. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 67 Vedlegg til terapianbefaling I dag vet vi at det er få pyodermier som er primære, og de fleste havner i gruppen sekundære. Denne klassifiseringen er derfor lite hensiktsmessig i denne sammenheng. • Etter lokalisasjon Kan være nyttig ut fra et deskriptivt ståsted, men forteller lite om de forskjellige patogenetiske aspekter og heller ikke noe om foretrukket terapeutisk tilnærming. • Etter infeksjonens dybde i huden: overflate-, overflatisk- og dyp pyodermi Dette er den vanligst brukte klassifiseringen i dag og er godt egnet for å nærme seg diagnose og behandling. Impetigo Subkorneale pustler utenom hårfolliklene. Vesentlig lokalisert til ubehåret hud på buksiden. Follikulitis Initialt en papulær effloresens. Det papulære stadium utvikles til et svært kortvarig pustulært stadium. Observeres effloresensene i disse to stadier, vil en se at ett eller flere hår trenger gjennom effloresensen. Fra disse stadier utvikles effloresensen videre til en “okseøyelesjon” (bull’s eye lesion) ved at det skjer en sentral avheling med innvekst av pigment og en perifert ekspanderende erytematøs randsone. Ikke sjelden stopper utviklingen i det pustulære stadium. Årsakene kan være variasjon i de mikrobielle produktene og variasjon i vertsresponsen overfor bakterielle antigener. Overflatepyodermi (surface pyodermia) Initialt foreligger det en overvekst av S intermedius i en unormal epidermis. Traumatisering av huden fører til betennelsesreaksjon, og dette initierer ytterligere kløe og spredning av infeksjonen. Av overflatepyodermi foreligger to typer: • Pyotraumatisk dermatitt (Eczema madidans et rubrum canis, våt eksem) • Fold-pyodermi (intertrigo) Patogenesen ved overflatepyodermier er ikke kjent fullt ut, men det antas at følgende er viktig: • Patogene bakterier etablerer seg på huden. • Traume fra slikking og kløing skader epidermis og letter den bakterielle kolonisering. Overflatisk pyodermi (Superficial pyodermi) Ved overflatisk pyodermi er infeksjonen i epidermis interfollikulært, like under stratum corneum (impetigo) eller i hårfolliklen (follikulitis). Disse tilstander kan opptre samtidig. Bryter infeksjonen gjennom basalmembranen i epidermis, blir det en dyp infeksjon. 2000:07 Dyp pyodermi Infeksjonen har her utviklet seg fra folliklene til dermis (furunkulose) eller det har skjedd en dissiminering gjennom dypere dermale vev og subcutis (cellulitis). Kliniske syndrom assosiert med dyp pyodermi Bakterielt betinget • Dyp bakteriell follikulitt og furunkulose • Pyotraumatisk follikulitt og furunkulose • Akralt slikkegranulom • «Neserygg»-follikulitt og furunkulose • Labbefollikulitt og furunkulose • Callus-pyodermi • Generalisert dyp pyodermi • Cellulitis • Botryomycosis og andre pyogranulomatøse infeksjoner • Andre dype bakterielle infeksjoner Ikke-bakterielt betinget • Juvenil pyodermi (lymfadenitis apostematosa canis, valpefurunkulose) • Labbefistler hos schæfer SLK-publikasjon Side 67 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 68 Vedlegg til terapianbefaling Tabell 1. Eksempler på at diagnostikk er viktig før spesifikk terapi vurderes Rase Immunologisk defekt Weimaraner Forsinket intracellulært drap Shar Pei IgA-mangel Irsk setter Baktericid defekt Mangel på C3-komplementreseptorer Bullterrier Letal akrodermatitt Bassethund Arvelig kombinert immundefekt Engelsk springerspaniel Komplementmangel Atopiske hunder Redusert T-cellefunksjon Patogenese ved pyodermi Dette er et omfattende felt, og kun enkelte hovedtrekk nevnes: • Abnormiteter i hudens forsvar som favoriserer utvikling og persistens av pyodermi. • Defekter i hudens mekaniske barriere som tillater kolonisering av patogene bakterier. • Defekter i det systemiske immunforsvar som hindrer en effektiv, destruktiv immunrespons. I de fleste tilfeller av residiverende pyodermi foreligger en predisponerende systemisk eller dermatologisk sykdom som påvirker barrierefunksjonen, og problemet løser seg når den bakenforliggende sykdom behandles. Nesten alle hunder med residiverende pyodermi har normale nivå av antistafylokokk antistoffer, og nesten alle har også en normal neutrofil funksjon. Den vanligste immunologiske abnormitet hos hunder med residiverende pyodermi er redusert T-cellefunksjon. Dette kan foreligge på to måter: 1. Som en følge av sykdommen, og korrigeres når infeksjonen er kontrollert. 2. Redusert T-celle funksjon kan persistere selv etterat infeksjonen er korrigert og indikasjon for bruk av immunterapi kan foreligge (eksempel: furunkulose). Eksempler på at diagnostikk er viktig før spesifikk terapi vurderes er vist i Tabell 1. Huden er kolonisert av en rekke mikroorga- Side 68 nismer og blir stadig kontaminert av andre fra slimhinner (ved slikking) og fra omgivelsene, blant annet fra andre dyr. Disse organismene finnes på hårene, i ytre lag av stratum corneum og i hårfolliklene. S intermedius isoleres ofte fra huden, men dette skyldes ikke at den er blant «normalfloraen». Bakterien er imidlertid normalt til stede i hundens munnhule, anus og i genital tractus, og overføres derved til huden. Valper får allerede ved fødselen overført denne bakterien på vei gjennom fødselsveiene. Andre patogene stafylokokker som S aureus og S hyicus kan av og til være involvert ved pyodermi. Disse bakteriene representerer en økt risiko, siden de lettere utvikler multiresistens enn S intermedius ved at resistensen er plasmidmediert. Bakterier som er assosiert med pyodermi hos hund Grampositive: S intermedius, S aureus, S hyicus Gramnegative: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, E coli Diagnostisering Signalement, anamnese, kliniske symptomer og laboratorieundersøkelser, inklusive cytologi og histologi, er viktige elementer i diagnostiseringen. Pyodermi behandles med generell og lokal behandling. Valg av preparater og god effekt av behandlingen er imidlertid avhengig av en riktig diagnose. Uten å gå videre inn i den diagnostiske SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 69 Vedlegg til terapianbefaling Tabell 2. Viktige differensialdiagnoser ved pyodermisykdommer Pyodermidiagnose Differensialdiagnose Fold-pyodermi Malassezia-infeksjon Pyotraumatisk dermatitt Pyotraumatisk follikulitt og furunkolose Pustuløs stafylokokkpyodermi Pemphigus foliaceus Subkorneal pustulær dermatose Steril eosinofil pustolose Follikulitt Demodikose Dermatofytose Mycosis fungoides Erythema multiforme Skabb Allergisk kontaktdermatitt Dyp pyodermi Intermediær og dyp mykose, for eksempel sporotrikose Nodulær panniculitis Fremmedlegemereaksjon Idiopatiske labbefistler hos schæfer Sterile pyogranulomer Pyodemodikose prosedyre nevnes kort en del viktige differensialdiagnoser ved de forskjellige pyodermisykdommene. Dette spesielt fordi de fleste nevnte differensialdiagnoser ikke lar seg behandle med antibiotika. Behandling Systemisk behandling Dette er en viktig komponent i behandlingen av overflatisk og dyp pyodermi, og av og til ved behandling av overflatepyodermier. Bruk av «riktig» type antibiotika kan være forskjellen mellom en vellykket og mislykket behandling. Følgende faktorer bør vurderes: Ved dyp pyodermi er det nødvendig med hurtig drap av bakterier. Pasientens immunapparat er vesentlig svekket, noen som tilkjennegis ved hurtig spredning av infeksjonen. Et baktericid antibiotikum bør velges. Ved overflatisk pyodermi med mindre svekket immunapparat kan også bakteriostatiske antibiotika være effektive. 2000:07 Internasjonalt brukes et vidt spekter av forskjellige typer antibiotika ved systemisk behandling av pyodermi. I Norge hvor resistensproblemene foreløpig er mindre, vil det være hensiktsmessig ikke å eksperimentere med nye typer antibiotika uten at det foreligger studier som viser lav resistensutvikling og bedre effekt enn tradisjonelt brukte antibiotika. Systemisk antibiotikabehandling ved overflatisk pyodermi Ut fra undersøkelser av Kruse et al. 1996 anbefaler fagmiljøene i Norge følgende retningslinjer ved behandling av overflatiske pyodermier: • Fenoksymetylpenicillin eller trimetoprim/sulfonamid bør være førstevalg ved bakterielle superfisielle dermatitter der systemisk antibiotikaterapi er indisert. • Anbefalte doseringer må brukes i tilstrekkelig tid. To til tre uker for overflatiske pyodermier og minimum fire uker ved dype pyodermier. • Predisponerende faktorer vurderes. • Andre antibiotika enn penicillin og trimeto- SLK-publikasjon Side 69 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 70 Vedlegg til terapianbefaling prim/sulfonamid bør kun brukes ved residiv og etter forutgående resistensbestemmelse. • En bør være mer restriktiv ved bruk av linkosamider og makrolider enn tidligere. • Cefalosporiner, penicillinasestabile penicilliner, kloramfenikol, kinoloner og tetracykliner skal brukes svært kritisk, og under ingen omstendighet som førstevalg ved dermatitter hos hund. • Profylaktisk antibiotikabehandling bør unngås. Dosering Doseringen avhenger av farmakokinetikken til vedkommende antibiotika og lokaliseringen og type pyodermi. En bør overveie å bruke høyere konsentrasjon av antibiotika ved hudinfeksjoner enn ved infeksjoner i andre organer for å oppnå tilfredstillende MIC-verdier (minimal inhibitorisk konsentrasjon). grundig rengjøring ved hjelp av såpevask og deretter bruk av desinfeksjonsmidler som klorheksidinspritoppløsning. Immunmodulerende terapi • Staphage lysate (Delmont Lab.) er et phag lysat av human stamme av S aureus. Har vist effekt i placebokontrollerte studier både ved overflatisk og dyp pyodermi. • Immunoregulin (Immunovet, Tampas, USA). Har vist effekt i multisenterstudier. Laget av Propionibacterium acnes. • Autogene vaksiner (usikker effekt) • Levamizol – stimulerer en redusert T-cellerespons. Litteratur Kruse H et al. The antimicrobial susceptibility of Staphylococcus species isolated from canine dermatitis. Vet Res Comm 1996; 20: 205–13. Åkerstedt J, Vollset I. Malassezia pachydermatis with speci- Støtteterapi 1. Tilfredstillende ernæring 2. Bakteriell interferens (foreløpig ikke tilgjengelig for rutinebehandling) al reference to canine skin disease. Br vet J 1996; 153: 269–81. Vollset I. Behandlingsprinsipper ved atopisk dermatitt hos hund. Nor Vet Tidsskr 1995; 107: 479–87. Allaker RP et al. Production of virulence factors by S. inter- Lokal behandling Ved dyp pyodermi bør en huske at lokalbehandling er halve behandlingen. Det fører sjelden fram kun å bruke generell antibiotikabehandling ved dyp pyodermi. Lokalbehandlingen består av Side 70 medius isolates from cases of canine pyoderma and healthy carriers. Micr Ecol Hrh Dis 1991; 4: 169–72. Lloyd DH et al. Sensitivity to antibiotics amongst cutaneous and mucosal isolats of canine pathogenic staphylococci in the UK, 1980–96. Vet Dermatol 1996; 7: 171–6. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 71 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 10 Perioperativ antibiotikaanvändning inom smådjurskirurgin HENRIK BOHLIN Inledning Med perioperativ antibiotikabehandling avses behandling som ges före, under och efter kirurgiska ingrepp mot kända eller förväntade patogener. Antibiotika i profylaktiskt syfte ges preoperativt för att förhindra uppkomst av infektion medan antibiotika i behandlande syfte tillförs pre-, intra- och postoperativt för att bota en redan etablerad infektion. Ibland är gränsen mellan profylax och behandling flytande t ex vid öppen, komplicerad fraktur eller smutsiga djupa sår. Redan inledningsvis skall understrykas att antibiotika aldrig får ersätta god aseptik inom kirurgin utan skall endast vid behov vara ett komplement till denna. Denna artikel syftar till att dels ge en bakgrund till uppkomsten av sårinfektioner samt belysa principerna för perioperativ antibiotikaanvändning och ge exempel på de vanligaste rekommenderade preparaten i internationell referenslitteratur och i svensk veterinärpraxis med viss tonvikt på ortopedisk kirurgi och laparatomier. Vidare berörs i korthet behandling av sår och abscesser. Orsaker till kirurgiska sårinfektioner Källor till sårinfektioner hos djur återfinnes i den egna hudfloran (framför allt Staphylococcus spp), i miljön (jord, smuts, sjukhusutrustning etc.), i respirationsvägar, digestionsapparaten samt i urogenitalia (1, 2, 6, 7). De flesta kirurgiska sår är mer eller mindre kontaminerade (1, 2). Egenskaper hos bakterierna, lokala vävnadsfaktorer i operationsområdet samt egenskaper hos patienten avgör sedan om en infektion skall uppstå. De egenskaper hos bakterierna som har betydelse för uppkomst av sårinfektion är infektionsdos, virulensfaktorer och de krav bakterierna se- 2000:07 dan har för sin tillväxt. Vanligen krävs en infektionsdos av mer än 100 000 bakterier per gram vävnad (1-3, 6). Sår som inte är äldre än fyra till sex timmar har vanligtvis färre bakterier än detta och kan således primärsutureras (1, 6). Med virulensfaktorer avses t ex förmåga till toxinproduktion, kapselbildning, enzymproduktion och bildning av skyddande biofilm. För sin tillväxt har bakterierna varierande krav på näringstillgång, syrespänning och redoxpotential i vävnaderna. Många sårpatogener är anaeroba eller fakultativt anaeroba bakterier (1, 2, 6). Lokala vävnadsfaktorer i operationsområdet spelar sannolikt den största rollen för uppkomst av sårinfektioner efter kirurgiska ingrepp. Nedsatt vävnadsvitalitet och vaskularisering antingen pga kraftigt trauma orsakat av yttre våld eller pga traumatisk vävnadshantering från kirurgens sida, dålig vävnadsapproximering i samband med suturering, bildning av hematom och serom samt förekomst av främmande implantat och suturmaterial utgör faktorer som kan gynna bakteriell tillväxt och infektion(1-3, 6). Egenskaper hos patienten kan också bidra till uppkomst av sårinfektioner t ex nedsatt immunförsvar (eventuellt orsakat av tillförda kortikosteroider), nedsatt cirkulation, internmedicinsk sjukdom (njursjukdom med uremi, leversjukdom, diabetes etc.), dålig näringsstatus eller hög ålder(1-3, 6). Klassificering av kirurgiska sår Kirurgiska sår har av amerikanska National Research Board klassificerats i fyra klasser beroende på graden av kontamination. Tolkningen av klasserna är inte helt konsekvent mellan olika författare och överlappningar mellan klasserna förekommer (1-3, 5, 6, 8). Denna klassificering förefaller emellertid att vara ett praktiskt hjälpmedel dels för att bedöma risken för infektion SLK-publikasjon Side 71 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 72 Vedlegg til terapianbefaling och dels för att bestämma om tillförsel av antibiotika är indicerat. Bakteriell infektion kan antas föreligga när ett bakterieantal större än 100 000 bakterier per gram vävnad förekommer (1-3, 6). Den genomsnittliga andelen av samtliga typer av kirurgiska sår som blir infekterade anges till cirka 5 % (2, 3). Rena sår utgör mer än hälften av alla kirurgiska sår inom ortopedi, neurokirurgi och mjukdelskirurgi (1). De definieras som atraumatiska sår med obruten aseptik under operationen. Inga luminala organ öppnas. Andelen rena sår som sedan infekteras anges i olika undersökningar till mellan 0 % och 5,7 % (1-3, 6). Preoperativ antibiotikaprofylax sänker inte infektionsrisken såvida inte operationen tar lång tid. Vad som i referenslitteraturen avses med lång tid varierar mellan en och en halv timme till tre timmar men en och en halv timme till två timmar är den förhärskande uppfattningen (1-3). Rena-kontaminerade sår avser sådana ingrepp där luminala organ öppnas, men läckaget av innehåll från dessa organ är minimalt. Vidare kan minimala avbrott i aseptiken förekomma (t ex stickhål i operationshandsken). I denna kategori återfinns framför allt ingrepp i munhåla, gastrointestinalkanalen, respirationsorganen och urogenitalia men även ortopediska operationer. Publicerade data säger varierande att 2,1-4,5 % av dessa sår blir infekterade enligt definitionen (1-3, 6). Antibiotikaprofylax kan vara befogad särskilt om operationen tar lång tid. Kontaminerade sår innefattar traumatiska sår och öppna frakturer yngre än fyra till sex timmar och operationer där t ex gastrointestinalkanalen, lever- och gallgångar, lunglober eller urogenitalia har öppnats i närvaro av infektion i dessa organ och/eller om kraftigt läckage har förekommit från sådana organ. Större avbrott i aseptiken kan förekomma och operationerna kan innebära relativt omfattande traumatisering av vävnaderna. Dessa sår betraktas inte som infekterade initialt men har en stor potential att bli det om de inte behandlas korrekt. Andelen kontaminerade sår som blir infekterade varierar i olika undersökningar mellan 5,8 % och 14,6 % (1-3, 6). Antibiotikaprofylax är indicerad men denna är inte sällan att betrakta Side 72 som tidig behandling snarare än ren profylax som t ex vid komplicerad fraktur (4). Smutsiga sår innebär att operationsområdet redan är infekterat vid tidpunkten för operationen. Här återfinns gamla sår med mycket omfattande vävnadstrauma och devitaliserad och/eller nekrotisk vävnad t ex svåra komplicerade frakturer, stora bitskador med sönderslitning av hud, underhud och muskulatur. Peritonit orsakad av läckage från viscera är ett annat exempel. Antibiotikabehandling kombineras med omfattande kirurgisk ”upprensning”, korrigering (t ex frakturfixering, exstirpation eller sutur av läckande viscera) och dränering av sårområdet när patientens allmäntillstånd tillåter (1-3, 5, 6, 8). Förhindrande av sårinfektion Att förhindra uppkomst av sårinfektion är det primära målet för den kirurgiska aseptiken (1-3, 5, 6, 8). Patienten skall förberedas genom noggrann rakning och tvättning av huden i operationsområdet, djupa sårhålor rengöras från smuts och främmande kroppar etc. genom riklig spolning. Operationspersonalen skall genomföra noggrann preoperativ handtvätt och därefter använda föreskriven steril klädsel inklusive mössa, mask och handskar. Operationsområdet dukas in så att det skyddas mot kontamination från angränsande kroppsdelar. Instrumenten skall vara autoklaverade eller på annat sätt steriliserade. Operatören skall sträva efter att i så ringa grad som möjligt traumatisera vävnaderna under operationen och vara noggrann med hemostas och approximering av vävnaderna. Vid behov, särskilt vid kontaminerade sår, tillämpas dränering och/eller fördröjd primärsutur. Val av lämpliga suturmaterial kan bidraga till att förhindra sårinfektion. Postoperativt övervakas patienten genom att status inklusive kroppstemperatur följs kontinuerligt. Burar skall hållas rena, patienten tillföras adekvat vätske- och näringsbehov, sår och eventuella dräner och bandage vårdas och bytes så att de alltid är rena. Vid behov tas t ex blodprover, bakteriologiska svabbprover, aspirat för odling eller cytologisk undersökning eller görs röntgenkontroller för att upptäcka eventuella infektionshärdar. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 73 Vedlegg til terapianbefaling Tabell 1. Exempel på operationer som kan motivera antibiotikaprofylax – Tandbehandlingar, speciellt tillsammans med annan kirurgi – Operationer i esofagus – Operationer i gastrointestinalkanalen, särskilt resektioner – Gallgångskirurgi vid infektion i dessa – Lunglobsexstirpation vid infektion i luftvägarna – Perinealbråcksoperation – Höftledsprotes – Komplicerad fraktur – Omfattande fraktur– eller neurokirurgi – Långvariga operationer (1,5–2 timmar) Kirurgisk antibiotikaprofylax Indikationerna för antibiotikaprofylax inom smådjurskirurgin är få och inskränker sig framför allt till operationer där risken för infektion är större än 5 % dvs i praktiken kontaminerade och smutsiga sår eller där konsekvenserna av en infektion är katastrofala som vid insättande av höftledsprotes. Vidare kan det vid operationer som beräknas ta mycket lång tid eller vid operationer på högriskpatienter vara motiverat att ge antibiotikaprofylax (1, 2, 7, 8). I Tabell 1 nedan anges exempel på operationer som kan motivera antibiotikaprofylax. Avsikten med antibiotikaprofylax är att understödja patientens egen försvarskraft under operationen så att eventuell kontamination inte utvecklas till infektion. Därför skall en adekvat vävnadskoncentration av antibiotika upprätthållas just under operationen och en kort tid efter men inte under lång tid före (1-4, 7, 8). Antibiotikan skall därför tillföras patienten strax innan operationen påbörjas och inte efter. Vanligen rekommenderas att den ges intravenöst eventuellt intramuskulärt så att önskad vävnadskoncentration snabbt uppnås (1-4, 7, 8). Antibiotika i profylaktiskt syfte skall inte ges för länge. En till tre injektioner under 24 timmar anses idag vara tillräckligt (1-4, 7, 8). Kliniska studier på framför allt människa visar inte på högre frekvens av perioperativa infektioner efter 24-timmars antibiotikaprofylax jämfört med fem 2000:07 dagars postoperativ antibiotikabehandling (2, 7, 8). Tvärtom anses risk föreligga för rubbningar i patientens bakterieflora med kolonisering av antibiotikaresistenta stammar om profylaxen utsträcks i tid såväl preoperativt som postoperativt (1, 2, 4, 7, 8). Det preparat man väljer för sin antibiotikaprofylax bör vara verksamt mot de flesta av de mikroorganismer som med största sannolikhet är de skyldiga till perioperativa sårinfektioner. De bakterier som vanligen orsakar sårinfektioner inom smådjurskirurgin är Staphylococcus spp., E.coli, Pasteurella spp. (framför allt katt) och Bacteroides spp (anaerob) (1-3, 6-8). Andra faktorer som måste beaktas vid valet av profylaktiskt antibiotikum är risken för resistensutveckling, toxicitet, biverkningsprofil, farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper, effekt i kliniska studier samt kostnad. Antibiotika som används för behandling av en redan etablerad infektion bör undvikas i profylaktiskt syfte för att minska risken för resistensutveckling. Tillämpas denna regel minskar även risken att profylaxtiden av misstag förlängs. I internationell referenslitteratur framför allt den amerikanska förordas som förstahandspreparat vid såväl ortopedisk som mjukdelskirurgi cefazolin som är en första generationens cefalosporin med god effekt mot stafylokocker och E.coli.(1-3, 7, 8). Cefazolin finns ej som farmakologisk specialitet i Sverige. Dosen anges till 22 mg/kg i.v. vid induktion av anestesien följt av intravenös iterering var tredje timme (1). Ett annat doseringsalternativ är 20 mg/kg i.v vid operationens start och sedan subkutan iterering efter sex timmar vilket ger en tillräcklig vävnadskoncentration i 12 timmar efter operationsstarten (2). I Sverige används inom smådjurskirurgin cefalotin (Keflin) som också är en första generationens parenteral cefalosporin i dosen 20–30 mg/kg med en till två itereringar framför allt i samband med operationer av komplicerade frakturer. När det gäller komplicerade frakturer har profylaxen snarare karaktären av tidigt påbörjad behandling som bör pågå i minst fem till sju dagar (4). Penicillinasresistenta penicilliner finns också SLK-publikasjon Side 73 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 74 Vedlegg til terapianbefaling rekommenderade som profylax inom veterinär och human ortopedi eftersom stafylokocker är den vanligaste orsaken till osteomyelit (1, 4). Rekommenderad dos till smådjur är 22 mg/kg i.v vid induktion av anestesin följt av intravenös iterering var annan timme (1). I den bencement som används vid insättande av höftledsprotes ingår ofta gentamicin (4). Ampicillin (t ex Pentrexyl, Doktacillin) är i Sverige ett parenteralt förstahandsval som profylaktisk och tidig behandling av t ex peritonit orsakad av läckande abdominella viscera. Viktigaste infektionsagens är fakultativt anaeroba E.coli. Ampicillindosen är 25–50 mg/kg två gånger dagligen. Perioperativ behandling av etablerade infektioner Perioperativa infektioner behandlas enligt samma grundprinciper som andra infektioner. Valet av förstahandspreparat baseras på erfarenhet och vetskap om vilka som är de mest sannolika patogenerna enligt tillgängliga kliniska studier. Byte av preparat kan sedan bli aktuellt om provtagningar från infektionshärden, blodprover, röntgenundersökningar eller utebliven effekt inom cirka tre dagar visar att förstahandsvalet varit felaktigt (1-3). Hos hund orsakas vanligen osteomyelit och sårinfektioner i anslutning till operationsområden, som inte berör gastrointestinalkanalen, av stafylokocker (2, 3, 5, 6, 8). Infektioner efter operationer i eller nära gastrointestinalkanalen och genitalia är ofta orsakade av flera patogener men E.coli är dominerande (2, 3, 6, 8). Hos katt är vanligen Pasteurella spp den främsta sårpatogenen i mjukdelarna (2, 3, 6, 8). Då resistensmönstren varierar mellan de nordiska länderna och USA finns skillnader i rekommenderade förstahandspreparat. Av tillgänglig referenslitteratur att döma brottas man i USA liksom i Sverige med en mycket hög andel penicillinaspositiva stafylokocker men även E. coli-stammar som är resistenta mot vanligt ampicillin (2). Vid behandling av postoperativa stafylokockinfektioner rekommenderas i amerikansk referenslitteratur cefazolin (jmf profylax) för paren- Side 74 teral administration och för peroral behandling t ex cefalexin, klindamycin, amoxicillin med klavulansyra och enrofloxacin (1, 2). E.coli-infektion föreslås behandlas parenteralt med cefazolin eventuellt i kombination med gentamicin eller cefotetan vilket är en senare generation av cefalosporiner effektiv även mot Bacteroides spp. Peroralt ges enrofloxacin mot E.coli och amoxicillin med klavulansyra när kombinerad infektion med E.coli och Bacteroides föreligger eller misstänks föreligga (1, 2). Mot Pasteurella-infektion på katt är ampicillin förstahandsval (1, 2). I Sverige är penicillin, ampicillin och amoxicillin goda förstahandspreparat vid misstänkta pre- och postoperativa stafylokock- och/eller E.coli-infektioner. Amoxicillin med klavulansyra anses i Sverige vara ett andrahandsval med risk för resistensutveckling om det inte används på klar indikation vilket vanligen innebär penicillinaspositiva stafylokocker. Cefalexin, enrofloxacin och trimetoprimsulfa är också andrahandspreparat mot stafylokocker respektive E.coli-infektioner. Klindamycin är vanligt i Sverige för behandling av såväl stafylokockorsakad som anaerob osteomyelit pga mycket god vävnadspenetration (se nedan). Anaeroba sårinfektioner orsakas av kontamination med anaerob blandflora från munhålan, övre luftvägarna och nedre gastrointestinalkanalen där förekomsten av dessa bakterier är riklig (2, 6). Här återfinns obligata anaerober som Bacteroides, Fusobacterium och Peptosteptococcus, mer syretoleranta anaerober som Clostridium (från miljön) och Actinomyces samt fakultativt anaeroba bakterier som E.coli och Pasteurella (2, 6). Uppkomsten av anaerob sårinfektion gynnas av nedsatt cirkulation och vävnadsnekros dvs devitaliserade vävnader med sänkt syrespänning och redoxpotential (1-3, 6). Kutana och subkutana abscesser sekundärt till bitsår, lungabscess och pyothorax sekundärt till främmande kropp, peritonit orsakad av infektiöst läckage från bukorgan, svår kronisk osteomyelit med sekvester- och fistelbildning och septisk artrit är exempel på anaeroba infektioner inom veterinärmedicinen (1, 2, 5, 9). SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 75 Vedlegg til terapianbefaling Lika viktigt som antibiotikabehandling av anaeroba infektioner är den mekaniska rengöringen av sårhålorna i form av spolning, avlägsnande av nekrotisk vävnad och dränering av pus (1–3). På grund av svårigheter med representativ provtagning och odling är valet av preparat för behandling av anaeroba infektioner i stor utsträckning baserat på erfarenhet samt kliniska fynd som t ex nedsatt allmäntillstånd, hög feber, höga antal vita blodkroppar, kraftig odör från såret, nekrotiserad vävnad eller bensekvestrar (2). I amerikansk litteratur anses penicillin, ampicillin och amoxicillin fortfarande vara förstahandsval vid anaerob infektion utom där infektion med Bacteroides misstänks eller är konstaterad. Då rekommenderas amoxicillin med klavulansyra, klindamycin eller metronidazol (1, 2). I Sverige är penicillin, ampicillin och amoxicillin givna peroralt, subkutant eller intamuskulärt beroende på preparat, förstahandsval vid sår, bitsår och eventuella abscesser sekundärt till dessa. Penicillin G används för intratorakal injektion vid behandling av pyothorax och lungabscesser samt för intraartikulär injektion efter spolning av en septisk artrit (9). Behandlingen med penicillin G kombineras med parenteral och/eller peroral administration av penicillin V under mycket lång tid vid pyothorax (9). Artriterna kan fortsättningsvis behandlas med penicillin V, ampicillin, amoxicillin, amoxicillin med klavulansyra eller klindamycin beroende på hur patienten svarar på behandlingen. Ampicillin är det hos oss vanligen använda preparatet vid peritonit orsakad av fakultativt anaeroba E.coli från tarmläckage eller från en sk brusten pyometra (2). Ampicillin finns för såväl peroralt som parenteralt bruk. Amoxicillin som har bättre vävnadspenetration än ampicillin är ett gott alternativ och finns i perorala och parenterala beredningar. Vid svåra, utdragna bakteriella peritoniter som inte svarar på ampicillin t ex intraabdominella abscesser där Bacteroides kan misstänkas är metronidazol ett aktuellt preparat för intravenöst bruk. Behandlingstiden vid bakteriell peritonit är vanligen 10–14 dagar (1). Klindamycin används hos oss vid osteomyeli- 2000:07 ter i samband med komplicerade frakturer i synnerhet om osteomyeliten kan misstänkas vara anaerob samt vid behandling av abscesser som inte svarar på penicilliner. Klindamycin absorberas bra peroralt och penetrerar bra i infekterad vävnad inklusive djupa abscesshålor (2). Behandlingstiden för osteomyeliter är minst tre till sex veckor med dubbel dos klindamycin jämfört med t ex den rekommenderade vid abscess (11,0 mg/kg x 2 respektive 5,5 mg/kg x 2). Anaerob osteomyelit med sekvester- och fistelbildning kan vara mycket svår och ibland omöjlig att komma till rätta med (2, 5). Val av andra preparat mot postoperativa infektioner än de ovan beskrivna är avhängigt om eventuella odlingar och resistensbestämningar eller utebliven terapeutisk effekt med förstahandsvalet motiverar detta. Slutord Denna artikel beskriver förutsättningarna för uppkomst av perioperativa sårinfektioner samt de åtgärder som kan och skall vidtagas för att förhindra detta så att antibiotika inte behöver tillgripas. De åtgärder som avses är sådana som ligger inom ramen för god aseptik och en atraumatiskt hantering av vävnaderna. Tillgänglig statistik och erfarenhet tyder också på att perioperativa sårinfektioner inte är något stort problem inom smådjurskirurgin då i genomsnitt endast cirka 5 % av alla kategorier av opertionssår infekteras. Det är viktigt att ha detta i åtanke så att den perioperativa användningen av antibiotika inskränker sig till de fall där klar indikation föreligger och så att valet av preparat inte bidrar till spridning av resistenta bakteriestammar. Referenser 1. Harari J. Surgical complications and wound healing in the small animal practice. Saunders, 1993: 293–305. 2. Rosin E, Dow SW, Daly WR, Petersen SW, Penwick RC. Surgical wound infections and use of antibiotics. I: Slatter DH, red. Textbook of Small Animal Surgery, Second Edition, Volume 1. WB Saunders, 1993: 84–94. 3. Fossum TW et al. Small animal surgery. Mosby, 1997: 57–63. SLK-publikasjon Side 75 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 76 Vedlegg til terapianbefaling 4. Nordbring F. Antibiotika och kemoterapi. Almqvist och 8. Wiksell, femte uppl. 1991: 235–42. 5. Lipowitz AJ et al. Complications in small animal surgery. Williams and Wilkins, 1996: 1–6, 563–98. 6. 7. Wilcke JR. Use of antimicrobial drugs to prevent infections in veterinary patients. Prob Vet Med 1990; 2: 298–312. 9. Frendin J. Chronic suppurative and pyogranulomatous Wendelburg K. Surgical wound infection. I: Boyrab MJ, disease in hunting dogs. Acta Univ Agricult Sueciae, red. Disease mechanisms in small animal surgery, Veterinaria 19. Sveriges Lantbruksuniversitet, 1997: Second Edition. Lea and Febiger, 1993: 54–65. 53–4. Riviere JE, Vaden SL. Antimicrobial Prophylaxis. I: Boyrab MJ, red. Disease mechanisms in small animal surgery, Second Edition. Lea and Febiger, 1993: 66–9. Side 76 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 77 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 11 Antibiotikabehandling av urinvägssjukdomar hos hund och katt ASTRID HOPPE Bakteriella urinvägsinfektioner (UVI) hos hund och katt orsakas vanligen av bakterier som normalt finns i huden och i mag-tarmkanalen. Infektion uppstår oftast genom att bakterierna ascenderar till urinvägarna samtidigt som de passerar det lokala försvar som normalt skall förhindra kolonisation av urinvägarna. UVI är en av de vanligaste förekommande infektionssjukdomarna hos hund. Undersökningar har visat att mellan 5–17 % av alla hundar någon gång drabbas av urinvägsinfektion (1). Kattens urinvägar är vanligen mycket resistenta mot bakterieinfektioner och undersökningar har visat att endast 1–3 % av katter med UVIsymtom har växt av bakterier i urinen. Om bakterieinfektion uppstår bör man hos katt alltid misstänka en bakomliggande orsak. Predisponerande faktorer för UVI hos katt är dock desamma som hos hund. Termen idiopatisk eller interstitiel cystit har på senare år börjat användas för att beskriva UVI symtomen hos katt. Diagnosen baseras på en kombination av symtom som hematuri och dysuri utan föreliggande bakteriell infektion eller obstruktion. Problemet är vanligt och en rad behandlingar med bl.a. antibiotika, kortison, antispasmolytika och surgörande medel har provats utan att ge bestående resultat. Etiologin är okänd men stress misstänks vara en bakomliggande faktor. Äldre katter tycks dock vara mer mottagliga för bakteriella urinvägsinfektioner, vilket belyses av en studie av 143 katter, äldre än tio år, med symtom på hematuri och dysuri. I 46 % av fallen hittade man en bakteriellt orsakad UVI, vilket förklarades med att äldre katter kan vara utsatta för olika sjukdomar som även nedsätter det lokala försvaret i urinvägarna mot infektioner (2). Infektion i urinvägarna kan uppstå på en eller flera ställen som t.ex. i njurarna (pyelonefrit), blåsan (cystit) och uretra (uretrit) eller till urinvägarna närliggande organ som i prostata och i 2000:07 vagina. Termen bakteriuri innebär endast att bakterier återfinns i urinen utan att infektion av slemhinnor och urinorgan behöver föreligga. Vanligen gör kroppen sig av med bakterierna genom urineringen. Ibland lyckas dock bakterierna fästa vid slemhinnan i uretra eller i blåsan och en infektion uppstår. Orsaker till att kroppen i vissa fall ej kan göra sig av med bakterierna är dålig blåstömning eller defekter i det lokala försvaret mot infektioner som t ex skador i det, för urinblåseslemhinnan, skyddande lagret av glukosaminoglukan. Viktigt är att när någon del av urinvägarna har infekterats så är hela urinsystemet i fara. Studier har visat att signifikant bakteriuri förekommer i 6–27 % av hundpopulationen med den högre förekomsten hos tikar. Trots signifikant bakterieväxt i urinen saknas ofta typiska symtom på UVI vilket gör att infektioner ibland kan förekomma under längre perioder utan att upptäckas (3). Eftersom bakteriuri ej kliniskt kan särskiljas från t ex cystit eller uretrit så bör begreppen användas synonymt. Bakteriefloran Bakterier som stafylokocker, streptokocker, corynebakterium och E.coli hittas normalt i distala uretra, vulva, vagina och preputiet. Betydelsen av den normala bakteriefloran är omtvistad, men troligen kan den fungera som skydd mot patogena bakterier genom att konkurrera om receptorerna i slemhinnan som bakterierna måste fästa vid. Infektion av urinvägarna sker oftast via uretra från normalfloran i kolon och nedre urogenitalia och består till stor del av gramnegativa bakterier. En svensk studie av urinen på 160 hundar med UVI visade att E.coli även i Sverige är den vanligaste uropatogenen. Därefter kommer proteus, stafylokocker, enterokocker och streptokocker (4). Även om UVI hos hund och katt vanligen orsakas av en enstaka bakteriestam, så har SLK-publikasjon Side 77 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 78 Vedlegg til terapianbefaling studier visat att hos cirka 18 % av de individer som drabbas av UVI så förekommer två eller flera typer av bakterier samtidigt (5). Enbart förekomst av bakterier räcker ej för att en UVI skall utvecklas. Det krävs även att de invaderande bakterierna kan fästa vid epitelet i urinvägarna och sedan föröka sig. Om en UVI kommer att utvecklas eller ej beror på följande faktorer: – Virulensen hos bakterierna – Antalet bakterier som når urinvägarna – Status hos urinvägarnas lokala försvarsmekanismer. Olika typer av UVI • Asymtomatisk UVI är vanligare än man tror. Kliniska symptom saknas helt eller är mycket lindriga, troligen beroende på att kroppen ger ett dåligt inflammatoriskt svar. Det enda sättet att upptäcka och behandla dessa infektioner är att utföra en fullständig urinanalys med odling på alla patienter där UVI kan misstänkas förekomma eller uppstå inom ramen för andra sjukdomskomplex. • Vid okomplicerad UVI saknas vanligen predisponerande faktorer för infektioner i urinvägarna. Avläkning sker ganska snabbt vid insatt behandling, och infektionen kan även spontanläka. • En komplicerad UVI uppstår pga en underliggande sjukdom eller en defekt hos de lokala försvarsmekanismerna. Vanligen återkommer infektionen gång på gång trots adekvat antibiotikabehandling. Förutom defekter i det lokala försvaret kan en återkommande UVI bero på djupt liggande infektioner i njure eller prostata. Dessa infektioner kräver oftast avsevärt längre behandlingstider än okomplicerade cystiter och uretriter. Antibiotikabehandling Allmänt Det finns egentligen inga strikta regler vid behandling av UVI och behandlingen blir därför individuell. Målet är att eliminera bakterieförekomsten i urin och urinvägar under så lång tid Side 78 att urinvägsslemhinnorna och de lokala försvarsmekanismerna kan återhämta sig. Urinkoncentrationen av antibiotika är viktigare än plasmakoncentrationen. Den kliniska effekten är dock beroende av att upprätthålla en urinkoncentrationen av det antimikrobiella medlet som bör vara fyra gånger högre än MIC värdet (minimal inhibitory concentration) för patogenen. De flesta antimikrobiella preparat utsöndras till stor del via njurarna. Detta leder till att urinkoncentrationen kan bli upp till hundra gånger högre än plasmakoncentrationen. Därför kan preparat som penicilliner och tetracykliner även vara effektiva mot gramnegativa patogener i urinvägarna, trots att de är ineffektiva mot samma patogener på andra ställen i kroppen. Upprätthållande av höga urinkoncentrationer av antibiotika är speciellt viktigt vid UVI i nedre urinvägarna. Även om symtomen försvinner vid lägre doser, så kan bakerierna överleva i vävnaden. Eftersom många antibiotika har kort halveringstid och frekventa urineringar sänker urinkoncentrationen, borde egentligen medicineringen fördelas på minst tre tillfällen per dygn. Detta är ofta ej möjligt, varför antibiotika vanligen ges vid två tillfällen. Man bör dock tänka på att ge varje dos snarast efter rastning för att hålla en så hög urinkoncentration som möjligt. Förutom att man bör välja ett preparat som har de rätta antimikrobiella egenskaperna, samt dosera så att en effektiv urinkoncentration uppnås, så bör vi även välja ett preparat som är lätt för djurägaren att administrera till djuret, som inte är toxiskt och inte är för dyrt. För hanar med UVI bör man även misstänka att prostata kan vara involverad och välja ett preparat som är basiskt och har hög distributionsvolym (Vd). Prostatavätskan är surare än blodplasma, vilket gör att fettlösliga, basiska preparat passerar blod-prostatabarriären och stannar i prostatavätskan. Speciell försiktighet vid antibiotikabehandling bör iakttagas vid nedsatt njurfunktion eftersom njurarna vanligen utsöndrar både den aktiva och den metaboliserade substansen. Vid minskad utsöndring ökar serumkoncentrationen och risken för toxicitet. Speciellt nefrotoxiska preparat, som aminoglykosider, bör undvikas eller ges med hal- SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 79 Vedlegg til terapianbefaling Tabell 1. Rekommendation för antimikrobiell behandling av UVI (6, 9, FASS vet) Antimikrobiellt preparat Dos Bakterie Amoxicillin 11 mg/kg, q8h, PO Staf, Strep, Enterococ, Proteus Ampicillin 25 mg/kg, q8h, PO Staf, Strep, Enterococ, Proteus Cefadroxil 10-20 mg/kg, q12h, PO Staf, Strep, Proteus, E.coli, Klebsiella Enrofloxacin 5 mg/kg, PO Staf, vissa Strep och Enterococ, E.coli, Proteus, Trimetoprim/sulfa 15 mg/kg, q12h, PO Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter Strep, Staf, E.coli, Proteus, Klebsiella, vissa Enterococker Kloramfenikol Hund: 40 mg/kg, q8h, PO Mycoplasma, Proteus Katt: 25 mg/kg, q12h, PO Tetracyklin 18 mg/kg, q8h, PO Nitrofurantoin 4 mg/kg, q8h, PO Pseudomonas E.coli Gentamycin 4-6 mg/kg, q24h, SC Staf, vissa Strep och Enterococker, E.coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter verad dos eller med förlängt dosintervall vid måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion. Innan ett operativt ingrepp skall utföras i urinvägarna vid samtidig UVI, bör antibiotikabehandling startas före ingreppet för att minska risken för sepsis. Vilka antibiotika fungerar bäst? Bästa behandlingseffekten får man naturligtvis om valet av antibiotika sker efter urinodling med resistensbestämning. En resistensbestämning är dock vanligen ej nödvändig att utföra vid okomplicerade infektioner eftersom man med ganska stor säkerhet kan förutsäga vilka antibiotika som är användbara mot de vanligaste mikroorganismerna i urinvägarna (se Tabell 1). Amoxicillin, ampicillin samt cefalosporiner som keflex och kefolor är baktericida preparat, relativt nontoxiska och med ett bredare antibakeriellt spektrum än penicillin G. Amoxicillin har högre biotillgänglighet (tas upp bättre från tarmkanalen) än ampicillin, men båda är ett bra val vid infektion med grampositiva bakterier, och pga den höga urinkoncentrationen fungerar de vanligen ofta även mot gramnegativa bakterier. Enterobakter är dock vanligen resistenta mot keflex och kefolor (6). Ett annat, ur urinvägssynpunkt, användbart 2000:07 preparat med baktericid effekt är enrofloxacin. Det är mycket fettlösligt och passerar därför lätt blod-prostatabarriären, vilket är viktigt vid behandling av UVI hos hanar. Preparatet har vanligen god effekt mot stafylokocker och gramnegativa bakterier. Tetracykliner är bakteriostatiska preparat med brett antibakteriellt spektrum. Användbarheten försämras dock ofta av att behandlingen kan leda till att en plasmidmedierad resistens utvecklas hos många bakterier. Doxycyklin är fettlösligt och passerar över till prostata. Utsöndringen sker dock i första hand via gallan vilket gör att preparatet ej är så användbart vid UVI. Trimetoprim-sulfa är en kombination av två mycket olika preparat med synergistisk verkan. Preparatet utsöndras via njurarna och passerar även prostatabarriären. Vid purulent exudat inaktiveras dock effekten (6). Något man även bör tänka på är risken för biverkningar som trombocytopeni och keratoconjunctivitis sicca. Gentamycin och andra aminoglykosider är basiska, vattenlösliga och baktericida. De passerar ej över blod-prostatabarriären och de absorberas ej från mag-tarmkanalen. Aminoglykosider har ett liknande behandlingsspektrum som enrofloxasin, men användbarheten är begränsad när SLK-publikasjon Side 79 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 80 Vedlegg til terapianbefaling det gäller UVI på grund av att preparaten ej kan ges peroralt samt att de är nefrotoxiska. Förutom aminoglykosider, ackumuleras även tetracykliner och quinoloner i tubulicellerna i proximala tubuli. Detta leder till en inhibering av cellernas proteinsyntes samt aktiviteten hos enzymet natrium-kalium-ATPas, som i sin tur leder till cellmembranskador och cellnekros. Toxiciteten ökar med stigande ålder, uttorkning och av nedsatt njurfunktion. När det gäller skador orsakade av tetracyklin så tycks hund vara den mest utsatta arten (7). Antimikrobiell behandling av okomlicerad och komplicerad UVI Behandling av en okomplicerad UVI i sju till 14 dagar är vanligen fullt tilläcklig. Behandling av en komplicerad UVI kräver däremot vanligen flera veckor upp till månader och resultatet beror helt på om den bakomliggande orsaken kan elimineras. Val av antibiotika vid en komplicerad UVI bör alltid ske efter odling av urinen med resistensbestämning. Vid behandling av prostatit eller pyelonefrit bör antibiotika som penetrerar denna typ av vävnad användas som t ex trimetoprim-sulfa eller enrofloxacin. Behandlingstiden varierar från tre veckor upp till cirka åtta veckor, men bör ej avslutas förrän urinodling visar negativt resultat med avseende på bakterier. Vid en enkelsidig svårbehandlad pyelonefrit kan avlägsnande av den sjuka njuren övervägas. Kastration kan krympa en kroniskt förstorad prostata eller en prostata med cystor och därigenom underlätta behandlingen av en besvärlig prostatit. Behandling av kronisk UVI Kronisk UVI kallar man de infektioner som ej svarar på behandling eller ständigt återkommer. Orsaken är vanligen oupptäckta eller ej behandlingsbara defekter i det lokala försvaret eller andra bakomliggande sjukdomar. I vissa fall kan mycket lång eller till och med kontinuerlig antibiotikabehandling krävas. Preparat som ampicillin, trimetoprim-sulfa, nitrofurantoin och enrofloxacin kan vara lämpliga för långtidsbehandling. Utredning och behandling av dessa patienter bör ske av specialist. Side 80 Man bör även observera att långtidsbehandling med antibiotika ej är riskfri. Till exempel de tidigare påtalade biverkningarna med trimetoprim-sulfa kan ibland uppstå, varför blodprov för kontroll av trombocyter samt kontroll av produktion av tårvätska bör utföras vid behandling med detta preparat. Övrig medicinsk behandling av UVI Annan medicinsk behandling kan även ges för att hämma bakterieväxt i urinen. Preparat med dessa egenskaper är t ex medel som förändrar urinens pH och urinvägsantiseptikum. Syftet med att förändra urinens pH är att påverka bakterietillväxten eller att öka effektiviteten hos vissa antimikrobiella preparat mot UVI. Sur urin försämrar bakterietillväxten, men för att detta skall bli riktigt effektivt krävs att pH ligger på gränsen till det fysiologiskt möjliga (<5). Därför är det tveksamt om det är värt besväret att i bakteriedödande syfte ge enbart surgörande medel istället för antibiotika. Effektiviteten hos vissa antibakteriella medel kan dock förstärkas genom förändringar av urinens pH. Alkalisering (bikarbonat) ökar effekten hos kloramfenikol, aminoglykosider och erytromycin. Surgöring (C-vitamin eller ammoniumklorid) ökar effektiviteten hos nitrofurantoin, tetracyklin, penicillin och ampicillin. Urinen hos hundar och katter är dock vanligen något sur, varför surgörning av urinen här inte alltid är nödvändig. Urinvägsantiseptikum är antibakteriella medel som ej skall användas för att behandla systemsjukdomar. De kan däremot användas som underhållsterapi eller långtidsprofylax vid återkommande UVI. Preparaten utsöndras vanligen mycket snabbt via njurarna, vilket gör att den antimikrobiella effekten endast uppnås i urinen. Om höga doser ges för att uppnå systemeffekt kan toxicitet uppstå. Nitrofurantoin är ett sådant preparat som endast utövar sin effekt i urinen. Behandlingen förutsätter dock en normal njurfunktion (8). Ett annat exempel är methenamin som ges peroralt och som utsöndras via urinen. Förutsatt att urinen är sur, omvandlas methenamin till formaldehyd, vilket har en antibakteriell effekt. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 81 Vedlegg til terapianbefaling Methenamin är dessutom en av få antimikrobiella preparatet som även har effekt mot mykotisk UVI (8). Eftersom den antibakteriella effekten av methenamin är helt beroende av urinens pH ges preparatet vanligen i kombination med ett surgörande medel som t ex hippursyra. Ett exempel på denna kombination är Hiprex, ett preparat med låg toxicitet vid normal njurfunktion men effekten är omtvistad. Formaldehyden bildas i urinblåsan varför preparatet ej är verksamt vid nefriter eller prostatiter. Ett behandlingsförslag som ges i litteraturen är till hund 10 mg/kg, 4 ggr/dag (9). Metylenblått och nalidixansyra är andra urinvägsantiseptikum vilka sällan kommer till användning på grund av mycket snäva säkerhetsmarginaler. Metylenblått kan förorsaka bildning av Heinz body kroppar och hemolytisk anemi, och nalidixansyra kan ge kramper (10). Kontroll av behandlingsresultat • En okomplicerad UVI behöver vanligtvis ej följas upp med urinodling. • Vid svårbehandlade infektioner eller där det är tveksamheter om rekommenderad medicinering fullföljts, kan urinodling utföras tre till fem dagar efter insatt behandling. • En vecka efter avslutad behandling kan man med en urinodling kontrollera att infektionen verkligen är utslagen och inte bara har kuvats tillfälligt. Om bakterieväxt kvarstå kan behandling med samma antibiotika, om det varit en kortare kur på tio till14 dagar, fortsätta i ytterligare en vecka. Om bakterieväxt hittas efter en längre behandling bör man byta antibiotika efter resistensbestämning. • Kontroll av nyinfektioner kan göras cirka fyra veckor efter avslutad behandling. fekten är beroende av att upprätthålla en urinkoncentrationen av det antimikrobiella medlet som bör vara fyra gånger högre än MIC värdet (minimal inhibitory concentration) för patogenen. Detta är vanligen inget problem eftersom de flesta antimikrobiella medel till största delen utsöndras via njurarna. Speciell försiktighet vid antibiotikabehandling bör iakttagas vid nedsatt njurfunktion eftersom njurarna vanligen utsöndrar både den aktiva och den metaboliserade substansen. Vid minskad utsöndring ökar serumkoncentrationen och risken för toxicitet. Speciellt nefrotoxiska preparat, som aminoglykosider, bör undvikas eller ges med halverad dos eller med förlängt dosintervall vid måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion. Slutligen bör påpekas att man bör vara restriktiv i sitt användande av antibiotika även vid behandling av urinvägsinfektioner. Många okomplicerade urinvägsinfektioner självläker och katter med UVI-symtom behöver vanligen ej antibiotikabehandlas eftersom de sällan har någon bakterieväxt i urinen. Vid komplicerad urinvägsinfektioner är det viktigaste att hitta den underliggande och predisponerande faktorn för UVI och behandla den, samtidigt som man alltid i dessa fall skall ge en riktad antibiotikabehandling grundad på en resistensbestämning. Referenser 1. Prescott J, Baggot J. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. Ames, IA: Iowa State University Press, 1993: 349–470. 2. Kruger JM, Osborne CA. Clinical evaluation of cats with lower urinary tract disease. J Am Vet Med Assoc 1991; 199: 211–16. 3. Kivisto AK, Vasenius H, Sandhom M. Canine bacteriuria. J Small Anim Pract 1977; 18: 707–12. Sammanfattning 4. Det finns egentligen inga strikta regler vid behandling av UVI och behandlingen blir därför individuell. Målet är att eliminera bakterieförekomsten i urin och urinvägar under så lång tid att urinvägsslemhinnorna och de lokala försvarsmekanismerna kan återhämta sig. Urinkoncentrationen av antibiotika är viktigare än plasmakoncentrationen. Den kliniska ef- 2000:07 Franklin A et al. Antibiotic sensivity of bacterial isolates from urinary tract infections and metritis in dogs. Poster 18th WSAVA Congress, 1993, Berlin. 5. Ling GV. Therapeutic strategies involving antimicrobial treatment of the canine urinary tract. J Am Vet Med Assoc 1984; 185: 1162–4. 6. Dowling PM. Antimicrobial theraphy of urinary tract infections. Can Vet J 1996; 37: 438–41. 7. Fink-Gremmels J. Mechanisms of nephrotoxicity and SLK-publikasjon Side 81 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 82 Vedlegg til terapianbefaling changes of pharmacokinetics in the diseased kidney. Proceedings 8th annual congress of ESVIM, Vienna 1998: 170. 8. 9. ternal medicine. Diseases of the dog and cat. Vol 2, 4th ed., 1995: 1743–60. 10. Hardy RM. Indications for acidifiers and antiseptics in Lees GE, Rogers KS. Treatment of urinary tract infecti- urinary tract disorders. I: Kirk RW, red. Current veteri- ons in dogs and cats. JAVMA 1986; 189: 648–52. nary theraphy VI. Small aninmal practice. 6th ed. Lulich JP, Osborne CA. Bacterial infection of the urina- Philadelphia: WB Saunders Co, 1977: 1176–80. ry tract. I: Ettinger SJ, red. Textbook of veterinary in- Side 82 SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 83 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 12 Behandling av bakterielle infeksjoner i kjønnsorganene LARS MOE Innledning I det følgende vil antibakteriell behandling av infeksjoner i vagina, uterus, mamma, prostata, testis og preputium bli diskutert. Det er lagt mest vekt på de tilstandene som forekommer hyppig eller som er alvorlige. Juvenil vaginitt Juvenil vaginitt er ikke uvanlig hos unge tisper før første løpetid. Årsaksforholdene er noe uklare. Bakteriefloraen er som regel som normalfloraen hos voksne tisper i genitaltraktus, men i større grad dominert av stafylokokker (Olson et al. 1978). Genitaltraktus Normal bakterieflora Omkring 60 % av normale tisper huser en bakterieflora i den kraniale delen av vagina, mens en tilsvarende flora finnes hos 90 % i den kaudale vagina (Olson et al. 1978). Den normale bakteriefloraen i vagina og vestibulum består av bakterier som normalt er til stede i bakre del av tarmkanalen og omkring anus/vulva. Som regel er det en blandingsflora i et lite til moderat antall. Bakterier som er påvist er blant andre stafylokokker, streptokokker, E coli, pasteurella, proteus, Corynebacterium spp, Bacillus spp, Mycoplasma spp (Olson et al. 1978, Bjurström et al. 1992). Vaginalfloraen synes å variere mellom hunderaser (Bjurström et al. 1992). Normalt er uterus regnet for å være bakteriefri utenom brunst og fødselsperioden, men det er påvist sparsom vekst av bakterier hos normale tisper i en stor prosent av hundene (Baba et al. 1983). Vaginalinfeksjoner Vaginitt Vaginitt er som regel en bakteriell infeksjon i vagina. Sykdommen viser seg ved at tispen slikker seg omkring vulva og viser ubehag ved undersøkelse. Det kan være utflod fra vulva, men det forekommer ikke alltid. Det er økt hyperemi og eventuelt pussansamling i skjeden. Ofte tiltrekker slike tisper hannhunder selv om de ikke er i løpetid. 2000:07 Behandling Ved siden av renhold omkring ytre kjønnsåpning er det vanligvis ikke behov for antimikrobiell behandling, idet tilstanden forsvinner spontant ved første løpetid (Barton 1977). Hvis behandling er nødvendig, kan førstevalget være å forsøke penicillin systemisk, men ofte er effekten skuffende. �strogenbehandling er angitt å kunne gi bedring (Christensen 1994). Vaginitt hos voksne Ved vaginitt er det ofte en framvekst av de samme bakteriene som normalt foreligger i vagina. Vi må derfor tolke dyrkningsresultatet forsiktig hvis det er foretatt bakteriologisk undersøkelse uten at det foreligger kliniske symptomer. Behandling Behandling av vaginitter hos voksne tisper er ofte skuffende, trolig fordi det er vanskelig å påvirke floraen i vagina med antibiotikabehandling på en gunstig måte. Valg av eventuell systemisk antibiotikamedikament må skje på basis av dyrking og sensitivitetsundersøkelse. Lokal applikasjon av antibiotika eller desinfeksjonsmidler er en tiltalende metode, men det er teknisk svært utfordrende for eieren på grunn av genitalanatomien hos tispa, og dessuten foreligger en risiko for spredning av bakterier fra vagina til uterus ved desinfiserende skyllinger. Det kan foreligge predisponerende sykdommer som stumppyometra, eller metabolske sykdommer som diabetes, og SLK-publikasjon Side 83 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 84 Vedlegg til terapianbefaling ved vellykket behandling av primærtilstanden vil vaginitten forsvinne spontant. Uterusinfeksjoner Pyometra Med pyometra menes forstørret pussfylt uterus. Tilstanden sees vanligvis 2–4 uker etter løpetid, og sykdommen forekommer meget hyppig blant eldre tisper, noe sjeldnere hos katt. En hormonell dysfunksjon antas å forårsake en uterin sekresjon som ansamles i uterus, og dette disponerer for etablering av en sekundær oppadstigende infeksjon fra urinveiene. Cystisk endometriehyperplasi kan disponere for utvikling av endometritt, og i neste omgang for pyometra. Det påvises bakterier i 80–90 % av tilfellene. E coli er det dominerende agens, av og til andre gram-negative bakterier, men streptokokker, Klebsiella, stafylokokker, Proteus og Pseudomonas forekommer også (Dow 1957, Hardy et al. 1974, Sandholm et al. 1975, Børresen 1975, Bjurström 1993, Fransson et al. 1997). Hos majoriteten av tilfellene ser vi en purulent, illeluktende, gullig til brunrød utflod fra vulva. De fleste tispene har polyuri, sekundært øket tørst, og allmenntilstanden kan være svært varierende. Uterus kan bli voldsomt forstørret og inneholde flere liter med pussholdig væske. Behandling Pyometra er uten behandling en livstruende infeksjonstilstand, men antibiotikabehandling kurerer som regel ikke tilstanden hvis det foreligger en manifest pyometra og ikke bare en endometritt. Ofte reduserer antibiotika symptomene forbigående og reduserer risikoen for sepsis. På grunn av forbigående effekt av antibiotika ved pyometra er ovariohysterektomi den terapiform som anbefales dersom dyret ikke skal benyttes i avl. Dersom det er liten allmennpåkjenning, foretas ovariohysterektomien uten samtidig pre- og postoperativ antibiotikabehandling. Vanligvis gir vi støtteterapi i tillegg i form av i.v. væske under og eventuelt i flere dager etter operasjonen (obs! polyurien kan føre til postoperativ dehydrering), og NSAID pre- og postoperativt i noen dager. Dersom allmennpåkjenningen er Side 84 stor, bør vi gi antibiotikabehandling før operasjonen og i 5–7 dager postoperativt. Flere andre behandlingsmetoder er aktuelle. I Skandinavia benyttes prostaglandininjeksjon rutinemessig hos avlstisper. Cervikal kateterisering med drenering av puss har også vist seg effektivt (Johnson 1982, Gilbert et al. 1989, Johnson 1989). Prostaglandin F2-alpha eller syntetiske analoger gitt over flere dager er den vanligste prosedyren, men dråpeinfusjon kan også benyttes. Selv om tispene viser forbigående bivirkninger i form av salivasjon, uro, oppkast, eventuelt defekasjon i 5–30 minutter etter prostaglandininjeksjonen, blir mer enn 75 % av tispene helbredet. Det er rapportert om mange tilfeller av normal drektighet ved neste løpetid. Effekten av prostaglandinbehandlingen er ikke avhengig av at vi gir antibiotika samtidig. Der tispene ikke kan overvåkes på klinikken med hensyn til allmenntilstand, og på grunn av muligheten for uterusruptur eller at puss kan presses opp gjennom egglederne som følge av myometriekontraksjoner, anbefaler vi likevel i vanlig dyrlegepraksis at antibiotikabehandling gis i tillegg. Enkelte forfattere anbefaler systemisk antibiotikabehandling etter ovariohysterektomi i minimum en uke uansett allmennpåkjenning. Det foreligger imidlertid ikke undersøkelser som viser at dette gir bedre resultat enn overnevnte prosedyre. Aktuelle medikamenter er ampicilliner, trimetoprim/sulfonamider, eventuelt tetracykliner etter sensitivitetsundersøkelse. Det er ikke publisert undersøkelser over hvilke medikamenter som er mest effektive, men bredspektrede midler som er virksomme mot gramnegative bakterier benyttes mest: trimetoprim/sulfonamider, ampicilliner eller tetracykliner (Gilbert 1989, Johnson 1989 og 1992). Som førstehåndspreparat er trimetoprim/sulfadiazin og pivampicillin naturlige valg. Tradisjonelt har tetracykliner vært mye benyttet tidligere mot pyometra,og det er fortsatt et aktuelt sekundærpreparat hos hund, og hos katt muligens også et førstevalg. Andre antibiotika som benyttes ved urinveisinfeksjon mot koliforme bakterier er og aktuelle som andrevalg. I en del tilfeller foreligger det en skjult urinveisinfeksjon samtidig (Sandholm et al. 1975, SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 85 Vedlegg til terapianbefaling Wadas et al. 1996, Heiene et al. 1995) og denne kan persistere hvis tispa ikke behandles med antibiotika. Det anbefales å undersøke urinen bakteriologisk noen uker etter ovariohysterektomi for å utelukke en fortsatt urinveisinfeksjon (Heiene et al. 1995). Metritt (puerperal metritt) Metritt er en bakteriell infeksjon i uterus og uterusveggen, som oftest oppstår få dager etter fødsel. Dette er en sjelden tilstand med allmennpåkjenning og vaginalutflod. Bakterieforekomst Gramnegative bakterier som E coli er vanlige årsaker, men også stafylokokker, streptokokker og proteusinfeksjoner forekommer (Magne 1986, Indrebø 1997). Behandling Tilstanden er alvorlig og behandlingstrengende hos tispe. Det er av denne grunn anbefalt å starte behandling før dyrkingssvar fra utflodet foreligger. Systemisk bredspektret antibiotikabehandling av kort varighet (5–7 dager) anbefales. I tillegg bør medikamenter som kontraherer uterus vurderes og mulige disponerende årsaker som retente fostre eller fosterhinner fjernes. Preparatvalg er som ved pyometra, trimetoprim/sulfonamider, eller ampicillin (amoksicillin, pivampicillin) som førstehåndspreparat. Dernest andre antibiotika som benyttes mot urinveisinfeksjoner etter dyrking og sensitivitetsbestemmelse. Kloramfenikol og tetracyklin bør unngås fordi de kan ha uheldige effekter på valpene. Endometritt Ved endometritt foreligger en betennelse i uterusslimhinnen. Antibakteriell behandling av endometritter utenom puerperiet må vurderes på bakgrunn av symptomer og forutgående bakteriologisk undersøkelse. Bakteriene som isoleres er oftest de samme som nevnt under normalfloraen i genitaltraktus. 2000:07 Genitalinfeksjoner som årsak til infertilitet Det er omdiskutert hvilken betydning vaginalinfeksjoner og cervikalinfeksjoner har som årsak til infertilitet. Bakterieforekomst En lang rekke forskjellige bakterier er blitt isolert fra vagina hos infertile tisper (Osbaldiston 1978, Farstad 1982). Ofte isoleres en blandingsflora. Hos tisper med infertilitet har det tradisjonelt vært påvist betahemolytiske streptokokker. Av andre bakterier som har vært påvist er Proteus spp, Pseudomonas spp, og Staphylococcus spp, E coli og Pasteurella spp. Men det er ingen grunn til å relatere positivt bakteriefunn i vagina med infertilitetsproblemer hos tisper, da majoriteten av infertile tisper har en vaginal blandingsflora som hos andre tisper (Bjurström 1993). En slik bakteriologisk undersøkelse har lav diagnostisk verdi (Bjurström 1993). Det er ikke vist at systemisk antibiotikabehandling endrer bakteriefloraen i vagina vesentlig (Feldman 1989, van Duijkeren 1992). En undersøkelse viste endog tegn på fremvekst av mykoplasmaer og E coli-bakterier ved behandling med ampicillin og trimetoprim/sulfametoksazol hos normale tisper, og ble tolket som et argument mot utstrakt bruk av antibiotika hos friske avlsdyr (Strom et al. 1993). Vaginal bakterieundersøkelse anses ikke å være av særlig verdi hos infertile tisper med mindre det er tydelige kliniske tegn på vaginitt, endometritt eller pyometra (Feldman 1989). Det er likevel ikke uvanlig blant veterinærer å behandle tisper med infertilitetsproblemer med antibiotika fordi de ikke har blitt drektige eller har abortert, men det er vanskelig å finne vitenskapelige holdepunkter for slik praksis. Siden det dessuten er få praktiske holdepunkter for at antibiotikabehandling hos infertile tisper uten andre symptomer er av verdi, bør det unngås. Behandling Dersom behandling skal iverksettes, bør det påvises at det foreligge kliniske symptomer på en betennelse i uterus eller cervix (kraniale del av vagina). Dernest må det tas en svaberprøve for dyrking og sensitivitetsbestemmelse. Det er av- SLK-publikasjon Side 85 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 86 Vedlegg til terapianbefaling gjørende at svaberprøven tas fra den innerste delen av vagina, helst så nær cervix som mulig eller i cervix. For å sikre seg mot kontaminering fra vestibulum og vulva, bør en benytte et langt rørspekulum. Systemisk langvarig (> 2 uker) antibiotikabehandling anbefales (Feldman 1989). Mastitt (jurbetennelse) Mastitt er en bakteriell infeksjon som forårsaker en betennelse i jurkjertelen. Jurbetennelsen er som regel akutt og angriper oftest én kjertel. I sjeldnere tilfeller kan flere kjertler være angrepet. Kronisk og subklinisk mastitt er også beskrevet og kan ha betydning for valpedødelighet (Sager et al. 1990). Epidemiologi og bakterieforekomst Det foreligger få deskriptive epidemiologiske studier over mastittforekomsten hos tispe, men det er antatt at akutt mastitt forekommer hyppigere hos hund enn hos katt. Det er anslått at 0,4 % av alle norske tisper behandles for mastitt årlig, og at mastittfrekvensen hos lakterende tisper er 8–9 % (A. Indrebø, personlig meddelelse 1990). Akutt mastitt forekommer hyppigst (ca. 70 %) den første uken etter valping (A. Indrebø, personlig meddelelse 1990), men sees også senere i laktasjonen, og av og til hos pseudogravide tisper. Ulike bakterier kan forårsake akutt mastitt. Stafylokokker, streptokokker og E coli er de vanligste som isoleres hos hund. Det er sparsom informasjon om frekvensen av ulike agens, men fra Tyskland er det rapportert om 79,5 % renkultur av stafylokokker fra 112 akutte mastittilfeller (Walser et al. 1983). I seks tilfeller forelå en koliinfeksjon, i fire tilfeller streptokokker, mens det var en blandingsflora av alle tre i 12 %. Resistensmønsteret hos bakteriene varierer trolig fra land til land. I en undersøkelse var 45 % av stafylokokkene resistente mot benzylpenicillin, 41 % mot ampicillin, 28 % mot kloramfenikol, 12 % mot erytromycin, og mindre enn 10 % var resistente mot linkomycin og gentamycin (Walser et al. 1983). Av isolatene var 37 % resistente mot trimetoprim/sulfonamid. Det foreligger ikke publisert informasjon om resistensmønsteret ved stafylokokkmastitt fra skandinaviske land, men vi Side 86 kan kanskje forvente et lignende resistensmønster hos stafylokokker isolert fra huden hos hund i Sverige og Norge, eller som ved akutt mastitt hos ku? Undersøkelser av antibiotikaresistensen av stafylokokker ved hudinfeksjoner hos hund viser at omtrent 50 %, henholdsvis 70 %, av stafylokokkene ved dermatitter i Norge og Sverige var penicillinresistente (Kruse et al. 1996, Holm et al. 1997). Dette er en høyere andel med penicillinresistens enn ved stafylokokkmastitt hos ku, men i samme størrelsesorden som fra mastittmelk hos hund i Tyskland. Fra Norge var derimot stafylokokkresistensen mot trimetoprim/sulfonamid kun 1–4 % hos dermatittkasus (Kruse et al. 1996). Kliniske funn Tidlige tegn til akutt mastitt kan være at tispen vegrer seg mot å la valpene suge, og valpene blir urolige og sutrende. Det er hevelse i den affiserte jurkjertelen og erytem i huden over kjertelen. Kjertelen kan bli tydelig øm og varm. Ofte har tispa påkjent allmenntilstand, med høy feber, enkelte har over 42 grader C, og nedsatt eller opphørt matlyst. Melken i den angrepne spenen har endret konsistens og farge, men ofte kommer den unormale melken bare fra en av de mange speneåpningene. Infisert melk er ofte tyktflytende, med gullig, rosa eller brun farge avhengig av innholdet av blod og puss. Årsaken til at det kan komme normal melk fra mange av de inntil 20 speneåpningene på den affiserte kjertelen, er at det som vi vanligvis omtaler som en kjertel i realiteten består av flere separate kjertelkomplekser med hver sin separate spenecisterne og speneåpning. Kun ett eller få kjertelkompleks kan være angrepet, og da vil de øvrige kjertler produsere normal melk. Uten behandling utvikler akutt mastitt hos tispe seg raskt til nekrotiserende mastitt med abscessdannelse. Allmenntilstanden er svært påkjent, og huden på kjertelen kan bli kald og blåsvart i noen områder (Mosier 1980, Olson et al. 1980, Johnson 1986, A. Indrebø, personlig meddelelse 1990, Indrebø 1997). En slik tilstand kan ende fatalt (Dernell et al. 1992). SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 87 Vedlegg til terapianbefaling Behandling Behandlingen av akutt mastitt består først og fremst i hyppig tømming av kjertelen. Den bør starte umiddelbart etter at betennelsen er oppdaget. Massasje av kjertelvevet mot spenespissen med varmt grønnsåpevann er meget effektivt for å redusere feber og lokale betennelsessymptomer. Tømmingen bør gjentas hver time inntil melken får et mere normalt utseende. Siden kjertelen oftest er meget øm, kan det være nødvendig å sedere eller gi tispen korttidsvirkende, smertestillende medikamenter sammen med oksytocininjeksjon for å muliggjøre en god manuell tømming den første gangen. Når ømheten er redusert etter den første tømmingen, vil det være lettere for eieren å følge opp med ytterligere utmelking. I enkelte tilfelle kan våte omslag rundt jurkjertelen mellom tømmingene være indisert. Dersom huden er kald og blårød bør en kirurgisk spalting av abscessen ikke utsettes, men foretas straks. Min erfaring er at en dessuten oppnår raskere helbredelse hvis en punkterer huden over abscessen på et ennå tidligere tidspunkt, allerede mens et mindre parti av huden er mørkerødt. Påkjenningen for tispen reduseres og muligheten for å få restituert melkeproduksjonen øker hvis vi ikke venter til huden nekrotiserer og eventuelt sprekker av seg selv. Det anbefales å gi generell antibiotikabehandling ved akutt mastitt hos hund og katt samtidig med tømmingen. Noen ganger er annen støtteterapi som i.v. væskebehandling påkrevet. Før behandlingen iverksettes anbefales det å ta en bakteriologisk melkeprøve og resistensundersøke mikrobene for å velge egnet antibiotikum. I en del lærebøker anbefales bredspektrede antibiotika, men klinisk erfaring fra Norge og Sverige har vist god effekt av G-penicillin- og trimetoprim/ sulfonamid-preparater. Det anbefales derfor å benytte G-penicillin (eventuelt trimetoprim/sulfonamid) som førstehåndspreparat, med mindre vi vet at bakterien er resistent. Etter resistensbestemmelse kan et bedre egnet antibiotikum velges hvis effekten uteblir. Forskjellige antibiotika har ulik penetrasjonsevne til juret og melken avhengig av pH og lipidløselighet. Melk er normalt litt surere enn serum, 2000:07 mens sekretet ved mastitt er mere alkalisk enn normalt, nærmere pH av serum. Aminoglykosider som streptomycin og gentamycin passerer membraner dårlig på grunn av lav fettløselighet. Visse antibiotika bør unngås fordi de kan gi bivirkninger på valpene som misfarging av tennene ved bruk av tetracyklin. Prognosen er god ved rask og riktig behandling, og det synes ikke å være øket forekomst av akutt mastitt i samme kjertel ved neste laktasjon (A. Indrebø, personlig meddelelse 1990), selv om motstridende informasjon finnes i litteraturen (Mosier 1980). Det er omdiskutert hvorvidt valpene skal fjernes fra mora eller ikke under behandlingen. Valpene må alltid gis tilleggsnæring når mora er allment påkjent og selv ikke spiser og drikker normalt. Da vil som regel også melkeproduksjonen være så lav at valpene vil tape vekt og risikerer å dø. Når melken ikke lenger er tydelig purulent, er det etter min mening en fordel at valpene deltar i tømmingen av juret. Det foreligger lite eksakt kunnskap om akutt mastitt hos katt, men stort sett synes forholdene hos tispe også å gjelde hos katt. Prostatasykdommer Benign prostatahypertrofi Ved godartet prostatahypertrofi skjer en hyperplasi av epiteliale kjertelstrukturer som etter hvert kan utvikle cyster. Prostatahypertrofi er et aldersfenomen hos hannhund og ses mest typisk hos voksne, eldre hannhunder. Benign prostatahypertrofi kan starte allerede i 2–3 års alderen. Etter 4–års alderen er det en tendens til cystedannelse i kjertelen. Tilstanden kan være symptomfri. Hvis det forekommer symptomer, består de oftest i blødning fra urethra, avføringsvansker (tenesmus), eller urineringsproblemer (dysuri). Ofte viser sykdommen seg ved at det drypper blod fra penis uavhengig av urineringen. Det er sjelden at det foreligger rødblandet urin, men okkult hematuri kan forekomme. Siden det ikke foreligger en infeksjon, er antibiotikabehandling ikke indisert, men sykdommen er viktig å kjenne til av differensialdiagnostiske grunner da den kan forveksles med kronisk prostatitt. Behandling av SLK-publikasjon Side 87 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 88 Vedlegg til terapianbefaling benign prostatahypertrofi består i kastrasjon, eller gestagenbehandling. Behandling med finasterid som hindrer omdannelsen av testosteron til dihydrotestosteron reduserer også prostataomfanget hos hannhund (Barsanti et al. 1986 og 1989, Berry et al. 1986a og 1986b, Krawiec 1992, Bamberg-Thalen et al. 1992). Prostatainfeksjoner Bakterieinfeksjon i prostata kan gir opphav til en akutt eller kronisk prostatitt. Frekvensen av prostatainfeksjoner øker med alderen hos hund, og henger nøye sammen med urinveisinfeksjoner i de nedre urinveiene. E coli er den vanligste årsaksbakterien til betennelsen, men også andre gramnegative og grampositive bakterier forekommer (Barsanti et al. 1984, 1986 og 1989, Krawiec 1992). Behandlingsmessig er det viktig å skille mellom akutte og kroniske prostatitter. De førstnevnte er enklere å behandle og prognosen er ganske god, men en del vil gå over i kroniske betennelser som er vanskeligere å bekjempe. Mye av kunnskapen vi har om prostatittbehandling hos hund stammer fra komparativ human forskning der hund er benyttet som modell for prostatasykdom hos menn. Akutt bakteriell prostatitt Ved akutt prostatitt er hannhunden allment påkjent med feber og nedsatt matlyst. Den kan ha urineringsbesvær, og prostata er meget øm ved palpasjon. Det er som regel blod i urinen og bakterier i sedimentet, og det kan i noen tilfeller ses utflod (blod eller puss) fra urethra. Det kan være for smertefult å ta prostatasekretprøve ved ejakulering. Prostatamassasjeprøve kan eventuelt vurderes. Behandling Ved akutt prostatitt er blod-prostatasekret-barrieren ikke intakt (se nedenfor) og vi har flere valg av antibiotika til disposisjon for systemisk administrasjon. Som førstehåndspreparat før dyrkingsresultat og resistensbestemmelse foreligger, er det naturlig å velge et preparat som normalt er virksomt mot koliforme bakterier som trimeto- Side 88 prim/sulfonamid. Langvarig behandling, 3–4 uker, er anbefalt fordi det er risiko for utvikling av kronisk infeksjon (Barsanti 1989). Kronisk bakteriell prostatitt En kronisk prostatitt kan utvikle seg som følge av en akutt prostatainfeksjon eller mere snikende. Hos hannhund er det ofte umulig å skille en bakteriell cystitt fra en kronisk prostatitt og omvendt. En urinveisinfeksjon hos hannhunder bør derfor alltid håndteres som om det også foreligger en prostatitt. Tilstanden kan være relativt symptomfri eller arte seg som en tilbakevendende cystitt. Det foreligger ingen allmennpåkjenning, og prostata er ikke smertefull ved palpasjon. Prostata kan være forstørret fordi hunden på forhånd kan ha hatt benign prostatahypertrofi. Kronisk prostatitt alene medfører ikke at kjertelen forstørres. Ofte foreligger det hematuri, puss i urinen og bakteriuri. Cytologisk og bakteriologisk undersøkelse av prostatasekret uttatt ved ejakulasjon, prostatamassasje eller nålebiopsi er viktig for å stille en sikker diagnose (Ling et al. 1990). Påvisning av makrofager i ejakulatet er indikativt for prostatitt (Barsanti 1984). Kroniske betennelser i prostata er vanskelige å behandle med antibiotika, fordi blod-prostatasekret-barrieren er intakt. Denne barrieren, sammen med det sure (pH = 6,4) miljøet i sekretet, stiller spesielle krav til antimikrobiell behandling. Behandling Lumen i prostatakjertelen er beskyttet av en intakt prostatasekretbarriere. Det er derfor vanskelig å oppnå tilstrekkelig høye antibiotikakonsentrasjoner i sekretet i lumen og i interstitiet mellom cellene. Barrieren utgjøres delvis av pH-forskjellene mellom blod og prostatainterstitiet og prostatasekretet, delvis av forhold ved selve epitelet og dessuten av proteinbindingsegenskapene hos medikamentet. Siden sekretet er surt hos hund, også ved prostatitt, i motsetning til hos menn hvor det blir alkalisk ved prostatitt, vil medikamenter som er alkaliske ha best penetrasjon. Eksempler på medikamenter som vil penetrere bra til prostata er trimetoprim, erytromycin og klindamycin. Trimetoprim oppkonsentreres bra i SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 89 Vedlegg til terapianbefaling prostatasekretet hos hund ved prostatitt, i motsetning til hos menn (Fair 1979, Baumueller et al. 1982). Det foreligger ulike data vedrørende sulfakomponentene i de vanlige trimetoprim/sulfakombinasjonene, idet enkelte hevder at sulfa ikke konsentreres i prostata (Barsanti 1989), mens det er vist at sulfametoksazol når terapeutiske nivåer i prostatasekretet hos menn (Dabhoiwala 1976). Lipidløselighet og proteinbinding er viktige faktorer siden medikamenter som er lipidløselige har best evne til å passere inn i lumen av kjertlene. Penicilliner, ampicilliner og aminoglykosider har dårlig lipidløselighet, mens makrolider, trimetoprim og kinoloner er lipidløselige. Jo større proteinbinding et preparat har, desto mindre del av medikamentet er tilgjengelig for å passere prostataepitelet. Klindamycin og kloramfenikol er eksempler på medikamenter som har høy proteinbinding. Generelt sett penetrerer tetracyklinene dårlig til prostatasekretet. Flere av kinolonene synes å nå akseptable konsentrasjoner, og høyere enn MIC-verdiene for vanlige E coli-stammer som forekommer (Frimodt-Moller et al. 1984, Gasser et al. 1987, Dorfman et al. 1995). Det er av betydning for et fornuftig valg av antibiotika å ha en bakteriell diagnose samt en in vitro-resistensundersøkelse. En kan nærme seg diagnosen ved direkte mikroskopi av ferskt uttatt prostatasekret eller urinsediment og eventuelt gramfarging av dette. Dersom det foreligger stavbakterier, dreier det seg sannsynligvis om en koliform infeksjon, mens et bilde med kokker sannsynliggjør at vi har med en grampositiv infeksjon å gjøre. Hvis det foreligger en gramnegativ infeksjon, anbefales trimetoprim/sulfonamid som førstehåndspreparat, eventuelt kloramfenikol eller karboksypenicillin, eller andre medikamenter etter resistensbestemmelse. Det anbefales en langvarig systemisk behandling, 4–6 uker (Barsanti 1989). Hvis det foreligger en grampositiv infeksjon er erytromycin, klindamycin, kloramfenikol og trimetoprim/sulfonamid aktuelle medikamenter, avhengig av sensitivitetsundersøkelsen (Reeves 1972). Også her synes trimetoprim/sulfonamid å være et naturlig førstehåndspreparat. Ved manglende respons kan kontinuerlig lav- 2000:07 dosebehandling i form av trimetoprim i 50 % av normal dose en gang i døgnet (hver kveld) være et alternativ. Andre medikamenter som har vært benyttet i denne sammenheng er nitrofurantoin og cefalosporiner. Folsyre(folinsyre)-tilskudd ved langvarig trimetoprimbehandling (> 6 uker ved full dose) bør vurderes (Barsanti 1989). Noen data og klinisk erfaring tyder på at kastrasjon kan bidra til å få kontroll med prostatainfeksjoner. Mekanismen er trolig via redusert mengde kjertelvev, og via hundens egne mekanismer som følge av hormonbortfallet. Det er vist at infeksjonen forsvinner raskere av seg selv ved kastrasjon (Cowan et al. 1991). Kirurgisk prostatafjerning er også en mulig behandlingsmetode, men den er teknisk vanskelig å utføre uten bivirkninger. Testikkelinfeksjoner Brucella canis-infeksjon Sykdommen forekommer ikke i Skandinavia hos hund. Brucella-infeksjon kan gi opphav til aborter og reproduksjonsproblemer hos hund, og kan smitte mennesker. Siden bakterien lever intracellulært, er den vanskelig å behandle med antibiotika. Hos affiserte hunder kan bakteriemien bestå i måneder til år, og hundene må betraktes som potensielle smittebærere hele livet. Den gramnegative bakterien gir ofte en kronisk orkitt. Eventuell behandling burde innebære kastrasjon i tillegg til systemisk antibiotikabehandling minocyklin (evt. gentamycin) og streptomycin i syv til fjorten dager. Men langvarig effekt av slik behandling er ikke dokumentert (Greene 1984). I Norge er kurativ terapi ved Brucella-infeksjoner hos hund uaktuelt. Andre orkitter Andre infeksjoner i testiklene er også sjeldne i Skandinavia. Antibiotikavalg som ved systemiske infeksjoner generelt hos hund og katt. Før dyrkingssvar foreligger anbefales systemisk behandling med penicillin som førstehåndspreparat. Balanopostitt (forhudsbetennelse) Det er normalt med en bakterieflora (E coli, streptokokker, stafylokokker, pseudomonas, pro- SLK-publikasjon Side 89 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 90 Vedlegg til terapianbefaling teus) i forhuden og med mer eller mindre purulent utflod (Bjurström et al. 1992b). Med mindre det er tydelig pussproduksjon og andre subjektive eller objektive symptomer på balanopostitt, er dette ikke en behandlingstrengende tilstand. bacteria of the genital tract in stud dogs. Am J Vet Res. 1992b; 53: 670–3. Børresen B. Pyometra in the dog – a pathophysiological investigation. I: The Pyometra syndrome, a review. Nord Vet Med 1975; 27: 508–17. Christensen IJ. Reproduktion hos hund og kat. København, Behandling Behandlingen består i lokal rengjøring, eventuelt med desinfeksjonsmidler eller antibiotika lokalt. Ved kastrasjon forsvinner som regel symptomene av seg selv. Jordbrugsforlaget 1994: 104. Cowan LA, Barsanti JA, Crowell W, Brown J. Effects of castration on chronic bacterial prostatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 1991; 199: 346–50. Dabhoiwala NF et al. A study of concentrations of trimethoprim-sulphamethoxazole in the human prostate Referanser gland. Br J Urol 1976; 48: 77. Baba E, Hata H, Fukata T, Arakawa A. Vaginal and uterine microflora of adult dogs. Am J Vet Res 1983; 44 (4): 606–9. cause of fatal septicemia and endotoxemia in a dog. Canine Practice 1992; 17: 25–9. Bamberg-Thalen B, Linde-Forsberg C. The effects of medroksyprogesterone acetate and ethinylestradiol on hemogram, prostate, testes, and semen quality in normal dogs. Zentralbl Veterinarmed [A] 1992; 39: 264–70. Barsanti JA, Finco DR. Evaluation of techniques for diagnosis of canine prostatic diseases. J Am Vet Med Assoc 1984; 185: 198–200. Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloksacin concentrations in dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis. Am J Vet Res 1995; 56: 386–90. Dow C. The cystic hyperplasia-pyometra complex in the bitch. Vet Rec 1957; 69: 1409. Farstad W. Bakteriologiske funn i kjønnsveiene hos tisper med reproduksjonsforstyrrelser. Nord Vet Med 1982; Barsanti JA, Finco DR. Canine prostatic diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1986; 16: 587–99. 34: 451–6. Fair WR, Crane DB, Schiller N, Heston WD. A re-appraisal Barsanti JA, Finco DR. Canine prostatic diseases. I: Ettinger, SJ, red. Veterinary Internal Medicine. Philadelphia: WB Saunders 1989: 1859. of treatment in chronic bacterial prostatitis. J Urol 1979; 121: 437–41. Feldman E. Infertility. I: SJ. Ettinger, red. Textbook of Barton CL. Canine vaginitis. Vet Clin North Am 1977; 7: 711–14. Veterinary Internal Medicine 1989: 1838. Frimodt-Moller PC, Dorflinger T, Madsen PO. Distribution Baumueller A, Madsen PO. Antimicrobial substances in secretion, interstitial fluid, and tissue of normal and infected canine prostate glands. Urol Res 1982; 10: 31–5. of ciprofloxacin in the dog prostate and various tissues. Urol Res 1984; 12: 283–6. Gasser TC, Graversen PH, Madsen PO. Fleroxacin (Ro Berry SJ, Coffey DS, Ewing LL. Effects of aging on prostate growth in beagles. Am J Physiol 1986a; 250: 23–6240) distribution in canine prostatic tissue and fluids. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1010–13. R1039–46. Gilbert RO, Nothling JO, Oettle EE. A retrospective study Berry SJ, Coffey DS, Strandberg JD, Ewing LL. Effect of age, castration, and testosterone replacement on the development and restoration of canine benign prostatic hyperplasia. Prostate 1986b; 9: 295–302. of 40 cases of pyometra-metritis treated with prostaglandin F2alfa and broad spectrum antibacterial drugs. J Reprod Fertil Suppl 1989; 39: 225–9. Greene CE, George LW. Canine brucellosis. I: Greene CE, Bjurström L. Aerobic bacteria occurring in the vagina of bitches with reproductive disorders. Acta Vet Scand 1993; 34: 29–34. red. Clincal Microbiology and Infectious Diseases of the Dog and the Cat. Philadelphia: WB Saunders 1984: 646. Bjurström L, Linde-Forsberg C. Long-term study of aerobic bacteria of the genital tract in breeding bitches. Am J Vet Res 1992; 53: 665–9. Hardy RM, Osborne CA. Canine pyometra: pathophysiology, diagnosis and treatment of uterine and extrauterine lesions. J Am Anim Hosp Assoc 1974; 10: 245. Bjurström L, Linde-Forsberg C. Long-term study of aerobic Side 90 Dernell WS, Kreeger J. Peracute, necrotizing mastitis as a Heiene R, Moe L, Mølmen G. Enzymuria and the relations- SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 91 Vedlegg til terapianbefaling hip between urinary enzyme excretion and other indi- and polydipsia. I: Kirk RW and Bonagura JD, red. ces of renal function in 55 dogs with pyometra. I: Current Veterinary Therapy XI, Small Animal Prcatice. Renal damage in the dog evaluated by urinary enzymes and glomerular filtration rate using plasma clearance of iohexol. Thesis for the degree of Dr. scient. by Reidun Heiene, Oslo 1995. Philadelphia: WB Saunders, 1992: 293. Nielsen OS, Frimodt-Moeller N, Maigaard S, Hoyme U, Baumueller A, Madsen PO. Penicillanic acid derivatives in the canine prostate. Prostate 1980; 1: 79–85. Holm B, Raue H, Bergström K, Petterson U, Mörner A. Olson JD, Olson PN. Disorders of the canine mammary Antibiotic susceptibility of staphylococci isolated in gland. I: Morrow DH, red. Current Therapy in Therio- Sweden from primary and recurring canine pyoderma. genology: diagnosis, treatment and prevention of re- 14th ESVD-ECVD Annual Congress, Pisa, Italy, 1997. productive diseases in animals. Philadelphia: WB, Indrebø A. Obstetrikk hos hund og katt. Oslo, Tell forlag, 1997. 1980: 506–9. Olson PN, Mather EC. Canine vaginal and uterine bacterial Indrebø A. Mastitt og jursvulster hos hund. Personlig meddelelse: Forelesningsmanuskript, Norges veterinærhøgskole, 1990. flora. J Am Vet Med Assoc 1978; 172: 708–11. Osbaldiston GW. Bacteriological studies of reproductivedisorders of bitches. J Am Vet Med Assoc 1978; 14: Johnson CA. Medical management of feline pyometra. I: Kirk RW and Bonagura JD, red. Current Veterinary 363–7. Reeves et al. Twenty-three further studies on the secretion Therapy XI, Small Animal Practice, Philadelphia: WB Saunders, 1992: 969. of antibiotics in the prostatc fluid in the dog. Proc, 2nd Int Symp Urinry Tract Infection, London 1972: 197. Johnson CA. Uterine diseases. I: Ettinger SJ, red. Veterinary Sager M, Remmers C. Contribution on perinatal mortality Internal Medicine. Philadelphia: WB Saunders, 1989: in the dog. Ein Beitrag zur perinatalen Welpenster- 1797. blichkeit beim Hund. Klinische, bakteriologische und Johnson CA. Non-neoplastic disorders of the mammary gland. Vet Clin North Am: Small Anim Pract 1986; 16: 539–42. pathologische Untersuchungen. (Clinical, bacteriological and pathological investigations). Tierarztliche Praxis 1990; 18: 415–9. Krawiec DR, Heflin D. Study of prostatic disease in dogs: 177 cases (1981–1986). J Am Vet Med Assoc 1992; 200: 1119–22. Sandholm M, Vasenius H, Kivist_ A-K. Pathogenesis of canine pyometra. J Am Vet Med Assoc 1975; 167: 1006–10. Kruse H, Hofshagen M, Thoresen SI, Bredal WP, Vollset I, Søli N. The antimicrobial susceptibility of Strom B, Linde-Forsberg C. Effects of ampicillin and trimethoprim-sulfamethoxazole on the vaginal bacterial flora Staphylococcus species isolated from canine dermatitis. Veterinary Research Communications 1996; 20: of bitches. Am J Vet Res 1993; 54: 891–6. van Duijkeren E. Significance of the vaginal bacterial flora 205–14. in the bitch: a review. Vet Rec 1992; 131: 367–9. Ling GV, Nyland TG, Kennedy PC, Hager DA, Johnson DL. Wadas B, Kuhn I, Lagerstedt AS, Jonsson P. Biochemical Comparison of two sample collection methods for phenotypes of Escherichia coli in dogs: comparison of quantitative bacteriologic culture of canine prostatic isolates isolated from bitches suffering from pyometra fluid. J Am Vet Med Assoc 1990; 196: 1479–82. and urinary tract infection with isolates from faeces of Magne ML. Acute metritis in the bitch. I: Morrow DH, red. Current therapy in theriogenology 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1986: 505. healthy dogs. Vet Microbiol 1996; 52: 293–300. Walser K, Henschelchen O. Beitrag zur Ätiologie der akuten Mastitis der Hundin. (Aetiology of acute mastitis in Mosier JE. Disorders in the postparturient bitch. 1980 I: the bitch). Morrow DH, red. Current therapy in theriogenology: diagnosis, treatment and prevention of reproductive diseases in animals. Philadelphia: WB Saunders, 1980: 608–614. Nichols CER. Endocrine and metabolic causes of polyuria 2000:07 SLK-publikasjon Side 91 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 92 Vedlegg til terapianbefaling Vedlegg 13 Terapiverksted: program og deltakere Anbefalingene ble utarbeidet på et terapiverksted arrangert av Statens legemiddelkontroll i samarbeid med Läkemedelsverket 25. og 26. november 1998, på Leangkollen kurs- og konferansesenter i Asker utenfor Oslo. På første dag ble følgende temaer diskutert (ordstyrere: Lars Erik Appelgren og Kristian Ingebrigtsen): – Resistensoverføring. Praktisk betydning hos kjæledyr. (innleder: Hilde Kruse) – Resistenssituasjonen i Sverige og Norge (innleder: Christina Greko) – Salg/statistikk/forskrivning (innledere: Kristina Odensvik/Kari Grave) – Farmakologi (innleder: Kristian Ingebrigtsen) – Prinsipper innen humanmedisin (innleder: Gro Ramsten Wesenberg) – Munnhule (innleder: Tina Mannerfelt) – Gastrointestinaltraktus (innleder: Ellen Skancke) – Respirasjonsorganer (innleder: Elise R. Lium) – Hud (inkludert ytre øre) (innleder: Ivar Vollset) – Perioperativ behandling/sår/flegmoner/abscesser (innleder: Henrik Bohlin) – Urinveier (innleder: Astrid Hoppe) – Kjønnsorganer (innleder: Lars Moe) Forut for terapiverkstedet var diskusjonsgrunnlag distribuert til deltakerne i form av manuskripter forfattet av innledere. Manuskriptene, til dels i sammendrag, er gjengitt i vedlegg 1-12 til terapianbefalingen. Første dag ble utkast til terapianbefalinger forfattet av følgende arbeidsgrupper: – Gruppe 1. Generelt om resistensoverføring, resistenssituasjonen, farmakologi, forskrivning/ bruk, humanaspekter ved valg/bruk av antibiotika. Gruppeleder: Christina Greko. Side 92 – Gruppe 2. Munnhule, GI-trakt, respirasjonsorganer. Gruppeleder: Elise R. Lium. – Gruppe 3. Hud (inkludert ytre øre), sår, flegmoner, abscesser, perioperativ behandling. Diagnostikk, konkret terapivalg når det ikke er indisert med antibiotika, 1. og 2. valg), eventuelt oppfølging. Gruppeleder: Kerstin Bergvall. – Gruppe 4. Urinveier, kjønnsorganer. Gruppeleder: Anna Eggertsdottir. Terapianbefalingene ble drøftet i plenum andre dag (ordstyrer: William Bredal). Deltakere Lars-Erik Appelgren, professor. Biomedicum, Uppsala. Eyolf Bakke-Erichsen, veterinær. Stavanger smådyrklinikk, Stavanger. Kerstin Bergvall, veterinær. Djurakuten i StorStockholm, Stockholm. Henrik Bohlin, veterinär. Institutionen för kirurgi och medicin smådjur, SLU, Uppsala. Ellef Blakstad, fagsjef. Den norske veterinærforening, Oslo. Morten Devor, førsteamanuensis. Institutt for smådyrsjukdommer, Norges veterinærhøyskole, Oslo. Anna Eggertsdottir, førsteamanuensis, dr. scient. Institutt for smådyrsjukdommer, Norges veterinærhøyskole, Oslo. Kari Grave, avdelingsleder. Rikshospitalets apotek, avd. NVH, FMN, Oslo. Christina Greko, lab.vet./veterinär. Statens veterinärmedicinska anstalt, Uppsala. Eva Heldal Monsen, veterinær. Dyreklinikken på Stend, Fana. Astrid Hoppe, universitetslektor. Institutionen för kirurgi och medicin smådjur, SLU, Uppsala. SLK-publikasjon 2000:07 SLK-pulikasj004836_ny 05.01.01 14:19 Side 93 Vedlegg til terapianbefaling Kristian Ingebrigtsen, professor. Seksjon for farmakologi, FMN, Norges veterinærhøyskole, Oslo. Hilde Kruse, dr.scient./forsker. Seksjon for fôrhygiene og næringsmiddelmikrobiologi, Veterinærinstituttet, Oslo. Catharina Linde Forsberg, docent. Institutionen för obstetrik och gynekologi, Uppsala. Elise R. Lium, klinikkveterinær. Dyrehospitalet A/S, Kolsås. Jan Luthman, professor. Institutionen medicin II, SLU, Uppsala. Tina Mannerfelt, veterinär. Regionsjukhuset Strömsholm, Kolbäck. Tore Midtvedt, professor. Avd. för cell- och molekylärbiologi, Karolinska institutet, Stockholm. Lars Moe, professor. Institutt for smådyrsjukdommer, Norges veterinærhøyskole, Oslo. Anna Rathe, veterinær. Melhus dyreklinikk, Melhus. Ellen Skancke, førsteamanuensis, dr. scient. Institutt for smådyrsjukdommer, Norges veterinærhøyskole, Oslo. Bente Kristin Sævik, stipendiat. Institutt for smådyrsjukdommer, Norges veterinærhøyskole, Oslo. Niels Henrik Thaning Lund, veterinær. Harstad dyreklinikk, Harstad. Margaretha Malmqvist, veterinär. Läkemedelsverket, Uppsala. For Statens legemiddelkontroll Hanne Bergendahl, forsker. Statens legemiddelkontroll, Oslo. William Bredal, seniorrådgiver. Statens legemiddelkontroll, Oslo. Tonje Høy, seniorrådgiver. Statens legemiddelkontroll, Oslo. Heidi Reinnel, konsulent. Statens legemiddelkontroll, Oslo. Ivar Vollset, avdelingsdirektør. Statens legemiddelkontroll, Oslo. Gro Ramsten Wesenberg, direktør. Statens legemiddelkontroll, Oslo. For Statens dyrehelsetilsyn Johan Fredrik Aurstad, rådgiver. Fylkesveterinærkontoret for Trøndelag, Trondheim. Birgit D. Nielsen, førstekonsulent. Fylkesveterinæren i Troms og Finmark, Harstad. For Läkemedelsverket Björn Beermann, professor. Läkemedelsverket, Uppsala. Christina Brandt, informasjonssekreterare. Läkemedelsverket, Uppsala. Henrik Holst, veterinär. Läkemedelsverket, Uppsala. 2000:07 SLK-publikasjon Side 93
© Copyright 2024 Paperzz
