TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3■2 Dr. Şehmus Ertop Bülent Ecevit Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Zonguldak,Türkiye e-posta: drsertop@yahoo.com Anahtar Sözcükler Lenfoblastik lenfoma, Lösemi, Prekürsör lenfoid malinite Prekürsör Lenfoİd Malİgnİteler Özet Prekürsör lenfoid maliniteler; B ve T hücrelerine yönlendirilmiş hücrelerden kaynaklanan hastalık grubudur. Klinik olarak lösemi ve lenfoma olarak tanımlanmalarına rağmen; hücre morfolojileri benzerdir. Lösemi’de kemik iliği ve çevre kanı tutulumu ön planda iken lenfoma’da nodal ve extra nodal tutulum daha belirgindir. Ayırım Kİ blast oranına göre yapılır (eşik değer %25). Çoğunlukla; lösemi tipi B, lenfoma tipi T hücre kaynaklıdır. Tedavide her iki klinik formda da ALL-benzer tedavilerin, Lenfoma-benzer tedavilere üstün olduğu gösterilmiştir. Tedavi yanıtsız ve yüksek riskli hastalarda ya da ilk remisyonda otolog ya da allojenik kök hücre nakli yapılabilir. Henüz belirlenmiş risk faktörlerinin olmaması tedavi seçeneklerini belirlemeyi güçleştirmektedir. Genetik alanındaki gelişmeler; minimal kalıntı hastalığı ile ilgili çalışmalar ve yeni ilaçlar; belki de ileride bu hastalıklarda tedaviyi yönlendirmede yararlı olabilecektir. T ve B HÜCRELİ LENFOBLASTİK LENFOMA Tanım B veya T hücrelerine yönlendirilmiş olgunlaşmamış hücrelerin oluşturduğu;akut lösemi ve olgun lenfoid maliniteler arasında kalan bir grup hastalıktır. DSÖ 2008 sınıflamasına göre Lenfoblastik Lenfoma/Lösemi (LBL/L); aynı hastalığın farklı klinik görünümleri olarak tanımlansa da; klinik, 244 Prekürsör Lenfoid Maliniteler Sıklık Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)’lerin %80-85’i ve LBL’ların %10’u prekürsör B hücrelerinden, tüm ALL’lerin %15-20’si ve LBL’ların %90’ı prekürsör T hücrelerinden kaynaklanır (5,9,10,11,12). Tüm NHL’ler içinde LBL görülme sıklığı %1-2 olmakla birlikte çocukluk çağı NHL’ler içinde ikincil en sık görülen histolojik tiptir (20,21). B –LBL’ler daha çok çocuklarda ve daha az sıklıkta yetişkinlerde görülür ve erkeklerde görülme oranı az da olsa yüksektir. Afrika kökenlilere göre Kafkas ırkında 3 kat daha sıktır. T-LBL çoğunlukla geç çocukluk dönemi, adolesan ve genç erişkinlerde görülür ve 10-30 ve 60-70 yaşlarında iki pik yapar, erkek/kadın oranı 2-3:1dir (1,6,13). Klİnİk Özellİkler LBL; mediastende ya da başka bir bölge de büyük bir kitle ile birlikte periferik kan ve/ veya kemik iliğinde ya tutulum olmaması ya da çok az tutulum olması ile karakterizedir. Genel kabul Kİ (Kemik İliği) blast oranın %25’in altında olmasıdır. Lösemi ise periferik kan ve Kİ tutulumu ile kendini gösterir ve Kİ blast oranı %25’in üzerindedir. Çoğunlukla kitle lezyonu yoktur. Ancak bazı T-ALL olgularında mediastinal kitle olabilir. Bu nedenle ayırımın Kİ blast oranına göre yapılması daha doğrudur (1,2,3,5). B-ALL, kendini daha çok periferik kan ve Kİ tutulumu ile gösterirken, B-LBL sıklıkla lenf nodları, deri, yumuşak doku ve kemik lezyonları ile kendini belli eder. Deri lezyonları, çocukluk çağında yoğun olarak baş boyun bölgesinde ve kafa derisinde oluşur (5). Mediastinal tutulum ve plevral effüzyon T-LBL ile karşılaştırıldığında nadirdir. Ayrıca; B-LBL; oldukça nadir bir hastalık olduğundan LBL’lar T-LBL alt tipince domine edilir ve B-LBL için spesifik bulgular oldukça az ve tatmin edici değildir. Yetersiz ya da geç tedavi B-ALL’ye dönüşümle sonlanır. B-ALL ile B-LBL ayırımında en kritik tanı kriteri Kİ blast oranıdır. Kabul edilen eşik değer %25’tir. Kİ blast oranı %20’nin altında ise hastalık B-ALL ye benzese de B-LBL gibi kabul edilmelidir. T-LBL; olguların %60-75’inde kendini mediastinal kitle ile gösterir. Sıklıkla perikardial /plevral effüzyon veya Vena Cava Superior (VCS) basısına bağlı nefes darlığı ile birliktedir. Servikal, supraklavikular ve koltuk altı lenf nodları tutulumu olguların yarısında görülür. Deri, testis ve kemik etkilenebilir. Kİ tutulumu B-LBL’ye göre daha sıktır. Hem B hem de T-LBL; ilk tanı esnasında çoğunlukla evre 4 aşamasında (%80) ve B semptomları ile birliktedir (%50). LDH düzeyi sık olarak yüksektir ve kötü risk faktörü olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir (1,5,6,14). İlk tanı esnasında çoğu olguda Kİ normaldir. Ancak tedavisiz ya da yetersiz tedavi edilen olgularda lösemik faza dönüşüm kaçınılmazdır. Kİ tutulumu olan hastalar hariç-ki bunlarda Santral Sinir Sistemi (SSS) tutulumu sıktır- SSS’i tutulumu %5-10 olguda görülür ve bunlarda SSS’i incelemesi; klinik bulgu yoksa önerilmez. Evreleme; Çocuklarda, pek çok merkez, St.Judge Children’s Research Hospital evreleme sistemini, özellikle de yaygın, sıralı olmayan nodal yayılım gösteren TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ morfolojik, histokimyasal, immünfenotip, genetik ve tedaviye yanıt yönünden farklı özelliklere sahiptirler. Bu nedenle iki ayrı hastalık gibi değerlendirilip, B ve T Lenfoblastik Lösemi/Lenfoma (T-LBL/L ve B-LBL/L) terimi yerine Lenfoblastik Lenfoma (LBL) ve alt grup olarak da T-LBL ve B-LBL; bazı araştırmacılar tarafından kullanılmaktadır (1-6). Ancak LBL/L’nin halen aynı hastalığın iki ayrı klinik formu mu ya da birbirinden farklı iki ayrı hastalık mı olduğu tartışmalıdır (2-8). 245 246 HematoLog 2013:3•2 ve extranodal tutulumu olan hastalarda tercih ederken, yetişkinlerde daha çok Ann Arbor evreleme sistemi kullanılmaktadır (1,15,16). Evreleme için yapılması gerekenler, standart NHL ile benzerdir. Risk Faktörleri; ALL de olduğu gibi belirgin risk faktörleri henüz LBL için mevcut değildir. Belki de ALL içinde gizlenmiş LBL olgularının ortaya çıkarılması ve geniş serilerle yapılacak ayrıntılı çalışmalar ileriki yıllarda LBL için hem prognostik risk faktörlerini hem de sıklık oranlarını daha iyi tanımlayabilecektir. Bugün için genel sağkalım(OS) ve hastalıksız sağ kalım(PFS) üzerine etkili üzerine etkili prognostik risk faktörleri; 1- Yaş 2İlk tanı esnasında Kİ ve SSS’i tutulumu olması 3- İlk tanı esnasında hastalığın evresi 4- LDH düzeyi 5- Uygulanan tedavi protokolleri6- Minimal kalıntı hastalığının (MRD) monitorize edilmesi7-Genotip özellikler 8- B semptomları, olarak tanımlanabilir (1,2,5,14,15,16,17,18,19,22). Evre 1-3 ya da evre 4 olup SSS ve Kİ tutulumu göstermeyen hastalar ile başlangıç LDH düzeyi <normalin 1.5 katı olan olgular iyi risk grubu olarak tanımlanır (1,2,6). Morfoloji/İmmunfenotipleme ve genetik özellikler; Hem ALL hem de LBL orta büyüklükte ve yüksek mitotik indekse sahip hücrelerden oluşur. Lenf nodlarında yıldızlı gök görünümü tipiktir. B-LBL hücreleri tipik olarak CD19 veya CD20 ile birlikte terminal deoksinükleotidil transferaz (TdT); T-LBL hücreleri ise CD3 ve CD7 ile birlikte Tdt exprese ederler. T-LBL’nin T hücrelerinin timosit içi gelişimde geç dönem(intermediate veya evre II timosit) hücrelerden, T-ALL nin ise erken dönem (Protimosit veya evre I timosit) hücrelerden orijin aldığı düşünülmektedir (1,6). Genetik olarak, T- LBL’deMML1; T- ALL’de ise CD47 belirgin olarak pozitiftir. T LBL/L deki genetik değişimler çoğunlukla; (14q.11.2), (7q35 veya 7p.14-15) gen lokuslarındaki; çeşitli T hücre reseptör (TCR) translokasyonundan kaynaklanır. Bu translokasyonlar değişik eş genlere sahiptir ( LMO genleri, HOX genleri, HLH genleri gibi) LBL’de Akış Sitometritrik Özellikler B-LBL: CD19+, CD10 parlak, CD20+/-, CD22+/-, TdT+, HLA-DR+, CD34+/-, sIgT- LBL: sCD3–;normal CD3+, CD4+ CD8+veya CD4- CD8–, CD2+/–, CD5+/, CD7+/–, TdT+, CD34+/–, CD10+/–. Tablo 1. Lenfoblastik Lenfomalı hastaların değişik tedavi protokolleri ile tedavi sonuçları (36) Tedavi tipi Çalışma sayısı Hasta Sayısı Ortanca Yaş % Tam Düzelme % DFS Konvansiyonel NHL 5 114 28-45 58(53-17) 36 (23-53) Yüksek Riskli NHL 14-22 92(79-100) 49 (23-56) 22-37 80(55-100) 56 (45-67) Modifiye NHL 5 112 4 64 ALL-benzer 9 282 25-34 67(57-84) 51 (35-75) Tedavİ Üç önemli yaklaşım vardır: 1- Yüksek dereceli NHL ya da ALL-benzeri kemoterapi protokollerinin uygulanması 2- Koruyucu kranial radyoterapi Prekürsör Lenfoid Maliniteler TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ ve kemoterapi ile koruyucu veya tedavi amaçlı mediastinal radyoterapi 3Kök Hücre Nakli (Otolog ve allojenik). 1988 yılından günümüze değin LBL da uygulanan tedavi protokolleri karşılaştırıldığında; hem ALL ile biyolojik benzerlikler hem de standart NHL kemoterapisi ile gözlenen kötü sonuçlar; LBL de ALL-benzeri tedavi protokollerini ilk seçenek konumuna getirmiştir (1,6,17,23). Amaç, mümkün olduğunca çok ilaçla, daha uzun süreli tedavi ve SSS’ini korumak olmalıdır. Standart ve agresif NHL rejimleri ile ALLbenzeri tedavi protokollerinin karşılaştırılmasında, agresif NHL tedavilerine göre yaşam süresi ve 5 yıllık sağ kalım değerlendirmelerinde, ALL benzeri tedavi yöntemleri üstün bulunmuş ve en son NCCN 2.2013 kılavuzunda LBL’ de ilk ve tek tedavi seçeneği olarak önerilmiştir. Tablo 1. BFM ile Alman Grup çalışması, MD Anderson Kanser Çalışma Grubu (MDAAC), ALL Alman Çok Merkezli Çalışma Grubu (GMALL), Kuzey İtalya Lösemi Grubu (NILG) ve GOELAMS benzeri grup çalışmalarında tam remisyon (CR), %90’dan ve 3 yıllık sağ kalım %60’dan fazla bulunmuştur (14,24,25,26,27). ALL- benzeri rejimlerin çocuk hasta sonuçları, yetişkinlere göre daha iyidir. B-LBL’de CD-20 pozitif prekürsör B-ALL ve B-LBL’de hiper-CVAD ve GMALL tedavi prokollerine Rituksimab eklenmesinin, genç erişkin ve erişkinlerde sonuçları olumlu etkilediği, CR’u %94’e ve 3 yıllık sağ kalımı da %35’ten %68’e yükselttiği gözlenmiştir. SSS’i koruması ve tedavisi; ilk tanı esnasında SSS’i tutulumu az olmasına rağmen tedavinin ilk dönemlerinde SSS’ne yönelik koruyucu tedavi veya SSS’ne yüksek dozlarda geçen ilaçların kullanılmaması durumunda, %3342 oranında SSS’i nüksü görülmektedir. Bu da SSS korumasının önemini göstermektedir. SSS’ne yönelik tedavi 1- İntratekal kemoterapi (IT) 2Koruyucu Kranial radyoterapi (PCRT) 3- Kan-beyin bariyerini yüksek dozlarda geçen ilaçlarla Yüksek doz Metotrexat ve Yüksek doz Arabinosid C (HD Mtx ve HD Ara-C)- yapılabilir. Özellikle çocuklarda, PCRT’nin uzun dönemde nörofizyolojik yetmezlik, davranış bozuklukları, boy uzamasına etkisi ve sekonder malinensi gibi yan etkileri, ayrıca, kapsamlı çalışmalarda HD Mtx ve IT Mtx kullanımı ile PCRT arasında hem rölaps hem de yaşam süresi açısından fark bulunmaması, yeni tedavi protokollerinde PCRT kullanımını kısıtlamıştır (29). Erişkinlerde PCRT ile ile ilgili iki önemli çalışmada (MDACC ve GMALL), HD Mtx ve HD Ara-C ile IT kemoterapi yapılırsa, PCRT yapılsın veya yapılmasın rölaps oranları benzerdir (%3 ve 2) (6,25). İlk tanı esnasında SSS’i tutulumu varsa, IT Mtx tedavisine Ara-C ve steroid eklenmeli, buna ek olarak HD Ara-C ve HD Mtx içeren ALL-benzer tedavi protokollerinin kullanılması (HiperCVAD gibi), veya SSS’i malin hücrelerden temizlenene dek haftada 2 kez ve sonrasında haftalık IT Mtx uygulaması önerilmektedir (25,30). SSS’i hastalığı için bunlara ek olarak CRT de yapılmalıdır. Mediastinal Radyoterapi (MRT) ve mediastinal hastalığın yönetimi; Özellikle T-LBL büyük oranda mediastinal kitle (MK) ile birliktedir (>%60). İntensif tedavi yöntemleri ile tümör kitlesi kaybolmasına rağmen, %50’den fazla olguda, rölaps buradan oluşur (1,6,30). Koruyucu MRT rölapsı azaltmak amacı ile kullanılabilir. Ancak özellikle çocuklarda kalp hastalığı, radyasyon pnömonisi ve sekonder malinensi riski açısından kullanımı kısıtlıdır. Ayrıca son yapılan çalışmalar HD Mtx ve ortanca kümülatif doz Ara-C ve siklofosfamid kullanımının mediastinal rölaps riskini belirgin derecede azalttığını (%7) göstermiştir (BFM grup). Erişkinlerde NHL-benzeri kemoterapi uygulanan hastalarda MRT uygulanması rölaps riski açısından zorunludur, buna karşın ALL-benzeri tedavi uygulanan hastalarda ise özellikle ilk iki siklus ya da tedavi sonrası rezidüel kitle saptanan olgularda MRT uygulanmalıdır. (MCACC ve GMALL çalışmaları). Tek sorun kalan kitlenin nekrotik doku mu yoksa hastalığın kendisi mi olduğunu saptayan bir görüntüleme sisteminin 247 248 HematoLog 2013:3•2 olmamasıdır. PET (Pozitron Emisyon Tomografi) bu konuda umut verici olabilir ancak kapsamlı çalışmalara gereksinim vardır. Sonuç olarak, ALLbenzeri protokollerde koruyucu MRT’ye gereksinim yok, ancak tedavi sonrası hala rezidüel kitle varsa önerilmelidir (1,2,6). Kök Hücre Nakli; LBL’ de ilk am Remisyon’dan sonra, pekiştirme tedavisi olarak ya konvansiyonel kemoterapiye devam edilir ya da otolog/allojenik kök hücre nakli yapılması önerilebilir (31-33) Retrospektif çalışmalar; ilk indüksiyon kemoterapisinin OKİT veya Allo KİT sonuçlarına etkili olduğunu ve ALL-benzer tedavilerin, NHL-benzer tedavilere göre daha iyi sonuçlara sahip olduğunu göstermiştir. İlk tam remisyonda OKİT ile rölaps oranı daha az olmakla birlikte genel sağ kalımda konvansiyonel kemoterapilerden üstünlüğü gösterilmemiştir (rölaps oranı %24 ve 55; OS oranı %45 ve 56). Allo KİT ile OKİT karşılaştırıldığında rölaps oranı ve uzun süreli yaşam Allo KİT’te daha iyi olmakla birlikte tedaviye bağlı mortalite (TRM) oranı Allo KİT’te daha yüksektir. Bu nedenle; LBL’de ilk tam remisyonda OKİT/AlloKİTyapılması hala tartışmalıdır (1,34). Prognostik risk faktörlerinin henüz belirlenmemiş olması karar vermeyi güçleştirmektedir. Belki de ileri evre LBL ya da ikinci tam remisyon ya da rölaps sonrası KİT uygulaması daha yararlı gibi gözükmektedir. Rölaps ya da refrakter olguların tedavisi; tanımlanmış bir tedavi yöntemi henüz yoktur. Kurtarma tedavileri, OKİT/AlloKİT ya da yeni ilaçlarla araştırma protokollerine alınabilirler. Uygun donör varlığında AlloKİT , en iyi seçenek olabilir. Özellikle T-LBL’da Nelarabine (CALGB çalışmasında 1.5 mgr/m2/gün 1,3,5. günler, 21 günde bir 2-3 siklus uygulama ile CR oranı %38), Cladribine, Forodesina, Bortezomib, Everolimus (mTOR inhibitörü), Anti-CD3 ve Anti-CD 52 (Alemtuzumab) gibi ilaçlar denenebilir (1,2,35). Sonuç olarak; ALL-benzer tedavi protokolleri LBL tedavisinde standart NHLbenzer tedavilere göre oldukça üstündür ve ilk tercih seçeneği olmalıdır. NCCN 2.2013 te bu vurgulanmıştır. Sadece ALL-benzer tedavi protokolleri ile kür oranı %60’ dan fazladır. Kısa süreli kemoterapilerden çok, uzun süreli ve çok ilaçlı tedaviler rölaps riskini azaltması açısından önemlidir. Yoğun IT kemoterapinin yoğun sistemik kemoterapi ile kombine edilmesi SSS’i riskini azaltmaktadır ve PCRT tedaviden çıkarılabilir. ALL-benzer tedavilere ek olarak uygun MRT, mediastinal rölaps riskini azaltabilir ya da tedavi sonrası CT (Computerize Tomografi) ya da PET ile kalıcı kitle varsa tedavi edici MRT zorunlu olarak yapılmalıdır. Yüksek riskli hastalar mutlaka yüksek doz ve uzamış kemoterapi protokollerine alınmalı ve OKİT/AlloKİT adayı olarak değerlendirilmelidirler. AlloKİT, rölaps sonrası remisyonda ya da refrakter olgularda, ileri evre hastalarda veya Kİ tutulumu varsa düşünülmelidir. İlk tam remisyonda kök hücre nakli için yeni prognostik faktörlere gereksinim vardır, MRD tanımlamasının yapılması belki de bu konuda en önemli gelişme gibi gözükmektedir. PET kullanımın daha etkili kullanılması için kapsamlı çalışmalara gereksinim vardır. B-TEKRARLAYAN GENETİK ANOMALİLERLE BİRLİKTE OLAN B- LBL/L t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1 ile Birlikte Olan B-LBL/L B hücrelerine yönlendirilmiş prekürsör hücrelerde; 9.cu kromozomdaki ABL1 geni ile 22.ci kromozomdaki BCR genin translokasyonu sonrası gelişir. Yetişkinlerde çocuklara oranla sıktır (%25&%2-4). Ph+ ALL olarak ta tanımlanır. CD10+, CD19+ ve TdT+ hücrelerdir. CD13 ve CD33 gibi Prekürsör Lenfoid Maliniteler t(v;11q23); MLL ile Birlikte Olan B-LBL/L 11q23 lokalizasyonunda bulunan MLL geninin bir çok partneri ile translokasyonu sonucu oluşur. MLL geninin katılmadığı 11q23 gen delesyonları bu gruba katılmazlar. Sık olarak 4q21 kromozomu üzerindeki AF4 geni ile; ayrıca 19p13 kromozomundaki ENL ve 9p22 kromozomu üzerindeki AF9 geni ile translokasyonlar yapar. MLL-ENL füzyonu T-ALL ile ve MLL-AF9 füzyonu tipik olarak AML ile birliktedir. MLL ile FLT-3 birlikteliği azımsanmayacak derecededir. MLL gen translokasyonun oluş nedeni bilinmese de in utero dönemde oluştuğu ve kısa bir süre sonra hastalığın geliştiği bilinmektedir. Neonatal dönemde daha sonra hastalık gelişecek çocukların kan örneklerinde bu translokasyon saptanabilir. Genellikle 1 yaşın altındaki çocuklarda ve erişkinlerde görülür. Tipik olarak yüksek lökosit sayısı ile birliktedir (>100.000). İlk tanı esnasında SSS’i ve organ tutulumları sıktır. Salt lenfoma formu nadirdir. t(4;11) ALL en başta olmak üzere MLL translokasyonun eşlik ettiği bu hücreler , CD19+, CD24-,CD15+ pro-B immünfenotip özellik taşırlar. MLL-AF4 birlikteliği olan hastalar; özellikle de 6 aylıktan küçükse; kötü prognostik risk grubu olarak değerlendirilir. t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1) ile Birlikte Olan B-LBL/L 12. kromozom üzerinde bulunan TEL(ETV6) geni ile yine aynı kromozom üzerindeki AML1(RUNX1) geni arasındaki translokasyon sonucu gelişir. B-ALL olgularının %25’ini oluşturur ve çocuklarda sıktır, yaş ilerledikçe görülme sıklığı azalır. Blastlar; CD10+ ve CD19+ fenotipe sahiptirler ve CD34+ liği ile birlikte CD20-, CD9- ve CD66c-’liği tipiktir. ETV6-RUNX1 translokasyonu eşsiz bir genetik özelliğe sahiptir. Yapılan çalışmalarda; bu translokasyonunleukemogenezis için erken bir gösterge olabileceği gösterilmiştir. Gerçekten, bu translokasyona sahip çocuklarda; yıllar sonra lösemi geliştiğine dair ciddi kanıtlar olmakla birlikte, bu genin lösemi için zorunlu fakat yeterli olmadığına dair kanıtlar da vardır (37). Bu tip hastalar ek kötü risk faktörleri yokluğunda, iyi risk grubu içinde değerlendirilir. Yüksek tam iyileşme oranına sahiptirler (>%90) ve rölaps diğer ALL tiplerine göre daha geçtir.Rölaps genellikle dirençli prelösemik klondan kaynaklanır. Hiperdiploidi ile Birlikte Olan B-LBL/L Blastlar, translokasyon ve diğer yapı değişiklikleri içermeyen 50-66 arasında kromozoma sahiptirler. Çoğunlukla 21, X, 14 ve 4.cü kromozomların aşırı kopyalanması söz konusudur. Hiperdiploidi; karyotip analizi, FISH ya da akış sitometrik DNA indeksi ile saptanabilir. B-ALL olguların %25’ini oluşturur ve çocukluk çağında sıktır. Klinik ve morfolojik özellikler diğer B-ALL’li olgulardan farksızdır. Bu tip B-ALL iyi risk grubu olarak değerlendirilir ve olguların %90’ında fazlasında, diğer kötü risk faktörlerinin yokluğunda, kür elde edilebilir. Hipodiplodi ile Birlikte Olan B-LBL/L ( Hipodiploid ALL) Blastlar, 46 kromozomdan daha az kromozom içerirler, bazen tanımlama için 45’den bazen 44’ten de az olması istenir. 45 kromozoma sahip olgular Haploid-Gibi, 44 kromozom ve altındaki hastalar; düşük-haploid olarak tanımlanır. Çocukluk ve erişkin tümALL’li olguların %5’inde görülür. Blastlar CD19+ ve CD10+’tirler. Bu hastalarda prognoz kötü olmakla birlikte, kromozom sayısı ile prognoz arasında ters ilinti vardır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ miyelositer seri antijenleri sık olarak pozitifken, CD117 negatiftir. Yetişkin ve çocuk B-ALL’de kötü prognoza sahiptir. Ancak;İmatinible birlikte yüksek doz kemoterapi, erken olaysız sağ kalım sonuçları için umut vericidir. 249 250 HematoLog 2013:3•2 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH ile Birlikte Olan B-LBL/L IL3 geni ile IGH geni arasındaki translokasyon sonucu oluşur ve eosinofili ile birliktedir. Tüm ALL’li olguların %1.5’undan azında görülür. Hastalığın başlangıcında asemptomatik eosinofili; blast olmaksızın görülebilir; reaktif bir yükselmedir ve blastik klonla ilgisi yoktur.. Kİ blast oranı düşük olduğunda immünofenotipleme ve genetik değişiklikler tanıya yardımcı olur. CD19+ ve CD10+ ile birlikte eosinofili olması bu hastalığı düşündürmelidir. Tanı esnasındaki blast sayısı ile prognoz arasında ters ilinti olduğu varsayılır ancak kesin değildir. t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) ile Birlikte Olan B-LBL/L 19. kromozom üzerindeki E2A (TCF3) geni ile 1. kromozomdaki PBX1 geni arasındaki translokasyon sonucu oluşur. Tüm B-ALL olguların yaklaşık %6’sını oluşturur. Erişkinlerde de görülebilir.Blastlar tipik olarak CD19 ve CD10+ ye ek olarak sitoplazmik Mü ağır zincir exprese ederler. Mü zincir yokluğunda Güçlü CD9 expresyonu ve CD34 yokluğu bu hastalığı düşündürür. Bu tip hastalar önceki yıllarda kötü prognoza sahip olmakla birlikte, modern tedavi protokolleri ile sonuçlarda düzelme belirlenmiştir. Kaynaklar 1. Cortelazzo S, Ponzoni M, Ferreri AJM, Hoelzer D. LymphoblasticLymphoma. CritRevOncolHematol 2011;79:330-343. 2. HoelzerD,Gokbuget N. T-cell lymphoblastic lymphoma and T-cell acute lymphoblastic leukemia: a separate entity? Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(Suppl 3):214-221. 3. Borowitz MJ, Chan JK. T lymphoblastic leukaemia/lymphoma. In: Swerdlow SH, CampoE,Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein M, Thiele J, Vardiman JW, Editors. WHO classification oftumors of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. IARC 2008:176-178. 4. Patel JL, Smith ML, Anderson J, Abromowitch M, Campana D, Jacobsen J, et al. Theimmunophenotype of T-lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: a Children’s Oncology Group report. Br J Haematol 2012;159:454-461. 5. Jaffe ES, Pittaluga S, Anastasi J. Pathologic Basis for the Classification of NonHodgkin and Hodgkin Lymphomas In Hematology. Basic Principles and Practice. Hoffman R,Benz JE, Silberstein LE,Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J eds. Philedelphia PA, Saunders, Elsevier Six Ed.2013; 72: 1112-1129. 6. Portell CA, Sweetenham JW. Adult Lymphoblastic Lymphoma. Cancer J 2012;18:432438. 7. Sekimizu M, Sunami S, Nakazawa A, Hayashi Y, Okimoto Y, Saito AM, Horibe K, Tsurusawa M, Mori T. Chromsome abnormalities in advancedstage T-celllymphoblastik lymphoma of children and adolescents: a report from Japanase Pediatric Leukemia/lymphoma Study Group (JPLSG) and review of the literatüre. Br J Haematol 2011;154:612-617. 8. Burkhardt B. Paediatric lymphoblastic leukemia and lymphoma: one or two disease? Br J Haematol 2009;149:653-668. 9. Borowitz MJ, DiGiuseppe. Acute Lymphoblastic Leukemia.In:Knowles DM. Ed. Neoplastic Hematopatology. Philedelphia, LippincotWilliams&Wilkins; 2001;16431666. 10.Brunning RD, Borowitz M, Matutes E. Precursor B lymphoblastic leukemia/ lymphoblastic lymphoma&Precursor T lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma. In Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardimen JW, ed. Tumours of HaematopoeticandLymphoidTissue. Lyon IARC; 2001:111-117. 11.Knowles DM. Lymphoblastic lymphoma. In: Knowles DM, ed. Neoplastic Hematopatology Philedelphia. Lippincot Williams&Wilkins: 2001:915-952. Prekürsör Lenfoid Maliniteler 13.Groves FD, Linet MS, Travis LB, Devesa SS. Cancer surveillance series: nonHodgkin’slymphoma incidence by histologic subtypes in the United States from 1978 through 1995. J Natl Cancer Inst 2000;92:1240-1251. 14.Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, Faak T, Kneba M, Reutzel R, et al. Outcome of adultpatientswith T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99:4379-4385. 15.Murphy SB,Fairlough DL, Hutchison RE, Berard CW. Non-Hodgin’slymphoma of childhood: an analysis of histology, staging, andresponsetotreatment of 338 cases at a singleinstution. J ClinOncol 1989;7:186-193. 16.Coleman CN, Picozzi VJ Jr, Cox RS, McWhirter K, Weiss LM, Cohen JR, Yu KP, Rosenberg SA. Treatment of lymphoblasticlymphoma in adults J ClinOncol 1986;1628-1639. 17.Kaiser U, Uebelacker I, Havemann K. Non-Hodgkin’slymphoma protocols in thet reatment of patients with Burkitt’s lymphoma and lymphoblastic lymphoma: a report on 58 patients. LeukLymphoma 1999;36:101-108. 18.Kang W, Hahn JS, Kim JS, Cheong JW, Yang WI. Nine-yearsurvival of lymphoblastic lymphoma. YonseiMed J 2006;47:466-474. 19.Morel P, Lepage E, Brice P, Dupriez B, D’Agay MF, Fenaux P, Gosselin B, Bauters F, Gisselbrecht C. Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: a report on 80 patients. J ClinOncol 1992;10:1078-1085. 20.Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin’s lymphomas in childhood. N Eng J Med 1996;334:1238-1248. 21.Termuhlen AM, Smith LM, Perkins LS, Lones M, Finlay JI, Weinstein H, et al. Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescent: results of the COG A5971 trial: a report from the Children’s Oncology Group. Br J Haematol 2013;162:792-801. 22.Bassan R, Spinelli O, Oldani E, Intermesoli T, Tosi M, Peruta B, Rossi G, Borlenghi E, Pogliani EM, Terruzzi E, Fabris P, Cassibba V, Lambertenghi-Deliliers G, Cortelezzi A, Bosi A, Gianfaldoni G, Ciceri F, Bernardi M, Gallamini A, Mattei D, Di Bona E, Romani C, Scattolin AM, Barbui T, Rambaldi A. Improved risk classification for riskspesific therapy based on the molecular study of minimal residual disease(MRD) in adult lymphoblastic leukemia(ALL). Blood 2009;113:1153-1162. 23.Colgan JP, Andersen J, Habermann TM, Earle JD, O’Connell MJ, Neiman RS, Mann RB, Glick JH. Long-termfollow-up of a CHOP-based regimens with maintinance therapy and central nervous system prophylaksis in lymphoblastic nonHodgkin’slymphoma. LeukLymphoma 1994;15:291-296. 24.Hoelzer D, Gokbuget N. Treatmentof lymphoblasticLymphoma in adults. Best PractResClinHaematol 2002;15:713-728. 25.Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, Giles FJ, Faderl S, Verstovsek S, Ferrajoli A, Koller C, Beran M, Pierce S, Ha CS, Cabanillas F, Keating MJ, Kantarjian H. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastik lymphoma. Blood 2004;104:1624-1630. 26.Cortelazzo S, Intermesoli T, Oldani E, et al. A phase II study on intensive ALLtypetherapy with minimal residualdisease (MRD) oriented postremission strategy in adult patientswith LBL (protocol NILG-ALL 0900). Haematologica 2008;1:305. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 12.Lin P, Jones D, Dorfman DM, Medeiros LJ. Precürsör B-celllymphoblastic lymphoma: A predominantly extranodal tumor with low propensity for leukemic involment. Am J SurgPathol 2000;24:1480. 251 252 HematoLog 2013:3•2 27.Hunault M, Truchan-Graczyk M, Caillot D, Harousseau JL, Bologna S, Himberlin C, Guyotat D, Berthou C, Casassus P, Baranger L, Béné MC, Ifrah N, Gyan E; GOELAMS Group. Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment: a GOELAMS trial. Haematologica 2007;92:1623-1630. 28.Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Schirg E, Henze G, Schellong G, Gadner H, Riehm H. Intensive ALL-type therapy without localradiotherapy provides a %90 event- free survival for children with T-lymphoblastic lymphoma: a BFM groupreport. Blood 2000;95:416-421. 29.Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, Kontny U, Vormoor J, Doerffel W, Mann G, Henze G, Niggli F, Ludwig WD, Janssen D, Riehm H, Schrappe M, Reiter A. Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaksis in children and adolescent with central nervous system- negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J ClinOncol 2006;24:491-499. 30.Jabbour E, Koscielny S, Sebban C, Peslin N, Patte C, Gargi T, Biron P, Fermé C, Bourhis JH, Vantelon JM, Arnaud P, Ribrag V. High survival rate withthe LMT-89 regimen in lymphoblastic lymphoma (LL), but not in T-cell lymphoblastic leukemia(T-ALL). Leukemia 2006;20:814-819. 31.van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, Ossenkoppele GJ, Wijermans PW, Kramer MH, van ‘t Veer MB, Schouten HC, van Marwijk Kooy M, van Oers MH, Raemaekers JM, Sonneveld P, Meulendijks LA, Kluin PM, Kluin-Nelemans HC, Verdonck LF; DutchBelgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON). Short intensive sequential tharapy followed by Autologous stem cell transplantation in adultBurkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia 2005;19:945-952. 32.Sweetenham JW, Liberti G, Pearce R, Taghipour G, Santini G, Goldstone AH. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adult patients with lymphoblastiv lymphoma: results of the European Group for Bone MarrowTransplantation. J ClinOncol 1994;12:1358-1365. 33.Sweetenham JW, Santini G, Qian W, Guelfi M, Schmitz N, Simnett S, Nagler A, Holte H, Kvaloy S, Bruzzi P, Goldstone AH. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventioanl-dose consolidation/ maintinance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblasticlymphoma: results of a randomized trial of theEuropean Group for Bone Marrow transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J ClinOncol 2001;19:2927-2936. 34.Cortelazzo S, Intermesoli T, Oldani E, Ciceri F, Rossi G, Pogliani EM, Mattei D, Romani C, Cortelezzi A, Borlenghi E, Corti C, Peruta B, Spinelli O, Rambaldi A, Bassan R. Results of a lymphoblastic leukemia-like chemotherapy program with risk-adapted mediastinal irradiation and stem cell transplantataion for adult patients with lymphoblastic lymphoma. Ann Hematol 2012;91:73-82. 35.DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, Coutre SE, Stone RM, Stopeck AT, Gockerman JP, Mitchell BS, Appelbaum FR, Larson RA. Nelarabine induces complete remission in adults with relapsed or refaractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia orl ymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B Study 19801. Blood 2007;109:5136-5142. 36.Gokbuget N, Arnold R, Böhme A. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL. In.Estey EH, Faderl SH, Kantarjian H, eds. Acute Leukemias.Berlin.Heidelberg. New York, Springer: 2008:167-176. 37.Wernells JL, Cozzaniga G, Daniotti M, et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukemia in children. Lancet 1999; 354:1499-1503.