HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. Sema Karaku
Başkent Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
Erişkin Hematoloji Bilim Dalı
e-posta: semaka@baskent-ank.edu.tr
Tel: 0312 212 29 12-208
Anahtar Sözcükler
Kronik nötrofilik lösemi, BCR-ABL negatif kronik
miyeloid lösemi, atipik miyeloproliferatif hastalıklar
Kron‹k Nötrof‹l‹k Lösem‹, bcr-abl negat‹f
Kron‹k M‹yelo‹d Lösem‹ ve D‹∕er At‹p‹k
M‹yeloprol‹ferat‹f Hastalıklar
Atipik miyeloproliferatif hastalıklar (MPH) genel miyeloid progenitör hücrenin çoğalması sonucu gelişen ve klonal olan hastalıklardır. Anormal
çoğalma gösteren hücre grubu nötrofilik, eozinofilik, monositik, mast
hücre veya kombinasyonları olabilir. Özellikle miyeloproliferatif-miyelodisplastik hastalık grubunda displastik değişiklikler eşlik edebilmektedir.
Kronik Nötrofilik Lösemi
Kronik nötrofilik lösemi (KNL) matür nötrofilik lökositozla birlikte periferik kanda immatür granülositlerin (promiyelosit, miyeloid, metamiyelosit)
%5’in altında olduğu klonal proliferatif bir hastalıktır. Neoplastik granülopoezin granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) sentezi üzerinde
baskılayıcı etkisi söz konusudur (1).
Hastalarda genellikle splenomegali, kemik iliğinde displazi veya belirgin
retikülin fibrozis olmaksızın granülositik hiperplazi izlenmektedir. Sitogenetik ve moleküler analizlerde bcr-abl negatif olup, diğer miyeloproliferatif
hastalıkların karakteristik bulgularının olmaması tanı için gereklidir (2,3).
Tanıda ortalama yaş 67 olup, kadın ve erkeklerde benzer oranda görülmektedir. Hastaların çoğu tanı anında asemptomatiktir. Halsizlik tanıda
en sık görülen belirti olup, kemik ağrıları, gece terlemesi, kolay morarma,
kilo kaybı da eşlik edebilir. Splenomegali genellikle tanı sırasında görülmektedir. Tanı için periferik kanda blast, mutlak veya reaktif monositoz,
eozinofili veya bazofili olmamalıdır. Nötrofil ve daha az miktarda band
106
Kron‹k Nötrof‹l‹k Lösem‹, bcr-abl negat‹f Kron‹k M‹yelo‹d
Lösem‹ ve D‹∕er At‹p‹k M‹yeloprol‹ferat‹f Hastalıklar
formlarında 10-172x109/L arasında bir artış varlığıyla beraber nötrofillerde toksik granülasyon, hipersegmentasyon izlenebilir. Ancak kronik
miyeloid lösemideki gibi sola kayma görülmez (4). Kemik iliği değerlendirilmesinde, blast artışı, displazi, auer rod olmaksızın görece matür
granülositik hiperplazinin eşlik ettiği hipersellüler bir kemik iliği dikkati
çeker. Hastaların çoğunda tanı sırasında hafif anemi olup, trombositler
sıklıkla normaldir. Hastalığın klinik seyri boyunca ilerleyici splenomegaliye
trombositopeni eşlik edebilir. Hastaların çoğunda lökosit alkalen fosfataz
skoru yüksektir (5). Tanı anında hastaların %23-37’sinde 20q-, 21+,11q-,
trizomi 9, trizomi 8 gibi sitogenetik anomaliler eşlik edebilmektedir (6).
Bazı hastalarda JAK2 V617F mutasyon varlığı saptanmıştır (7).
Ayırıcı tanıda, plazma hücre hastalıkları, reaktif lökositoz ve diğer MPH
yer almaktadır. Reaktif lökositoz kronik infeksiyon, inflamasyon ve malign
hastalıklar sırasında da görülebilir. Plazma hücre hastalıklarında (MGUS ve
multiple miyelom) KNL görülme sıklığının %32 olarak bulunduğu yayınlar
mevcuttur (8). Buradaki tablonun reaktif olduğu düşünülmektedir. KNL
tanısı için periferik kan ve kemik iliğinde klonal plazma hücre artışı olmadığının gösterilmesi veya miyeloid hücre klonalitesinin sitogenetik veya
moleküler çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir (9). KNL’de philadelphia kromozomu (Ph) negatiftir. Sitogenetik ve moleküler çalışmalarla
KML tanısının ekarte edilmesi gereklidir. Ancak nötrofili ile birlikte bcr-abl
füzyon gen ürünü 230 kDa olursa bu durum klasik KML değil, nötrofilik
KML veya varyant KML olarak adlandırılmaktadır (10).
Hastalığın klinik seyri değişken olup, yavaş bir seyri takiben akselere ve
blastik faza ilerleyebilir. Akselere faza dönüşümde tedaviye dirençli nötrofili, ilerleyici splenomegali, anemi, trombositopeni, miyeloblast gibi
olgunlaşmamış miyeloid öncü hücrelerin periferik kanda görülmesi söz
konusu olmaktadır (11). Ortalama yaşam iki yıl olup, ölüm nedeni genellikle kanama ve infeksiyonla komplike olan ilerleyici hastalığa veya çoğunlukla miyeloid blastik dönüşüme bağlı olmaktadır. Hastaların ancak %28’i
beş yıl yaşayabilmektedir (12).
Tedavide splenektomi, splenik radyoterapi, hidroksiüre, busulfan, 6 tiyoguanin, düşük doz sitarabin, cladribin, AML-benzeri indüksiyon tedavisi,
allogeneik kök hücte nakli (AKHN) gibi çok sayıda yaklaşım söz konusudur
(13). İlk seçenek tedavi olarak hastaların %75’inde lökositoz ve splenomegaliyi kontrol edebilmek için hidroksiüre önerilmektedir. İkinci seçenek
tedavide interferon alfa (IF-α) küçük bir hasta grubunda yararlı olabilmektedir. Kronik fazda ve nakile uygun hastalarda AKHN tek kür sağlayabilecek tedavi yaklaşımıdır (13,14).
bcr-abl Negatif Kronik Miyeloid Lösemi
Bcr-abl füzyon geni (9;22) (q34;q11) translokasyonu sonucunda oluşan ve
KML oluşumuna neden olduğu gösterilen ilk gen olup, KML hastalığında
etkin hedefe yönelik tedavinin ilk uygulandığı hastalık olma özelliğine
107
108
HematoLog
2012: 2● 1
sahiptir (15). KML hastalarının %90’nında Ph kromozomu sitogenetik
analizle saptanırken, kalan %10 hastada Ph negatif KML tanımı yapılmaktadır (16). Negatif olan bu hastaların %25-50’sinde moleküler yöntemlerle
(RT-PCR veya FİSH analizi ile) saptanabilen bcr-abl geni pozitiftir. Bu hasta
grubu Ph negatif, bcr-abl pozitif KML olarak adlandırılır. Geriye kalan %50
hasta grubu ise Ph negatif, bcr-abl füzyon geni negatif olan gruptur (1724). 2001 DSÖ hastalık sınıflamasında bcr-abl negatif KML başlığı yokken,
KML‘ye klinik ve laboratuvar olarak çok benzeyip, bcr-abl negatif olan
arada kalan olgular 2008 yılındaki DSÖ sınıflamasında MDS/MPN grubu
miyeloproliferatif neoplaziler içerisinde yerini almıştır.
Bcr-abl negatif KML klasik KML’ye göre daha agresif bir klinik seyir gösterir
ve tedavi yanıtı daha kötü olup, yaşam süreleri de daha kısadır. Bir çalışmada hemoglobin düzeyi <10 g/dl, lökosit sayısı > 50x109/L ve yaş > 65
olması kötü risk faktörleri kabul edilir. Hepsinin varlığı yüksek riskli hasta
grubunu oluştururken, beklenen yaşam süreleri 9 ay ile sınırlı kalmıştır
(25). Bu faktörlerin olmadığı düşük riskli hasta grubunda ise ortalama
yaşam süresi 38 ay bulunmuştur. Sitogenetik bulguların prognostik önemi
saptanmamıştır. Kemik iliği hipersellüler olup, miyeloid seride displazi ve
<%20 blast izlenir. Hastaların %40’ı AML’ye dönüşüm gösterir.
Bcr-abl negatif KML hastalarında genellikle görülen kromozom anomalisi
kromozomun kaybı veya kazanımı olup, en sık +8 izlenir (25). Hastaların
az bir kısmında (%1) resiprokal kromozomal translokasyonlar görülebilir.
Tanımlanmış ilk tekrarlayan anomali t(5;12)(p13;q31-33)’dir (26). En az
4 tekrarlayan kırılma noktası alanları kromozom bantlarından 4q11-12,
5q31-33, 8p11-12, 9p34’de yer alır. Bu bölgeler platelet-derived growth
factor receptor alpha ve beta (PDGFRA, PDGFRB), fibroblast growth factor
receptor (FGFR1) ve JAK2’yi içeren kırılma noktaları olup, protein tirozin
kinaz aktivasyonuna neden olmaktadır (27). Bu füzyon proteinlerinin aktivasyonu fare modellerinde büyüme faktöründen bağımsız hücre serilerinin
aktivasyonu ile agresif KML benzeri miyeloproliferatif neoplazilerin gelişimine yol açmaktadır (27).
Miyeloproliferatif hastalıklarda moleküler mekanizmaların önemi ve özellikle spesifik tedavi ve prognoza etkileri ortaya çıktıkça 2008 DSÖ sınıflamasındaki gibi moleküler bulguları da içeren bir miyeloproliferatif hastalık
sınıflaması geliştirilmiştir (28,29).
Bcr-abl negatif KML hastalarında lökositozu kontrol etmek için hidroksiüre kulanılmaktadır. Hastaların çoğunluğu kök hücre nakli için yaşlı
olduğundan bazı hasta grubunda IFN-α ile tam hematolojik yanıt ve az
bir kısmında sitogenetik yanıt alınabilmektedir (30). Abl kinaz aktivitesini
hedef alan imatinib PDGFRA ve PDGFRB aktivitelerini inhibe etmektedir.
PDGFRB füzyon geni olan hastalarda kalıcı hematolojik, sitogenetik ve
bazılarında da moleküler yanıt alınabilmektedir (30-32). FIP1L1-PDGFRA
veya PDGFRA füzyonu olan hastalarda düşük doz (100 mg/gün) veya stan-
Kron‹k Nötrof‹l‹k Lösem‹, bcr-abl negat‹f Kron‹k M‹yelo‹d
Lösem‹ ve D‹∕er At‹p‹k M‹yeloprol‹ferat‹f Hastalıklar
dart doz (400 mg/gün) imatinible oldukça iyi yanıtlar görülebilmektedir
(33-35). İmatinib FGFR1, JAK2, FLT3 mutasyonu olan hastalarda etkili
değildir. Sorafenib imatinib dirençli T674 mutasyonu pozitif olan hastalarda FIP1L1-PDGFRA’yı güçlü bir şekilde inhibe etmektedir (36). PKC412
in vitro ZNF198-FGFR1 kinaz aktivitesini inhibe edip, bu füzyon proteinini
pozitif olan hastalarda kısmi yanıta yol açabilmektedir (37).
Di¤er Atipik Miyeloproliferatif Hastal›klar
Bu grup içinde eozinofili ve spesifik moleküler anomalilerle birlikte olan
miyeloproliferatif neoplaziler yer almaktadır. PDGFRA ve PDGFRB genlerindeki anomaliler eozinofili ile birlikte seyretmektedir (38). FIP1L1-PDGFRA
gen rearranjmanı eozinofili ile birlikte olup erkeklerde daha sık izlenmektedir. Kemik iliğinde eozinofilik seride hiperplazi, mast hücreleri ile serum
triptaz düzeylerinde artış ve splenomegali eşlik etmektedir (39). Düşük
doz imatinib tedavisine %95 oranında tam moleküler yanıt vermektedir.
İmatinib kesilen olgularda moleküler yanıt kaybı ortaya çıkmakla birlikte,
tedavinin yeniden başlaması ile tekrar yanıt eldesi mümkün olabilmektedir (40). İmatinibe yanıt veren eozinofilisi olan hastaların az bir kısmında
PDGFRB geninde değişiklik olduğu görülmektedir. Kromozom 8p11
üzerinde bulunan FGFR1 geni ve birkaç farklı gen çifti “8p11 miyeloproliferatif sendrom”unun temelini oluşturur ve “kök hücre lösemi/lenfoma
sendromu” olarakta adlandırılırlar (41). Lenfoma ve eozinofilik miyeloproliferasyonun özelliklerini gösterirler. Prognozu kötü olan hastalık tanıdan
sonra 1-2 yıl içinde AML veya lenfoblastik lenfomaya dönüşür.
Kaynaklar
1. Elliott MA, Hanson CA, Dewald GW, Smoley SA, Lasho TL, Tefferi A. Who-defined
choronic neutrofilic leukemia: a long term analysis of 12 cases and a critical
review of the literature. Leukemia. 2005;19:313-317.
2. You W, Weisbrot IM. Chronic neutrophilic leukemia: report of two cases and
review of the literature . Am J Clin Pathol. 1979;72:233-242.
3. Reilly JT. Chronic neutrophilic leukaemia: a distinct clinical entity? Br J Haematol.
2002;116:10-18.
4. Jaffe ES HN, Stein, H, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classification
of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours and Lymphoid Tissue. Lyon,
France: IARC Press; 2001.
5. Bohm J, Kock S, Schaefer HE, Fisch P. Evidence of clonality in chronic neutrophilic
leukaemia. J Clin Pathol.2003;56:292-295.
6. Bench AJ, Nacheva EP, Champion KM, Green AR. Molecular genetics and
cytogenetics of myeloproliferative disorders. Baillieres Clin Haematol.
1998;11:819-848.
7. Kako S, Kanda Y, Sato T, et al. Early relapse of, JAK2 V617F positive chronic
neutrofilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated
bone marrow transplantation. Am J Hematol. 2007;82:386-390.
8. Standen GR, Jasani B, Wagstaff M, Wardrop CA. Chronic neutrophilic leukemia
and multiple myeloma: an association with lambda light chain expression.
Cancer. 1990;66:162-166.
109
110
HematoLog
2012: 2● 1
9. Imbert M, Vardiman JW, Pierre R, et al. Essential thrombocythemia. World Health
Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours and
Lymphoid Tissue. Lyon, France: 2001:39-41.
10.Pane F, Frigeri F, Sindona M, et al. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a
distinct disease with a specific molecular marker(BCR/ABL with C3/A2 junction)
[published correction appears in Blood. 1997;89:4244]. Blood. 1996;88:24102414.
11.Reiily JT. Chronic neutrofilic leukemia; a ditinct clinical entity? Br J hematol.
2002;116:10-18.
12.Böhm J, Schaefer HE. Chronic eutrofilic leukemia: 14 new cases of an uncommon
myeloproliferative disease. J Clin Pathol. 2002;55:862-864.
13.Tefferi A, Elliott M, Pardanani A. Atypical Myeloproliferative disorders: Diagnosis
and management. Mayo Clin Proc. 2006;81:553-563.
14.Vannucchi A, guglielmelli P, Tefferi A. Advances in enderstanding and
management of myeloproliferative neoplasms. CA Cancer J Clin. 2009;59:171191.
15.Faderl S, Talpaz M, Estrov E, O’Brien S, Kurzrock, R Kantarjian, H. The biology of
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341:164–172.
16.Costello R, Sainty D, Lafage-Pochitaloff M, Gabert J. Clinical and biological
aspects of philadelphia-negative/BCR-negative chronic myeloid leukemia.
Leukemia Lymphoma. 1997;25:225–232.
17.Dreazen O, Rassool F, Sparkes RS, Klisak I, Goldman JM, Gale RP. Do oncogenes
determine clinical features in chronic myeloid leukaemia? Lancet. 1987;1:1402.
18.Morris C.M, Reeve AE, Fitzgerald PH. Genomic diversity correlates with clinical
variation in Ph-negative chronic myeloid leukaemia. Nature. 1986;320:281–283.
19.Ohyashiki JH, Ohyashiki K, Ito H, Toyama K. Molecular and clinical investigations
in Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia. Cancer
Genet Cytogenet. 1988;33:119–126.
20.Pugh WC, Pearson M, Vardiman JW, Rowley JD. Philadelphia chromosomenegative chronic myelogenous leukaemia: a morphological reassessment. Br J
Haematol. 1985;60:457–467.
21.Shtalrid M, Talpaz M, Blick M, et al. Philadelphia-negative chronic myelogenous
leukemia with breakpoint cluster region rearrangement: molecular analysis,
clinical characteristics, and response to therapy. J Clin Oncol. 1988;6:1569–
1575.
22.van der Plas DC, Hermans AB, Soekarman D, et al. Cytogenetic and molecular
analysis in Philadelphia-negative CML. Blood. 1989;73:1038–1044.
23.van der Plas DC, Grosveld G, Hagemeijer A. Review of clinical, cytogenetic, and
molecular aspects of Ph-negative CML. Cancer Genet Cytogenet. 1991;52:143–
156.
24.Wiedemann LM, Karhi KK, Shivji MKK, et al. The correlation of breakpoint cluster
region rearrangement and p210 phl/abl expression with morphological analysis
of Ph-negativechronic myeloid leukemia and other myeloproliferative diseases.
Blood. 1988;71:349–355.
25.Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients
with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous
leukemia. Cancer 2002; 95:1673–1684.
Kron‹k Nötrof‹l‹k Lösem‹, bcr-abl negat‹f Kron‹k M‹yelo‹d
Lösem‹ ve D‹∕er At‹p‹k M‹yeloprol‹ferat‹f Hastalıklar
26.Steer EJ, Cross NCP: Myeloproliferative disorders with translocations of
chromosome 5q31-35: role of the plateletderived growth factor receptor. Acta
Haematol.2002; 107:113–122.
27.Baxter EJ, Hochhaus A, Bolufer P, et al.: The t(4;22)(q12;q11) in atypical chronic
myeloid leukaemia fuses BCR to PDGFRA. Hum Mol Genet. 2002;11:1391–1397.
28.Tefferi A, Gilliland G: Classification of chronic myeloid disorders: From
Dameshek towards a semi-molecular system. Best Pract Res Clin Haematol.
2006;19:365–385.
29.Tefferi A, Thiele J, Vardiman J. The 2008 World Health Organisation Classification system for myelopoliferative Neoplasms. Oder Out of Chaos. Cancer.
2009;115:3842-3847.
30.Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al.: BCR rearrangement–negative
chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol. 2001;19:2915–2926.
31.Vizmanos JL, Novo FJ, Román JP, et al.: NIN, a gene encoding a CEP110-like
centrosomal protein, is fused to PDGFRB in a patient with a t(5;14)(q33;q24) and
an imatinib-responsive myeloproliferative disorder. Cancer Res. 2004;64:2673–
2676.
32.Levine RL, Wadleigh M, Sternberg DW, et al.: KIAA1509 is a novel PDGFRB fusion
partner in imatinib-responsive myeloproliferative disease associated with a
t(5;14)(q33;q32). Leukemia.2005;19:27–30.
David M, Cross NCP, Burgstaller S, et al.: Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene–positive and BCR-ABL–negative chronic myeloproliferative disorders. Blood. 2007;109:61–64
33.Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al.: A tyrosine kinase created by fusion of
the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic
hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348:1201–1214.
34.Score J, Curtis C, Waghorn K, et al.: Identification of a novel imatinib responsive
KIF5B-PDGFRA fusion gene following screening for PDGFRA overexpression in
patients with hypereosinophilia. Leukemia. 2006;20:827–832.
35.Walz C, Curtis C, Schnittger S, et al.: Transient response to imatinib in a chronic
eosinophilic leukemia associated with ins(9;4)(q33;q12q25) and a CDK5RAP2PDGFRA fusion gene. Genes Chromosomes Cancer. 2006;45:950–956.
36.Lierman E, Folens C, Stover EH, et al.: Sorafenib (BAY43-9006) is a potent
inhibitor of FIP1L1-PDGFRA and the imatinib resistant FIP1L1-PDGFRA T674I
mutant. Blood.2006;108:1374–1376.
37.Chen J, DeAngelo DJ, Kutok JL, et al.: PKC412 inhibits the zinc finger 198-fibroblast growth factor receptor 1 fusion tyrosine kinase and is active in treatment of stem cell myeloproliferative disorder. Proc Natl Acad Sci U S A.
2004;101:14479-14484.
38.Gotlib J. Molecular classification and pathogenesis of eosinophilic disorders:
2005 update. Acta Haematol. 2005;114:7–25.
39.Tefferi A, Lasho TL, Brockman SR, Elliott MA, Dispenzieri A, Pardanani A. FIP1L1PDGFRA and c-kit D816V mutation-based clonality studies in systemic mast cell
disease associated with eosinophilia. Haematologica. 2004;89:871–873.
40.Florian S, Esterbauer H, Binder T, et al. Systemic mastocytosis (SM) associated
with chronic eosinophilic leukemia (SMCEL): detection of FIP1L1/PDGFRalpha
classification by WHO criteria, and response to therapy with imatinib. Leuk
Res.2006;30:1201–1205.
41.Macdonald D, Reiter A, Cross NC. The8p11 myeloproliferative syndrome: a
distinct clinical entity caused by constitutive activation of FGFR1. Acta Haematol.2002; 107:101–107.
111

Download Report