HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2011: 1 • 1
Dr. İsmail Sarı1 – Dr. Fevzi Altuntaş2
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi,
Kemik İliği Nakli Ünitesi, Denizli
2
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Kemik İliği Nakli Ünitesi, Ankara
e-mail: faltuntas@hotmail.com
Tel: 0312 336 09 09
1
Anahtar Sözcükler
Kök hücre nakli, kemik iliği nakli, erken dönem komplikasyonlar
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI
ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
ÖZET
Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) uygulaması sırası ve sonrasında gelişen yaşamı tehdit edici komplikasyonların erken tanısı ve etkili tedavisi,
nakilin erken dönem mortalitesinin azaltılmasında büyük önem taşımaktadır.
Bu derlemede hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu başta olmak üzere,
hemorajik sistit, engrafman sendromu, nakile bağlı trombotik mikroanjiyopati, diffüz alveolar hemoraji, idiyopatik pnömoni sendromu ve infeksiyonlar gibi erken dönem komplikasyonların etiyolojileri, klinikleri ve tedavileri
kısaca tartışıldı.
GİRİŞ
Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) uygulaması sırası ve sonrasında yaşamı tehdit edici komplikasyonlar gelişebilir. Komplikasyonların gelişiminde
hem kullanılan hazırlık rejimlerinin, hem de immünsupresif ajanların büyük
rolü bulunmaktadır. Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (HSOS), hemorajik sistit, engrafman sendromu, nakile bağlı trombotik mikroanjiyopati,
diffüz alveolar hemoraji ve idiyopatik pnömoni sendromu bu komplikasyon95
96
HematoLog
2011: 1 • 1
lar arasında sayılabilir. Ayrıca, infeksiyonlar diğer önemli bir sorundur. Hastalar nakil öncesi ve sonrası hem profilaksi, hem de tedavi amaçlı bakteriyel,
viral ve mantar kökenli infeksiyonlara karşı yoğun antiinfektif ajanlar kullanırlar. Bunların dışında mukozit, bulantı-kusma, sıvı-elektrolit dengesizliği
veya beslenme bozuklukları gibi çoğunlukla destek ve bakımı ilgilendiren,
kalıcı olmayan ve mortalite olasılığı düşük komplikasyonlar da nakilin erken
dönemlerinde karşımıza çıkabilir.
I. Hepatik Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu (HSOS)
Tanım
Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu ağrılı hepatomegali, hiperbilirubinemi ve asit ile karakterize olup eski adıyla hepatik veno-okluzif hastalık
(VOD) olarak bilinen ve en sık HKHN sonrası izlenen nadir bir karaciğer hastalığıdır. Damar problemi olmadan da meydana gelebildiği ve obstrüksiyonun
sinüzoidlerden başladığının saptanması nedeniyle adı değiştirilmiştir (1).
Yüksek doz kemoterapi (YDKT) ± tüm vücut ışınlaması (TVI) şeklinde uygulanan hazırlama rejimlerinin toksik etkisiyle meydana gelebilen bu komplikasyon erken dönem komplikasyonlar içinde eskisi kadar sık olmasa da önemli
bir morbidite ve mortalite nedenidir (2). HSOS gelişimi ile ilgili risk faktörleri
Tablo 1’de özetlenmiştir.
Etiyopatogenez
Siklofosfamid karaciğer mikrozomal P-450 enzim sistemi tarafından 4- hidroksiperoksisiklofosfamide dönüştürülür. Bu metabolit dokularda aldofosfamit ve ardından akrolein ve fosforamit mustard denilen metabolitlere çevrilir.
Akrolein, karaciğerin glutatyon enzim sistemi tarafından toksik olmayan metabolitlerine dönüştürülerek uzaklaştırılır. Total vücut ışınlaması (TVI), busulfan veya BCNU gibi glutatyon düzeyini azaltıcı etkenlerle karşılaşıldığında bu
toksik ürünler metabolize edilemezler ve özellikle asinusların glutatyondan
fakir, P-450’den zengin olan sentrilobuler venleri çevresinde birikirler (3).
Buna bağlı olarak burada hepatosit ve sinüzoit endotelini ilgilendiren hasar
oluşur. Patogenezde glutatyon düzeyinde azalma dışında, nitrik oksit (NO)
düzeylerinde azalma, matriks metaloproteinazlarda artış, vasküler endotelyal büyüme faktöründe (VEGF) artış ve karaciğerde demir birikimi de suçlanmaktadır (4-6). Endotel hasarı prokoagülan bir durum oluşturur, Faktör
VIII, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), trombomodulin, doku faktörü,
tromboksan (TX) A2 düzeyleri artar ve prostaglandin (PG)I2 düzeyleri azalır.
İn-vitro çalışmalarda sinüzoidal obstrüksiyon ilk lezyon olarak tanımlanmış
ve önce sinüzoit endotel hücrelerinde şişme, ardından sinüzoidal bariyerde boşluk oluşumu ve Disse aralıklarına eritrosit sızması gözlenmiştir. Daha
sonra sinüzoidal membranı oluşturan hücrelerin yerinden ayrılarak lümeni
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
Risk Faktörleri
1.
Var olan karaciğer hastalığı (Hepatit C, hepatik fibrozis, siroz)
2.
Daha önceden myeloablatif rejime maruziyet
3.
Geçmiş HSOS öyküsü
4.
Myeloablatif rejim kullanımı
5.
TVI
6.
Siklofosfamid içeren rejimlerin kullanılması
7.
Busulfan kullanımı (özellikle oral)
8.
Löseminin geç döneminde transplant yapılması
9.
Hemakromatoz C282Y alleli taşıyıcıları
tıkamak üzere embolize olduğu, hepatik dolaşımın bozulduğu ve hepatosit
nekrozuna yol açtığı saptanmıştır (4). Ayrıca, geç dönemde karaciğer fibrozisi de eklenebilir (4). Artan portal basınç ve NO azalması nedeniyle oluşan
renal tubuler hasara bağlı olarak sodyum atılımı azalır ve sıvı retansiyonu
meydana gelir.
Klinik
Hematopoetik kök hücre nakline sekonder gelişen HSOS hızlı seyreder. Allojenik HKHN sonrası genellikle 10-20. günlerde diğer olası sebeplerin dışlandığı hiperbilirubinemi, ağrılı hepatomegali, sıvı artışı ve asitin sebep olduğu
kilo artıştı ile karakterizedir. Bazı araştırmacılar, 30 günden sonra karaciğer
hastalığı semptom ve bulgularıyla gelen hastalarda da, bu belirtilerin geç
başlangıçlı HSOS’a ait olabileceğini ifade etmektedir. Trombosit transfüzyonuna refrakter trombositopeni tanı da bir ipucu olabilir. HSOS meydana getirdiği klinik tabloya göre 3 evreye ayrılmaktadır:
a. Hafif: Klinik olarak tanı kesin olmakla birlikte tedavisiz düzelir.
b. Orta: Semptomlar için diüretik veya ağrı tedavisi gerekir.
c. Ağır: Tedavi gerektirir, ölümden önce veya transplant sonrası 100. günden önce tedavi edilemez veya ölüme ilerler (7). Ağır formda görülen böbrek yetmezliği genellikle hepatorenal kaynaklıdır ve organ yetmezliği ile
ilişkilidir (8). Hepatorenal sendrom önemli bir mortalite nedenidir (9).
Tanı
Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu tanısı; hiperakut graft versus
host hastalığı, sepsise sekonder kolestaz, kalp yetmezliği, ilaçlar ve tümör
infiltrasyonu gibi benzer semptomlara sebep olan durumların dışlanmasından sonra, klinik ve laboratuvar yardımı ile konur. HSOS tanısındaki klinik
kriterler Seattle ve Baltimore’dan araştırmacılar tarafından yayınlanmıştır
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 1 • HSOS Gelişimi ile İlgili Risk Faktörleri
97
98
HematoLog
2011: 1 • 1
Tablo 2 • HSOS Tanı Kriterleri
Seattle Kriterleri (8)
Transplant sonrası ilk ay içinde aşağıdakilerin en az ikisinin varlığı
İkter
Hepatomegali ve sağ ust kadran ağrısı
Asit ve/veya acıklanamayan kilo artışı
Baltimore Kriterleri (9)
Transplant sonrası 21. günden önce total serum bilirübinde artış (≥ 2mg/dL) ve
aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı
Ağrılı hepatomegali
Vucut ağırlığının %5’ini aşan kilo artışı
Asit
Modifiye Seattle Kriterleri (10)
Transplant sonrası İlk 20 gün içinde aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı
Hiperbilirubinemi (Total serum bilirubin ≥ 2mg/dL)
Hepatomegali veya karaciğer kaynaklı sağ üst kadran ağrısı
Sıvı birikimi nedeni ile vücut ağırlığının %2’sini aşan kilo artışı
(Tablo 2) (10-12). Blostein ve arkadaşları bir çalışma ile bu iki klinik kriterin
hazırlanışını karşılaştırmış ve çoğu hastada Seattle kriterlerinin kullanıldığı,
Baltimore kriterlerinin daha ciddi hastalığı olanlarda tanı için kullanıldığını
göstermiştir. Özellikle tek bir klinik kriter varlığında, nadir durumlara rastlanıldığında veya karaciğer hastalığına sebep olabilecek diğer patolojileri gösteren klinik verilerin varlığında, HSOS tanısında zorluk olabileceği dikkate
alınmalıdır (13).
Laboratuvar belirteçleri genellikle erken tanı koymak, hastalığın şiddetini
belirlemek, sonucu önceden tahmin edebilmek, tedaviye yanıtı göstermek
veya rekürrensi ortaya çıkarmak için gereklidir. HSOS’lu hastaların gözlemlenmesi ile yapılan bazı çalışmalarda serum bilirubin ve aspartat aminotransferazda artış, von Willebrand faktör ve trombomodulin seviyesinde artış, endotelyal hasar, protein fragmanları1+2 ve trombin+/- antitrombin kompleksleri gibi koagülasyon aktivite belirteçlerinde artış, protein C ve antitrombin III
gibi doğal antikoagülan konsantrasyonunda azalma, faktör VIII ve fibrinojen
gibi prokoagülanlarda artış, von Willebrand faktör proteaz aktivitesinde azalma gözlenebilir (14).
Serum bilirubin seviyesinin yükselmesi, HSOS’da duyarlı, ancak özgün olmayan bir göstergedir. Serum AST seviyesinin 750 IU/L’nin üzerinde olması
kötü prognozu gösterir (15). Bunun dışında, GVHH ve karaciğer hasarına sebep olan diğer hastalıklarla karşılaştırıldığında, HKHN ile ilişkili HSOS’da bilirubin arttığında plazminojen aktivatör inhibitör-1 önemli derecede yükselme
gösterir ve sepsisi olmayan hastalarda HSOS’da doğru tanının konulmasına
yardımcıdır (16). Bunun yanında, Park ve arkadaşları plazma von Willebrand
faktör-ayırıcı proteaz aktivitesinin azalmasının HKHN sonrası HSOS oluşumunun önceden tahmin edilebilmesinde kullanıldığını göstermişlerdir (17).
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
Korunma
Ciddi HSOS’lu hastalarda mortalite oranı oldukça yüksektir. Bu nedenle, HKHN
süresince etkili önleyici stratejilerin uygulanması gerekir. HSOS gelişimini
önlemek amacı ile bireysel yüksek risk gruplarını tespit etmek ve hastalığın
oluşmasında yüksek riske sahip olan rejimlerden kaçınmak gerekir. HSOS
gelişimi için major risk faktörleri; HCV, hepatik fibrozis ve siroz gibi altta
yatan karaciğer hastalıkları, önceden maruz kalınmış myeloablatif rejimler
ve HSOS öyküsüdür. Hepatik fibrozisi olan hastalarda HSOS gelişmesini önlemek için gösterilebilmiş tek yöntem hepatotoksik olmayan non-myeloablatif
rejim kullanılmasıdır. HSOS riskini nispeten azaltan potansiyel stratejiler; total vücut radyasyon dozunun azaltılması, busulfan kullanımından önce ve
sonra siklofosfamit kullanımından kaçınılmasıdır (21). Diğer başka çalışmalarda gösterilememesine rağmen bazı araştırmacılar, busulfan dozunun plazma konsantrasyonuna göre ayarlanmasının yararlı olduğunu göstermişlerdir
(22, 23). Otolog veya allojenik HKHN yapılmış hastalarda, düşük doz heparin
ve düşük moleküler ağırlıklı heparin (DMAH) kullanımı güvenli olmasına rağmen, etkili olmadığı bildirilmektedir (24). Pentoksifilin, ursodeoksikolik asit
ve prostaglandin E1 gibi başka birçok koruyucu stratejiler denenmiş, ursodeoksikolik asit umut verici olmasına rağmen, bu modalitelerin hiçbiri fatal
HSOS insidansını azaltmamıştır (25-26). Defibrotit proflaksisinin hem güvenli
hem de başarıyla kullanıldığı bildirilmiştir (27). Ancak iyi tasarlanmış ilave
çalışmalara ihtiyacı olduğu da açıktır.
Tedavi
Hepatik Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromunun patofizyolojisi hakkındaki
bilgilerin artması karaciğer nakli, transjuguler intrahepatik portosistemik
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HSOS olan hastalarda kullanılabilecek görüntüleme yöntemleri USG, doppler USG ve MR’dır (18). Asit, hepatomegali, hepatik akımın azalması, hepatik
venin veya safra yollarının dilatasyonu USG ve doppler USG ile gösterilebilir.
Bununla birlikte doppler ultrasonografi daha fazla prognostik öneme sahiptir. Bu yöntemle HSOS tanısı geç dönemde konmuş hastalarda portal kan
akımında azalma veya tersine dönme gösterilebilir (19).
Kesin tanı, çok yaygın kullanılmıyor olsa da karaciğer biyopsisi ile konabilir. Mevcut kanama eğilimi nedeniyle transjuguler biyopsi ve hepatik ven basınç gradyan ölçümü göreceli olarak daha az riskli tanısal girişimlerdir. Risk
potansiyeli olan tedavilere karar verme aşamasında tanıyı kesinleştirmek için
bu tür girişimsel tanı yöntemlerine gereksinim duyulabilir. Hepatik venöz
basınç gradientinin 10 mmHg üzerinde olması tanıda önemlidir. Biyopside sinüzoit dilatasyonu, Disse aralıklarına eritrosit ekstravazasyonu, küçük intrahepatik venüllerin trombotik olmayan konsantrik daralması yanında fleboskleroz, sinüzoit fibrozu ve hepatosit nekrozu gibi bulgular saptanabilir (20).
99
100
HematoLog
2011: 1 • 1
şant (TIPS), defibrotit, heparin içeren r-tPA, PGE1’i de kapsayan destekleyici
tedavilerin ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine katkı sağlamıştır.
1. Destekleyici Tedaviler
En önemli tedavi şekli destekleyici tedavidir. Hastaların %70-85’inde HSOS
spontan olarak geriler. Asiti azaltma amacı ile diüretik tedavisi verilebilir.
Sodyum kısıtlaması yapılabilir. Anüri ve multiorgan yetmezliği tablosu olan
genel durumu kötü hastalarda, hemodiyaliz ve mekanik ventilasyon gibi diğer destekleyici tedaviler kullanılabilir (28).
2. Defibrotid
Defibrotid endotele yapışmayı ve lökosit kümeleşmesini azaltan, antitrombotik, anti-iskemik ve trombotik etkileri olabilen, vasküler endotelde spesifik
bağlanma bölgeleri olan adenozin reseptör aktivitesine sahip yeni bir tek
zincirli polideoksiribonükleotiddir. Endotelyal yüzeylerde PGE2, PGI2, trombomodulin ve endojen tPA düzeylerini artırmakta, PAI-1 düzeylerini düşürmektedir.
Önerilen uygulama şeması 4x6.25 mg/kg/gün, 2 saat IV infüzyon, 14 gün
olup %35-50 hastada önemli bir yan etki oluşturmadan semptomları gerilettiği ve %26-42 hastada 100 günlük sağkalımı artırdığı bildirilmiştir (Tablo 3)
(29, 30).
3. Karaciğer Nakli
Benign seyirli hastalıkta yapılmalıdır. Malignite varlığında rekürrens oranı
yüksek olması nedeniyle önerilmemektedir.
4. TIPS
Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromunda portal sistem basıncını ve asiti azaltmak için kullanılmıştır. Ancak bazı hastalarda bu yöntemin hastalığın
seyrini kötüleştirdiği ve yarar sağlamadığı ifade edilmiştir. Günümüzde sık
uygulanan bir tedavi yöntemi değildir.
5. Diğer Tedaviler
Heparin + t-PA kullanımı ile ilgili veriler çelişkilidir. Pulmoner ve renal yetmezliğe ek olarak, pulmoner ve intraserebral hemoraji riski artmış hastalarda
bu kombinasyondan kaçınılması gerekmektedir (31). Asetilsistein, metilpred-
Tablo 3 • Ciddi HSOS’da Defibrotit Klinik Deneyimi
Hasta (n)
TR Oranı (%)
100-Gün Sağkalım (%)
Richardson Blood 1998
19
42
30
Chopra BJH 2000
28
36
36
Richardson Blood 2002
88
36
35
Corbacıoglu BMT 2004
22
50
36
332
52
46
Carreras ASH 2007
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
Prognoz
Hiperbilirubineminin olduğu ağır HSOS’da dahi karaciğer yetmezliğine bağlı
ölüm oldukça nadirdir. Ölüm daha çok kardiyopulmoner ve renal yetmezliğe
bağlı gelişir. Mortalite oranları %0-67 arasında değişmektedir. Bu değişkenliğin sebebi HSOS hastalığında kullanılan tanı kriterlerinin farklılığıdır. Siklofosfamid içeren tedavilerde mortalite oranı %30’dur. Bu oran diğer alkilleyici
ajanlarla tedavi edilenlere göre oldukça yüksektir. Hepatik venöz basınç gradienti hastaların klinik sonuçlarını tahmin edebilmede yardımcı olabilir (32).
II. HKHN İlişkili Trombotik Mikroanjiopati
Tanım
Nakil sonrası görülen trombotik mikroanjiopati (TMA) allojenik HKHN’nin
özgün bir komplikasyonu olarak bilinen ve sıkça bildirilen, fakat net tanımlanmamış bir klinik antitesidir. Transplant ilişkili TMA için tanımlanan klinik
ve laboratuar özelliklerin spesifik olmaması ve diğer transplant ilişkili komplikasyonlarla karışması nedeniyle görülme insidansı ve mortalitesi üzerinde
çelişkili ifadeler mevcuttur. Görülme sıklığı %0.5-64 ve mortalite %0-100 arasında değişmektedir (33).
Etiyopatogenez
Transplant ilişkili TMA’nın patogenezi mikrovasküler endotel hücre hasarı ile
ilişkilidir (34). Etiyolojisi net olarak bilinmemekle birlikte, ilaçlar (siklosporin,
yüksek doz kemoterapi, sirolimus vb.), radyoterapi, graft-versus-host hastalığı (GVHH) ve anjioinvazif fungal veya viral infeksiyonlar suçlanmaktadır (32,
35). Sayılan bu faktörlerden biri veya birkaç tanesi, doğrudan veya dolaylı
IL-1, TNF-alfa ve INF-gamma gibi sitokinlerin salınımına neden olarak, mikrovasküler endotel hücre hasarına, apoptozise, lökosit adezyonuna, trombosit
ve koagülasyon faktörlerinin aktivasyonuna ve trombüs oluşumuna yol açar
(36). Bu grup hastada TTP’nin aksine ADAMTS-13 aktivitesinde eksiklik gösterilememiştir (37). TMA gelişiminde suçlanan risk faktörleri; kadın cinsiyet,
kalsinörin inhibitörleri kullanımı, dirençli hastalık, akraba dışı donör, akut
GVHH ve sistemik infeksiyonlardır (33).
Tanı
Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA), trombositopeni, ateş (infeksiyon
dışı), renal ve/veya nörolojik değişiklikler olarak özetlenebilecek klinik tablonun ortaya çıkışı genellikle +60. gün civarında olsa da bu süre ilk haftadan
ikinci yıla kadar değişebilir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
nizolon ve kömür hemofiltrasyonu gibi tedavi yöntemleri için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
101
102
HematoLog
2011: 1 • 1
Tanı kriterleri; periferik kan yaymasında >4 şistosit varlığı, ilerleyici
trombositopeni, ani ve sürekli LDH artışı, hemoglobin düzeyinde azalma,
transfüzyon ihtiyacında artış ve serum haptoglobulin düzeyinde azalma olarak sayılabilir (38).
Prognoz
Periferik KHN sonrası ilk 120 gün içinde oluşması, siklosporin (CsA) veya takrolimus kullanımı ve nörolojik semptomların bulunması başlıca kötü prognostik faktörlerdir. Erken dönemde TMA gelişen, CsA tedavisi almış, renal ve
nörolojik semptomların birlikteliği durumunda mortalite oranı yüksek iken
geç dönemde TMA gelişen ve CsA tedavisi almamış olgularda ise mortalite
oranı daha düşüktür. Mortalite oranı düşük risk grubunda %12, orta risk grubunda %26 ve yüksek risk grubunda ise %85 civarında bildirilmiştir. Ziegler’in
derecelendirmesine göre ise grade 3 ve 4 TMA olgular kötü prognoza sahiptir ve ortanca yaşam süresi yaklaşık 1-2 aydır (Tablo 4).
Tedavi
Transplant ilişkili TMA’nın tedavisi genel olarak destek tedavisidir. Birlikte
görülen diğer erken komplikasyonlar da tedavi edilmelidir. Tedavinin ilk basamağında, TMA gelişiminden sorumlu olabileceği düşünülen takrolimus,
sirolimus ve siklosporin gibi kalsinörin inhibitörleri mümkün ise kesilmeli
veya dozları azaltılmalıdır. Fakat bu hastalarda genellikle eş zamanlı akut
GVHH tablosu bulunduğu için bu ajanları kesmek oldukça zordur. Bu nedenle, akut GVHH için glukokortikoidler ve anti-timosit globulin (ATG) alternatif
tedavi olarak düşünülmelidir. Bazı küçük olgu serilerinde rituximab’a yanıt
alınabileceği bildirilmiştir (39). Terapötik plazma değişiminin faydası gösterilememiştir (40).
III. Graft Yetmezliği
Tanım
Kemik iliği kaynaklı KHN sonrası 28 gün veya periferik KHN sonrası 21 günden daha fazla süren pansitopeni ve ciddi hiposellüler kemik iliği graft yet-
Tablo 4 • Ziegler’in Derecelendirmesi
Klinik Durum
Klinik Grade
LDH Düzeyi
Fragmante hücreler (%)
Yok
0
Normal
1.2
Subklinik
1
Normal
1.3
Hafif
2
Artmış
1.3-4.8
Orta
3
Artmış
4.9-9.6
Şiddetli
4
Artmış
9.7
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
Risk Faktörleri
Genellikle yetersiz sayıda hematopoetik progenitör hücre infüzyonu sonrası
görülür. Allojenik KHN’de yeterli engrafman için en az 2 x 108 mononükleer hücre (MNH) infüze edilmelidir. Umblikal kord kanı ilişkili hematopoetik
graftlar ile mononükleer hücre infüzyon dozu daha az olabilir (41). Graft yetmezliği eğer 2x106 CD34+ hücre/kg ve daha fazlası toplanırsa nadir görülür.
Splenomegali progenitör hücreleri ve olgun kan hücreleri sekestre ederek
hematolojik iyileşmenin gecikmesine neden olabilir (42). Myelofibrozisli hastalarda myeloid düzelme yavaş, eritrosit ve trombosit düzelmesi daha uzun
olduğu için engraftman gecikebilir (43, 44).
En önemli risk faktörlerinden birisi özellikle nonmyeloablatif olmak üzere
hazırlık rejimidir. Bunun dışında aplastik anemili hastalarda birinci derece
akrabadan yapılan transfüzyonlar ve GVHH profilaksisi amacı ile yapılan T
hücre deplesyonu diğer önemli risk faktörleri arasında sayılabilir (45).
Transplantasyon sonrası tedavi de engraftmanı tehlikeye atabilir. Graft
yetmezliği ya da pansitopeni ile seyreden zayıf graft fonksiyonu özellikle
metotreksat, ATG, gansiklovir, trimetoprim-sulfametaksazol (TMP-SMX) gibi
ilaçların kullanımı ile ilişkili bulunmuştur. CMV, HSV-6 ya da mantar infeksiyonları, akut ve kronik GVHH ve nadir olarak EBV ilişkili transplant sonrası görülen lenfoproliferatif hastalık gibi transplant sonrası komplikasyonlar
graft yetersizliğine neden olabilir.
Akraba dışı ya da tam uyumlu olmayan donorlerle yapılmış AKHN’lerde
engraftman sorunları ortaya çıkabilir. HLA-A, HLA-B ve HLA-DR bölgeleri arasında uyumla yapılan transplantlarda graft yetmezliği nadir görülür (%1-3).
HLA uyumsuzluk derecesi arttıkça graft yetmezliği sıklığı artmaktadır.
Tedavi
Primer graft yetmezliğinde ATG ve pentostatin ile immunsupresyonu takiben ikinci nakil denenebilirken, geç graft yetmezliğinde kimerizm durumuna
göre ikinci nakil veya sadece donör lenfosit infüzyonu yapılabilir (46). Myelopoezisi uyaran rekombinant G-CSF ya da GM-CSF kullanımı graft yetmezliğini
önleyebilir (47). Zayıf graft fonksiyonlu hastaların %50-60’ında büyüme faktörü tedavisinden 14-21 gün sonrasında myelopoezis gelişimi saptanmıştır.
Myeloid büyüme faktörü trombosit sayısına etki etmeden sadece periferik
kandaki lökosit sayısını arttırabilir. Rekombinant insan trombopoetini birkaç
klinik çalışmada kullanılsa da trombosit sayısını iyileştirmede etkili bulun-
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
mezliği olarak tanımlanır. Primer graft yetmezliği ve geç graft yetmezliği
olarak iki ana başlık halinde toplanabilecek graft yetmezliği, hem otolog hem
allojenik HKHN’nin ciddi komplikasyonları arasında yer alır. Engrafmanın gecikmesi veya yeterli olmaması infeksiyon riskini ve mortalite riskini arttırabilir.
103
104
HematoLog
2011: 1 • 1
mamıştır (48-50). Kısıtlı deneyimler rekombinant eritropoetinin kullanımının
transfüzyon ihtiyacını azalttığını öne sürmektedir (51). Graft yetmezliği oluşursa ikinci kök hücre infüzyonu yararlı olabilir.
IV. Engrafman Sendromu
Tanım
Hem otolog hem de allojenik HKHN’nin erken döneminde görülebilen ateş,
deri döküntüsü, nonkardiyojenik pulmoner ödem ve bazen de böbrek yetmezliği ve konvülziyonla seyredebilen fatal seyirli bir klinik tablodur (52,
53). Genellikle nötrofil engrafmanının başladığı ilk 72-96 saat içerisinde proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi nedeniyle ortaya çıkar (54). En ileri formu, takibinde derin hemodinamik kollaps ve multi-organ yetmezliği gelişebilen “aseptik şok sendromu” olarak bilinen klinik durumdur (55). Multi-organ
yetmezliği engrafmandan bağımsız olarak hazırlama rejimi ile ilişkili diffüz
endotelyal hasar, diffüz inflamasyon ve tromboz nedeni ile gelişebilir.
Etiyopatogenez
Etiyopatogenez net olarak bilinmemekle birlikte, birden çok faktör suçlanmaktadır. T hücre aktivasyonu, kompleman sisteminin aktivasyonu ve
proinflamatuar sitokinler bunlar arasında sayılabilir (56, 57). Hazırlama rejimleri sonrası ortaya çıkan IL-1, TNF-alfa, interferon gama ve erken sitokin
ürünlerinin etkisiyle meydana gelen epitelyal ve endotelyal hasar sorumlu
tutulmaktadır (58, 59). Yine otoreaktif lenfositler ile supresyonu düzenleyen
mekanizmaların eksikliğinin bu sendromun patogenezinde önemli olduğu
bildirilmiştir (60).
Tanı
Engrafman sendromu için majör kriterler; tanımlanmış infeksiyon etyolojisi
olmadan ateşin 38,3 oC ve üzerinde olması, vücut yüzey alanının %25 ve fazlasında tedavi ile ilişkisiz eritrodermik döküntü, diffüz pulmoner infiltrasyon
ve hipoksik nonkardiyojenik pulmoner ödemdir. Minör kriterler ise; total
bilirübinin 2 mg/dL’den veya transaminaz seviyelerinin iki katından yüksek
olması ile karakterize karaciğer yetmezliği, serum kreatinin seviyesinin bazal
değerlere göre iki katından fazla artması ile karakterize böbrek yetmezliği,
bazal vücut ağırlığının %2,5’una varan kilo artışı ve diğer nedenlerle açıklanamayan geçici ensefalopatidir. Engrafman sendromu tanısı üç majör kriter
ya da iki majöre ek bir ya da daha fazla minör kriter varlığında konulur (61).
Tedavi
Engrafman sendromu tedavisi için iyi hazırlanmış bir rehber henüz yoktur.
Diürez ve steroidler temel tedavi stratejilerindendir. Pulmoner semptomları
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
V. Hemorajik Sistit
Tanım
Nakil sonrası hematüri, dizüri, pollaküri ve suprapubik ağrı ile karakterize
bir komplikasyondur. Nakilin erken döneminde görülen hemorajik sistit genellikle hazırlama rejimlerine bağlı ortaya çıkar (65). Sıklığı profilaksi verilip
verilmeme durumuna göre %5-70 arasında değişir (66).
Etiyoloji
1. Erken dönemde ortaya çıkan hemorajik sistit, hazırlama rejimlerinde kullanılan siklofosfamid veya ifosfamidin toksik metaboliti olan akroleinin üriner
sistem toksisitesinden kaynaklanır. Hematüri sıklıkla hazırlık rejiminden iki
hafta sonra ortaya çıkar (66). Bununla birlikte günümüzde koruyucu yontemlerin başarılı bir şekilde uygulanması ile siklofosfamide sekonder olmaktan
daha çok, geç dönemlerde başta polioma ailesinden BK virus olmak üzere
viral reaktivasyonuna bağlı olarak görülmektedir. Bunun dışında CMV ve adenoviruslara bağlı da gelişebilir (67).
Tanı
Klinik, asemptomatik mikroskopik hematüriden, makroskopik hematürinin
eşlik ettiği anüri tablosuna kadar geniş bir spektrumda karşımıza çıkabilir.
Tanı genellikle klinik verilere dayanır. Hemorajik sistitin evrelemesi Tablo
5’de özetlenmiştir. Tanıda; üriner infeksiyonu dışlama amacı ile orta akım
idrar kültürü yapılır. Geç dönemde ortaya çıkan ve etiyolojide virusların suçlandığı hemorajik sistit tablosunda idrarın sitolojik incelemesi yardımcı olabilir. Olguların üçte birinde anormal şekilli, hiperkromatik çekirdekli üriner
epitel hücreleri, etken BK virus ise Papanicolaou ile boyanan hücre içi inklüzyon cisimcikleri izlenebilir. Adenovirüs de elektron mikroskopisi, kültür veya
Tablo 5 • Hemorajik Sistitin Klinik Evrelemesi
Evre
Klinik Tanım
Evre 0
İrritasyon semptomlarının olmaması
Evre 1
Mikroskopik hematüri
Evre 2
Makroskopik hematüri
Evre 3
Makroskopik hematüri ve küçük pıhtılar
Evre 4
Masif makroskopik hematüri nedeniyle idrar retansiyonu oluşumu ve/veya
pıhtıları uzaklaştırmak için girişim gereksinimi
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
ön planda olan, diffüz alveoler hemoraji gelişmiş hastalarda kortikositeroidler kullanılabilir. Entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği ölümcül seyredebilir (62-64). Etkili bir tedavi için hücresel ve sitokin
mediatörleri azaltmayı hedef alan tedavilerin geliştirilmesi gerekmektedir.
105
106
HematoLog
2011: 1 • 1
genomik DNA’nın polimeraz zincir reaksiyonu ve in-situ hibridizasyon gibi
rutinde yapılması oldukça zor olan yöntemler ile ortaya konabilir. Görüntüleme yöntemlerinden USG’de mesane duvarında kalınlaşma, lümen içi kitle
görüntüsü izlenebilir. Sistoskopi hem tanı hem de tedavide kullanılabilir (68).
Korunma
Hafif seyirli olgular kendiliğinden düzelebilir. Profilakside 3L/m2/gün hidrasyon, uygulanan siklofosfamit dozunun %100-160’ı kadar mesna uygulanabilir (69).
Tedavi
Trombositopeni düzeltilmeli, kanama eğilimini arttıran diğer faktörler giderilmelidir. Makroskopik hematüri varlığında hiperhidrasyon ve mesane
irrigasyonu temel tedavi yöntemidir. Pıhtıların temizlenmesi veya kanayan
odakların koterizasyonu için sistoskopi gerekebilir. Mesane içine %1-2’lik
aluminyum uygulaması ile kanayan yüzeyin üzerine proteinli bir materyal
yerleştirilebilir. Ancak bu uygulama üreter veya idrar sondasının tıkanmasına
neden olabilir. Mesane içine bunun dışında gümüş nitrat, formalin ve prostaglandinler uygulanabilir. Formalin uygulaması etkili, fakat çok ağrılı olması
nedeniyle genel anestezi gerektiren bir tedavi yöntemidir. Diğer dezavantajları ise mesane ve üreter fibrozu, renal papiller nekroz ve vesiko-üreteral reflü gelişimidir. Diğer bir cerrahi tedavi yöntemi ise mesane içine kompresyon
balonu yerleştirilmesidir. Fakat bu yöntemde de nekroz, mesane rüptürü ve
detrusor kasında disfonksiyon oluşabilme olasılığı bulunmaktadır. Dirençli
olgularda uygulanabilen diğer tedavi yöntemleri arasında sistemik veya lokal
antifibrinolitik uygulanması, östrojenler, hiperbarik oksijen tedavisi sayılabilir. Hiçbir yöntemle kontrol edilemeyen hastalarda hipogastrik arterlerin ön
dallarının ligasyonu veya embolizasyonu gibi girişimlere ihtiyaç duyulabilir
(69). Geç dönemde hemorajik sistit gelişen hastalarda yeterli hidrasyon ile
birlikte immunsupresyonun azaltılarak kesilmesi yeterli olabilir. Ciddi hipogammaglobulinemisi olan hastalarda BK eradikasyonu için IVIG yararlı olabilir (70).
VI. İdiyopatik İnterstisyel Pnömoni
Tanım
İdiyopatik interstisyel pnömoni tanısı tipik bulguları ve infeksiyöz nedenlerin
dışlanması ile konulur. Genellikle nakil sonrası 2-7. haftalar arasında ve diğer
nedenlere göre daha erken dönemde ortaya çıkar (71).
Risk Faktörleri
GVHH, ileri yaş, transplant öncesi yoğun kemoterapi, yüksek doz siklofosfamit, kan transfüzyonu, metotreksat kullanım öyküsü ve total vücut ışınlama-
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
Patojen
KHN Sonrası
Risk Periyodu
Risk
Faktörleri
Klinik
Sendrom
Gram pozitif kok
1-4 hafta
Nötropeni
Mukozit
Santral venöz
kateter
Deri bütünlüğünün
bozulması
Bakteriyemi
Duyarlılık testlerine göre
antibiyotikler
Enterobakter spp.
1-4 hafta
Nötropeni
Deri bütünlüğünün
bozulması
GIS mukoza
harabiyeti
Bakteriyemi
Duyarlılık
testlerine
göre
antibiyotikler
Clostridium
difficile
1-8 hafta
Antibiyotikler
Kolit
Metranidazol
Oral
vankomisin
Candida spp.
1-4 hafta
Nötropeni
Deri bütünlüğünün
bozulması
GIS mukoza
harabiyeti
Kandidedimi
Mukokutanöz
Hepatosplenik
Azoller
Ekinokandinler
Amfoterisin
Aspergillus
1-4 hafta
HLA uyumsuzluğu
Küf spesifik
Sinüzit
azoller
Pulmoner
Ekinokandinler
nodül veya
infiltrasyonlar Amfoterisin
Herpes simplex
virüs
1-4 hafta
Alıcı seropozitivitesi
Orofaringeal
Özefajit
Viremi
Asiklovir
Valasiklovir
Foskarnet
CMV
>4 hafta
Alıcı veya donör
seropozitivitesi
HLA uygunsuzluğu
Akut veya kronik
GVHD
Enterit
İnterstisyel
pnömoni
Gansiklovir
Foskarnet
Valgansiklovir
VZV
>4 hafta
Alıcı seropozitivitesi
Suçiçeği öyküsü
HLA uygunsuzluğu
Akut veya kronik
GVHD
Kronik
immunsupresyon
Kutanöz
İnterstisyel
pnömoni
Hepatit
Asiklovir
Valasiklovir
Foskarnet
EBV
>4 hafta
HLA uygunsuzluğu
T hücre deplesyonu
Viremi
Posttransplant
lenfoproliferatif hastalık
Rituximab
İmmünsupresyonun
azaltılması
Sitotoksik
kemoterapi
Tedavi
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 6 • Kök Hücre Nakli Yapılan Hastalarda Erken Dönemde Görülen İnfeksiyonlar
107
108
HematoLog
2011: 1 • 1
sı başlıca risk faktörleridir (72, 73). Toksik nedenlerin idiyopatik interstisyel
pnömonitise yol açtığı düşünülmekte ve TVI’nın yaygın kullanımının bunda
etkili olduğu düşünülmektedir (74).
Tedavi
Başlıca tedavi prensipleri; sürekli O2, infeksiyondan kaçınmaya ait genel önlemler, nütrisyon desteği ve fizik tedavidir (75). Yüksek doz kortikosteroid
tedavide kullanılsa da etkin bir tedavisi yoktur. TNF inhibitörü etanercept ile
ilgili çalışmalar henüz devam etmektedir (76).
VII. Diffüz Alveolar Hemoraji
Tanım
Akut pulmoner infiltratlar, hipoksemi ve bronkoskopide progresif olarak
kanlı BAL ile karakterize bir klinik sendromdur (77). Alveolar hemorajinin
infeksiyon dışı nedenlerle ortaya çıkması nedeniyle diffüz alveolar hemoraji
olarak adlandırılmaktadır. Fakat özellikle transplant sonrası erken dönemde
görülen infeksiyonlardan ayırımı zordur (78). Otolog nakillerde görülme sıklığı %2-5 iken allojenik alıcılarda bu oran %5-10 arasında seyreder (78).
Etiyopatogenez
Etiyopatogenezi kesin olarak bilinmese de radyoterapi ve kemoterapiye sekonder alveolar hasar ile nötrofil, sitokinler ve altta yatan infeksiyonları içeren
çeşitli faktörlerin etkileşimi ile klinik tablonun oluştuğu düşünülmektedir (78).
Risk Faktörleri
İleri yaş, allojenik nakil ve GVHH başlıca risk faktörleridir (79). Nonmyeloablatif ve myeloablatif rejimler benzer risklere sahiptir (78). Tipik olarak nakilin
ilk 3 ayında dispne, hipoksi ve öksürük ile ortaya çıkar. Hemoptizi çoğunlukla yoktur ve BAL ile bronkoskopi infeksiyöz nedenleri dışlamak amacıyla önerilir. Sendrom çok ciddidir ve mortalite oranı %70’ den fazladır (79).
Periengraftman döneminde oluşan alveolar hemorajinin seyri geç dönemde
oluşana göre daha iyidir.
Tedavi
Önerilen tedavi koagülopatinin düzeltilmesi ve yeterli ventilatör desteğidir.
Yüksek doz kortikosteroid tedavisi hastalığın yönetiminde kullanılmış olsa
da kanıtlanmış bir etkisi yoktur (80, 81). Trombosit sayısı 50.000/mm3’ün
üzerinde tutulmalıdır (82). Küçük olgu serilerinde faktör VIIa ve aminokaproik asitin kullanımının başarılı olduğu ancak geniş kapsamlı klinik çalışmalara
ihtiyacı olduğu belirtilmiştir (83-85).
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
Kök hücre nakli sonrası infeksiyonlar sık karşılaşılan, morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni olan komplikasyonlardır. KHN sonrası gelişecek infeksiyon riskini ve sonucunu belirlemedeki en önemli faktörler; hastanın aldığı
transplant türü ve nakil sonrası hastanın bulunduğu dönemdir. Bir hasta için
infeksiyon riskini belirleyen en önemli faktör ise immünsupresyonun derecesidir. Son dönemde, uygulanan etkin antimikrobiyal profilaksiler, hazırlama
rejimleri ve uygulanan graft ile ilgili değişimler infeksiyonların epidemiyolojisinde ve ortaya çıkış zamanlarında önemli değişimlere neden olmuştur.
Kök hücre nakli sırasında infeksiyon için başlıca risk faktörleri mukokutanöz bariyerlerin bozulması ve santral venöz kateter uygulanmasıdır. Transplantın erken döneminde görülen infeksiyonların %30’u bakteriyel kaynaklıdır. Genellikle cilt florasından (koagülaz negatif stafilokok), orofarenks ve
gastrointestinal sistemden (S. viridans, enterokoklar ve enterik gram negatif
basiller) köken alır (86). Tablo 6’da KHN sırasında erken dönemde görülen
infeksiyon etkenleri, risk faktörleri, klinikleri ve tedavileri özetlenmiştir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
DeLeve LD, Shulman HM, McDonald GB. Toxic injury to hepatic sinusoids: sinusoidal obstruction syndrome (venoocclusive disease). Semin Liver Dis 2002; 22:
623–38.
Kumar S, DeLeve LD, Kamath PS, Tefferi A. Hepatic veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) after hematopoietic stem cell transplantation. Mayo
Clin Proc 2003; 78: 589– 98.
Carreras E. Early complications after HSCT. Chapter 9 (In): Haematopoetik Stem
Cell Transplantation. The EBMT Handbook. ESH. Apperley J, Carreras E, Gluckman
E, Gratwohl A, Masszi T (Eds). Revised Edition, 2008; 180-19.
Helmy A. Review article: updates in the pathogenesis and therapy of hepatic sinusoidal obstruction syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;23: 11–25.
Armand P, Kim HT, Cutler CS et al. Prognostic impact of elevated pretransplant serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood
2007;109:4586-4588.
Kallianpur AR, Hall LD, Yadav M et al. Posttransplant events. The hemochromatosis C282Y allele: a risk factor for hepatic veno-oclusive disease after hematopoetic
stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;35:1155-1164.
McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and
multiorgan failure after bone marrow transplantation a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med 1993;18: 255–67.
Coppell JA, Richardson PG, Soiffer R, et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome. Biol Blood
Marrow Transplant 2010;16(2):157-168.
Kumar S, Deleve LD, Kamath PS, Tefferi A. Hepatic Veno-occlusive Disease (Sinusoidal Obstruction Syndrome) After Hematopoietic Stem Cell Transplantation.
Mayo Clin Proc 2003;78:589-598.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
VIII. İnfeksiyonlar
109
110
HematoLog
2011: 1 • 1
10. McDonald GB, Sharma P, Matthews DE, et al. Veno-occlusive disease of the liver
after bone marrow transplantation: diagnosis, incidence and predisposing factors.
Hepatology 1984; 4: 116–22.
11. Jones RJ, Lee KSK, Beschomer WE, et al. Veno-occlusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation 1987; 44: 778– 83.
12. McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and
multiorgan failure after bone marrow transplantation a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med 1993;18: 255–67.
13. Blostein MD, Paltiel OB, Thibault A, et al. A comparison of clinical criteria for the
diagnosis of veno-occlusive disease of the liver after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1992; 10: 439–43.
14. Vannucchi AM, Rafanelli D, Longo G, et al. Early hemostatic alterations following bone
marrow transplantation: a prospective study. Haematologica 1994; 19: 519–25.
15. Strasser SI, McDonald SJ, Schoch HG, et al. Severe hepatocellular injury after hematopoietic cell transplant: incidence and etiology in 2136 consecutive patients.
Hepatology 2000; 32: 299A.
16. Salat C, Holler E, Kolb HJ, et al. The relevance of plasminogen activator inhibitor 1
(PAI-1) as a marker for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease in patients
after bone marrow transplantation. Leuk Lymphoma 1999; 33: 25–32.
17. Park YD, Yoshioka A, Kawa K, et al. Impaired activity of plasma von Willebrand
factor-cleaving protease may predict the occurrence of hepatic venoocclusive disease after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 789–94.
18. Hommeyer SC, Teefey SA, Jacobson AF, et al. Venocclusive disease of the liver:
prospective study of US evaluation. Radiology 1992; 184: 683–6.
19. Phillips GL. Venoocclusive liver disease after bone marrow transplantation: findings at duplex sonography. AJR 1992; 158: 1001–5.
20. Shulman HM, Fisher LB, Schoch HG, Kenne KW, Mcdonald GB. Venoocclusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs
and symptoms. Hepatology 1984; 19: 1171–80.
21. Bearman SI. Avoiding hepatic venoocclusive disease: what do we know and where
are we going? Bone Marrow Transplant 2001; 27: 1113–20.
22. Demirer T, Buckner CD, Appelbaum FR, et al. Busulfan, cyclophosphamide and
fractionated total body irradiation for autologous or syngeneic marrow transplantation for acute and chronic myelogenous leukemia: phase 1 dose escalation of
busulfan based on targeted plasma levels. Bone Marrow Transplant 1996; 17:
491–95.
23. Slattery JT, Risler LJ. Therapeutic monitoring of busulfan in hematopoietic stem
cell transplantation. Ther Drug Monit 1998; 20: 543–49.
24. Attal M, Huguet F, Rubie H, et al. Prevention of hepatic veno-occlusive disease
after bone marrow transplantation by continuous infusion of low-dose heparin: a
prospective, randomized trial. Blood 1992; 79: 2834–40.
25. Essell JH, Schroeder MT, Harman GS, et al. Ursodiol prophylaxis against hepatic
complications of allogeneic bone marrow transplantation: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998; 128: 975–81.
26. Gluckman E, Joviet I, Scrobohaci ML, et al. Use of prostaglandin El for prevention
of liver veno-occlusive disease in leukaemic patients treated by allogeneic bone
marrow transplantation. Br J Haematol 1990; 74: 277–81.
27. Dignan F, Gujral D, Ethell M, Evans S, Treleaven J, Morgan G, Potter M. Prophylactic
defibrotide in allogeneic stem cell transplantation: minimal morbidity and zero
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
28.
mortality from veno-occlusive disease. Bone Marrow Transplant 2007;40(1):7982.
Rubenfeld GD, Crawford SW. Withdrawing life support from mechanically ventilated recipients of bone marrow transplants: a case for evidence-based guidelines.
Ann Intern Med 1996; 125:625–33.
Chopra R, Eaton JD, Grassi A, et al. Defibrotide for the treatment of hepatic venoocclusive disease: results of the European compassionate-use study. Br J Haematol
2000; 111: 1122–29.
Richardson PG, Elias AD, Krishnan A, et al. Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant
toxicity in a highrisk population. Blood 1998; 92: 737– 44.
Bearman SI, Lee JL, Baron AE, et al. Treatment of hepatic venoocclusive disease
with recombinant human tissue plasminogen activator and heparin in 42 marrow
transplant patients. Blood 1997; 89: 1501–6.
McDonald GB, Sharma P, Matthews DE, et al. The clinical course of 53 patients
with veno occlusive disease of the liver after marrow transplantation. Transplantation 1985; 36: 603–08.
George JN, Li X, McMinn JR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic
uremic syndrome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a
diagnostic dilemma. Transfusion 2004; 44: 294–304.
Cohen H, Bull A, Seddon A, et al. Vascular endothelial cell function and ultrastructure in thrombotic microangiopathy following allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol 1989; 43: 207–214.
Kharfan-Dabaja MA, Pidala J, Anasetti C.Thrombotic microangiopathy after GVHD
prophylaxis with tacrolimus/sirolimus: a call for use of consensus definition in
reporting. Blood 2010;115(21):4316-7.
Daly AS, Xenocostas A, Lipton JH. Transplantation-associated thrombotic microangiopathy: twenty-two years later. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 709–715.
van der Plas RM, Schiphorst ME, Huizinga EG, et al. von Willebrand factor proteolysis is deficient in classic, but not in bone marrow transplantation-associated,
thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1999; 93: 3798–3802.
Ruutu T, Giovanni B, Benjamin RJ, et al. Diagnostic criteria for hematopoietic stem
cell transplantassociated microangiopathy: results of aconsensus process by an
international working group.Haematologica 2007; 92: 95–100.
Carella AM, D’Arena G, Greco MM, Nobile M, Cascavilla N. Rituximab for alloSCT-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Bone Marrow Transplant
2008;41(12):1063-1065.
Choi CM, Schmaier AH, Snell MR, Lazarus HM. Thrombotic microangiopathy
in haematopoietic stem cell transplantation: diagnosis and treatment. Drugs.
2009;69(2):183-98.
Majhail NS, Brunstein CG, Wagner JE: Double umbilical cord blood transplantation.
Curr Opin Immunol 2006; 18: 571.
Banaji M, Bearman SI, Buckner CD, et al: The effects of splenectomy on engraftment and platelet transfusion requirements in patients with chronic myelogenous
leukemia undergoing marrow transplantation. Am J Hematol 1986; 2: 275.
McGlave PB, Brunning RD, Hurd DD, Kim TH. Reversal of severe bone marrow
fibrosis and osteosclerosis following allogeneic bone marrow transplantation for
chronic granulocytic leukaemia. Br J Haematol 1982; 52: 189.
111
112
HematoLog
2011: 1 • 1
44. Rajantie J, Sale GE, Deeg HJ, et al. Adverse effect of severe marrow fibrosis on hematologic recovery after chemoradiotherapy and allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1986; 67: 1693.
45. Shimoni A, Nagler A. Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation
(NST) in the treatment of human malignancies: from animal models to clinical
practice. Cancer Treat Res 2002;110:113-136.
46. Mattsson J, Ringdén O, Storb R. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell
transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:165-170.
47. Weisdorf DJ, Verfaillie CM, Davies SM, et al. Hematopoietic growth factors for graft
failure after bone marrow transplantation: A randomized trial of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) versus sequential GM-CSF plus
granulocyte-CSF. Blood 1995; 85: 3452.
48. Fields KK, Crump M, Bence-Bruckler I, et al. Use of PEG-rHuMGDF in platelet engraftment after autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant
2000; 26: 1083.
49. Schuster MW, Beveridge R, Frei-Lahr D, et al. The effects of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHuMGDF) on
platelet recovery in breast cancer patients undergoing autologous bone marrow
transplantation. Exp Hematol 2002; 30: 1044.
50. Archimbaud E, Ottmann OG, Yin JA, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled study with pegylated recombinant human megakaryocyte growth and
development factor (PEG-rHuMGDF) as an adjunct to chemotherapy for adults with
de novo acute myeloid leukemia. Blood 1999; 94: 3694.
51. Baron F, Sautois B, Baudoux E, Matus G, Fillet G, Beguin Y. Optimization of recombinant human erythropoietin therapy after allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation. Exp Hematol 2002; 30: 546.
52. Powles R, Morgenstern G, Kay H, et al. Mismatched family donors for bone-marrow
transplantation as treatment for acute leukemia. Lancet 1983; 19: 612–15.
53. Powles R, Pedrazzini A, Crofts M et al. Mismatched family bone marrow transplantation. Semin Hematol 1984; 21:182–87.
54. Lee C, Gingrich RD, Hohl RJ, Ajram KA. Engraftment syndrome in autologous bone
marrow and peripheral stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1995;
16: 175–82.
55. Miller C, Hayashi R, Vogelsang GB et al. Aseptic shock syndrome after bone marrow transplantation. Blood 1992; 80. 140a.
56. Jadus M, Wepsic HT. The role of cytokines in graft-versushost reactions and disease. Bone Marrow Transplant 1992; 10: 1–14.
57. Salat C, Holler E, Schleuning M et al. Levels of the terminal complement complex,
C3a-desArg and C1-inhibitor in adult patients with capillary leak syndrome following bone marrow transplantation. Ann Hematol 1995; 71: 271–74.
58. Ferrara J, Levy R, Chao NJ. Pathophysiologic mechanisms of acute graft-vs-host
disease. Biol Blood Marrow Transplant 1999; 5: 347–56.
59. Takatsuka H, Takemoto Y, Yamada S, et al. Complications after bone marrow
transplantation are manifestations of systemic inflammatory response syndrome.
Bone Marrow Transplant 2000; 26: 419–26.
60. Vogelsang G, Hess A. Graft-versus-host disease: new directions for a persistent
problem. Blood 1994; 84: 2061–2067.
61. Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27: 893-898.
KÖK HÜCRE NAKLİNDE GVHH DIŞI ERKEN DÖNEM KOMPLİKASYONLAR
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
62. Afessa B, Tefferi A, Hoagland HC, et al. Outcome of recipients of bone marrow
transplants who require intensive-care unit support. Mayo Clin Proc 1992; 67:
117–122.
63. Paz H, Crilley P, Weinar M, Brodsky I. Outcome of patients requiring medical ICU
admission following bone marrow transplantation. Chest 1993; 104: 527–531.
64. Metcalf J, Rennard SI, Reed EC et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for diffuse alveolar hemorrhage associated with bone marrow transplantation. University of Nebraska Medical Center Bone Marrow Transplant Group. Am J Med 1994;
96: 327–334.
65. Stillwell TJ, Benson RC Jr. Cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. A review of 100 patients. Cancer 1988;61: 451-457.
66. Yaghobi R, Ramzi M, Dehghani S. The role of different risk factors in clinical presentation of hemorrhagic cystitis in hematopoietic stem cell transplant recipients.
Transplant Proc 2009;41: 2900-2902.
67. Dropulic LK, Jones RJ. Polyomavirus BK infection in blood and marrow transplant
recipients. Bone Marrow Transplant 2008;41(1):11-18.
68. Soysal T. Hemorajik sistit. Ulusal Kan ve Kemik İliği Transplantasyonu Kursu Eğitim Kitabı. İzmir-Çeşme, 2004.
69. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Atkinson K, Editör.
Cambridge University Press, Cambridge,2000.
70. Gorczynska E, Turkiewicz D, Rybka K, et al. Incidence, clinical outcome, and management of virus-induced hemorrhagic cystitis in children and adolescents after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant
2005;11(10):797-804.
71. Inoue T, Masaoka T, Shibata H: Difference in onset between cytomegalovirus and
idiopathic interstitial pneumonitis following allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Strahlenther Onkol 1990; 166:322.
72. Pecego R, Hill R, Appelbaum FR, et al. Interstitial pneumonitis following autologous bone marrow transplantation. Transplantation 1986; 42: 515.
73. Shi-Xia X, Xian-Hua T, Hai-Qin X, Bo F, Xiang-Feng T. Total body irradiation plus
cyclophosphamide versus busulphan with cyclophosphamide as conditioning regimen for patients with leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation:
a meta-analysis. Leuk Lymphoma 2010;51(1):50-60.
74. Weshler Z, Breuer R, Or R, et al. Interstitial pneumonitis after total body irradiation: Effect of partial lung shielding. Br J Haematol 1990; 74: 61.
75. Kim R, Meyer KC. Therapies for interstitial lung disease: past, present and future.
Ther Adv Respir Dis 2008;2(5):319-338.
76. Yanik G, Hellerstedt B, Custer J, et al. Etanercept (Enbrel) administration for idiopathic pneumonia syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 395.
77. Lewis ID, DeFor T, Weisdorf DJ. Increasing incidence of diffuse alveolar hemorrhage following allogeneic bone marrow transplantation: Cryptic etiology and uncertain therapy. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 539.
78. Majhail NS, Parks K, Defor TE, Weisdorf DJ. Diffiuse alveolar hemorrhage and
infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation: Related and high-risk clinical syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 1038.
79. Majhail NS, Parks K, Defor TE, Weisdorf DJ. Alveolar hemorrhage following allogeneic hematopoietic cell transplantation using reduced-intensity conditioning.
Bone Marrow Transplant 2006; 38: 765.
113
114
HematoLog
2011: 1 • 1
80. Afessa B, Tefferi A, Litzow MR, Peters SG. Outcome of diffuse alveolar hemorrhage
in hematopoietic stem cell transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 2002;
166:1364.
81. Metcalf JP, Rennard SI, Reed EC, et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for
diffuse alveolar hemorrhage associated with bone marrow transplantation. University of Nebraska Medical Center Bone Marrow Transplant Group. Am J Med
1994; 96: 327.
82. Lara AR, Schwarz MI. Diffuse alveolar hemorrhage. Chest 2010;137(5):1164-1171.
83. Hicks K, Peng D, Gajewski JL. Treatment of diffuse alveolar hemorrhage after allogeneic bone marrow transplant with recombinant factor VIIa. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 975.
84. Pastores SM, Papadopoulos E, Voigt L, Halpern NA. Diffuse alveolar hemorrhage
after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Treatment with recombinant factor VIIa. Chest 2003; 124:2400.
85. Wanko SO, Broadwater G, Folz RJ, Chao NJ. Diffuse alveolar hemorrhage. Retrospective review of clinical outcome in allogeneic transplant recipients treated with
aminocaproic acid. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 949.
86. van Burik JA, Weisdorf DJ. Infections in recipients of blood and marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13: 1065.

Download Report