Olgu Sunumu | Case Report doi:10.2399/tahd.10.192 Türk Aile Hek Derg 2010; 14(4): 192-195 www.turkailehekderg.org Lamotrijin kullan›m› ile iliflkili antikonvülzan hipersensitivite sendromu: Olgu sunumu Olgu Sunumu Anticonvulsant hipersensitivity syndrome related with the use of lamotrigine: case study Zehra Afliran Serdar 1, fiirin Yaflar 2, Nurhan Döner 3, Tu¤ba Doruk3, Derya Öztürk Engin4, Pembegül Günefl5 Özet Summary Antikonvulzan hipersensitivite sendromu atefl, döküntü, lenfade- Anticonvulsant hypersensitivity syndrome is a drug adverse reaction nopati, hepatit, nefrit, konjonktivit ve baz› hematolojik bozukluk- characterized with fever, lymphadenopathy, nephritis, conjuntivitis, larla karakterize bir ilaç reaksiyonudur. Deri bulgular› morbiliform and some hematologic abnormalities. Skin lesions range from morbili- döküntüden toksik epidermal nekrolize kadar de¤iflebilmektedir. form skin eruptions to toxic epidermal necrolysis. Although, this syn- Bu tablo en s›k aromatik antikonvulzanlarla geliflmekle beraber, la- drome is most frequently associated with aromatic anticonvulsants, it motrijin gibi yeni kuflak antiepileptiklerde etken olabilir. Burada, can also be seen in association with new drugs such as lamotrigine. denetlenemeyen nöbetleri nedeniyle lamotrijin kullan›rken toksik Herein, 68 year-age old, female, diagnosed with toxic epidermal epidermal nekroliz geliflen 68 yafl›ndaki kad›n hasta sunulmakta- necrolysis after lamotrigine treatment for uncontrolled epileptic d›r. Hastan›n dermatolojik muayenesinde kol ve bacaklarda, göv- seizures is represented. In her dermatologic examination, numerous dede ve gluteal bölgede çok say›da eritemli bül saptand›. Histopa- bullous lesions were established with erythema on upper and lower tolojisi toksik epidermal nekrolizle uyumluydu. Hasta atefl, karaci- extremities and also trunk and gluteal region. Histopathologic exami- ¤er fonksiyon testleri yüksekli¤i ve deri bulgular› ile antikonvulzan nation was compatible with toxic epidermal necrolysis. Patient was hipersensitivite sendromu olarak de¤erlendirildi. Kortikosteroid te- evaluated as anticonvulsant hypersensitivity syndrome with fever, davisi ile tüm lezyonlar k›sa sürede geriledi. Yeni kuflak antiepilep- increased liver function tests and skin eruptions. Lesions regressed in a tiklerden lamotrijin ile bildirilmifl toksik epidermal nekroliz olgula- short period of time with corticosteroid treatment. Although there is r› az say›da olmas›na ra¤men bu antiepilepti¤in de hipersensitivi- limited number of hypersensitivity cases associated with the new gen- teye yol açabilece¤i unutulmal›d›r. eration antiepileptic lamotrigine in the literature, we should remember that, it may cause the anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Anahtar sözcükler: Antikonvülzanlar, afl›r› duyarl›l›k, lamotrijin. Key words: Anticonvulsants, hypersensitivity, lamotrigine. laç hipersensitivitesi, ilac›n toksik ya da reaktif me- mik semptomlar›n eflli¤inde DRESS sendromu olarak tabolitlerine karfl› çeflitli organlardaki duyarl›l›k ile adland›r›l›r. Baz› yazarlar DRESS sendromu ile antikon- ortaya ç›kar. Bu tablo en s›k, antikonvülsanlar, sülfo- vülzan hipersensitivite reaksiyonunu ayn› kategoride de- namidler, allopürinol, dapsonla, bunun yan› s›ra amitrip- ¤erlendirirken, baz›lar› iki sendromu ay›r›rlar; bu konu tilin, gabapentin ve di¤er birçok ilaç ile de ortaya ç›kabi- tam aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r.1 Antikonvülzan hipersensiti- lir. Hipersensitivite sendromu atefl ve eozinofili ile siste- vite sendromu (AKHS) atefl, lenfadenopati, hepatit, nef- ‹ 1) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, Dermatoloji Uzman›, ‹stanbul Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, Dermatoloji Baflasistan›, ‹stanbul 3) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, Dermatoloji Asistan›, ‹stanbul 4) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Uzman›, ‹stanbul 5) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Patoloji Klini¤i, Patoloji Uzman›, ‹stanbul 2) 192 2010 © Yay›n haklar› Türkiye Aile Hekimli¤i Uzmanl›k Derne¤i (TAHUD)'a aittir. Her hakk› sakl›d›r. Deomed Medikal Yay›nc›l›k taraf›ndan yay›mlanmaktad›r. Copyright © 2010 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, Istanbul. rit, konjonktivit, baz› hematolojik bozukluklar›n görül- yayg›n nekrotik keratinosit varl›¤›, bazal tabakada ayr›fl- dü¤ü, iç organ tutulumunun efllik etti¤i bir ilaç reaksiyo- ma ve sübepidermal büllerin yan› s›ra perivasküler lenfo- nudur. Deri bulgular› eritema multiforme, Stevens- sit infiltrasyonu saptand› (Resim 3). Johnson sendromu (SJS) ya da toksik epidermal nekroliz (TEN) fleklindedir.2 Bu tablo en s›k aromatik antikonvülzanlarla geliflir; yeni kuflak ilaçlardan lamotrijinle geliflen Olgu klinik, laboratuvar ve histopatolojik bulgular› ile AKHS olarak kabul edildi. 2.5 y›ld›r kulland›¤› karba- reaksiyon da literatürde bildirilmifltir.3 Burada menenji- mazepin ve 3 haftad›r kulland›¤› lamotrijin kademeli ola- om nedeniyle opere edildikten sonra lamotrijin kullan›- rak kesildi. Nöbetlerin kontrolü için levetirasetama bar- m›na ba¤l› TEN geliflen bir kad›n hasta sunulmaktad›r. Olgu Sunumu Olgu Sunumu Altm›fl sekiz yafl›nda kad›n hasta atefl, gövde kol ve bacaklarda su dolu kabarc›klar flikayeti ile klini¤imize baflvurdu. Öyküsünde menenjiom nedeniyle 2.5 y›l önce opere edilen ve nöbet geçirdi¤i için 2.5 y›ld›r karbamazepin, levetirasetam kullanan hastan›n nöbetleri denetlenemedi¤i için, 3 hafta önce tedavisine lamotrijin eklendi¤i ö¤renildi. Dermatolojik muayenede; gövde ön ve arka yüzde, kol ve bacaklarda; avuç içi ve ayak taban›nda vücudun %45’ini kaplayan eritemli zeminde Nikolsky (+) büller görüldü (Resim 1 ve 2). Belirgin a¤›z, genital bölge ve konjonktiva tutulumu yoktu. Laboratuvarda; mikrositer anemi, hafif eozinofili, GGT, LDH, CRP yüksekli¤i saptand›. Kan ve idrar kültüründe üreme olmad›. Histopatolojik incelemede; epidermiste tam kat nekroz, Resim 1. Gövde ön yüzde, bacaklarda, avuç içinde eritemli zemin üzerinde büller. Resim 2. Avuç içinde ve bacakta bulunan eritemli zemin üzerinde büller. Resim 3. Subepidermal ayr›flma, epidermiste tam kat nekroz (HE x10). Türkiye Aile Hekimli¤i Dergisi | Turkish Journal of Family Practice | Cilt 14 | Say› 4 | 2010 193 beksaklon eklendi. 1 mg/kg dozunda prednizolon tedavi- TEN geliflen bir olguya rastlanmam›flt›r. Kombine anti- si baflland›. Serum fizyolojik ile ›slak pansuman sonras›n- lepileptik kullan›m›nda ilaçlar›n glukuronidasyon meta- da topikal antibiyotik uyguland›. bolizmas› ile rekabete girerek birbirlerinin kan düzeyini Tedavinin 10. gününde (Resim 4) yeni bül oluflmama- artt›rd›¤› ve daha fliddetli deri reaksiyonlar›na yol açt›¤› s› ve ateflin düflmesi üzerine steroid dozu azalt›ld›. ‹zleme- bildirilmektedir.6,7 Lamotrijin tek bafl›na bu reaksiyonu de, steroid dozu kademeli olarak düflülerek kesildi. Bir ay bafllatm›fl olabilece¤i gibi, karbamazepin de lamotrijinle sonra lezyon yerlerinde hafif hiperpigmentasyon gözlen- rekabete girerek daha fliddetli deri reaksiyonuna yol aç- di. Laboratuvar incelemesinde GGT, LDH düzeyleri ge- m›fl olabilir. Olgu Sunumu riledi, eozinofil say›s› ve CRP düzeyi normale döndü. Antikonvülzan hipersensitivite sendromundaki ekzantematöz ya da makülopapüler deri döküntüleri enfek- Tart›flma siyöz hastal›klarla kar›flabilmektedir. Büllöz reaksiyon, Antikonvülzan hipersensitivite sendromu (AKHS); yayg›n eritem ya da adeta hafllanm›fl görünümdeki deride aromatik antiepileptiklerin (fenitoin, fenobarbital, karba- frozen ile tam kat deri nekrozunun gösterilmesi TEN ta- mazepin) kullan›m›yla ortaya ç›kabilen, atefl, deri dökün- n›s› koymada oldukça faydal›d›r.1 Toksik epidermal nek- tüsü ve iç organ tutulumu ile seyreden, fatal sonlanabilen rolizde tutulan vücut yüzeyinin yan› s›ra a¤›z, genital bir sendromdur. Karbamazepin gibi s›k kullan›lan anti- bölge ve konjonktiva tutulumu mortaliteyi olumsuz yön- konvülsanlarla bu reaksiyonun görülme riski yüksektir ve de etkiler. TEN’de mukoza tutulumu s›k görülmekle bir- bu konuda dikkatli olunmal›d›r. Deri lezyonlar› makülo- likte mukoza tutulumu olmayan olgularda bulunmakta- papüler döküntüden, eritrodermi, purpura, atipik hedef d›r.8 Olgumuzda da belirgin mukoza tutulumu olmama- lezyonlar ile fliddetli deri soyulmas› ve s›kl›kla müköz s›na ra¤men klinik ve histopatolojik bulgular TEN tan›- membran tutulumuna yol açan mortal seyirli TEN’e ka- s›n› desteklemekteydi. 2 dar de¤iflmektedir.1 Özellikle TEN ve Stevens-Johnson Bu sendromda deri bulgular›na yayg›n lenfadenopati, Sendromunda (SJS) di¤er organ tutulumlar› olmasa bile de¤iflik derecelerde iç organ tutulumu da efllik edebilmek- 2 mortalite artmaktad›r. AKHS, genellikle ilaç kullan›m›- tedir. Hepatit, nefrit, pnömoni ve hematolojik bozukluk- n›n ilk 2-6. haftas›nda (ortalama 3. hafta) atefl yükselme- lar iç organ tutulumunun göstergesidir. ‹ç organ tutulu- si ile bafllar. Patojenezde, ilaca karfl› oluflan toksik, reak- mu; ALT, AST, GGT, LDH, lökositoz, lenfositoz, eozi- tif oksijen radikalleri sorumlu tutulmaktad›r. Proteinlere nofili, atipik lenfositler, BUN, kreatin yüksekli¤i ile kan ba¤lanan bu metabolitler immün duyarlanma ile çoklu tablosuna yans›maktad›r.1,2,9 Hastam›z atefli olmas› nede- organ tutulumuna neden olur, özellikle karaci¤erde direkt toksik etki yaparlar. Birçok antikonvülsan ayn› yoldan metabolize oldu¤undan çapraz reaksiyon geliflebilir; özellikle bu durum ilaç seçiminde zorluk yaratmaktad›r.1,2 Lamotrijin güvenle kullan›lan bir antiepileptik olmas›na ra¤men, hastalar›n %8-20’sinde görülen hipersensitiviteye ba¤l› deri döküntüleri önemli bir yan etkisidir.4 Stevens-Johnson Sendromu ve TEN gibi hayat› tehdit edebilecek deri reaksiyonlar› riski, ilaç valproik asitle birlikte kullan›ld›¤›nda artmaktad›r.3 Karbamazepin ve levetirasetam kullanan olgumuzun tedavisine 3 hafta önce lamotrijin eklenmiflti. Levetirasetam güvenle kullan›lan, ilaç etkileflimleri oldukça az olan yeni kuflak bir antiepileptiktir.5 Literatürde levetirasetam kullan›m› ile SJS ve 194 Resim 4. Prednizolon tedavisinin 10. günü. Afliran Serdar Z ve ark. | Lamotrijin kullan›m› ile iliflkili antikonvülzan hipersensitivite sendromu: Olgu sunumu niyle önce enfeksiyon hastal›klar› klini¤ine yat›r›ld›. Kan Antikonvülzan hipersensitivite sendromu daha s›kl›k- ve idrar kültürlerinde üreme olmad›. Ancak di¤er tetkikle- la aromatik antiepileptik kullan›m›na ba¤l› geliflir, ancak rinde GGT, LDH, CRP yüksekli¤i ve eozinofili saptan- yeni kuflak antiepileptiklerden lamotrijin de bu sendroma mas› üzerine ateflin enfeksiyöz olmad›¤› düflünüldü. Olgu neden olabilmektedir. Antiepileptik tedavi alan kiflilerde klinik, laboratuvar ve histopatolojik bulgular› ile AKHS deride k›zar›kl›k, bül oluflumu, aç›klanamayan laboratu- olarak kabul edildi. var de¤erleri saptand›¤›nda, hastan›n dermatolo¤a yönlendirilmesi ölüme yol açabilecek AKHS’nun erken tan›- rak hipersensitivite geliflimine sebep olabilecek ilaçlar›n s›n› sa¤layabilir. Bu olgu ile AKHS’nun 1. basamak he- kesilmesi, lezyonlar›n yayg›nl›¤›na ba¤l› olarak destek te- kimlerine tan›t›lmas›, tablonun lamotrijin kullan›m›nda davisinin düzenlenmesi gerekir. Özellikle TEN, koruyu- da geliflebilece¤inin vurgulanmas› amaçlanm›flt›r. cu epidermisin ortadan kalkmas›na yol açt›¤› için, hasta steril flartlarda yan›k ünitesinde, yo¤un bak›m flartlar›nda Kaynaklar destek tedavisi almal›d›r. S›v› replasman›, atefl ve enfeksiyon kontrolü tedavide önemlidir.1,2,9 Baz› hastalar sorumlu ilac›n kesilmesi ile iyileflebilir. Karaci¤er ya da böbrek 1. 2. tutulumu varsa ya da kiflinin genel durumu bozuksa hasta yat›r›lmal›, kontrendikasyon yoksa sistemik steroid bafllanmal›d›r. 2,7,9 3. siyonunun tedavisinde yeri tart›flmak olan sistemik stero- 4. 5. 2003; 5: 17-26. 6. Ther 2004; 311: 1131-7. Olgumuzda öncelikle kullanmakta oldu¤u karbama- alt›na al›nd›. Kar›ncao¤lu Y, Özcan H, Sa¤lam H, Seyhan M. A case of Steven’s Johnson syndrome triggered by combined use of antiepileptics. T Klin J Dermatol 2004; 14: 162-5. zepin ve lamotrijin kademeli olarak kesildi, deri reaksiyozolon ve destek tedavisi ile hastal›k k›sa sürede kontrol Staines AG, Coughtrie MW, Burchell B. N-glucuronidation of carbamazepine in human tissues is mediated by UGT2B7. J Pharmacol Exp 7. nu riski daha düflük olan barbeksaklon4 eklendi. Predni- Perucca E, Johannessen SI. The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drug: how close does levetiracetam come? Epileptic Disord (‹V‹G), siklofosfamid, plazmaferez, siklosporin, N-asetil sistein denenmifltir.1,2,7,9 Alvestad S, Lydersen S, Brodtkorb E. Cross-reactivity pattern of rash from current aromatic antiepileptic drugs. Epilepsy Res 2008; 80: 194-200. idler hayat kurtar›c› da olabilmektedir. Kesin protokolü belirlenmemifl tedavide intravenöz immünglobulin Jan M,M. Potentially serious lamotrigine-related skin rash. Neurosciences 2007; 12: 17-20. 1 açabilir. Nadir görülen ve ölümcül olabilen bu ilaç reak- Baba M, Karakafl M, Aksungur VL ve ark. The anticonvulsant hypersensitivity syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 399-401. Steroidler, TEN hastalar›nda artm›fl sepsis riskine ve yara epitelizasyonunda gecikmeye yol James WD, Berger TG, Elston DM. Andrew’s Deri Hastal›klar›. Çeviri ed. Aydemir EH. ‹stanbul, ‹stanbul Medikal Kitabevi, 2008: 117-8. Olgu Sunumu Antikonvülzan hipersensitivite sendromunda ilk ola- 8. Qadir SN, Raza N, Qadir F. Drug induced toxic epidermal necrolysis: two case reports. Cases J 2009; 2: 77-65. 9. Yavuz C, Gürgey E. Toksik epidermal nekrolizde tedavi yaklafl›mlar›. Türkiye Klinikleri J Dermatol 2006; 16: 59-68. Gelifl tarihi: 21.06.2010 Kabul tarihi: 15.10.2010 Çıkar çakıflması: Çıkar çakıflması bildirilmemifltir. ‹letiflim adresi: Dr. Nurhan Döner Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Deri ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, T›bb›ye Cad. No:40 Üsküdar ‹stanbul Tel: (0216) 414 45 02 e-posta: nurhan_doner@yahoo.com Türkiye Aile Hekimli¤i Dergisi | Turkish Journal of Family Practice | Cilt 14 | Say› 4 | 2010 195