Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(2):133-135 Κανένα όφελος και σημαντικοί κίνδυνοι από τη σύγκλειση του ανοικτού ωοειδούς τρήματος (PFO) Χρήστος Ντέλλος Διευθυντής Καρδιολογικού Τμήματος Τζάνειου Νοσοκομείου Πειραιά Λέξεις ευρετηρίου: Aνοικτό ωοειδές τρήμα, Kρυπτογενή αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, Συσκευές σύγκλεισης Mε βάση τα αποτελέσματα αναδρομικών μελετών παρατήρησης και μικρών μη τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, το ανοικτό ωοειδές τρήμα (PFO) θεωρήθηκε υπεύθυνο για την πρόκληση κρυπτογενών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ή ακόμα και ημικρανίας. Θεραπευτικά χρησιμοποιήθηκε η διαδερμική τοποθέτηση ειδικής συσκευής σύγκλεισης (ομπρέλας). Τα αποτελέσματα όμως τεσσάρων διαδοχικών τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών δεν έδειξαν όφελος από την τοποθέτηση της συσκευής, ενώ υπήρξαν και σημαντικές επιπλοκές. Επίσης, οι δύο προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν,δεν συσχετίζουν την ύπαρξη του ανοικτού ωοειδούς τρήματος με την πρόκληση κρυπτογενούς αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ημικρανίας. Οι κατευθυντήριες οδηγίες (guidelines) δεν συνιστούν τη σύγκλειση του ανοικτού ωοειδούς τρήματος στην καθημερινή κλινική πράξη, ενώ το FDA καταδικάζει την “off label” χρήση των συσκευών σύγκλεισης και ερευνά τις αναφορές σοβαρών επιπλοκών από τη χρήση τους. Στο παρελθόν, πολλές μικρές μελέτες παρατήρησης συσχέτισαν την ύπαρξη ανοικτού ωοειδούς τρήματος (PFO) με την εμφάνιση «κρυπτογενών» αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ), κυρίως σε άτομα μικρότερα των 55 ετών. Ο μηχανισμός που ενοχοποιήθηκε ήταν η «παράδοξη εμβολή» θρόμβων διαμέσου του PFO. Η θεραπεία που προτάθηκε ήταν η χορήγηση ασπιρίνης, κουμαρινικών αντιπηκτικών, αλλά και η επεμβατική αντιμετώπιση με συσκευές σύγκλεισης (ομπρέλες), καθώς μερικές μικρές μη τυχαιοποιημένες μελέτες ανέφεραν καλά αποτελέσματα. Στην εποχή όμως της βασισμένης σε ενδείξεις ιατρικής (evidence based medicine), για την κλινική εφαρμογή μιας νέας θεραπευτικής μεθόδου απαιτούνται θετικά αποτελέσματα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (randomized trials). Τέτοιες μελέτες «έτρεχαν» τα τελευταία δέκα χρόνια στις ΗΠΑ αλλά και στην Ευρώπη για να ολοκληρωθούν πρόσφατα, με αρνητικά αποτελέσματα. Η ίδια η θεωρία της δημιουργίας κρυπτογενών εγκεφαλικών επεισοδίων από την ύπαρξη ανοικτού ωοειδούς τρήματος είχε ήδη δεχθεί ισχυρό πλήγμα από τη δημοσίευση των δύο και μοναδικών προοπτικών επιδημιολογικών μελετών. Το * Διεύθυνση Επικοινωνίας: Χρήστος Ντέλλος, Πλωτάρχου Χατζηκωνσταντή 13, Πειραιάς E-mail: ntellos2000@hotmail.gr 2006, η μελέτη SPARK συμπεραίνει ότι, «το PFO δεν είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας για μελλοντικά εγκεφαλικά επεισόδια στο γενικό πληθυσμό. Απαιτείται μια μεγαλύτερη μελέτη για την εκτίμηση της αναφερόμενης επίδρασης του ανευρύσματος του μεσοκολπικού διαφράγματος»1. Το 2007, η μελέτη NOMAS επίσης συμπεραίνει ότι, «το PFO μόνο του ή μαζί με ανεύρυσμα του μεσοκολπικού διαφράγματος δε συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ο ανεξάρτητος ρόλος του ανευρύσματος του μεσοκολπικού διαφράγματος χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση»2. Η ίδια μελέτη έδειξε το 2008 ότι δεν υπάρχει συσχέτιση του PFO με ανάπτυξη ημικρανίας3. Το 2008 επίσης ολοκληρώθηκε η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη MIST, η οποία έδειξε ότι η σύγκλειση του PFO σε ασθενείς με ημικρανία δε μείωσε τον αριθμό των κρίσεων ημικρανίας4. Ενώ οι ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες δεν αναφέρονται στο ανοικτό ωοειδές τρήμα, οι αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες (από το 2006) προτείνουν, για ασθενείς με προηγούμενο κρυπτογενές ΑΕΕ και PFO, αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (Class IIa, Level B). Επίσης, προτείνουν σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, που χρειάζονται per os αντιπηκτικά (όπως εκείνοι με φλεβοθρόμβωση ή με υπερπηκτικότητα) τη χορήγηση βαρφαρίνης (Class IIa, Level C). Όσον αφορά τη διαδερμική σύγκλειση του PFO, αναφέρουν πως 134 δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για σύσταση. Αναφέρουν επίσης ότι, ενδεχομένως θα μπορούσε να συσταθεί η σύγκλειση μόνο σε ασθενείς με επανειλημμένα κρυπτογενή ΑΕΕ παρά τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής (Class II b, Level C)5. Με τη σειρά του το FDA (το 2007) απευθύνει αυστηρές συστάσεις εναντίον της “off label” σύγκλεισης των PFO. Τονίζει ότι «οι ασθενείς και οι γιατροί πρέπει να ενημερωθούν για την έλλειψη ενδείξεων ωφέλειας από τη σύγκλειση των PFO και την αναμονή, όσο χρόνο και να χρειασθεί, για την ολοκλήρωση των κλινικών δοκιμών». Αναφέρει μάλιστα σε ιδιαίτερα οξύ τόνο, ότι «ίσως είναι καιρός η κυβέρνηση ή άλλες οργανώσεις να πάρουν σκληρότερη στάση στην “offlabel” χρήση των συσκευών σύγκλεισης»6. Το 2010 ανακοινώθηκαν και το 2012 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της πρώτης προοπτικής και τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης (CLOSURE)7. Σε ασθενείς με κρυπτογενές ΑΕΕ, η επεμβατική σύγκλειση του PFO μαζί με φαρμακευτική αγωγή δε μείωσε την πιθανότητα ενός νέου ΑΕΕ συγκριτικά με την ομάδα ασθενών, που έλαβαν μόνο φαρμακευτική αγωγή. Επίσης, στην ομάδα της σύγκλεισης με «ομπρέλα» εμφανίσθηκαν αξιόλογες επιπλοκές, όπως κολπική μαρμαρυγή (5.7%) και μείζονα αιμορραγικά επεισόδια (3%). Το 2012 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα δύο ακόμα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών (RESPECT και PCtrial)8. Και αυτές οι μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν υπεροχή της σύγκλεισης του PFO στην πρόληψη νέου ΑΕΕ σε ασθενείς με κρυπτογενές ΑΕΕ, ενώ το ποσοστό επιπλοκών από την τοποθέτηση των συσκευών ήταν μικρότερο από εκείνο της μελέτης CLOSURE. Αξίζει να σημειωθεί πως και στις τρεις μελέτες οι ασθενείς της ομάδας επεμβατικής σύγκλεισης έπαιρναν επίσης φαρμακευτική αγωγή σε όλη τη διάρκεια παρακολούθησης των δυο ετών. Από όλα τα παραπάνω στοιχεία συμπεραίνεται πως δεν υπάρχουν ενδείξεις,που να συνηγορούν στη σύγκλειση του ανοικτού ωοειδούς τρήματος. Αντίθετα, όλα τα στοιχεία με βάση την “evidence based medicine” είναι υπέρ της μη σύγκλεισης σε όλες τις περιπτώσεις. Το ανεύρυσμα του μεσοκολπικού διαφράγματος φαίνεται να σχετίζεται με μικρή αύξηση της πιθανότητας ανάπτυξης ΑΕΕ, ανεξάρτητα όμως από τη συνύπαρξη ανοικτού ωοειδούς τρήματος. Η θεωρία της δημιουργίας θρόμβου πάνω στο ανεύρυσμα είναι αστήρικτη και απίθανη. Η επικρατούσα άποψη σήμερα είναι ότι το ανεύρυσμα συμβάλλει μαζί με άλλους παράγοντες στην ηλεκτρική αστάθεια του τοιχώματος των κόλπων και στη δημιουργία παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής, η οποία σε κάποιες περιπτώσεις προκαλεί το σχηματισμό θρόμβων στον αριστερό κόλπο9. Τοποθέτηση «ομπρέλας» δεν ενδείκνυται ούτε σε αυτές τις περιπτώσεις. Όπως φάνηκε και στη μελέτη CLOSURE, οι συσκευές σύγκλεισης (ως ογκώδη ξένα σώματα μέσα στον αριστερό κόλπο) προκαλούν μεγαλύτερη ηλεκτρική αστάθεια και αυξημένο ποσοστό κολπικής μαρμαρυγής, ενώ οι ίδιες οι συσκευές είναι θρομβογόνες, τουλάχιστον τους πρώτους μήνες από την τοποθέτησή τους10. Επίσης, το FDA έχει δεχθεί και ερευνά περισσότερες από Χ. Ντέλλος 700 αναφορές μέχρι το 2011 για επιπλοκές από την τοποθέτηση «ομπρελών» (μερικές από τις οποίες ήταν εξαιρετικά σοβαρές), όπως είναι η διάβρωση της συσκευής ή και θάνατοι, χρόνια μετά την τοποθέτησή τους11,12. Η περίπτωση του ανοικτού ωοειδούς τρήματος αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα για το που μπορεί να οδηγήσει η βιαστική και χωρίς επαρκή τεκμηρίωση ωφέλειας εφαρμογή στην κλινική πράξη μιας νέας θεραπευτικής μεθόδου. Υπήρξε ένας αδικαιολόγητος επιστημονικά ενθουσιασμός για τη μέθοδο, με βάση μικρές μη τυχαιοποιημένες δοκιμές, σε μια εποχή που αμφισβητούνται ακόμα και οι μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Παρά τις συστάσεις του FDA, μόνο στις ΗΠΑ υπολογίζεται πως ο αριθμός των “off label” συγκλείσεων ξεπέρασε τις 100.000, που εκτός τις παρενέργειες είχε και μεγάλο οικονομικό κόστος για τους ασθενείς και τις ασφαλιστικές εταιρείες. Η ίδια τάση επικράτησε στην Ευρώπη και στη χώρα μας. Ένα εύρημα που υπάρχει στο 30% των ενηλίκων και στα περισσότερα παιδιά είναι εύκολο να ανησυχήσει αδικαιολόγητα γιατρούς και «ασθενείς». Έτσι, αρκετοί ενήλικες και παιδιά οδηγήθηκαν σε σύγκλειση του PFO και χιλιάδες άλλοι έζησαν το φόβο και το άγχος μιας τεχνητής «ασθένειας», με ότι αυτό συνεπάγεται για τη σωματική και ψυχική τους υγεία. Ιδιαίτερα στα παιδιά, με την αδικαιολόγητη έκταση των προαθλητικών και προσχολικών ελέγχων (μετά τις υπερεκτιμημένες διαγνώσεις των «ήπιων ανεπαρκειών» των βαλβίδων) η διάγνωση των τόσο συχνών ανοικτών ωοειδών τρημάτων ήρθε να δώσει ισχυρό πλήγμα στη ψυχική ισορροπία χιλιάδων ελληνικών οικογενειών. Το 2008 είχα δημοσιεύσει στο περιοδικό “Καρδιά και Αγγεία” το άρθρο «PFO, ο εύκολος ανυπεράσπιστος στόχος»13 και το 2009 στο περιοδικό “Καρδιολογική Γνώμη” το «Ανοικτό ωοειδές τρήμα και ιατρική βασισμένη σε αποδείξεις»14, που ήταν και τα μόνα στην ελληνική βιβλιογραφία, που υποστήριζαν την αθωότητα του PFO. Ελπίζω, τώρα που η επιστημονική ετυμηγορία “αθώωσε” το PFO ή έστω δεν το “καταδίκασε” σε επεμβατική σύγκλειση, όλος ο καρδιολογικός κόσμος να αλλάξει στάση απέναντι σε ένα φυσιολογικό υπερηχοκαρδιογραφικό εύρημα. Βιβλιογραφία 1. Meissner I, Khandheria B, Heit J, et al. Patent foramen ovale : Innocent or guilty? Evidence from a prospective population - based study. J Am Coll Cardiol 2006; 47:440-445. 2. Di Toullio MR, Sacco R, Sciacca R, et al. Patent foramen ovale and the risk of ischemic stroke in a multiethnic population. J Am Coll Cardiol 2007; 49:797-802. 3. Rundek T, Elkind M, Di Toullio MR, et al. Patent foramen ovale and migraine. A cross-sectional study from the Northern Manhattan Study (NOMAS). Circulation 2008; 118:1419-1424. 4. Dowson A, Μullen M, Peatfield R, et al. Migraine Intervention with Starflex Tecnology (MIST) trial. Circulation 2008; 117:1397-1404. 5. Sacco R, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 2006; 37:577-617. 6. Pinto Slattow T, Steinberg D, Waksman R, et al. Overview of the 2007 Food and Drug Administration Circulatory System Devices panel meeting on patent foramen ovale closure devices. Circulation 2007; Κανένα όφελος και σημαντικοί κίνδυνοι από τη σύγκλειση του ανοικτού ωοειδούς τρήματος (PFO) 116:677-682. 7. Furlan AJ, Reisman M et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012; 366:991-999. 8. After RESPECT and PC Trial: What role for PFO closure? www.theheart.org/article/1466487.do 0ctober 31, 2012. 9. Rigatelli G, Aggio S, et al. Left atrial dysfunction in patients with patient foramen ovale and atrial septal aneurysm. An alternative concurrent mechanism for arterial embolism? J Am Coll Card: Cardiovasc Intervent 2009; 2:655-662. 10. Taggart NW, Dearani JA, et al. Late erosions of an Amplatzer septal occluder devise 6 years after placement. J Thorac Cardiovasc Surg 135 2011; 142:221-222. 11. Taggart NW, Dearani JA, et al. Late erosions of an Amplatzer septal occluder device 6 years after placement. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 142:221-222. 12. Erosions with ASD devices quantified by FDA. August 5, 2011 www.theheart.org/article/1260619/print.do 13. Ντέλλος Χ. Ανοιχτό ωοειδές τρήμα (PFO): Ο εύκολος ανυπεράσπιστος στόχος. Καρδιά και Αγγεία 2008; 2:125-127. 14. Ντέλλος Χ. Ανοιχτό ωοειδές τρήμα (PFO) και ιατρική βασισμένη σε αποδείξεις (evidence based medicine). Καρδιολογική Γνώμη 2009; 4:121-123.