ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 5 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2014
Volume 5 • No 2 • APRIL-JUNE 2014
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 5 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ–ΙΟΥΝΙΟΣ 2014
Οι νέες κατευθυντήριες
οδηγίες για την παχυσαρκία
Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα
και ο ρόλος τους στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα
Οι φιμπράτες στη σύγχρονη
αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών
Υπογλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2
Αντιφλεγμονώδεις δράσεις
της άσκησης στις αρτηρίες
Effect of nebivolol or nebivolol/hydrochlorothiazide
plus atorvastatin on glycemic profile
in patients with hypertension and dyslipidemia
Ε ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκ
Επ
κλή
λήρω
ρ σης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosscl
c erosis Society
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 23, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χατζητόλιος Απόστολος
Χρυσοχόου Χριστίνα
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Μέλη
Άθυρος Βασίλειος
Ελισάφ Μωϋσής
Κώτσης Βασίλειος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Νικολάου Βασίλειος
Πίτσαβος Χρήστος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
23, Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
e-mail: betamedarts@hol.gr, e-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Hatzitolios Apostolos
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pitsavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Ganotakis Emmanouil
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Tselepis Alexandros
Members
Athyros Vassilios
Elisaf Moses
Kotsis Vasilios
Liberopoulos Evangelos
Nikolaou Vasileios
Pitsavos Christos
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Tziomalos Konstantinos
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
e-mail: betamedarts@hol.gr, e-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
info@atherosclerosis-gr.org
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
REVIEWS
Μία κριτική θεώρηση των νέων κατευθυντήριων
οδηγιών για την αντιμετώπιση των υπέρβαρων
και παχύσαρκων ενηλίκων
A critical review of the new
guidelines for the management
of overweight and obesity in adults
Γ.Α. Χρήστου, Δ.Ν. Κιόρτσης ............................................................... 79
G.A. Christou, D.N. Kiortsis.................................................................. 79
Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα
και ο ρόλος τους στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα
New oral anticoagulant drugs and their role
in acute coronary syndromes
Μ.Ε. Τσουμάνη, Ι.A. Γουδέβενος, Α.Δ. Τσελέπης ............................ 92
M.E. Tsoumani, J.A. Goudevenos, A.D. Tselepis ............................. 92
Οι φιμπράτες στη σύγχρονη
αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών
Current role of fibrates
in the treatment of dyslipidemia
Α. Κεή, Μ. Ελισάφ .................................................................................106
A. Kei, M. Elisaf......................................................................................106
Υπογλυκαιμία και σακχαρώδης
διαβήτης τύπου 2
Hypoglycemia
and type 2 diabetes mellitus
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Ι. Παπαγεωργίου,
Δ.Φ. Σφαντού, Σ.Ι. Παππάς ................................................................ 116
A.K. Papazafiropoulou, I. Papageorgiou,
D.F. Sfadou, S.I. Pappas ..................................................................... 116
Αντιφλεγμονώδεις δράσεις της άσκησης
στις αρτηρίες. Μηχανισμοί προστασίας
έναντι της αθηροσκλήρωσης και των επιπλοκών της
Anti-inflammatory effects of exercise
on arteries. Mechanisms of protection against
atherosclerosis and its complications
Π. Σωτηρίου, M. Ανυφαντή, E. Γεωργιανού,
Eυ. Κουϊδή, Α. Καραγιάννης .............................................................. 124
P. Sotiriou, M. Anifanti, E. Georgianou,
Ev. Kouidi, A. Karagiannis .................................................................. 124
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ
ORIGINAL PAPER
Σύγκριση της επίδρασης χορήγησης νεμπιβολόλης
ή νεμπιβολόλης/υδροχλωροθειαζίδης
μαζί με ατορβαστατίνη στο γλυκαιμικό προφίλ
ασθενών με αρτηριακή υπέρταση και δυσλιπιδαιμία
Effect of nebivolol or nebivolol/hydrochlorothiazide
plus atorvastatin on glycemic profile
in patients with hypertension and dyslipidemia
E. Moutzouri, A. Kei, E. Liberopoulos, M. Elisaf ............................ 131
Ε. Μουτζούρη, Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ ............... 131
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ............................................ 139
INSTRUCTIONS TO AUTHORS .................................................. 141
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2):79–91
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2):79–91
Μία κριτική A critical
θεώρηση των νέων review of the new
κατευθυντήριων οδηγιών guidelines
για την αντιμετώπιση for the management
των υπέρβαρων of overweight
και παχύσαρκων and obesity
ενηλίκων in adults
Γ.Α. Χρήστου, Δ.Ν. Κιόρτσης
G.A. Christou, D.N. Kiortsis
Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, Ελλάδα
Laboratory of Physiology, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
ABSTRACT: The management of obesity has a
central role in the field of Preventive Medicine. Thus,
new guidelines for the management of overweight and
obesity in adults were published in 2013, after the previous ones in 1998. The cut-offs for Body Mass Index
(BMI) (overweight: 25–30 kg/m2, obesity: ≥30 kg/m2)
and waist circumference (>102 cm for men, >88 cm
for women), that can discriminate between subjects
with different levels of risk for cardiovascular events
and all cause mortality, are the same in both the new
and previous guidelines. Under the new guidelines all
overweight and obese adults should be informed that
weight loss (the initial target is a percentage change
of 5–10% from baseline body weight over 6 months)
can result in the amelioration of dyslipidemia and glycemic profile, as well as in reduction of blood pressure. The new guidelines recommend a high intensity
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αντιμετώπιση της παχυσαρκίας
κατέχει κεντρική θέση στον χώρο της Προληπτικής
Ιατρικής. Έτσι, το 2013 εκδόθηκαν νέες κατευθυντήριες οδηγίες για υπέρβαρους και παχύσαρκους
ενήλικες, μετά τις παλαιότερες αντίστοιχες οδηγίες
του 1998. Τα όρια για τον Δείκτη Μάζας Σώματος
(BMI) (υπέρβαροι: 25–30 kg/m 2, παχύσαρκοι: ≥30
kg/m 2) και την περίμετρο μέσης (>102 cm για άνδρες, >88 cm για γυναίκες) που ανιχνεύουν άτομα με
αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα και
ολική θνητότητα είναι τα ίδια στις νεότερες οδηγίες
σε σχέση με τις παλαιότερες. Οι νεότερες οδηγίες
ορίζουν ότι όλοι οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι ενήλικες πρέπει να ενημερώνονται ότι η απώλεια βάρους
(αρχικός στόχος 5–10% απώλεια επί του αρχικού βάρους μέσα σε 6 μήνες) οδηγεί σε βελτίωση της δυσλιπιδαιμίας και του γλυκαιμικού προφίλ και σε μείωση
Δημήτριος Ν. Κιόρτσης, MD, PhD
Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Τηλ: 2651 0 07551, Fax: 2651 0 07850
e-mail: dkiorts@cc.uoi.gr
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Dimitrios N. Kiortsis, MD, PhD
Laboratory of Physiology, Medical School,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 2651 0 07551, Fax: (+30) 2651 0 07850
e-mail: dkiorts@cc.uoi.gr
80
της Αρτηριακής Πίεσης. Από τις νεότερες οδη γίες
συστήνεται πολύ εντατικοποιημένη (τουλάχιστον 14
συνεδρίες σε 6 μήνες) υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (συνδυασμός δίαιτας, σωματικής άσκησης και
συμπεριφορικών στρατηγικών) για τουλάχιστον ένα έτος υπό την επίβλεψη ειδικών στο αντικείμενο
επαγγελματιών υγείας. Η δίαιτα είναι απαραίτητο
να είναι υποθερμιδική, αλλά δεν συστήνεται κάποιο
συγκεκριμένο είδος δίαιτας. Σε περίπτωση που δεν
επιτευχθούν οι υγιεινοδιαιτητικοί στόχοι με αυτή την
παρέμβαση οι οδηγίες θεωρούν ότι είναι πιθανό να
είναι ωφέλιμες η λήψη ορλιστάτης ή η χειρουργική
αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Κατάλληλα άτομα
για χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας θεωρούνται αυτά με BMI≥40 kg/m2 ή BMI≥35 kg/m2
με συνύπαρξη συννοσηρότητας σχετιζόμενης με την
παχυσαρκία.
Γ.Α. Χρήστου και Δ.Ν. Κιόρτσης
(≥14 sessions in 6 months) lifestyle intervention (a
combination of diet, increased physical activity and
behavioral strategies) for at least 1 year provided by
a trained interventionist. The new guidelines do not
recommend any specific diet and they claim that diet
should be in general hypocaloric. If the lifestyle intervention is proven to be unsuccessful to meet the health
outcome goals, orlistat treatment or bariatric surgery
can be considered as potentially beneficial options.
Eligible patients for bariatric surgery are the ones with
BMI≥40 kg/m2 ή BMI≥35 kg/m2 with obesity-related
comorbid conditions.
Λέξεις ευρετηρίου: Παχυσαρκία, υπέρβαροι, δείκτης
μάζας σώματος, περίμετρος μέσης, δίαιτα, σωματική
άσκηση.
Key words: Obesity, overweight, body mass index,
waist circumference, diet, physical activity.
1. Εισαγωγή
καρδιολογικό, πνευμονολογικό και αιματολογικό ινστιτούτο (NHLBI) και από το Διεθνές ινστιτούτο για το
ΣΔ, τις νόσους του πεπτικού και τις νεφρικές νόσους
(NIDDK). 3 Οι νέες οδηγίες ασχολήθηκαν αφενός με τη
δημιουργία ενός αλγόριθμου αντιμετώπισης των υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων, και αφετέρου με την
απάντηση 5 βασικών ερωτημάτων: (1) Επίδραση της
απώλειας βάρους στους παράγοντες καρδιαγγειακού
κινδύνου και στην ολική θνητότητα, (2) Τα ισχύοντα όρια Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) και περιμέτρου μέσης
σε σχέση με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και την ολική
θνητότητα, (3) Η επίδραση διαφορετικών ειδών δίαιτας
στην απώλεια βάρους και στη διατήρηση του απωλεσθέντος βάρους, (4) Η επίδραση των ολοκληρωμένων
υγιεινοδιαιτητικών προγραμμάτων στην απώλεια βάρους και στη διατήρηση του απωλεσθέντος βάρους,
(5) Τα οφέλη και οι κίνδυνοι που απορρέουν από τους
διαφόρους τύπους χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας.
Η παχυσαρκία αποτελεί στη σημερινή εποχή ένα δημόσιο πρόβλημα υγείας. Υπάρχει μεγάλη γεωγραφική
διακύμανση του επιπολασμού της παχυσαρκίας στις ανεπτυγμένες χώρες, με την υψηλότερη να παρατηρείται
στις ΗΠΑ, ενώ χαρακτηριστικό παράδειγμα χώρας με
χαμηλή επίπτωση είναι η Κορέα. Μεταξύ των ενήλικων
ατόμων στις ΗΠΑ το 35% περίπου είναι παχύσαρκοι και
το 69% είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι.1 Η παχυσαρκία
αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας, Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) τύπου 2, Στεφανιαίας
Νόσου (ΣΝ), Αγγειακού Εγγεφαλικού Επεισοδείου (ΑΕΕ),
χολοκυστοπάθειας, οστεοαρθρίτιδας, αποφρακτικής
υπνικής άπνοιας και μερικών καρκίνων. Επίσης, η παχυσαρκία αυξάνει την καρδιαγγειακή και την ολική θνητότητα. Έτσι, δεδομένης της κεντρικής θέσης που κατέχει η αντιμετώπιση της παχυσαρκίας στον χώρο της
Προληπτικής Ιατρικής, το 2013 εκδόθηκαν νέες κατευθυντήριες οδηγίες για υπέρβαρους και παχύσαρκους
ενήλικες από το Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολογίας
(ACC), την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία (AHA)
και την Εταιρεία Παχυσαρκίας (TOS).2 Αυτές αποτελούν
μία αναθεωρημένη έκδοση των προηγούμενων οδηγιών του 1998, οι οποίες δημιουργήθηκαν από το Διεθνές
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
2. Αλγόριθμος πρόληψης
και αντιμετώπισης της παχυσαρκίας
Οι νεότερες αμερικανικές οδηγίες συστήνουν η
αρχική αξιολόγηση ενός ατόμου για το ενδεχόμενο
ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
ύπαρξης αυξημένου σωματικού βάρους να περιλαμβάνει μέτρηση του ύψους και του σωματικού βάρους
(με ελαφρύ ρουχισμό και χωρίς παπούτσια) και τον
υπολογισμό του Δείκτη μάζας σώματος [BMI=βάρος
σε kg/(ύψος σε m)2] τουλάχιστον μία φορά τον χρόνο.
Στην περίπτωση που BMI=18,5–25 kg/m2, το συγκεκριμένο άτομο χαρακτηρίζεται φυσιολογικού σωματικού
βάρους, οπότε συστήνεται η μη πρόσληψη επιπλέον
σωματικού βάρους. Στην περίπτωση που BMI≥25 kg/
m2 διακρίνονται οι ακόλουθες κατηγορίες αυξημένου
σωματικού βάρους: υπέρβαροι με BMI=25–30 kg/m2,
κλάσης I παχύσαρκοι με BMI=30–35 kg/m2, κλάσης II
παχύσαρκοι με BMI=35–40 kg/m2, κλάσης III παχύσαρκοι (ακραία παχυσαρκία) με BMI≥40 kg/m2. Τα εν λόγω
όρια διάκρισης των νεότερων οδηγιών δεν διαφέρουν
από αυτά των παλαιότερων οδηγιών. Οι συγκεκριμένες κατηγορίες αυξημένου σωματικού βάρους αναγνωρίζουν άτομα με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη
καρδιαγγειακής νόσου και άλλων σχετιζόμενων με
την παχυσαρκία νόσων. Εντός της κάθε μιας από αυτές
τις κατηγορίες απαιτείται επιπλέον κατηγοριοποίηση
κινδύνου βασισμένη στη λήψη ιστορικού, στην κλινική εξέταση συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της
Αρτηριακής Πίεσης (ΑΠ), και στη μέτρηση γλυκόζης
νηστείας και λιπιδίων νηστείας. Η μέτρηση της περιμέτρου μέσης συστήνεται από τις νεότερες οδηγίες
να διενεργείται σε άτομα με BMI=25–35 kg/m2 τουλάχιστον μία φορά ανά έτος, προκειμένου να παράσχει
επιπλέον πληροφορίες για την κατηγοριοποίηση κινδύνου (ίδια σύσταση με τις παλαιότερες οδηγίες). Δεν
είναι αναγκαία η μέτρηση της περιμέτρου μέσης σε
άτομα με BMI>35 kg/m2, δεδομένου ότι σε αυτή την
κατηγορία ασθενών η περίμετρος μέσης είναι πολύ
πιθανόν να είναι ούτως η άλλως αυξημένη και ως εκ
τούτου δεν προσφέρει επιπλέον πληροφορίες στην
κατηγοριοποίηση κινδύνου. Οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τα ίδια όρια περιμέτρου μέσης με τις παλαιότερες (>88 cm για γυναίκες, >102 cm
για άνδρες), ως ενδεικτικά αυξημένου καρδιαγγειακού
κινδύνου. Επίσης οι νεότερες οδηγίες συστήνουν ότι
η εκτίμηση κάθε ασθενούς με BMI≥25 kg/m2 απαιτείται να περιλαμβάνει και αξιολόγηση για την πιθανή ύπαρξη ΣΔ, δυσλιπιδαιμίας, υπέρτασης ή άλλων νόσων
σχετιζόμενων με την παχυσαρκία, όπως αποφρακτική
υπνική άπνοια. Μετά από τη διάγνωση των συγκεκριμένων καταστάσεων κρίνεται αναγκαία η πολύ εντατικοποιημένη αντιμετώπισή τους, ανεξάρτητα από τις
προσπάθειες για απώλεια βάρους.
Στη συνέχεια, οι νεότερες οδηγίες σε άτομα με BMI
≥25 kg/m2 συστήνουν μία καταρχήν λήψη του ιστο-
81
ρικού του ασθενούς όσον αφορά τις μεταβολές του
σωματικού βάρους το προηγούμενο χρονικό διάστημα (συμπεριλαμβανομένων προηγούμενων προσπαθειών απώλειας βάρους), τις τρέχουσες υγιεινοδιαιτητικές συνήθειες του ατόμου (διαιτητικές συνήθειες,
φυσική δραστηριότητα) και την ύπαρξη επιβαρυντικών παραγόντων που οδηγούν σε αυξημένο σωματικό βάρος (οικογενειακό ιστορικό παχυσαρκίας, υποθυρεοειδισμός, σύνδρομο Cushing, λήψη ινσουλίνης,
β-αποκλειστών, αντιψυχωσικών φαρμάκων). Αυτές οι
πληροφορίες είναι πολύ χρήσιμες για την εκτίμηση
των πιθανών παραγόντων στους οποίους οφείλεται
το αυξημένο σωματικό βάρος του ατόμου, και είναι
σκόπιμο να ληφθούν υπόψη στον σχεδιασμό της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης, ώστε να καταστεί
αυτή πιο αποτελεσματική. Οι νεότερες οδηγίες αναφέρουν ότι η υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση πρέπει να
στοχεύει στην απώλεια βάρους σε περιπτώσεις: (1)
παχύσαρκων ή (2) υπέρβαρων με τουλάχιστον έναν
παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (ΣΔ, προδιαβήτης, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αυξημένη περίμετρος
μέσης) ή με ύπαρξη νόσου σχετιζόμενη με την παχυσαρκία. Ωστόσο, οι παλαιότερες οδηγίες έκριναν ότι
η υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση έπρεπε να στοχεύει
στην απώλεια βάρους σε περιπτώσεις: (1) παχύσαρκων ή (2) υπέρβαρων ατόμων ή ατόμων με αυξημένη περίμετρο μέσης, οι οποίοι έχουν τουλάχιστον 2
παράγοντες κινδύνου. Έτσι, σύμφωνα με τις νεότερες
οδηγίες, σε άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους
χωρίς προηγούμενο ιστορικό αυξημένου σωματικού
βάρους συστήνεται μόνον αποφυγή αύξησης του
σωματικού βάρους. Παράλληλα, σε άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους με προηγούμενο ιστορικό
αυξημένου σωματικού βάρους ή σε άτομα υπέρβαρα χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή
νόσους σχετιζόμενες με την παχυσαρκία συστήνονται συχνή μέτρηση του σωματικού βάρους για την
αποφυγή αύξησής του, τακτική σωματική άσκηση,
και σε περίπτωση που το σωματικό βάρος αυξηθεί
μερικές λίβρες (περίπου 1 kg) μείωση της πρόσληψης
τροφής. Ωστόσο, ακόμη και στην περίπτωση των ατόμων που έχουν ένδειξη για απώλεια βάρους είναι
λογικό να αξιολογηθεί πρώτα η βούληση του εν λόγω
ατόμου να προχωρήσει σε αλλαγές στον τρόπο ζωής του προκειμένου να επιτύχει την απώλεια βάρους.
Συγκεκριμένα, το άτομο πρέπει να ερωτηθεί αν είναι
προετοιμασμένο να πραγματοποιήσει αλλαγές στις
διαιτητικές του συνήθειες, να αυξήσει τη σωματική
δραστηριότητα και να υιοθετήσει συμπεριφορικές
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
82
στρατηγικές, όπως καταγραφή του σωματικού βάρους και της πρόσληψης τροφής.
Για άτομα που έχουν ένδειξη να χάσουν βάρος και
επιθυμούν να προχωρήσουν σε ανάλογες μεταβολές
του τρόπου ζωής συστήνεται να τεθεί ένας ρεαλιστικός στόχος απώλειας βάρους. Ως αρχικός στόχος μπορεί να τεθεί η απώλεια βάρους 5–10% επί του αρχικού
μέσα σε 6 μήνες. Δεδομένου ότι υφίσταται μία συνεχής σχέση ανάμεσα στο BMI και τον καρδιαγγειακό
κίνδυνο, οι νεότερες οδηγίες έθεσαν ως στόχο της απώλειας βάρους στους 6 μήνες το πιο ελαστικό όριο
του ≥5% σε σχέση με το ≥10 % των παλαιότερων οδηγιών. Ενώ οι παλαιότερες οδηγίες αναφέρουν ως στόχους της απώλειας βάρους το 10% σε 6 μήνες ή 0,5–1
kg/εβδομάδα, οι νεότερες οδηγίες ορίζουν ως στόχο
μόνο το ποσοστό 5% και όχι την απόλυτη τιμή μείωσης του βάρους.
Οι νεότερες οδηγίες συστήνουν σε υπέρβαρους και
παχύσαρκους ενήλικες που θα ωφεληθούν από την
απώλεια βάρους την υιοθέτηση μιας ολοκληρωμένης
υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης για τουλάχιστον 6
μήνες. Ως βασικά στοιχεία που απαρτίζουν μία ολοκληρωμένη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση ορίζονται
τα εξής: (1) μέτρια υποθερμιδική δίαιτα, (2) αυξημένη σωματική δραστηριότητα, (3) χρήση συμπεριφορικών στρατηγικών που αυξάνουν τη συμμόρφωση
στις συστάσεις που αφορούν τη δίαιτα και την άσκηση. Η υποθερμιδική δίαιτα πρέπει να δημιουργεί ένα
ενεργειακό έλλειμμα τουλάχιστον 500 kcal/ημέρα,
το οποίο συχνά επιτυγχάνεται με δίαιτες 1200–1500
kcal/ημέρα για γυναίκες και 1500–1800 kcal/ημέρα
για άνδρες. Η αυξημένη σωματική δραστηριότητα
συστήνεται να περιλαμβάνει αερόβια σωματική άσκηση (όπως δυναμικό βάδισμα) για τουλάχιστον 150
min/εβδομάδα (ισοδύναμο με >30 min/ημέρα, τις περισσότερες ημέρες τις εβδομάδας). Υψηλότερα επίπεδα σωματικής άσκησης, 200–300 min/εβδομάδα,
συνιστώνται για τη διατήρηση του απωλεσθέντος
σωματικού βάρους ή την ελαχιστοποίηση της επαναπρόσληψης του σωματικού βάρους μακροπρόθεσμα
(>1 έτος). Η συμπεριφορική θεραπεία περιλαμβάνει
τακτικό έλεγχο από το ίδιο το άτομο της πρόσληψης
τροφής, της σωματικής δραστηριότητας και του σωματικού βάρους. Οι νεότερες οδηγίες συστήνουν την
υιοθέτηση πολύ εντατικοποιημένων ολοκληρωμένων υγιεινοδιαιτητικών παρεμβάσεων (τουλάχιστον
14 συνεδρίες σε 6 μήνες) μέσω άμεσης επαφής με ειδικούς στο αντικείμενο επαγγελματίες υγείας. Η χρήση ηλεκτρονικών μέσων ή τηλεφωνικής επικοινωνίας
με ειδικούς στο αντικείμενο επαγγελματίες υγείας ως
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Α. Χρήστου και Δ.Ν. Κιόρτσης
μέσον επίτευξης απώλειας βάρους αναγνωρίζεται ως
ένα αποδεκτό μέτρο παρέμβασης, το οποίο όμως έχει μικρότερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με την
άμεση επικοινωνία.
Η μείωση των προσλαμβανόμενων θερμίδων συστήνεται από τις νεότερες οδηγίες να επιτευχθεί με έναν
από τους ακόλουθους τρόπους:
• Προσδιορισμός
συγκεκριμένου στόχου όσον αφορά
την ενεργειακή πρόσληψη, η οποία θα πρέπει να είναι
μικρότερη από αυτήν που απαιτείται για την επίτευξη
ισοζυγίου ενέργειας (μετά από στάθμιση του σωματικού βάρους και του επιπέδου φυσικής δραστηριότητας), συνήθως 1200–1500 kcal/ημέρα για γυναίκες και
1500–1800 kcal/ημέρα για άνδρες.
• Μετά
από υπολογισμό των ενεργειακών απαιτήσεων
του ατόμου βάσει των κατευθυντήριων οδηγιών,4–6
συστήνεται δίαιτα που να δημιουργεί ενεργειακό έλλειμμα 500–750 kcal/ημέρα ή 30%.
• Ελεύθερη
δίαιτα (Ad libitum), κατά την οποία δεν συστήνεται συγκεκριμένο ενεργειακό έλλειμμα, αλλά η
μείωση της θερμιδικής πρόσληψης επιτυγχάνεται με
κάποια από τις δίαιτες με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα, οι οποίες περιλαμβάνουν αποκλεισμό ή ελαχιστοποίηση της κατανάλωσης συγκεκριμένων ομάδων
τροφών (π.χ. υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες τροφές, πτωχής σύστασης σε φυτικές ίνες τροφές,
υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη τροφές) ή κατανάλωση συγκεκριμένων τροφών.
Η επιλογή της συγκεκριμένης δίαιτας είναι σκόπιμο να εξατομικευθεί ανάλογα με τις προτιμήσεις του
ατόμου και την κατάσταση της υγείας του (π.χ. ένας
ασθενής με υπερχοληστερολαιμία θα ωφεληθεί περισσότερο από μια υποθερμιδική δίαιτα μειωμένης περιεκτικότητας σε κορεσμένα λιπαρά). Οι νεότερες οδηγίες
επιτρέπουν τη χρήση δίαιτας πολύ χαμηλών θερμίδων
(οριζόμενες ως ενεργειακό έλλειμμα <800 kcal/ημέρα)
μόνο σε περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων, υπό τη
στενή ιατρική επιτήρηση ειδικών και εφόσον εντάσσεται μέσα στα πλαίσια μιας πολύ εντατικοποιημένης υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης. Σε αυτές τις περιπτώσεις
απαιτείται στενή ιατρική επιτήρηση, επειδή ο ταχύς
ρυθμός απώλειας βάρους είναι δυνατόν να συνοδευτεί
από διάφορες επιπλοκές στην υγεία του ατόμου. Πρέπει
να τονιστεί ότι οι νεότερες οδηγίες δεν συστήνουν σαφώς δίαιτες πολύ χαμηλών θερμίδων, αλλά τις χαρακτηρίζουν ως μία ανεκτή υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, η
οποία όμως θα πρέπει να εφαρμόζεται κάτω από συγκεκριμένους όρους.
ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
Οι παλαιότερες οδηγίες συνιστούσαν ότι η μείωση
της ενεργειακής πρόσληψης ήταν αναγκαίο να επιτευχθεί με πιο επιθετικά μέτρα σε σύγκριση με τις
νεότερες οδηγίες. Συγκεκριμένα οι παλαιότερες οδηγίες έκριναν ότι θα πρέπει να δημιουργηθεί ένα ενεργειακό έλλειμμα 500–1000 kcal/ημέρα, οπότε μπορεί
να επιλεχθεί μία δίαιτα 1000–1200 kcal/ημέρα για γυναίκες και 1200–1500 kcal/ημέρα για άνδρες. Οι παλαιότερες οδηγίες, εκτός από τις προαναφερθείσες
ποσοτικές διαφορές των συστηνόμενων μειώσεων
στην ενεργειακή πρόσληψη που θα πρέπει να επιτευχθούν, δεν αναφέρουν ως μέσον διαιτητικής παρέμβασης τον περιορισμό ή την επιλογή συγκεκριμένων
ομάδων τροφών, τις οποίες αναφέρουν οι νεότερες
οδηγίες.
Σύμφωνα με τις νεότερες οδηγίες, καθώς η παρέμβαση που στοχεύει στην απώλεια βάρους είναι σε
εξέ λιξη, επιβάλλεται να αντιμετωπισθούν οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου (ΣΔ, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία) και νόσοι σχετιζόμενες με την παχυσαρκία.
Επίσης, κατά τη διάρκεια της απώλειας βάρους είναι
αναγκαίο να χρειαστεί μείωση της δοσολογίας των
αντιυπερτασικών φαρμάκων και των αντιδιαβητικών
φαρμάκων που μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία. Η ολοκληρωμένη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση
είναι δυνατόν να οδηγήσει σε απώλεια βάρους κατά
μέσον όρο 8 kg περίπου σε 6 μήνες. Αυτή η απώλεια
βάρους μεταφράζεται συνήθως σε μείωση 5–10% περίπου επί του αρχικού βάρους. Καθώς η προαναφερθείσα απώλεια βάρους 8 kg αποτελεί τον μέσον όρο
ατόμων με ένα μεγάλο εύρος μείωσης του σωματικού
βάρους, η ακριβής πρόβλεψη της απώλειας βάρους
για ένα συγκεκριμένο άτομο δεν είναι δυνατή. Μετά
από 6 μήνες παρέμβασης στους περισσότερους ασθενείς συμβαίνει εξισορρόπηση ανάμεσα στην ενεργειακή πρόσληψη και την κατανάλωση ενέργειας, οπότε
προκειμένου να επιτευχθεί επιπλέον απώλεια βάρους
απαιτείται πιο εντατικοποιημένη παρέμβαση, η οποία
θα οδηγήσει σε νέο ισοζύγιο ενέργειας. Εφόσον διαπιστωθεί η αδυναμία να επιτευχθεί ο προεπιλεγμένος
στόχος του 5–10% απώλειας βάρους ή να διατηρηθεί
αυτή η απώλεια στον χρόνο μέσω ολοκληρωμένων
υγιεινοδιαιτητικών παρεμβάσεων, είναι δυνατόν να
επιλεχθεί μία από τις ακόλουθες στρατηγικές: (1) εντατικοποίηση της συμπεριφορικής θεραπείας, (2) υιοθέτηση εναλλακτικής δίαιτας, συμπεριλαμβανομένου
του ενδεχομένου για αντικατάσταση γευμάτων, (3) σε
ασθενείς με BMI≥30 kg/m2 ή BMI≥27 kg/m2 με συννοσηρότητα, να προστεθεί φαρμακοθεραπεία (ορλιστάτη), (4) σε ασθενείς με BMI≥40 kg/m2 ή BMI≥35 kg/m2
83
με συννοσηρότητα, να παραπεμφθούν σε ειδικό για
το ενδεχόμενο χειρουργικής αντιμετώπισης. Εκτός
αυτού, σε περίπτωση μη ικανοποιητικής απώλειας
βάρους είναι σωστό να εξετασθεί το ενδεχόμενο της
λήψης φαρμάκων που αυξάνουν το σωματικό βάρος
και, εφόσον γίνεται λήψη τους, αν είναι δυνατή η προσαρμογή της δοσολογίας τους ή η διακοπή τους. Από
τα παραπάνω φαίνεται ότι οι ενδείξεις για προσθήκη
φαρμακοθεραπείας και για τη χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας των νεότερων οδηγιών είναι
ίδιες με τις παλαιότερες.
Πρέπει να τονιστεί ότι ο ρόλος της φαρμακοθεραπείας είναι να αυξήσει τη δυνατότητα του ασθενούς
να συμμορφωθεί σε μια υποθερμιδική δίαιτα, ώστε σε
συνδυασμό με αυξημένη σωματική άσκηση να επιτευχθούν οι επιδιωκόμενοι στόχοι της απώλειας βάρους.
Υπό αυτήν την έννοια, η φαρμακοθεραπεία είναι αναγκαίο να επιπροστίθεται μιας ολοκληρωμένης υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης που στοχεύει στην απώλεια
βάρους και σε καμία περίπτωση δεν επιτρέπεται να την
υποκαθιστά. Εάν ένας ασθενής λαμβάνει φαρμακευτική
αγωγή για την παχυσαρκία και δεν έχει επιτευχθεί απώλεια βάρους τουλάχιστον 5% επί του αρχικού βάρους
εντός 12 εβδομάδων υπό μέγιστη δοσολογία τού εν
λόγω φαρμάκου θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο
διακοπής του.
Οι νεότερες οδηγίες αναφέρουν ότι η χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας μπορεί να θεωρηθεί ως
μια πιθανή θεραπευτική επιλογή σε άτομα με BMI≥40
kg/m2 ή BMI≥35 kg/m2 με συνύπαρξη νόσων σχετιζόμενων με την παχυσαρκία, τα οποία επιθυμούν να χάσουν βάρος και η συμπεριφορική θεραπεία με ή χωρίς
φαρμακοθεραπεία απέτυχε να οδηγήσει σε απώλεια
βάρους ικανή για την επίτευξη των υγιεινοδιαιτητικών
στόχων. Στην επιλογή του είδους της χειρουργικής επέμβασης μπορούν να ληφθούν υπόψη η ηλικία του
ατόμου, η σοβαρότητα του βαθμού της παχυσαρκίας,
η ύπαρξη συννοσηρότητας σχετιζόμενης με την παχυσαρκία, η ύπαρξη χειρουργικών παραγόντων κινδύνου, η πιθανότητα βραχυπρόθεσμων ή μακροπρόθεσμων επιπλοκών, συμπεριφορικοί και ψυχοκοινωνικοί
παράγοντες, και οι παρεχόμενες δυνατότητες του συγκεκριμένου υγειονομικού ιδρύματος. Στην περίπτωση που τα οφέ λη της χειρουργικής αντιμετώπισης υπερτερούν του αντίστοιχου κινδύνου, η χειρουργική
αντιμετώπιση μπορεί να θεωρηθεί για το συγκεκριμένο άτομο ως μια πιθανή θεραπευτική επιλογή. Υπό αυτήν την έννοια δεν θα πρέπει όλα τα άτομα που πληρούν τα αντίστοιχα κριτήρια να κατευθύνονται αναγκαστικά για χειρουργική αντιμετώπιση, αλλά να θεω© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
84
ρούνται ως εν δυνάμει υποψήφιοι για αυτήν. Αξίζει να
σημειωθεί ότι η επιλογή των ασθενών για χειρουργική
αντιμετώπιση της παχυσαρκίας αποτελεί μια ιδιαίτερα
σύνθετη διαδικασία, η οποία πρέπει να διενεργείται
από ειδικούς χειρουργούς στο συγκεκριμένο αντικείμενο. Πάντως η χειρουργική αντιμετώπιση θα πρέπει
πάντοτε να χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική μιας
ολοκληρωμένης υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης.
Στα άτομα που ακολουθούν μία υγιεινοδιαιτητική
παρέμβαση η απώλεια βάρους συνήθως μεγιστοποιείται στους 6 μήνες με ακόλουθη δημιουργία πλατό,
και στη συνέχεια προοδευτική αύξηση του σωματικού βάρους. Το ίδιο πρότυπο ισχύει και στην περίπτωση της υποβοηθούμενης από φαρμακοθεραπεία
υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης, αν και η επαναπρόσληψη του σωματικού βάρους γίνεται με βραδύτερο
ρυθμό με συνεχιζόμενη χρήση του φαρμάκου. Στην
περίπτωση της χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας το βάρος φθάνει σε κατάσταση πλατό
μετά από ακόμα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η
συνέχιση της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης μετά την αρχική απώλεια βάρους έχει ως αποτέλεσμα
καλύτερη διατήρηση του απωλεσθέντος βάρους.
Προκειμένου να διατηρηθεί το απωλεσθέν βάρος είναι αναγκαίο να υιοθετηθούν συγκεκριμένες στρατηγικές, οι οποίες διαφέρουν από αυτές που στοχεύουν
στην απώλεια βάρους. Συγκεκριμένα, οι νεότερες οδηγίες συστήνουν την υιοθέτηση μακροπρόθεσμων
(διάρκειας τουλάχιστον ενός έτους) ολοκληρωμένων
υγιεινοδιαιτητικών προγραμμάτων διατήρησης του
σωματικού βάρους με μηνιαία ή πιο συχνή επικοινωνία (άμεση επαφή ή μέσω τηλεφώνου) με τον ειδικό.
Έτσι, συνιστώνται συχνή (τουλάχιστον μία φορά την
εβδομάδα) μέτρηση του βάρους από το ίδιο το άτομο και υιοθέτηση υποθερμιδικής δίαιτας και υψηλών
επιπέδων σωματικής άσκησης (>200 min/εβδομάδα),
τα οποία οδηγούν σε αποτελεσματικότερη διατήρηση του σωματικού βάρους.
Γενικά η μέτρηση του σωματικού βάρους και ο υπολογισμός του BMI συστήνονται από τις νεότερες οδηγίες να διενεργούνται τουλάχιστον μία φορά ανά έτος
για όλα τα άτομα. Για άτομα που ποτέ στη ζωή τους
δεν είχαν αυξημένο σωματικό βάρος και για αυτούς με
σταθερό σωματικό βάρος συνιστάται η μέτρηση του
σωματικού βάρους να γίνεται μία φορά τον χρόνο. Για
άτομα υπέρβαρα, παχύσαρκα και άτομα φυσιολογικού
σωματικού βάρους με προηγούμενο ιστορικό αυξημένου σωματικού βάρους συστήνεται συχνότερη μέτρηση του σωματικού βάρους.
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Α. Χρήστου και Δ.Ν. Κιόρτσης
Στην εικόνα 1 απεικονίζεται ένας απλοποιημένος αλγόριθμος αντιμετώπισης των υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων. Στον πίνακα 1 φαίνονται οι κύριες
διαφορές μεταξύ των νεότερων και των παλαιότερων
κατευθυντήριων οδηγιών.
3. Επίδραση της απώλειας βάρους
στους παράγοντες καρδιαγγειακού
κινδύνου και στην ολική θνητότητα
Οι νεότερες οδηγίες συστήνουν σε υπέρβαρους και
παχύσαρκους ενήλικες με καρδιαγγειακούς παράγοντες
κινδύνου (δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, ΣΔ) να εφαρμόζεται
συμβουλευτική παρέμβαση που να τους ενημερώνει ότι
οι υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις οι οποίες προκαλούν
ακόμα και μέτρια, διατηρημένη 3–5% απώλεια βάρους
επιφέρουν κλινικά σημαντικά οφέλη για την υγεία, ενώ
μεγαλύτερη απώλεια βάρους επάγει μεγαλύτερα οφέλη.
Συγκεκριμένα ορίζουν ότι η διατηρημένη 3–5% απώλεια
βάρους είναι πιθανό να προκαλέσει κλινικά σημαντική
μείωση σε τριγλυκερίδια του ορού, γλυκόζη νηστείας,
γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) και στον κίνδυνο
ανάπτυξης ΣΔ. Μεγαλύτερη απώλεια βάρους (>5%) είναι
δυνατό να οδηγήσει σε μείωση της Αρτηριακής Πίεσης
(ΑΠ), βελτίωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης
του ορού (LDL-C) και της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης του ορού (HDL-C), μείωση της ανάγκης φαρμακευτικής αγωγής για τον έλεγχο των ΑΠ, ΣΔ, λιπιδίων,
καθώς και επιπλέον ελάττωση των τριγλυκεριδίων ορού
και γλυκόζης νηστείας.
Σε υπέρβαρους και παχύσαρκους μη διαβητικούς ενήλικες, απώλεια βάρους 2,5–5,5 kg με υγιεινοδιαιτητικές
παρεμβάσεις (με ή χωρίς ορλιστάτη) σε χρονικό διάστημα τουλάχιστον 2 ετών μειώνει 30–60% τον κίνδυνο
ανάπτυξης ΣΔ τύπου 2.7 Επίσης, σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ενήλικες με ΣΔ τύπου 2, η απώλεια βάρους
οδηγεί οδηγεί σε βελτίωση του γλυκαιμικού προφίλ με
δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Συγκεκριμένα, απώλεια βάρους 2–5% οδηγεί σε μείωση της HbA1c 0,2–0,3%, ενώ
απώλεια βάρους 5–10% οδηγεί σε ελάττωση της HbA1c
0,6–1,0%.8,9 Αν και στη μακροπρόθεσμη παρακολούθηση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε παρεμβάσεις απώλειας βάρους είναι πιθανό να παρατηρηθεί κάποιου
βαθμού επαναπρόσληψη βάρους, η μερική επαναπρόσληψη βάρους συνοδεύεται από αύξηση της HbA1c, η
οποία ωστόσο παραμένει μειωμένη σε σχέση με τα επίπεδα πριν την παρέμβαση της απώλειας βάρους.8 Σε
υπέρβαρους και παχύσαρκους ενήλικες με ΣΔ τύπου 2,
η ορλιστάτη προστιθέμενη σε μία υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση αυξάνει την απώλεια βάρους (2–3 kg σε 1–2
85
ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
Ενδείξεις για βάρους
1. ΒΜΙ≥30 kg/m2
2. ΒΜΙ=25–30 kg/m2
με παράγοντες κινδύνου
Υπολογισμός ΒΜΙ
ΒΜΙ≥25 kg/m2
ΝΑΙ
ΒΜΙ=18,5–25 kg/m2
OXI
1. Aποφυγή βάρους
2. Αντιμετώπιση παραγόντων κινδύνου
Αξιολόγηση της θέλησης του ασθενούς
να τροποποιήσει τον τρόπο
ζωής προκειμένου να βάρος
OXI
ΝΑΙ
Ολοκληρωμένη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση
με ή χωρίς επιβοηθητικές θεραπείες
(φαρμακευτική, χειρουργική)
≥5% βάρους και επίτευξη
υγιεινοδιαιτητικών στόχων
Παρακολούθηση
και διατήρηση βάρους
ΝΑΙ
OXI
Επιλογές:
1. Εντατικοποίηση συμπεριφορικής θεραπείας
2. Αλλαγή δίαιτας
3. Φαρμακοθεραπεία (ΒΜΙ≥30 kg/m2 ή ΒΜΙ≥27 kg/m2 με συννοσηρότητα)
4. Εγχείρηση (ΒΜΙ≥40 kg/m2) ή ΒΜΙ≥35 kg/m2 με συννοσηρότητα)
Εικόνα 1. Αλγόριθμος αντιμετώπισης των υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων.
ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Κύριες διαφορές μεταξύ των νεότερων και των παλαιότερων κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση των
υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων.
Παλαιότερες Οδηγίες
Νεότερες Οδηγίες
Ενδείξεις απώλειας βάρους
1. Παχύσαρκοι ή
2. Υπέρβαροι ή με αυξημένη περίμετρο μέσης και τουλάχιστον 2 παράγοντες κινδύνου
1. Παχύσαρκοι ή
2. Υπέρβαροι με τουλάχιστον έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (ΣΔ, προδιαβήτης, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αυξημένη περίμετρος μέσης) ή
με ύπαρξη νόσου σχετιζόμενη με την παχυσαρκία
Στόχος απώλειας βάρους
10% σε 6 μήνες ή 0,5–1 kg/εβδομάδα
5% σε 6 μήνες
Τρόποι μείωσης θερμιδικής
πρόσληψη
Ενεργειακό έλλειμμα 500–1000 kcal/
ημέρα (δίαιτα με 1000–1200 kcal/
ημέρα για γυναίκες και 1200–1500
kcal/ημέρα για άνδρες)
1. Ενεργειακή πρόσληψη: 1200–1500 kcal/ημέρα για
γυναίκες και 1500–1800 kcal/ημέρα για άνδρες
2. Ενεργειακό έλλειμμα 500–750 kcal/ημέρα ή 30%
3. Ελεύθερη δίαιτα με περιορισμό ή επιλογή
συγκεκριμένων ομάδων τροφών
έτη) και βελτιώνει το γλυκαιμικό προφίλ ανεξάρτητα
από την προκαλούμενη απώλεια βάρους (0,4% μείωση
HbA1c στο 1 έτος).10
Σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ενήλικες, η απώλεια
βάρους βελτιώνει το λιπιδαιμικό προφίλ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.11 Απώλεια βάρους 3 kg προκαλεί μια μέση μείωση των τριγλυκεριδίων του ορού τουλάχιστον 15
mg/dL. Απώλεια βάρους 5–8 kg προκαλεί μείωση 5 mg/
dL περίπου της LDL-C και αύξηση της HDL-C 2–3 mg/dL.
Σε περιπτώσεις απώλειας βάρους κάτω των 3 kg, οι προκαλούμενες μεταβολές των λιπιδαιμικών παραμέτρων είναι πιο ήπιες και λιγότερο προβλέψιμες. Σε υπέρβαρους
και παχύσαρκους ενήλικες, η ορλιστάτη προστιθέμενη
σε μια υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση οδηγεί σε επιπλέον
μείωση 8–12 mg/dL στην LDL-C, 1 mg/dL επιπλέον ελάτ© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
86
τωση στην HDL-C και μη προβλέψιμες μεταβολές στα
τριγλυκερίδια του ορού.12
Σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ενήλικες με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο υπάρχει μια δοσοεξαρτώμενη σχέση ανάμεσα στο μέγεθος της απώλειας
βάρους και τη μείωση της ΑΠ.13 Απώλεια βάρους 5%
προκαλεί μείωση στη συστολική και τη διαστολική ΑΠ
3 και 2 mmHg αντίστοιχα, ενώ απώλεια βάρους λιγότερο από 5% οδηγεί σε ηπιότερες και μη προβλέψιμες
μεταβολές στην ΑΠ. Εκτός αυτού, απώλεια βάρους 5%
οδηγεί σε μείωση της ανάγκης χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμάκων.
Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν έχει μελετηθεί μέχρι σήμερα εάν ο βαθμός βελτίωσης των διαφόρων παραγόντων κινδύνου μετά από απώλεια βάρους επηρεάζεται
από τη φυλή, την ηλικία, το φύλο και το BMI. Επίσης,
δεν έχει βρεθεί ποια είναι η ιδανική τακτική για την
ανίχνευση ατόμων που μπορούν να ωφεληθούν από
την απώλεια βάρους.
4. Τα ισχύοντα όρια BMI και περιμέτρου
μέσης σε σχέση με τον καρδιαγγειακό
κίνδυνο και την ολική θνητότητα
Από τις νεότερες οδηγίες συστήνεται να χρησιμοποιούνται τα τρέχοντα όρια για τους υπέρβαρους
(BMI=25–29,9 kg/m2) και παχύσαρκους (BMI≥30 kg/
m2) προκειμένου να ανευρεθούν άτομα με αυξημένο
καρδιαγγειακό κίνδυνο και να χρησιμοποιούνται τα
τρέχοντα όρια για την παχυσαρκία προκειμένου να ανευρεθούν άτομα με αυξημένο κίνδυνο για θάνατο από
όλα τα αίτια. Επίσης, στους υπέρβαρους και παχύσαρκους ενήλικες οι νεότερες οδηγίες συστήνουν μέτρηση
ύψους και σωματικού βάρους για τον υπολογισμό του
BMI και μέτρηση περιμέτρου μέσης μία φορά τον χρόνο ή και συχνότερα.
Όσο αυξάνεται το BMI τόσο αυξάνεται ο κίνδυνος
ανάπτυξης ΣΔ τύπου 2 σε ολόκληρο το φάσμα των τιμών του BMI, χωρίς να φαίνεται να υπάρχει συγκεκριμένος ουδός.14 Μεταξύ των υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων, όσο αυξάνεται το BMI τόσο αυξάνεται
ο κίνδυνος θανατηφόρου ή μη Οξέος Εμφράγματος
του Μυοκαρδίου (ΟΕΜ).15 Με τα ισχύοντα όρια BMI,
υπέρβαροι και παχύσαρκοι έχουν αυξημένο κίνδυνο
θανατηφόρου ή μη ΟΕΜ σε σχέση με άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους (BMI=18,5–25,0 kg/m2).
Όσο αυξάνεται το BMI τόσο αυξάνεται ο κίνδυνος
τόσο για ισχαιμικό όσο και για αιμορραγικό ΑΕΕ σε ολόκληρο το φάσμα του BMI.16 Μάλιστα η συγκεκριμέ© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Α. Χρήστου και Δ.Ν. Κιόρτσης
νη συσχέτιση υφίσταται και μετά από στάθμιση για
την ύπαρξη ιστορικού υπέρτασης, ΣΔ και υπερχοληστερολαιμίας. Ενώ η καρδιαγγειακή θνητότητα είναι
καλά επιβεβαιωμένο ότι είναι αυξημένη σε άτομα παχύσαρκα σε σχέση με άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους, στους υπέρβαρους δεν έχει καταγραφεί
σταθερά ότι είναι σαφώς αυξημένη.17 Εκτός αυτού, η
θνητότητα από όλα τα αίτια είναι αυξημένη σε παχύσαρκους ενήλικες σε σχέση με άτομα φυσιολογικού
βάρους.18 Αυτό ισχύει κυρίως για τους παχύσαρκους
κλάσης II και III. Ωστόσο, οι υπέρβαροι δεν φαίνεται
να έχουν αυξημένη ολική θνητότητα σε σχέση με άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους.18,19 Τα ανωτέρω συμπεράσματα ισχύουν τόσο για τους άνδρες
όσο και για τις γυναίκες.
Αν και είναι καλά επιβεβαιωμένο ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνει με την αύξηση της περιμέτρου
μέσης με συνεχή τρόπο χωρίς την ύπαρξη συγκεκριμένου ουδού,15 δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν
την προγνωστική αξία των τρεχόντων ορίων περιμέτρου μέσης σε σχέση με άλλα. Υπό αυτή την έννοια η
επιλογή των συγκεκριμένων ορίων είναι κατά κάποιον
τρόπο αυθαίρετη, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι τα όρια
αυτά στερούνται κλινικής χρησιμότητας. Πάντως έχει
δειχθεί ότι η συσχέτιση του καρδιαγγειακού κινδύνου
με την περίμετρο μέσης είναι ισχυρότερη σε σχέση με
το BMI.15
Χρειάζεται η διενέργεια μελετών που να συγκρίνουν
τα τρέχοντα όρια BMI και περιμέτρου μέσης με εναλλακτικά όρια, όσον αφορά τη δυνατότητα πρόβλεψης
του κινδύνου, ώστε να αυξηθεί η ειδικότητα ανίχνευσής τους. Επίσης, είναι αναγκαίο να μελετηθούν τόσο
οι ανεξάρτητες όσο και οι συνδυασμένες επιδράσεις
του BMI και της περιμέτρου μέσης στην πρόβλεψη του
κινδύνου, προκειμένου να διευκρινιστεί εάν ο συνδυασμός τους οδηγεί σε καλύτερη πρόβλεψη κινδύνου σε
σχέση με το καθένα ξεχωριστά.
5. Η επίδραση διαφορετικών ειδών δίαιτας
στην απώλεια βάρους και στη διατήρηση
του απωλεσθέντος βάρους
Όσον αφορά τη σύσταση της εφαρμοζόμενης δίαιτας, οι διαιτητικές παρεμβάσεις είναι δυνατόν να περιλαμβάνουν:
• Δίαιτα
με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της
Ευρωπαϊκής Εταιρείας για τη μελέτη του ΣΔ, η οποία
στοχεύει στην κατανάλωση συγκεκριμένων ομάδων
ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
τροφών και όχι στη δημιουργία συγκεκριμένου ενεργειακού ελλείμματος.
• Δίαιτα
υψηλότερης περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες
(25% επί του συνόλου των θερμίδων από πρωτεΐνες,
30% από λίπη, 45% από υδατάνθρακες).
• Υποθερμιδική δίαιτα υψηλότερης περιεκτικότητας σε
πρωτεΐνες, τύπου ζώνης (5 γεύματα/ημέρα με 30%
επί του συνόλου των θερμίδων από πρωτεΐνες, 30%
από λίπη, 40% από υδατάνθρακες), χωρίς συγκεκριμένο καθορισμό του ποσού της ενεργειακής μείωσης.
• Υποθερμιδική
χορτοφαγική δίαιτα με κατανάλωση
από τα ζωικής προέλευσης προϊόντα μόνο γαλακτοκομικών προϊόντων και αυγών (lacto-ovo-vegetarian
diet).
• Υποθερμιδική
δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες (αρχικά <20 g/ημέρα υδατάνθρακες)
χωρίς συγκεκριμένο καθορισμό του ποσού της ενεργειακής μείωσης.
• Υποθερμιδική
χορτοφαγική (αποκλεισμός όλων των
ζωικών προϊόντων), χαμηλών λιπαρών δίαιτα (10–25%
επί του συνόλου των θερμίδων από λίπη) χωρίς συγκεκριμένο καθορισμό του ποσού της ενεργειακής
μείωσης.
• Υποθερμιδική,
χαμηλών λιπαρών δίαιτα (20% επί του
συνόλου των θερμίδων από λίπη) χωρίς συγκεκριμένο καθορισμό του ποσού της ενεργειακής μείωσης.
• Υποθερμιδική,
χαμηλού γλυκαιμικού φορτίου δίαιτα,
με ή χωρίς συγκεκριμένο καθορισμό του ποσού της
ενεργειακής μείωσης.
• Υποθερμιδική
χαμηλών λιπαρών δίαιτα (≤30% λιπαρά), με αυξημένη κατανάλωση γαλακτοκομικών προϊόντων (4 μερίδες/ημέρα) με ή χωρίς αυξημένη κατανάλωση φυτικών ινών και με ή χωρίς την κατανάλωση
τροφών με χαμηλό γλυκαιμικό φορτίο.
• Υποθερμιδική
δίαιτα στοχευμένη σε συγκεκριμένα
θρεπτικά συστατικά (15% ή 25% πρωτεΐνες, 20% ή
40% λιπαρά και 35% ή 45% ή 55% ή 65% υδατάνθρακες επί του συνόλου των θερμίδων).
• Υποθερμιδική μεσογειακή δίαιτα.
• Υποθερμιδική
δίαιτα με μέτρια κατανάλωση πρωτεϊνών (12% πρωτεΐνες, 58% υδατάνθρακες, 30% λιπαρά
επί του συνόλου των θερμίδων).
• Κατανάλωση
γευμάτων υψηλού ή χαμηλού γλυκαιμικού φορτίου με στόχο τη μείωση της ενεργειακής
πρόσληψης.
• Το
πρώτο βήμα της δίαιτας της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (μείωση της ενεργειακής πρόσληψης σε 1500–1800 kcal/ημέρα με λίπη <30% επί
87
του συνόλου των θερμίδων και κορεσμένα λίπη
<10%).
Μεταξύ των διαφόρων ειδών δίαιτας δεν έχει βρεθεί
ότι κάποια από αυτές είναι ιδανική για απώλεια βάρους
ή ότι υπερέχει σαφώς σε σχέση με τις άλλες.
Κατά τη διάρκεια της διαιτητικής παρέμβασης η απώλεια βάρους μεγιστοποιείται περίπου στους 6 μήνες,
ενώ το συνολικό απωλεσθέν βάρος είναι μικρότερο
στους επόμενους μήνες, λόγω βραδείας επαναπρόσληψής του (4–12 kg στους 6 μήνες, 4–10 kg στο 1 έτος, 3–4
kg στα 2 έτη). Το μέγεθος της απώλειας βάρους μετά
από 6–12 μήνες υποθερμιδικής δίαιτας (ενεργειακό έλλειμμα 500–750 kcal/ημέρα) δεν διαφέρει μεταξύ δίαιτας χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (λίπη<30% επί
του συνόλου των θερμίδων) και δίαιτας υψηλότερης
περιεκτικότητας σε λιπαρά (λίπη>40% επί του συνόλου
των θερμίδων).20 Δίαιτες αυξημένης περιεκτικότητας σε
πρωτεΐνες (25% επί του συνόλου των θερμίδων) οδηγούν σε παρόμοια απώλεια βάρους σε σχέση με δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες (15% επί του
συνόλου των θερμίδων), σε περίπτωση που οι εν λόγω
δίαιτες είναι υποθερμιδικές (500–750 kcal/ημέρα ενεργειακό έλλειμμα).21
Άρα φαίνεται ότι το μέγεθος της απώλειας βάρους εξαρτάται από το ενεργειακό ισοζύγιο μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας, δηλαδή από το πόσο
υποθερμιδική είναι μια δίαιτα και όχι από τη σύστασή
της. Η σύσταση όμως της δίαιτας είναι δυνατόν να επηρεάζει τη δυνατότητα συμμόρφωσης του ατόμου
σε αυτήν καθώς και τη δυνατότητα διατήρησης του
απωλεσθέντος βάρους. Για παράδειγμα δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δημιουργούν μειωμένο αίσθημα κορεσμού και καθιστούν το άτομο πιο επιρρεπές στην κατανάλωση μεγαλύτερων ποσοτήτων
τροφής. Υπό αυτή την έννοια η επιλογή της δίαιτας επιβάλλεται να είναι εξατομικευμένη και μια δίαιτα που
είναι πολύ αποτελεσματική σε ένα άτομο ενδέχεται να
μην είναι αποτελεσματική σε κάποιον άλλον ασθενή.
Έτσι, άτομα με έντονη σωματική άσκηση εκ των πραγμάτων θα χρειαστούν δίαιτες υψηλότερης περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες. Επίσης, πρέπει να σημειωθεί
ότι σύσταση των θρεπτικών συστατικών της δίαιτας
επηρεάζει συγκεκριμένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Συγκεκριμένα, με μέτρια απώλεια
βάρους, δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά
και υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες σε σχέση με δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και
χαμηλής σε υδατάνθρακες προκαλούν μεγαλύτερη
μείωση της LDL-C, μικρότερη μείωση στα τριγλυκερί© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
88
δια του ορού και μικρότερη αύξηση της HDL-C. 22 Δεν
είναι δυνατόν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα από τα μέχρι σήμερα βιβλιογραφικά δεδομένα για την
επίδραση της σύστασης της δίαιτας στην ΑΠ και για
την επίδραση των απλών ή σύνθετων υδατανθράκων
στην απώλεια βάρους.
6. Η επίδραση των ολοκληρωμένων
υγιεινοδιαιτητικών προγραμμάτων
στην απώλεια βάρους και στη διατήρηση
του απωλεσθέντος βάρους
Η ολοκληρωμένη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση η
οποία περιλαμβάνει υποθερμιδική δίαιτα, σωματική
άσκηση και συμπεριφορικές στρατηγικές, οδηγεί σε
μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε σχέση με τη συνήθη
αντιμετώπιση (μόνο συμβουλές και εκπαίδευση του ατόμου) τόσο βραχυπρόθεσμα (6 μήνες), όσο και μεσοπρόθεσμα (1 έτος) και μακροπρόθεσμα (πάνω από 1
έτος). 23 Ωστόσο, ακόμη και μέσα στα πλαίσια της ολοκληρωμένης υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης, μακροπρόθεσμα υφίσταται μικρή προοδευτική αύξηση του
σωματικού βάρους (κατά μέσον όρο 1–2 kg/έτος) σε
σχέση με τα επίπεδα 6–12 μήνες μετά την έναρξη της
παρέμβασης. 23 Όσον αφορά τον βαθμό εντατικοποίησης μιας ολοκληρωμένης υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης, πολύ εντατικοποιημένες παρεμβάσεις (≥14 συνεδρίες σε 6 μήνες) προκαλούν μεγαλύτερη απώλεια
βάρους σε σχέση με ελάχιστα-μέτρια εντατικοποιημένες παρεμβάσεις. Μέτρια εντατικοποιημένες (1–2 συνεδρίες ανά μήνα) ολοκληρωμένες υγιεινοδιαιτητικές
παρεμβάσεις συνήθως προκαλούν απώλεια βάρους
2–4 kg σε 6–12 μήνες, η οποία είναι μεγαλύτερη σε
σχέση με τη συνήθη παρέμβαση. Ελάχιστα εντατικοποιημένες (λιγότερο συχνά από μία συνεδρία τον μήνα) ολοκληρωμένες υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις
προκαλούν απώλεια βάρους η οποία δεν φαίνεται να
είναι μεγαλύτερη σε σχέση με τη συνήθη παρέμβαση.
Χαμηλής-μέτριας εντατικοποίησης υγιεινοδιαιτητικές
παρεμβάσεις για απώλεια βάρους σε υπέρβαρους και
παχύσαρκους ενήλικες –οι οποίες παρακολουθούνται
αποκλειστικά από μη εξειδικευμένο προσωπικό πρωτοβάθμιας περίθαλψης– δεν έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικές.
Πολύ εντατικοποιημένες ολοκληρωμένες υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις, οι οποίες περιλαμβάνουν ιατρικά
επιτηρούμενες πολύ υποθερμιδικές δίαιτες με αποκλειστική χρήση ενεργειακών συμπληρωμάτων, προκαλούν απώλεια βάρους περίπου 14,2–21 kg σε 11–14
εβδομάδες, ενώ αναμένεται επαναπρόσληψη σωματι© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Α. Χρήστου και Δ.Ν. Κιόρτσης
κού βάρους 3,1–3,7 kg κατά τις επόμενες 21–38 εβδομάδες όπου δεν συνεχίζεται η παρέμβαση.
Μετά την αρχική απώλεια βάρους παρατηρείται κάποιου βαθμού κατά μέσον όρο επαναπρόσληψη του
σωματικού βάρους, με μεγαλύτερη επαναπρόσληψη
να παρατηρείται μετά από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Έτσι, οι νεότερες οδηγίες συστήνουν σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ενήλικες που έχουν χάσει
βάρος την υιοθέτηση ενός μακροπρόθεσμου (τουλάχιστον για 1 έτος) ολοκληρωμένου προγράμματος
που στοχεύει στη διατήρηση του απωλεσθέντος σωματικού βάρους. Συγκεκριμένα από τις νεότερες οδηγίες συστήνεται η διατήρηση του σωματικού βάρους
να επιτευχθεί με τη βοήθεια τακτικής επικοινωνίας
(τουλάχιστον μία φορά τον μήνα) με ειδικούς στο αντικείμενο επαγγελματίες υγείας, είτε μέσω άμεσης επαφής είτε μέσω τηλεφώνου, με σκοπό την εφαρμογή
υποθερμιδικής δίαιτας, υψηλών επιπέδων σωματικής
άσκησης (200–300 min/εβδομάδα) και τακτικού αυτοελέγχου του σωματικού βάρους (τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα). Πράγματι, έχει βρεθεί ότι η συνεχιζόμενη εντατικοποιημένη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (με άμεση επαφή ή μέσω τηλεφώνου) που στοχεύει
στη διατήρηση του απωλεσθέντος σωματικού βάρους, όταν εφαρμόζεται για περιόδους έως 2,5 ετών
μετά την αρχική απώλεια βάρους, μειώνει την επαναπρόσληψη του σωματικού βάρους σε σύγκριση με
τη συνήθη πρακτική της ελάχιστης παρέμβασης κατά
την παρακολούθηση. Ωστόσο, η ιδανική διάρκεια παροχής των προγραμμάτων διατήρησης του σωματικού
βάρους δεν έχει βρεθεί μέχρι σήμερα. Μεταξύ των
υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων που συμμετέχουν σε ένα πολύ εντατικοποιημένο μακροπρόθεσμο
πρόγραμμα διατήρησης του σωματικού βάρους, 35–
60% διατηρούν απώλεια βάρους τουλάχιστον 5% επί
του αρχικού σωματικού βάρους σε μια παρακολούθηση άνω των 2 ετών.
7. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι που απορρέουν
από τους διαφόρους τύπους χειρουργικής
αντιμετώπισης της παχυσαρκίας
Οι νεότερες οδηγίες δεν προωθούν περισσότερο
κάποια από τις διάφορες μεθόδους χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας. Οι μέθοδοι χειρουργικής
αντιμετώπισης της παχυσαρκίας περιλαμβάνουν:
• Λαπαροσκοπική
τοποθέτηση γαστρικού δακτυλίου
[Laparoscopic adjustable gastric banding (LAGB)].
ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
• Λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη [Laparoscopic
Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)].
• Γαστρική
παράκαμψη με ανοικτό χειρουργείο (Open
RYGB).
• Χολοπαγκρεατική
εκτροπή [Biliopancreatic diversion
(BPD) with and without duodenal switch].
• Επιμήκης γαστρεκτομή (Sleeve gastrectomy).
Σε παχύσαρκους ενήλικες η χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας προκαλεί μεγαλύτερη απώλεια βάρους, καλύτερη διατήρηση του απωλεσθέντος
σωματικού βάρους, και έχει πιο ευνοϊκή επίδρασή σε
σχετιζόμενη με την παχυσαρκία συννοσηρότητα σε
σύγκριση με τη συνήθη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση,
τη φαρμακευτική θεραπεία της παχυσαρκίας και την
ιατρικά επιτηρούμενη απώλεια βάρους. 24 Το μέγεθος
της εν λόγω απώλειας βάρους εξαρτάται από τον τύπο
της επέμβασης και από το αρχικό σωματικό βάρος. Οι
διάφορες χειρουργικές μέθοδοι όταν εφαρμόζονται
σε παχύσαρκους ενήλικες επιφέρουν μια μέση απώλεια βάρους 20–35% στα 2–3 έτη σε σχέση με τα βασικά επίπεδα, ενώ προκαλούν 14–37% μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε σύγκριση με τις μη χειρουργικές μεθόδους απώλειας βάρους. Σε παχύσαρκους ενήλικες οι
εγχειρητικές μέθοδοι στα 2–3 έτη προκαλούν μείωση
της γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας, μειώνουν την
επίπτωση του ΣΔ τύπου 2 και αυξάνουν την πιθανότητα υποστροφής του ΣΔ στα άτομα που ήταν διαβητικά
πριν την επέμβαση. 24 Σε παχύσαρκα άτομα που επιτυγχάνεται 20–35% απώλεια βάρους 2–3 έτη μετά από
χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας προκαλείται μείωση της ΑΠ, της ανάγκης για αντιυπερτασική
αγωγή, των τριγλυκεριδίων του ορού, και αύξηση της
HDL-C σε σχέση με τις μη χειρουργικές μεθόδους αντιμετώπισης. 24 Εκτός αυτού, τα περισσότερα μέτρα εκτίμησης της ποιότητας ζωής βελτιώνονται στα 2–10 έτη
μετά τη χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. 25
Παράλληλα, φαίνεται να υφίσταται μακροπρόθεσμη
μείωση της ολικής θνητότητας σε παχύσαρκα άτομα
μετά από χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας
(κυρίως μετά από τοποθέτηση γαστρικού δακτυλίου)
σε σχέση με μη χειρουργικά μέτρα αντιμετώπισης. 24
Με τα μέχρι τώρα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν είναι
δυνατόν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τα
οφέλη της χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας όσον αφορά την απώλεια βάρους και την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου σε
άτομα με BMI<35 kg/m2.
Η απώλεια βάρους μετά από χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι μεγαλύτερη στην περίπτωση
89
της γαστρικής παράκαμψης σε σύγκριση με τη LAGB.26
Παράλληλα, η BPD, η γαστρική παράκαμψη και η επιμήκης γαστρεκτομή φαίνεται να προκαλούν παρόμοια
απώλεια βάρους. 27 H γαστρική παράκαμψη προκαλεί
μεγαλύτερη μείωση της επίπτωσης της υπέρτασης και
της δυσλιπιδαιμίας και μεγαλύτερη βελτίωση του γλυκαιμικού προφίλ σε σχέση με τη LAGB. 26 Χρειάζεται η
διενέργεια επιπλέον μελετών που να διερευνούν τα χαρακτηριστικά που καθιστούν ένα άτομο πιο κατάλληλο
για έναν συγκεκριμένο τύπο επέμβασης σε σχέση με
τους άλλους τύπους.
Οι περιεγχειρητικές (πρώτες 30 ημέρες) και μακροπρόθεσμες (μετά τις 30 ημέρες) επιπλοκές μετά από χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο της επέμβασης και τους παράγοντες κινδύνου του ασθενούς. Η LAGB όταν διενεργείται από έναν
έμπειρο χειρουργό οδηγεί σε μη συχνές περιεγχειρητικές επιπλοκές, οι οποίες συνήθως είναι μη θανατηφόρες
και διακρίνονται σε μείζονες (1%), όπως εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση και επανεπεμβάσεις, και ελάσσονες (3%),
όπως επιμόλυνση τραύματος. Οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές της LAGB συνεχίζουν να συμβαίνουν με την πάροδο του χρόνου και πιθανώς να απαιτηθεί χειρουργική
διόρθωσή τους. Αυτές περιλαμβάνουν μετακίνηση του
δακτυλίου (3–4%), διάβρωση του τοιχώματος του στομάχου (1%) και επιπλοκές από τον διαδερμικό καθετήρα
(5–11%). Η μακροπρόθεσμη αποτυχία της LAGB κυμαίνεται σε 2–34% και καθιστά αναγκαία την απομάκρυνση
του δακτυλίου με ή χωρίς τη διενέργεια άλλης εγχείρησης για την παχυσαρκία. Ο πιο συχνός λόγος για την
απομάκρυνση του δακτυλίου είναι η μη ικανοποιητική
απώλεια βάρους. Η γαστρική παράκαμψη όταν διενεργείται από έμπειρο χειρουργό οδηγεί σε περιεγχειρητικές
επιπλοκές (2–18%), οι οποίες διακρίνονται σε μείζονες (4–
5%), όπως θάνατος (0,2%), εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση
με ή χωρίς πνευμονική εμβολή (0,4%), ανάγκη για επανεπέμβαση (3–5%), και ελάσσονες. Οι εν λόγω επιπλοκές
είναι λιγότερο συχνές με τη λαπαροσκοπική προσέγγιση
σε σχέση με το ανοικτό χειρουργείο. Η BPD προκαλεί περιεγχειρητικές επιπλοκές σε 2–8% των περιπτώσεων, οι
οποίες περιλαμβάνουν θάνατο, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, διαφυγή από την αναστόμωση, αιμορραγία και
επιπλοκές τραύματος. Οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές
της BPD περιλαμβάνουν κοιλιοκήλη (78%), έλλειψη βιταμίνης D (έως και 40%), αναιμία (13–20%), σιδηροπενία
(17%), έλλειψη πρωτεϊνών (0,3–3%), έλλειψη Zn (6%) και
νευροπάθεια (0,4%). Γενικά η BPD προκαλεί τον μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση επιπλοκών σε διαφόρους
θρεπτικούς παράγοντες σε σχέση με τις άλλες μεθόδους
χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας, λόγω του
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
90
μεγάλου μήκους του λεπτού εντέρου που παρακάμπτεται. Δεν υπάρχουν επαρκή βιβλιογραφικά δεδομένα για
την ακριβή εκτίμηση της συχνότητας των επιπλοκών της
επιμήκους γαστρεκτομής.
Τέλος, οι νεότερες οδηγίες δεν ασχολήθηκαν με τη
σχετιζόμενη με την παχυσαρκία γενετική, τα επεισόδια
ακατάσχετης υπερφαγίας (binge eating), τη φαρμακοθεραπεία της παχυσαρκίας, την αντιμετώπιση των παχύσαρκων γυναικών κατά τη διάρκεια της κύησης, και
το ισοζύγιο οφέλους-κόστους των παρεμβάσεων αντιμετώπισης της παχυσαρκίας.
8. Συμπεράσματα
Οι νεότερες οδηγίες του 2013 για την αντιμετώπιση
των παχύσαρκων και υπέρβαρων ενηλίκων είναι σε
μεγάλο βαθμό συμβατές με τις παλαιότερες του 1998.
Τα συνιστώμενα όρια για το BMI και την περίμετρο μέσης είναι αμετάβλητα. Οι νεότερες οδηγίες συστήνουν
την υιοθέτηση της ολοκληρωμένης υγιεινοδιαιτητικής
παρέμβασης, η οποία περιλαμβάνει μέτρια υποθερμιδική δίαιτα, σωματική άσκηση και συμπεριφορικές
στρατηγικές. Μάλιστα οι νεότερες οδηγίες ορίζουν ως
στόχο το πιο ελαστικό 5% απώλειας βάρους σε 6 μήνες και όχι το 10% των παλαιότερων οδηγιών. Επίσης,
θεωρείται ως ιδανική παρέμβαση αυτή που είναι πολύ εντατικοποιημένη, οριζόμενη ως τουλάχιστον 14
συνεδρίες ανά 6 μήνες με ειδικό στο αντικείμενο επαγγελματία υγείας. Η χειρουργική αντιμετώπιση της
παχυσαρκίας αποτελεί μια δυνητική επιλογή σε άτομα
που δεν έχουν επιτύχει τους υγιεινοδιαιτητικούς στόχους με BMI≥40 kg/m2 ή BMI≥35 kg/m2 με συννοσηρότητα.
Βιβλιογραφία
1. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK et al. Prevalence of obesity and
trends in the distribution of body mass index among US adults,
1999-2010. JAMA 2012, 307:491–497
2. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM et al. 2013 AHA/ACC/
TOS Guideline for the Management of Overweight and Obesity
in Adults: A Report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
and The Obesity Society. Circulation. 2013 (Epub ahead of print)
3. National Institutes of Health. Clinical Guidelines on the
Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and
Obesity in Adults—The Evidence Report. National Institutes of
Health. Obes Res 1998, 6(Suppl 2):51S–209S
4. Harris JA, Benedict FG. A biometric study of basal metabolism
in man. Carnegie Institute of Washington publication 279.
Washington, DC: Carnegie Institution of Washington, 1919
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Α. Χρήστου και Δ.Ν. Κιόρτσης
5. Mifflin MD, St Jeor ST, Hill LA et al; A new predictive equation for
resting energy expenditure in healthy individuals. Am J Clin Nutr
1990, 51:241–247
6. World Health Organization. Energy and Protein Requirements.
Report of Joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. Technical
Report Series No. 724. Geneva, World Health Organization,
1985:1–206
7. Norris SL, Zhang X, Avenell A et al. Long-term non-pharmacological weight loss interventions for adults with prediabetes.
Cochrane Database Syst Rev 2005:CD005270
8. Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight
and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes
mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern
Med 2010, 170:1566–1575
9. Norris SL, Zhang X, Avenell A et al. Long-term non-pharmacologic weight loss interventions for adults with type 2 diabetes.
Cochrane Database Syst Rev 2005:CD004095
10. Avenell A, Brown TJ, McGee MA et al. What interventions should
we add to weight reducing diets in adults with obesity? A systematic review of randomized controlled trials of adding drug
therapy, exercise, behaviour therapy or combinations of these
interventions. J Hum Nutr Diet 2004, 17:293–316
11. Poobalan A, Aucott L, Smith WCS et al. Effects of weight loss in
overweight/obese individuals and long-term lipid outcomes-a
systematic review. Obes Rev 2004, 5:43–50
12. Hutton B, Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid
profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials. Am
J Clin Nutr 2004, 80:1461–1468
13. Horvath K, Jeitler K, Siering U et al. Long-term effects of weightreducing interventions in hypertensive patients: systematic
review and meta-analysis. Arch Intern Med 2008, 168:571–580
14. Bays HE1, Chapman RH, Grandy S. SHIELD Investigators'
Group. The relationship of body mass index to diabetes mellitus,
hypertension and dyslipidaemia: comparison of data from two
national surveys. Int J Clin Pract 2007, 61:737–747
15. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study
Investigators. Obesity and the risk of myocardial infarction in
27,000 participants from 52 countries: a case-control study.
Lancet 2005, 366:1640–1649
16. Kurth T, Gaziano JM, Berger K et al. Body mass index and the risk
of stroke in men. Arch Intern Med 2002, 162:2557–2562
17. Jiang J, Ahn J, Huang WY et al. Association of obesity with cardiovascular disease mortality in the PLCO trial. Prev Med 2013,
57:60–64
18. Flegal KM, Kit BK, Orpana H et al. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass
index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA
2013, 309:71–82
19. McGee DL; Diverse Populations Collaboration. Body mass index
and mortality: a meta-analysis based on person-level data from
twenty-six observational studies. Ann Epidemiol 2005, 15:87–97
20. Schwingshackl L, Hoffmann G. Comparison of effects of longterm low-fat vs high-fat diets on blood lipid levels in overweight
or obese patients: a systematic review and meta-analysis. J Acad
Nutr Diet 2013, 113:1640–1661
ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
21. Santesso N, Akl EA, Bianchi M et al. Effects of higher-versus
lower-protein diets on health outcomes: a systematic review and
meta-analysis. Eur J Clin Nutr 2012, 66:780–788
22. Hession M, Rolland C, Kulkarni U et al. Systematic review of
randomized controlled trials of low-carbohydrate vs low-fat/lowcalorie diets in the management of obesity and its comorbidities.
Obes Rev 2009, 10:36–50
23. Look AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an
intensive lifestyle intervention: the look AHEAD study. Obesity
(Silver Spring) 2014, 22:5–13
24. Sjöström L. Bariatric surgery and reduction in morbidity and
mortality: experiences from the SOS study. Int J Obes (Lond) 2008,
32(Suppl 7):93–97
25. Karlsson J, Taft C, Rydén A et al. Ten-year trends in health-related
quality of life after surgical and conventional treatment for severe
obesity: the SOS intervention study. Int J Obes (Lond) 2007,
31:1248–1261
91
26. Tice JA, Karliner L, Walsh J et al. Gastric banding or bypass? A
systematic review comparing the two most popular bariatric procedures. Am J Med 2008, 121:885–893
27. Mechanick JI, Youdim A, Jones DB et al. American Association
of Clinical Endocrinologists; Obesity Society; American
Society for Metabolic & Bariatric Surgery. Clinical practice
guidelines for the perioperative nutritional, metabolic, and
nonsurgical support of the bariatric surgery patient-2013
update: cosponsored by American Association of Clinical
Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society
for Metabolic & Bariatric Surgery. Obesity (Silver Spring) 2013,
21(Suppl 1):1–27
Ημερομηνία Υποβολής 18/03/2014
Ημερομηνία Έγκρισης 09/05/2014
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2):92–105
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2):92–105
Τα νέα από του στόματος
αντιπηκτικά φάρμακα
και ο ρόλος τους στα οξέα
στεφανιαία σύνδρομα
New oral anticoagulant
drugs and their role
in acute coronary
syndromes
Μ.Ε. Τσουμάνη,1
Ι.A. Γουδέβενος, Α.Δ. Τσελέπης1
M.E. Tsoumani,1
J.A. Goudevenos,2 A.D. Tselepis1
2
1
1
Κέντρο Αθηροθρόμβωσης, Εργαστήριο Βιοχημείας,
Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων,
2
Καρδιολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
Atherothrombosis Research Center, Laboratory of Biochemistry,
Department of Chemistry, University of Ioannina,
2
Department of Cardiology, School of Medicine,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Παρά τη σημαντική πρόοδο στην αντιμετώπιση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ΟΣΣ) και
τη μακροχρόνια χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας μετά το ΟΣΣ, οι ασθενείς συνεχίζουν να διατρέχουν κίνδυνο υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων.
Υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν πως ο κίνδυνος αυτός
μπορεί να οφείλεται στην ενεργοποίηση του καταρράκτη
πήξης στην οξεία φάση του ΟΣΣ. Αυτή η αυξημένη πηκτικότητα που καταγράφεται μετά το αρχικό συμβάν οδήγησε στην προσθήκη των αντιπηκτικών φαρμάκων για
την καλύτερη αντιμετώπιση των ΟΣΣ. Κλινικές μελέτες
φάσης ΙΙ και ΙΙΙ έδειξαν πως η προσθήκη ενός νεότερου
αντιπηκτικού σε ασθενείς με ΟΣΣ που λαμβάνουν διπλή
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έχει ως συνέπεια τη μέτρια μείωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων αυξάνει
όμως αρκετά τις κλινικά σημαντικές αιμορραγίες. Με βάση τα μέχρι σήμερα δεδομένα, μόνο η χρήση μικρής δόσης ριβαροξαμπάνης (2,5 mg×2) επιπρόσθετα της διπλής
αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας για τη δευτερογενή πρόληψη ισχαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς με ΟΣΣ μπορεί
να αποτελέσει εναλλακτική θεραπευτική στρατηγική, σε
ειδικές ομάδες ασθενών. Η χρησιμότητα των νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών στη μείωση του υπολειπόμενου κινδύνου υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων
στα ΟΣΣ θα πρέπει να τεκμηριωθεί με επιπλέον κλινικές
μελέτες.
ABSTRACT: Despite significant advances in the management of acute coronary syndrome (ACS) and longterm antiplatelet therapy after an ACS event, patients
continue to be at risk of further cardiovascular events.
There is evidence that recurrent events are at least partly
attributed to the persistent activation of the coagulation
system after ACS. This persistent coagulation led to the
addition of anticoagulants for better treatment of ACS.
Clinical phase II and III trials showed that the addition
of a newer anticoagulant in patients with ACS has lead to
a modest reduction of major cardiac events but increases
the clinically significant bleeding. Based on the data so far,
only the use of low dose rivaroxaban (2,5 mg×2) in addition to dual antiplatelet therapy for secondary prevention
of ischemic events in patients with ACS may be an alternative treatment strategy, in specific patient groups. The
usefulness of novel oral anticoagulants in reducing the
residual risk of recurrent ischemic events in ACS should
be investigated by additional clinical trials.
Λέξεις ευρετηρίου: Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD
Κέντρο Αθηροθρόμβωσης, Εργαστήριο Βιοχημείας,
Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Tηλ: 2651 0 08365, Fax: 2651 0 08785
e-mail: atselep@uoi.gr
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Key words: Αcute coronary syndrome, anticoagulants, antiplatelet therapy.
Alexandros D. Tselepis, MD, PhD
Atherosclerosis Research Center, Laboratory of Biochemistry,
Department of Chemistry, University of Ioannina,
GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 2651 0 08365, Fax: (+30) 2651 0 08785
e-mail: atselep@uoi.gr
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
1. Εισαγωγή
Η σύγχρονη αντιθρομβωτική αγωγή σε ασθενείς με
οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) επικεντρώνεται κυρίως στην άμεση χορήγηση διπλής αντιαιμοπεταλιακής
αγωγής, ασπιρίνη και ένας ανταγωνιστής του αιμοπεταλιακού υποδοχέα P2Y12, της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP), η οποία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες
οδηγίες της Ελληνικής,1 της Ευρωπαϊκής 2,3 και των
Αμερικανικών Καρδιολογικών Εταιρειών (ACC/AHA)4,5
είναι δυνατόν να συνεχιστεί έως και 1 έτος από το επεισόδιο. Η μεγάλη πρόοδος των τελευταίων δεκαετιών
ως προς την αντιαιμοπεταλιακή φαρμακολογία (κυρίως
ως προς τους ανταγωνιστές του υποδοχέα του ADP), σε
συνδυασμό με τη χρήση της τεχνικής της διαδερμικής
στεφανιαίας παρέμβασης (PCI) έχουν οδηγήσει στη
σημαντική μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας
στους ασθενείς με ΟΣΣ. Παρά όμως τις παραπάνω σημαντικές εξελίξεις ως προς την αντιμετώπιση των ασθενών με ΟΣΣ, ο κίνδυνος για ένα νέο ισχαιμικό επεισόδιο
στους ασθενείς αυτούς εξακολουθεί να παραμένει σχετικά υψηλός φθάνοντας μέχρι και 9,1% στους 6 μήνες
μετά το συμβάν.6
Στη μελέτη CURE, κατά τη διάρκεια των 12 μηνών
παρακολούθησης, το 9,3% των ασθενών που έλαβαν
διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη, εμφάνισαν το σύνθετο καταληκτικό σημείο (έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και καρδιαγγειακό θάνατο).7 Ακόμη και
στη μελέτη PLATO, στην οποία μελετήθηκε η κλινική
αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης ασπιρίνης και
τικαγρελόρης, ενός φαρμάκου με μεγαλύτερη, ταχύτερη και σταθερότερη αναστολή της λειτουργίας των
αιμοπεταλίων σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, ένα
σημαντικό ποσοστό ασθενών (9,8%) εμφάνισαν το παραπάνω σύνθετο καταληκτικό σημείο κατά τη διάρκεια των 12 μηνών παρακολούθησης, το οποίο βέβαια
ήταν σημαντικά μικρότερο σε σχέση με το ποσοστό
11,7% των ασθενών που έλαβαν ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη. 8
Ο κυριότερος υποκείμενος μηχανισμός που ερμηνεύει την αδυναμία των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, ακόμα και αυτών νεότερης γενιάς, να ελαχιστοποιήσουν τον υπολειπόμενο κίνδυνο υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων σε ασθενείς με ΟΣΣ είναι
η ενεργοποίηση του καταρράκτη πήξης στην οξεία
φάση του ΟΣΣ, η οποία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή θρομβίνης, που διαρκεί για τουλάχιστον 6 μήνες
μετά το επεισόδιο.9 Η θρομβίνη αποτελεί τον ισχυρότερο ενεργοποιητή των αιμοπεταλίων, ενώ παράλλη-
93
λα καταλύει τον σχηματισμό του ινώδους και τη σταθεροποίηση του θρόμβου.10
Η κατάσταση υπερπηκτικότητας στην οποία υπόκειται ο οργανισμός κατά τη διάρκεια του ΟΣΣ, αλλά
και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά, μπορεί να εκτιμηθεί με διαφόρους τρόπους, όπως ο προσδιορισμός
της θρομβίνης και του σχηματισμού του ινώδους καθώς και των προϊόντων διάσπασής του στο πλάσμα.
Δείκτες όπως τα D-διμερή, ο ιστικός ενεργοποιητής
του πλασμινογόνου (t-ΡΑ) και το ινωδογόνο, έχουν
αποδειχθεί πως μπορεί να αποτελούν ανεξάρτητους
παράγοντες κινδύνου για την επανεμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου.11 Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της οξείας
φάσης της ασταθούς στηθάγχης ή του εμφράγματος
του μυοκαρδίου, έχουν παρατηρηθεί αυξημένες συγκεντρώσεις των κλασμάτων F1,2 της προθρομβίνης
και του ινωδοπεπτιδίου Α στο πλάσμα, οι οποίες έχουν
συσχετιστεί με δυσμενή κλινική έκβαση για τους ασθενείς αυτούς.12
Αυτή η αυξημένη πηκτικότητα που καταγράφεται
μετά το αρχικό συμβάν οδήγησε στην προσθήκη των
αντιπηκτικών φαρμάκων για την καλύτερη αντιμετώπιση των ΟΣΣ. Πράγματι, στην οξεία φάση ενός
ΟΣΣ, η παρεντερική χορήγηση ενός αντιπηκτικού όπως είναι οι μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες,13 το
fondaparinux14 ή η μπιβαλιρουδίνη,15 παράλληλα με
τη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο ισχαιμικού επεισοδίου. Όμως η χορήγηση των παραπάνω αντιπηκτικών περιορίζεται μόνο στην οξεία φάση και συνεπώς δεν μπορεί να αντιμετωπίσει την παρατεταμένη παραγωγή θρομβίνης.
Η σημασία της παρατεταμένης παραγωγής θρομβίνης στον υπολειπόμενο κίνδυνο υποτροπιαζόντων
ισχαιμικών συμβάντων σε ασθενείς με ΟΣΣ αποδεικνύεται από πολλές μελέτες στις οποίες η χορήγηση
ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, είτε ως μονοθεραπεία
είτε σε συνδυασμό με ασπιρίνη, είναι αποτελεσματική ως προς τη μείωση των υποτροπιαζόντων ισχαιμικών επεισοδίων.16,17 Τα αποτελέσματα μετα-ανάλυσης κλινικών μελετών που διερεύνησαν την αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ σε
ασθενείς με ΟΣΣ έδειξαν ότι ο συνδυασμός της βαρφαρίνης με ασπιρίνη μειώνει σημαντικά τα ισχαιμικά
συμβάντα [οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ),
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ)] χωρίς όμως να
μειώνει σημαντικά τη θνησιμότητα σε σύγκριση με
την ασπιρίνη.18 Η αυξημένη όμως συχνότητα αιμορραγικών επιπλοκών στους ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη σε συνδυασμό με τη δυσκολία συμμόρφωσης
των ασθενών εξαιτίας των πολλών περιορισμών της
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
94
χρήσης των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, είχε ως
αποτέλεσμα τα φάρμακα αυτά να μην μπορούν να
βρουν ευρεία εφαρμογή στα ΟΣΣ.
Μ.Ε. Τσουμάνη και συν
Φάσεις
πήξης
Καταρράκτης
πήξης
Νέα από του στόματος
αντιπηκτικά
TF/VIIa
Η είσοδος στην κλινική πράξη των νεότερων από του
στόματος αντιπηκτικών, τα οποία εμφανίζουν πολλαπλά πλεονεκτήματα σε σχέση με τους ανταγωνιστές
της βιταμίνης Κ, άνοιξε τον δρόμο για τη διενέργεια
κλινικών μελετών προκειμένου να διερευνηθεί αν η
μακροχρόνια αναστολή τής παραγωγής και δράσης τής
θρομβίνης με τα νέα αυτά φάρμακα σε συνδυασμό με
τη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μπορεί να είναι κλινικά αποτελεσματική και ασφαλής ως προς τη μείωση
του υπολειπόμενου κινδύνου υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων σε ασθενείς με ΟΣΣ.
Στο παρόν άρθρο ανασκόπησης παραθέτονται τα κυριότερα φαρμακοδυναμικά και φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των νέων από του στόματος αντιπηκτικών
και γίνεται μια σύντομη ανάλυση των αποτελεσμάτων
των μέχρι σήμερα κλινικών μελετών οι οποίες διερεύνησαν την κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
των φαρμάκων αυτών σε ασθενείς με ΟΣΣ.
2. Φαρμακοδυναμικά και φαρμακοκινητικά
χαρακτηριστικά των νέων από του στόματος
αντιπηκτικών
Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά αποτελούν άμεσους εκλεκτικούς αναστολείς, είτε της θρομβίνης είτε του παράγοντα πήξης Xa (εικόνα 1).
Άμεσοι από του στόματος αναστολείς της θρομβίνης:
Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται από το στόμα και αναστέλλουν εκλεκτικά τη θρομβίνη δεσμευόμενα στο
ενεργό της κέντρο. Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται η ξιμελαγκατράνη, η νταμπιγκατράνη και το
AZD0837. Από τους παράγοντες αυτούς, μόνο η νταμπιγκατράνη είναι διαθέσιμη και χρησιμοποιείται στην
κλινική πράξη.
Η ξιμελαγκατράνη ήταν το πρώτο αντιπηκτικό αυτής
της κατηγορίας που εγκρίθηκε τον Μάιο του 2004 στην
Ευρώπη για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική γονάτου. Το φάρμακο
όμως αυτό αποσύρθηκε τον Φεβρουάριο του 2006 εξαιτίας της ηπατοτοξικότητας που προκάλεσε μετά από
μακροχρόνια χρήση.19
Η νταμπιγκατράνη (Pradaxa-Boehringer Ingelheim)
είναι το πρώτο χορηγούμενο από το στόμα αντιπηκτικό το οποίο εγκρίθηκε στις ΗΠΑ μετά από τη βαρφαρίνη που είχε εγκριθεί το 1951. Έχει λάβει έγκριση για
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Έναρξη
IX
IXa
Ριβαροξαμπάνη
Απιξαμπάνη
Εντοξαμπάνη
Μπετριξαμπάνη
Νταρεξαμπάνη
(αποσύρθηκε)
VIIa
X
Διάδοση
Xa
II
(Προθρομβίνη)
Θρομβίνη
Νταμπιγκατράνη
AZD0837
IIa
Σχηματισμός
ινώδους
Ινωδογόνο
Ινώδες
Εικόνα 1. Συνοπτικό σχηματογράφημα του καταρράκτη της
πήξης στο οποίο φαίνονται τα σημεία δράσης των νέων από
του στόματος αντιπηκτικών.
κλινική χρήση τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη
για την ελάττωση του κινδύνου καρδιοεμβολικού ΑΕΕ
σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) μη βαλβιδικής αιτιολογίας. Χορηγείται, επίσης, για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική γόνατος ή ισχίου. 20 Η νταμπιγκατράνη είναι
δυσαπορρόφητη στο στομάχι και γι’ αυτό χορηγείται
με τη μορφή ετεξιλικής νταμπιγκατράνης (dabigatran
etexilate) η οποία εμφανίζει ταχύτερη απορρόφηση,
είναι όμως αδρανές φάρμακο, δηλαδή προφάρμακο.
Η απορρόφηση της ετεξιλικής νταμπιγκατράνης απαιτεί όξινο περιβάλλον, το οποίο επιτυγχάνεται με την
προσθήκη τρυγικού οξέος στη φαρμακοτεχνική μορφή. Υπό αυτές τις συνθήκες, η βιοδιαθεσιμότητα του
φαρμάκου είναι 6,5% (πίνακας 1). 21 Μετά την απορρόφησή της, η ετεξιλική νταπιγκατράνη υδρολύεται ταχέως από εστεράσες του ήπατος και του πλάσματος,
απελευθερώνοντας τη δραστική νταπιγκατράνη, της
οποίας η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 1–2 h. 21 Συνδέεται στο ενεργό κέντρο
της θρομβίνης και αναστέλλει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε αδιάλυτο ινώδες και την αναδραστική
ενεργοποίηση των παραγόντων FVIII, FXI, FV από τη
θρομβίνη. Το φάρμακο αυτό συνδέεται τόσο στην ε-
95
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
Πίνακας 1. Τα κυριότερα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά των νέων από του στόματος αντιπηκτικών.
Χαρακτηριστικό
Νταμπιγκατράνη ΑΖD0837
Ριβαροξαμπάνη
Απιξαμπάνη
Εντοξαμπάνη
Μπετριξαμπάνη
Εμπορικό όνομα
Pradaxa®
(BoehringerIngelheim)
(Astra
Zeneca)
Xarelto® (Bayer
Healthcare
and Johnson &
Johnson)
Eliquis®
(BristolMyersSquibb &
Pfizer)
Lixiana®
(Daiichi Sankyo)
(Portola/Merck)
Στόχος
Θρομβίνη
Θρομβίνη
Παράγων Xa
Παράγων Xa
Παράγων Xa
Παράγων Xa
Βιοδιαθεσιμότητα
6,5%
22–52%
80%
66%
50%
47%
Ημερήσια
χορήγηση
2 φορές
1 φορά
1 φορά
2 φορές
1 φορά
1 φορά
Προφάρμακο
Nαι
Ναι
Όχι
Όχι
Όχι
Όχι
Χρόνος ημισείας
ζωής, h
12–14
9–14
7–13
8–13
8–10
19
Εργαστηριακή
παρακολούθηση
Όχι
Όχι
Όχι
Όχι
Όχι
Όχι
Απέκκριση
Νεφρική
(80%)
Νεφρική
(66%)
Νεφρική (66%)
(το μισό
ως ανενεργό
φάρμακο)
Νεφρική
(25%)
Νεφρική
(49%)
Αμετάβλητη
στη χολή,
Νεφρική
(17%)
Μεταβολισμός
διαμέσου
κυτοχρωμάτων
Όχι
Ναι
CYP3A4
CYP3A4
Όχι
Όχι
Αλληλεπιδράσεις
με άλλα
φάρμακα
Επαγωγείς ή
Αναστολείς
Αναστολείς της
του
P-γλυκοπρωτεΐνης CYP3A4
Επαγωγείς ή
Επαγωγείς ή Αναστολείς της
Δεν έχει
Αναστολείς της
Αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης αναφερθεί
P-γλυκοπρωτεΐνης
του CYP3A4
και του CYP3A4
λεύθερη θρομβίνη όσο και σε αυτή που είναι δεσμευμένη στο ινώδες. Η νταμπιγκατράνη απεκκρίνεται
κυρίως (80%) από τους νεφρούς. Ο χρόνος ημισείας
ζωής του φαρμάκου σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 12–14 h (πίνακας 1). Σημαντικό
ρόλο στην απορρόφηση και το μεταβολισμό της
νταμπιγκατράνης διαδραματίζει η γλυκοπρωτεΐνημεταφορέας, P-γλυκοπρωτεΐνη (πίνακας 1). Συνεπώς
αντενδείκνυται η συγχορήγηση της νταμπιγκατράνης τόσο με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ.
αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, κετοκοναζόλη) οι οποίοι αυξάνουν τη συγκέντρωση της νταμπιγκατράνης στο πλάσμα όσο και με επαγωγείς της
P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη),
οι οποίοι μειώνουν τη συγκέντρωση του φαρμάκου
στο πλάσμα. 21
Υπό διερεύνηση βρίσκεται σήμερα το AZD0837
(AstraZeneca), ένας παρόμοιος με τη ξιμελαγκατράνη παράγοντας που όμως δεν εμφανίζει ηπατοτοξικότητα. 22 Το AZD0837 είναι προφάρμακο το οποίο
μετά την ταχεία απορρόφησή του μετατρέπεται στην
ενεργό μορφή του, AR-H067637. Οι ισομορφές 2C9,
2C19 και 3Α4 του κυτοχρώματος P450 μετατρέπουν
τον παράγοντα AZD0837 στον ενδιάμεσο μεταβολίτη
AR-HO69927, ο οποίος υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό για την παραγωγή τελικά τής ενεργού μορφής,
AR-H067637. Ο χρόνος ημισείας ζωής του φαρμάκου
είναι 9–14 h και απεκκρίνεται τόσο από τη νεφρική όσο και την ηπατική οδό (πίνακας 1). Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του AZD-0837 σε σύγκριση με τη
βαρφαρίνη διερευνήθηκε σε ασθενείς με ΚΜ σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ. 23,24 Οι κλινικές μελέτες αυτές
έδειξαν πως δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην εμφάνιση ΟΕΜ ανάμεσα στις δύο ομάδες.
Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ από τους Olsson et al, 24
τα συνολικά καρδιαγγειακά επεισόδια συμπεριλαμβανομένων της στηθάγχης, του ΟΕΜ, της κολπικής ή
κοιλιακής αρρυθμίας εμφανίστηκαν σε 7 ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με τον παράγοντα AZD0837 αλλά
σε κανέναν ασθενή που έλαβε βαρφαρίνη. Από τα δε© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
96
δομένα που είναι διαθέσιμα δεν είναι ξεκάθαρο αν τα
επεισόδια αυτά προκλήθηκαν από την ισχαιμία μόνο
ή λόγω των αρρυθμιογόνων ιδιοτήτων του AZD0837.
Όσον αφορά την ασφάλεια του παράγοντα δεν εμφανίστηκαν διαφορές ως προς τις μείζονες αιμορραγίες
σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Οι ελάσσονες αιμορραγίες ήταν περισσότερες στους ασθενείς που έλαβαν την
υψηλότερη δόση AZD0837 (350 mg δύο φορές ημερησίως) σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν τη χαμηλότερη δοσολογία (150 mg δύο φορές ημερησίως) και
με αυτούς που έλαβαν βαρφαρίνη. H μελέτη από τους
Lip et al, 25 έδωσε παρόμοια αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα του παράγοντα ενώ εμφάνισε χαμηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Προς το παρόν δεν υπάρχουν άλλες κλινικές
μελέτες φάσης ΙΙ ή ΙΙΙ για τη διερεύνηση της δράσης
του παράγοντα ΑΖD0837. 26
Άμεσοι από του στόματος αναστολείς του παράγοντα
Xa (FXa): Τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν τον ελεύθερο
FXa, αλλά και αυτόν που είναι δεσμευμένος τόσο στο
σύμπλεγμα της προθρομβινάσης στην επιφάνεια των
αιμοπεταλίων όσο και στο ινώδες. Σημειώνεται ότι τα
φάρμακα αυτά εμποδίζουν την παραγωγή νέων μορίων θρομβίνης (ένα μόριο FXa καταλύει το σχηματισμό
περίπου 1000 μορίων θρομβίνης), χωρίς όμως να επηρεάζουν την ενεργότητα και δράση της προϋπάρχουσας θρομβίνης. Οι άμεσοι από του στόματος χορηγούμενοι αναστολείς του FΧa είναι η ριβαροξαμπάνη,
η απιξαμπάνη, η εντοξαμπάνη, η μπετριξαμπάνη και
η νταρεξαμπάνη27 [(YM150-Astellas) που πλέον έχει
αποσυρθεί] (εικόνα 1) εκ των οποίων σε εκτεταμένες
κλινικές μελέτες έχουν υποβληθεί η ριβαροξαμπάνη
και η απιξαμπάνη.
Ριβαροξαμπάνη (Xarelto®- Bayer Pharma AG). H ριβαροξαμπάνη, τον Σεπτέμβριο του 2008 πήρε ευρωπαϊκή έγκριση για την πρόληψη της φλεβοθρόμβωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική ισχίου ή γόνατος. Επίσης, έχει λάβει έγκριση για
την ελάττωση του κινδύνου ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ
μη βαλβιδικής αιτιολογίας. Η ριβαροξαμπάνη χορηγείται για την ένδειξη αυτή μία φορά την ημέρα σε
δόση των 20 mg και σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15–49 mL/min σε δόση 15 mg ημερησίως. Η
βιο διαθεσιμότητα σε νηστεία της ριβαροξαμπάνης
στη δόση των 20 mg είναι 66%, ενώ στη δόση των
2,5 mg και 10 mg, που είναι η δόση για πρόληψη της
φλεβικής θρομβοεμβολής, είναι 80–100%. Ο χρόνος
ημισείας ζωής του φαρμάκου είναι 7–11 h. Παρόλ’
αυτά, η αναστολή του παράγοντα Χa διαρκεί 24 h
γι’ αυτό μπορεί να χορηγείται σε μια ημερήσια δόση
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ.Ε. Τσουμάνη και συν
(πίνακας 1). Το φάρμακο αποβάλλεται κατά το ένα
τρίτο πριν μεταβολιστεί από τους νεφρούς, ενώ το
υπόλοιπο αποικοδομείται στο ήπαρ μέσω μεταβολικών μονοπατιών εξαρτώμενων και ανεξάρτητων
από το CYP3A4 (πίνακας 1). Οι ανενεργοί μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς και
δευτερευόντως (28%) στα κόπρανα. Σημαντικό ρόλο
στην απορρόφηση και τον μεταβολισμό της ριβαροξαμπάνης διαδραματίζει, επίσης, η P-γλυκοπρωτεΐνη.
Συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με επαγωγείς του CYP3A4
(ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) ή αναστολείς του
CYP3A4 ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. κετοκοναζόλη).
Η ριβαροξαμπάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <15 mL/min). Τέλος, θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κίρρωση του
ήπατος και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. 28
Απιξαμπάνη (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb). Η απιξαμπάνη έλαβε ευρωπαϊκή έγκριση για την πρόληψη
ΑΕΕ και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη
βαλβιδική ΚΜ. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου
είναι 50%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται 3–4 h μετά τη χορήγηση, ενώ ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 12 h, γεγονός που επιβάλλει
τη χορήγησή του 2 φορές ημερησίως (πίνακας 1).
Αποικοδομείται στο ήπαρ κυρίως μέσω μεταβολικών
μονοπατιών εξαρτώμενων από το CYP3A4 (πίνακας
1). Συνεπώς θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με επαγωγείς ή αναστολείς
του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, κετοκοναζόλη). Αποβάλλεται κατά 25% στα ούρα και κατά
25% στα κόπρανα, ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται
διαμέσου της χολής και του εντέρου. Η απιξαμπάνη
χορηγείται σε ασθενείς με μη βαλβιδικής αιτιολογίας
ΚΜ δύο φορές την ημέρα σε δόση 5 mg με ελάττωση
της δόσης σε 2,5 mg δις ημερησίως σε ασθενείς που
πληρούν δύο από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: (α)
ηλικίας ≥80 ετών, (β) σωματικό βάρος ≤60 kg και (γ)
τιμή κρεατινίνης αίματος (δείκτης νεφρικής λειτουργίας) >1,5 mg/dL.
Η εντοξαμπάνη (Lixiana®, Daiichi Sankyo) (παλαιότερη ονομασία Du-176b) παρασκευάστηκε από τον παρεντερικό αναστολέα DX-9065a και έχει μικρό χρόνο
ημισείας ζωής, 6–10 h μετά από μονές δόσεις και 9–10 h
μετά από πολλαπλές δόσεις (60–120 mg). Τα υψηλότερα
επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα εμφανίζονται 1–2 h
μετά τη λήψη του φαρμάκου. Το 1/3 της εντοξαμπάνης
απεκκρίνεται μέσω της νεφρικής οδού. Παρόμοια με τη
ριβαροξαμπάνη και την απιξαμπάνη, η εντοξαμπάνη
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
αποτελεί υπόστρωμα για τη P-γλυκοπρωτεϊνη και μπορεί να αυξάνεται η συγκέντρωσή της στο πλάσμα όταν
συγχορηγείται με αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης.29
Το ισοένζυμο CYP3A4 μπορεί να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της εντοξαμπάνης. 30
Η μπετριξαμπάνη (Portola/Merck) έχει κάποια μοναδικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά που περιλαμβάνουν την περιορισμένη απέκκριση από τη νεφρική
οδό, απεκκρίνεται σχεδόν αμετάβλητη στη χολή, τον
ελάχιστο μεταβολισμό από το κυτόχρωμα P450 και
έναν μεγάλο χρόνο ημισείας ζωής (19 h). Έχει βιοδιαθεσιμότητα 47% (πίνακας 1). Αυτό το φαρμακοκινητικό
προφίλ την κάνει ιδανική για χορήγηση σε ασθενείς με
περιορισμένη νεφρική λειτουργία. Έχει το πλεονέκτημα
ότι χορηγείται σε μία δόση και έχει λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα. Προς το
παρόν, η μπετριξαμπάνη χορηγείται στη φλεβική θρομβοεμβολική νόσο ενώ ο ρόλος της στα ΟΣΣ δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. 31
Τα πλεονεκτήματα των νεότερων αντιπηκτικών, όπως
η ταχεία έναρξη δράσης, οι ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα, η μη απαραίτητη εργαστηριακή παρακολούθηση του Διεθνούς
Κανονικοποιημένου Πηλίκου (ΙΝR) μπορεί να οδηγήσουν στην οριστική αντικατάσταση των κουμαρινικών
αντιπηκτικών και των ηπαρινών.
3. Κλινικές μελέτες των νέων από του στόματος
αντιπηκτικών στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα
3.1. Κλινικές μελέτες φάσης II
Η κλινική μελέτη ESTEEM32 (Efficacy and Safety of the
Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients
with Recent Myocardial Damage) είχε ως στόχο να διερευνήσει αν η συγχορήγηση ασπιρίνης με ξιμελαγκατράνη (24–60 mg δύο φορές ημερησίως) μειώνει τον
κίνδυνο εμφάνισης ενός νέου ισχαιμικού επεισοδίου, σε
σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη, σε ασθενείς
με πρόσφατο ΟΕΜ.
Στη μελέτη συμμετείχαν 1883 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 14 ημέρες μετά το ΟΕΜ να λάβουν ξιμελαγκατράνη σε δόσεις 24 mg, 36 mg, 48 mg, ή 60
mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο στις
αναλογίες 1/1/1/1/2 αντιστοίχως. Σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκε ασπιρίνη 160 mg ημερησίως. Το πρωτογενές σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η απόκριση
στις διαφορετικές δόσεις ξιμελαγκατράνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για την εμφάνιση θανάτου,
97
μη θανατηφόρου ΟΕΜ και σοβαρής υποτροπιάζουσας
ισχαιμίας.
Η χορήγηση ξιμελαγκατράνης σε όλες τις δόσεις
μείωσε το πρωτογενές καταληκτικό σημείο σε σχέση
με το εικονικό φάρμακο από 16,3% σε 12,7% (σχετικός κίνδυνος; HR:0,76, διάστημα αξιοπιστίας; 95% CI:
0,59–0,98, P=0,036). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για δοσοεξαρτώμενη απόκριση στη ξιμελαγκατράνη. Τα μείζονα αιμορραγικά επεισόδια δεν διέφεραν μεταξύ των
δύο ομάδων, 1,8% και 0,9% για τις ομάδες ασθενών
που έλαβαν ξιμελαγκατράνη και εικονικό φάρμακο,
αντίστοιχα (HR: 1,97, 95%, CI: 0,80–4,84). Ο συνολικός
αιμορραγικός κίνδυνος (μείζονες και ελάσσονες αιμορραγίες) ήταν υψηλότερος στην ομάδα της ξιμελαγκατράνης (22% έναντι 13%).
Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η συγχορήγηση
ξιμελαγκατράνης με ασπιρίνη έχει μεγαλύτερο κλινικό
όφελος σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη
ως προς τη μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων
κατά το χρονικό διάστημα των έξι μηνών θεραπείας
ασθενών με πρόσφατο ΟΕΜ. Τα αιμορραγικά επεισόδια σε όλες τις ομάδες ήταν λίγα αν και ο χαμηλότερος
αιμορραγικός κίνδυνος εμφανίστηκε στην ομάδα ασθενών που λάμβανε τη χαμηλότερη δόση ξιμελαγκατράνης (24 mg) παρά το ότι δεν έφτασε σε στατιστικά
σημαντική διαφορά (πίνακας 2). Ωστόσο, η ξιμελαγκατράνη όπως αναφέρθηκε παραπάνω παρουσίασε ηπατοτοξικότητα με αποτέλεσμα να μην πληροί τα κριτήρια ασφάλειας και να αποσυρθεί από το εμπόριο όπως
αναφέρθηκε και προηγουμένως. Τα αποτελέσματα της
ESTEEM δεν μπορούν να αξιοποιηθούν στις ημέρες μας
όχι μόνον λόγω της ηπατοτοξικότητας αλλά και γιατί
αφορούν αρρώστους με μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (αντίθετα με τις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες)
καθώς επίσης το ποσοστό των ατόμων που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική σε όλες τις ομάδες ήταν μόνον
από 7% ως 12%.
Η διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
κλινική μελέτη, RE-DEEM33 (Dabigatran vs placebo in
patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II
trial) είχε ως στόχο την εκτίμηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της νταμπιγκατράνης. Στη μελέτη
αυτή συμμετείχαν 1861 ασθενείς με πρόσφατο ΟΕΜ με
ή χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST οι οποίοι κατά
συντριπτικό ποσοστό βρίσκονταν υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη ή άλλη θειενοπυριδίνη) (πίνακας 2). Oι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε νταμπιγκατράνη 50 mg (N=369)
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
98
Μ.Ε. Τσουμάνη και συν
Πίνακας 2. Κλινικές μελέτες των νέων από του στόματος αντιπηκτικών στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα.
Είδος
μελέτης
Διάρκεια
Αντιπηκτική
αγωγή
Αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή
Μονή (%)
Διπλή (%)
100
–
Κλινική
αποτελεσματικότητα
Αιμορραγικός
κίνδυνος
Φάσης ΙΙ
Μείωση του
πρωτογενούς
καταληκτικού
σημείου
Όχι σημαντική
αύξηση
76
Όχι σημαντική
μείωση των κλινικά
σημαντικών
ισχαιμικών
επεισοδίων
Δοσοεξαρτώμενη
αύξηση των
μειζόνων ή των
κλινικά σημαντικών
ελασσόνων
αιμορραγιών
25
75
Αριθμητική αλλά όχι
σημαντική μείωση
του πρωτογενούς
καταληκτικού
σημείου
Σημαντική μείωση
του δευτερογενούς
καταληκτικού
σημείου
Δοσοεξαρτώμενη
αύξηση των
μειζόνων ή των
κλινικά σημαντικών
ελασσόνων
αιμορραγιών
Νταμπιγκατράνη
50, 75, 110 ή 150 mg
δις ημερησίως
ή εικονικό φάρμακο
2
98
Αύξηση του
δευτερογενούς
καταληκτικού
σημείου (σύγκριση
της υψηλότερης με
τη μικρότερη δόση
νταμπιγκατράνης)
Δοσοεξαρτώμενη
αύξηση των
μειζόνων ή των
κλινικά σημαντικών
ελασσόνων
αιμορραγιών
Νταρεξαμπάνη
5, 15 ή 30 mg δις
ημερησίως,
10, 30 ή 60 mg
μία φορά
ημερησίως ή
εικονικό φάρμακο
5
95
Καμία μεταβολή
του πρωτογενούς
καταληκτικού
σημείου
Αύξηση του
αιμορραγικού
κινδύνου 2–4 φορές
19
81
Όχι σημαντική μείωση
του πρωτογενούς
καταληκτικού
σημείου
Αύξηση των μειζόνων
αιμορραγιών
7
93
Σημαντική μείωση
του πρωτογενούς
καταληκτικού
σημείου
Αύξηση των μειζόνων
αιμορραγιών ή
ενδοκράνιων
αιμορραγιών χωρίς
όμως να αυξάνονται
οι θανατηφόρες
αιμορραγίες.
ESTEEM
6 μήνες
Ξιμελαγκατράνη 24,
36, 48 ή 60 mg δύο
φορές ημερησίως ή
εικονικό φάρμακο
APRAISE-1
6 μήνες
Απιξαμπάνη 2,5 mg
δις ημερησίως,
10 mg μία φορά
ημερησίως ή
εικονικό φάρμακο
24
ATLAS
6 μήνες
ACS-TIMI 46
Ριβαροξαμπάνη
5–20 mg μία φορά
ημερησίως ή
εικονικό φάρμακο
REDEEM
6 μήνες
RUBY-1
6 μήνες
Φάσης ΙΙΙ
APPRAISE-2 8 μήνες
Απιξαμπάνη 5 mg
δις ημερησίως
ή εικονικό φάρμακο
ATLAS
13 μήνες
ACS2-TIMI51
Ριβαροξαμπάνη
2,5 ή 5 mg δις
ημερησίως ή
εικονικό φάρμακο
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
ή 75 mg (N=368) ή 110 mg (N=406) ή 150 mg (N=347),
είτε εικονικό φάρμακο (N=371) δύο φορές ημερησίως.
Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο περιελάμβανε τις
μείζονες ή τις κλινικά σχετιζόμενες ελάσσονες αιμορραγίες κατά το χρονικό διάστημα των 6 μηνών που διήρκησε η παρακολούθηση των ασθενών. To δευτερογενές
καταληκτικό σημείο περιελάμβανε την κλινική εκτίμηση της πηκτικότητας και το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, των μη
θανατηφόρων αιμορραγιών και του μη αιμορραγικού
εγκεφαλικού επεισοδίου.
Ως προς την ασφάλεια, οι μείζονες ή κλινικά σχετιζόμενες ελάσσονες αιμορραγίες ήταν 3,5%, 4,3%, 7,9%,
και 7,8% για τις αντίστοιχες δόσεις νταμπιγκατράνης 50
mg, 75 mg, 110 mg, και 150 mg, σε σύγκριση με το 2,2%
στην ομάδα ασθενών που λάμβανε εικονικό φάρμακο
(Ρ=0,001). Η γαστρεντερική αιμορραγία και η επίσταξη
ήταν τα περισσότερο συνηθισμένα ελάσσονα αιμορραγικά επεισόδια.
Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η πηκτικότητα
του αίματος (όπως αυτή υπολογίστηκε με τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης των d-διμερών) ήταν
μειωμένη σε όλες τις ομάδες των ασθενών που έλαβαν νταμπιγκατράνη. Η μελέτη αυτή απέδειξε ότι το
3,8% των ασθενών στην ομάδα που έπαιρνε εικονικό
φάρμακο εμφάνισε ένα νέο ισχαιμικό επεισόδιο (ΟΕΜ,
ΑΕΕ) ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας σε σύγκριση με το 4,6%, 4,9%, 3,0% και 3,5% των ασθενών που
έλαβαν 50 mg, 75 mg, 110 mg και 150 mg νταμπιγκατράνης, αντίστοιχα.
Συμπερασματικά, η εξάμηνη θεραπεία με νταμπιγκατράνη από 50 έως 150 mg δύο φορές ημερησίως
συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενη δύο έως τέσσερεις
φορές αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας σε ασθενείς
που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία μετά από ΟΕΜ, αν και η απόλυτη συχνότητα εμφάνισης
μειζόνων αιμορραγιών ήταν μικρή. Επίσης, μειώνει
σημαντικά την πηκτικότητα και μπορεί να μειώνει την
εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων όταν προστίθενται (σε δόσεις 110–150 mg δύο φορές την ημέρα) στη
θεραπεία με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
Η διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
κλινική μελέτη, APPRAISE34 (Apixaban for Prevention
of Acute Ischemic and Safety Events) ήταν η πρώτη
μελέτη η οποία εξέτασε αν η απιξαμπάνη μπορεί να
μειώσει τα ισχαιμικά επεισόδια και τον αιμορραγικό
κίνδυνο σε ασθενείς με ΟΣΣ αλλά και ποιο είναι το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα. Στη μελέτη συμμετείχαν
1715 ασθενείς με πρόσφατο ΟΕΜ με ή χωρίς ανάσπα-
99
ση του διαστήματος ST, εκ των οποίων όλοι ελάμβαναν ασπιρίνη (165 mg ημερησίως) και το 76% αυτών
και κλοπιδογρέλη. Οι ασθενείς, τυχαιοποιήθηκαν να
λαμβάνουν επιπρόσθετα της μονής ή της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής για 6 μήνες εικονικό φάρμακο (N=611) ή 4 διαφορετικά δοσολογικά σχήματα
απιξαμπάνης, 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (N=317),
10 mg μία φορά ημερησίως (N=318), 10 mg δύο φορές ημερησίως (N=248) ή 20 mg μία φορά ημερησίως
(N=221). Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν οι μείζονες ή οι κλινικά σημαντικές ελάσσονες
αιμορραγίες όπως ορίστηκαν από τη Διεθνή Εταιρεία
Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH). Το δευτερογενές
καταληκτικό σημείο ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος,
το ΟΕΜ, η σοβαρή υποτροπιάζουσα ισχαιμία ή το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σύμφωνα με τις προτροπές της επιτροπής παρακολούθησης της μελέτης,
η χορήγηση των δύο υψηλότερων δόσεων απιξαμπάνης (10 mg×2 και 20 mg×1) διεκόπη πρόωρα εξαιτίας
αύξησης του συνολικού αιμορραγικού κινδύνου καθώς και των μειζόνων κατά ISTH αιμορραγιών.
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η χορήγηση
απιξαμπάνης 2,5 mg×2 και 10 mg×1, αύξησε κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο τις μείζονες ή κλινικά σχετιζόμενες ελάσσονες αιμορραγίες (HR:1,78, 95% CI: 0,91–3,48,
P=0,09 και HR: 2,45, 95% CΙ: 1,31–4,61, P=0,005, αντίστοιχα). Ο αιμορραγικός κίνδυνος ελέγχθηκε επιπλέον
στις ομάδες ασθενών που ελάμβαναν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Πιο συγκεκριμένα, στους ασθενείς αυτούς που χορηγήθηκε επιπρόσθετα η απιξαμπάνη σε δόση 2,5 mg×2 οι αιμορραγίες ανήλθαν στο
7,0% (N=230), στο 9,1% σε δόση απιξαμπάνης 10 mg×1
(N=241) ενώ σε αυτούς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο σε 3,1% (N=453). Αντίθετα, στους ασθενείς που
λάμβαναν μόνο ασπιρίνη και όχι κλοπιδογρέλη, η αύξηση των αιμορραγιών με την απιξαμπάνη ήταν λιγότερο εμφανής, ιδιαίτερα στη δόση των 2,5 mg×2 [2,4%
σε σύγκριση με τη δόση 10 mg×1 (4,1%) και το εικονικό
φάρμακο (2,7%)].
Επιπρόσθετα, η χορήγηση απιξαμπάνης σε δόση 2,5
mg×2 (HR: 0,73, 95% CI: 0,44–1,19, P=0,21) και σε δόση 10 mg×1 (HR: 0,61, 95% CI:0,35–1,04, P=0,07) μείωσε αριθμητικά τα ισχαιμικά επεισόδια (7,6 και 6,0%,
αντίστοιχα) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (8,7%).
Η μείωση των ισχαιμικών επεισοδίων ήταν λιγότερο
εμφανής στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με
ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη σε σύγκριση με αυτούς που
λάμβαναν μονοθεραπεία με ασπιρίνη.
Συμπερασματικά, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης απιξαμπάνης με αντιαιμοπετα© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
100
λικά φάρμακα σε ασθενείς με ΟΣΣ μπορεί να διαφοροποιούνται ανάλογα με την αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία
(μονοθεραπεία με ασπιρίνη ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή) που λαμβάνει ο ασθενής.
Η μελέτη RUBY35 [a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of
the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150)
following acute coronary syndrome] διερεύνησε την
ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χορήγησης
νταρεξαμπάνης σε ασθενείς με πρόσφατο ΟΣΣ. Στη
μελέτη αυτή, που ήταν τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά-τυφλή και διήρκησε 26 εβδομάδες, συμμετείχαν 1279 ασθενείς με ΟΕΜ με ή χωρίς ανάσπαση του
διαστήματος ST υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν επιπρόσθετα
εικονικό φάρμακο ή 6 διαφορετικά δοσολογικά σχήματα νταρεξαμπάνης (5 mg×2, 10 mg×1, 15 mg×2, 30
mg×1, 30 mg×2 ή 60 mg×1). Τo πρωτεύον καταληκτικό
σημείο για την ασφάλεια ήταν τα μείζονα ή τα κλινικά
σχετιζόμενα ελάσσονα αιμορραγικά επεισόδια, ενώ το
πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας
ήταν ο θάνατος, το ΑΕΕ, το ΟΕΜ, η συστημική θρομβοεμβολή και η σοβαρή υποτροπιάζουσα ισχαιμία. Η
νταρεξαμπάνη δεν έδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς το
σύνθετο καταληκτικό σημείο ενώ αύξησε τις αιμορραγίες 2 έως 4 φορές κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο.
Η μελέτη ATLAS ACS-TIMI 4636 (Anti-Xa Therapy to
Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard
Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome
– Thrombolysis in Myocardial Infarction 46), ήταν η
πρώτη μελέτη που διερεύνησε την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα της χρήσης της ριβαροξαμπάνης
σε ασθενείς με ΟΣΣ. Στην πολυκεντρική αυτή μελέτη
συμμετείχαν 297 κέντρα από 27 χώρες και συνολικά
συμπεριλήφθηκαν 3491 ασθενείς με προηγούμενο
ΟΣΣ οι οποίοι ελάμβαναν μονοθεραπεία με ασπιρίνη
(N=761) ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη
και θειενοπυριδίνη (N=2730). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν επιπρόσθετα είτε εικονικό φάρμακο
είτε ριβαροξαμπάνη (σε δόσεις 5–20 mg) για 6 μήνες.
Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο για την ασφάλεια
ήταν οι κλινικά σημαντικές αιμορραγίες κατά ΤΙΜΙ, ενώ
το πρωτογενές καταληκτικό σημείο για την αποτελεσματικότητα ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος, το ΟΕΜ,
το ΑΕΕ ή η επανεμφάνιση ισχαιμίας που χρειάζεται επαναγγείωση, μέσα σε 6 μήνες παρακολούθησης.
Η μελέτη αυτή απέδειξε πως η ριβαροξαμπάνη
μειώνει αριθμητικά αλλά όχι στατιστικά σημαντικά
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ.Ε. Τσουμάνη και συν
(P=0,1) το πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας. Επίσης μειώνει σημαντικά (P=0,0270)
το δευτερογενές σημείο αποτελεσματικότητας (θάνατος, ΟΕΜ ή ΑΕΕ). Αντίθετα, αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων αιμορραγιών κατά δοσο-εξαρτώμενο
τρόπο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Όλες οι παραπάνω κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ διερεύνησαν τη χρησιμότητα της προσθήκης των νέων
από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή που λαμβάνουν οι ασθενείς
με πρόσφατο ΟΣΣ. Οι μελέτες απέδειξαν πως η νταμπιγκατράνη, η απιξαμπάνη, η ριβαροξαμπάνη και η
νταρεξαμπάνη αυξάνουν με δοσοεξαρτωμένο τρόπο
τις μείζονες αιμορραγίες, μπορεί να μειώνουν όμως
(με εξαίρεση τη νταρεξαμπάνη) τα ισχαιμικά επεισόδια. Τα παραπάνω αποτελέσματα οδήγησαν στον
σχεδιασμό μεγαλύτερης κλίμακας μελετών φάσης ΙΙΙ
προκειμένου να διερευνηθεί περαιτέρω η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των φαρμάκων αυτών σε
ασθενείς με ΟΣΣ.
3.2. Κλινικές μελέτες φάσης IIΙ
Η μελέτη APRAISE 237 (Apixaban for Prevention of
Acute Ischemic Events 2), ήταν μια τυχαιοποιημένη,
διπλά-τυφλή μελέτη στην οποία ελέγχθηκε η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της χορήγησης 5 mg
απιξαμπάνης δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με
ΟΣΣ και επιπλέον δύο παράγοντες καρδιαγγειακού
κινδύνου όπως σακχαρώδης διαβήτης και νεφρική
ανεπάρκεια, που λαμβάνουν τη συνήθη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.
Παρά τον καλό σχεδιασμό της και ενώ είχαν ήδη
συμμετάσχει 7392 ασθενείς, η μελέτη διεκόπη εξαιτίας
της αύξησης των μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων
στους ασθενείς που ελάμβαναν απιξαμπάνη χωρίς να
υπάρχει αντίστοιχη μείωση των ισχαιμικών επεισοδίων. Μετά από έναν μέσον όρο παρακολούθησης 241
ημερών, το πρωτογενές καταληκτικό σημείο για την
ασφάλεια (μείζονες κατά TIMI αιμορραγίες) εμφανίστηκε στους 46 από τους 3673 ασθενείς (1,3%) που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση απιξαμπάνης και στους
18 από τους 3642 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον
μία δόση εικονικού φαρμάκου (0,5%) (στην ομάδα της
απιξαμπάνης HR: 2,59, 95% CI: 1,50–4,46, P=0,001). Το
πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (καρδιαγγειακός θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ), εμφανίστηκε
στο 7,5% των ασθενών υπό απιξαμπάνη και στο 7,9%
των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (στην
ομάδα της απιξαμπάνης, HR: 0,95, 95% CI: 0,80–1,11,
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
P=0,51). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης APRAISE 2 απέδειξαν ότι η προσθήκη της απιξαμπάνης στην αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία που λαμβάνουν
ασθενείς υψηλού κινδύνου μετά από ΟΣΣ αυξάνει τον
αριθμό των μειζόνων αιμορραγιών, χωρίς να μειώνει
σημαντικά την επανεμφάνιση ισχαιμικών επεισοδίων,
ανατρέποντας έτσι τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙ, APRAISE.
Η ATLAS ACS 2-TIMI 5138 (Addition to standard
therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–
Thrombolysis in Myocardial Infarction 51) διερεύνησε
την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της χορήγησης
2,5 mg ή 5 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως για 13–31 μήνες, σε 15.526 ασθενείς με ΟΣΣ (50,3%
με STEMI, 25,6% με NSTEMI, 24,0% με ασταθή στηθάγχη) οι οποίοι ελάμβαναν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
με ασπιρίνη (7%) ή με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη ή
τικλοπιδίνη (93%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο
ήταν ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, το ΟΕΜ, ή
το ΑΕΕ. Η μελέτη αυτή έδειξε πρώτη πως η προσθήκη
ριβαροξαμπάνης στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
μειώνει σημαντικά το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο τόσο στη δόση των 2,5 mg×2 (9,1% έναντι
10,7%, P=0,02) όσο και στη δόση των 5 mg×2 (8,8%
έναντι 10,7%, P=0,03). Επιπρόσθετα, στην ομάδα της
μικρής δόσης, η ριβαροξαμπάνη μείωσε σημαντικά
τη θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια (2,7 % έναντι
4,1%, P=0,002) καθώς και τη θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία (2,9 % έναντι 4,5%, P=0,002). Είναι σημαντικό
να αναφερθεί ότι στην υποομάδα ασθενών (N=9631)
που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική με τοποθέτηση
ενός τουλάχιστον stent η ριβαροξαμπάνη στη δόση
2,5 mg×2 μείωσε σημαντικά την επίπτωση θρόμβωσης των stent σε διάστημα διετίας συγκριτικά με όσους
έλαβαν εικονικό φάρμακο (από 1,9% σε 1,5%, HR: 0,61,
P=0,023)39 (πίνακας 2).
Όσον αφορά στο προφίλ ασφάλειας, η χορήγηση ριβαροξαμπάνης αυξάνει σημαντικά τις μείζονες αιμορραγίες μη σχετιζόμενες με χειρουργική επαναγγείωση
καθώς και τις ενδοκράνιες αιμορραγίες αλλά όχι τις
θανατηφόρες αιμορραγίες. Πιο συγκεκριμένα, η συχνότητα εμφάνισης των μειζόνων αιμορραγιών ήταν
μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη
2,5 mg×2 σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν 5 mg×2
(1,8% έναντι 2,4%, P=0,12). Αντίθετα, η μικρότερη δόση ριβαροξαμπάνης συνοδευόταν από σημαντικά μικρότερη συχνότητα ελασσόνων αιμορραγιών (0,9%
έναντι 1,6%, P=0,046), αιμορραγιών που χρειάζονται
ιατρική παρακολούθηση (12,9% έναντι 16,2%, P<0,001)
και θανατηφόρων αιμορραγιών (0,1% έναντι 0,4%,
101
P=0,04). Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης ATLAS
ACS 2-TIMI 51, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή Φαρμάκων (EMA)
ενέκρινε τη χρήση 2,5 mg×2 ριβαροξαμπάνης στη δευτερογενή πρόληψη σε ασθενείς με ΟΣΣ που λαμβάνουν
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Αντίθετα, η Αμερικανική
Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) δεν ενέκρινε
τη χρήση της ριβαροξαμπάνης στα ΟΣΣ. Ένα από τα
σημεία που ανέδειξε ο οργανισμός FDA ήταν ότι το 12%
των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είχαν
ελλιπές follow-up, σε ποσοστό πολύ μεγαλύτερο από
αυτό άλλων μελετών σε ΟΣΣ.40
4. Τα νεότερα αντιπηκτικά στα ΟΣΣ υπό
το φως των πρόσφατων μετα-αναλύσεων
Τα αποτελέσματα των παραπάνω κλινικών μελετών
αποτέλεσαν τη βάση για τη διενέργεια 2 πρόσφατων
μετα-αναλύσεων. Η μία μετα-ανάλυση συμπεριέλαβε 25.643 ασθενείς από τις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ
(ATLAS ACS-TIMI 46, APPRAISE και RUBY-1) οι οποίες
διερεύνησαν τους εκλεκτικούς αναστολείς του FXa
ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη και νταρεξαμπάνη, αντίστοιχα, και κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (APPRAISE-2
και ATLAS ACS 2-TIMI 51) στις οποίες διερευνήθηκε η
αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της απιξαμπάνης
και της ριβαροξαμπάνης, αντίστοιχα.41 Η μετα-ανάλυση αυτή έλαβε υπόψη της τα αποτελέσματα που
προέκυψαν από τη χορήγηση μόνο των χαμηλών δόσεων των παραπάνω φαρμάκων. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο που ορίστηκε στη μετα-ανάλυση ήταν
ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια και το δευτερογενές καταληκτικό σημείο ήταν το νέο ΟΕΜ, ενώ για
την ασφάλεια των φαρμάκων ελέγχθηκαν οι μείζονες
αιμορραγικές επιπλοκές κατά TIMI. Ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών στις μελέτες φάσης ΙΙ, ATLAS
ACS-TIMI 46, APPRAISE και RUBY-1 ήταν 6 μήνες ενώ
στις δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ, το follow-up πραγματοποιήθηκε στους 13 και 8 μήνες, αντίστοιχα. Ο πληθυσμός
ασθενών της μελέτης APPRAISE-2 ήταν μεγαλύτερος
ηλικιακά με μεγαλύτερη επιβάρυνση σε διαβήτη και
νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους ασθενείς
που περιελάμβανε η μελέτη ATLAS ACS 2-TIMI 51. Δεν
παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ως
προς τη θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μικρή δόση αντι-FXa αναστολέα επιπρόσθετα της
κλασικής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και αυτών που
έλαβαν εικονικό φάρμακο (345 θάνατοι σε σύνολο
14.685 ασθενών που έλαβαν αντι-FXa αναστολέα, ποσοστό 2,34%, έναντι 276 θανάτων σε σύνολο 10.958
που έλαβαν το συνηθισμένο σχήμα θεραπείας, ποσο© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
102
στό 2,52%, P=0,86). Αντίθετα, η μετα-ανάλυση έδειξε
ότι υπήρξε σημαντική μείωση του αριθμού των νέων
περιστατικών OEM στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν μικρή δόση αντι-FXa αναστολέα σε σχέση με
αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (580 σε σύνολο
14.685 ασθενών, ποσοστό 3,95% έναντι 491 σε σύνολο 10.958 ασθενών, ποσοστό 4,48%, P=0,02). Η προσθήκη όμως των αντι-FXa αναστολέων στη συμβατική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είχε ως αποτέλεσμα τη
σημαντική αύξηση των περιστατικών μειζόνων κατά
TIMI αιμορραγιών συμπεριλαμβανομένων των ενδοκράνιων αιμορραγιών [HR: 3,024, 95% CI: 2,29–4,59,
P<0,001]. Το κύριο συμπέρασμα της μετα-ανάλυσης
είναι ότι η προσθήκη μιας χαμηλής δόσης ενός από
του στόματος αναστολέα του FXa στη συνήθη χορηγούμενη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ασθενών μετά
από πρόσφατο ΟΣΣ συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μειζόνων αιμορραγιών, χωρίς να υπάρχει σαφές
κλινικό όφελος.41
Σε μια άλλη πρόσφατη μετα-ανάλυση αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της προσθήκης των νεότερων αντιπηκτικών στην κλασική
αντιαιμοπεταλαιακή αγωγή σε ασθενείς με ΟΣΣ.42 Στη
μετα-ανάλυση αυτή συμπεριλήφθηκαν όλες οι δημοσιευμένες κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, ESTEEM,
RE-DEEM, RUBY-1, APPRAISE-1 και APPRAISE-2, ATLAS
ACS-TIMI 46, και ATLAS ACS 2-TIMI 51 στις οποίες μελετήθηκαν τόσο οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης
(ξιμελαγκατράνη νταμπιγκατράνη) όσο και οι αναστολείς του FXα (απιξαμπάνη, νταρεξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη).42 Η μετα-ανάλυση διερεύνησε αν η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των νεότερων αντιπηκτικών σε ασθενείς με ΟΣΣ διαφοροποιείται ανάλογα
με το αν οι ασθενείς λαμβάνουν μονή (ασπιρίνη) η διπλή (ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη) αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή. Από το σύνολο των 30.866 ασθενών, οι 4,135
(13,4%) ελάμβαναν μονή και οι 26.731 (86,6%) διπλή
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.42
Ως μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα
(MACE) ορίστηκαν η θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία, το ΟΕΜ, το ΑΕΕ ενώ ως κλινικά σημαντικές αιμορραγίες, οι μείζονες καθώς και οι ελάσσονες αιμορραγίες
που χρειάστηκαν αντιμετώπιση. Στους ασθενείς που
λάμβαναν μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη, η προσθήκη ενός από του στόματος αντιπηκτικού
μείωσε τα MACEs κατά 30% ενώ παράλληλα αυξήθηκαν
κατά 79% οι κλινικά σημαντικές αιμορραγίες. Στους ασθενείς που λάμβαναν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη, η προσθήκη του αντιπηκτικού μείωσε τα MACEs κατά 13%, οι κλινικά όμως
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ.Ε. Τσουμάνη και συν
σημαντικές αιμορραγίες αυξήθηκαν κατά 134%. Από
τα παραπάνω συνάγεται ότι η προσθήκη ενός νεότερου αντιπηκτικού σε ασθενείς με ΟΣΣ έχει ως συνέπεια
τη μέτρια μείωση των MACEs αυξάνει όμως αρκετά τις
κλινικά σημαντικές αιμορραγίες, φαινόμενο που είναι
εντονότερο στους ασθενείς υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.42
5. Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά
στα ΟΣΣ. Αναπάντητα ερωτήματα –
Μελλοντικές προοπτικές
Από τις παραπάνω μετα-αναλύσεις φαίνεται ότι η
προσθήκη ενός νεότερου αντιπηκτικού στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή που ακολουθείται σε ασθενείς
με πρόσφατο ΟΣΣ αυξάνει σημαντικά τις αιμορραγίες. Παράλληλα, μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια,
πλην όμως στατιστικά σημαντική, μείωση του υπολειπόμενου κινδύνου υποτροπιαζόντων ισχαιμικών
συμβάντων. Η μείωση αυτή είναι μεγαλύτερη όταν
τα νεότερα αντιπηκτικά συγχορηγούνται με μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (ασπιρίνη). Η παρατήρηση
αυτή δεν είναι σήμερα κλινικά χρήσιμη, δεδομένου
ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με ΟΣΣ
αντιμετωπίζεται με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
σύμφωνα με όλες τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες. Τα αποτελέσματα όμως ως προς την κλινική
αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενός από τα νεότερα αντιπηκτικά σε συνδυασμό με μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή θα πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη
στον σχεδιασμό μελλοντικών κλινικών μελετών για
τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των νεότερων αντιπηκτικών στα ΟΣΣ. Ιδιαίτερα
μετά την είσοδο στην κλινική πράξη των νέων ισχυρών αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων πρασουγρέλη
και τικαγρελόρη, η συγχορήγηση νεότερου αντιπηκτικού με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (ασπιρίνη και πρασουγρέλη ή τικαγρελόρη) θα είχε ως συνέπεια τη δραματική αύξηση των κλινικά σημαντικών
αιμορραγιών. Προς αυτή την κατεύθυνση, ιδιαίτερη
προσοχή θα πρέπει να δοθεί στην ορθή επιλογή της
δόσης του αντιπηκτικού. Τα θετικά αποτελέσματα της
ATLAS ACS 2–TIMI 51 μπορούν να αποδοθούν τουλάχιστον ως ένα βαθμό στην επιλογή μικρής δόσης
(υποτετραπλάσια και υποδιπλάσια) σε σχέση με αυτή
που χρησιμοποιείται για θρομβοπροφύλαξη καθώς
και για πρόληψη των καρδιοεμβολικών ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με ΚΜ. Αντίθετα,
στις μελέτες REDEEM και APPRAISE-2 χρησιμοποιήθηκαν δόσεις αντίστοιχες αυτών που χρησιμοποιού-
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
νται στην ΚΜ και αυτό μπορεί τουλάχιστον μερικώς
να ερμηνεύσει την αυξημένη επίπτωση μειζόνων αιμορραγιών καθώς και τη μη ευνοϊκή σχέση οφέλους/
κινδύνου. Ένα σημαντικό ερώτημα που πρέπει επίσης
να απαντηθεί μελλοντικά και σχετίζεται με τη διαφορετική δόση αντιπηκτικού η οποία επιφέρει το βέλτιστο αποτέλεσμα στη θρομβοπροφύλαξη και στο ΟΣΣ
είναι η δόση του νεότερου αντιπηκτικού που θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ΟΣΣ και ΚΜ.
Μερικά από τα παραπάνω ερωτήματα αναμένεται
να απαντηθούν από τη μελέτη PIONEER AF-PCI, μια
τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη
που σχεδιάζει να συμπεριλάβει 2100 ασθενείς με ΚΜ
που υποβάλλονται σε PCI. Οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν σε τρεις ομάδες, στην πρώτη ομάδα οι ασθενείς θα λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη 15 mg ημερησίως
και έναν ανταγωνιστή P2Y12, στη δεύτερη ομάδα θα
λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως, έναν ανταγωνιστή P2Y12 και ασπιρίνη 75–100
mg ημερησίως και στην τρίτη ομάδα θα λαμβάνουν
έναν ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ, έναν ανταγωνιστή
P2Y12 και ασπιρίνη 75–100 mg ημερησίως. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο περιλαμβάνει τις μείζονες,
τις ελάσσονες καθώς και τις κλινικά σημαντικές αιμορραγίες. Αυτή η πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη αναμένεται να δώσει πληροφορίες και ως προς τη χρήση της ριβαροξαμπάνης σε ασθενείς με ΚΜ μετά από
PCI, ενώ θα συγκρίνει τη χαμηλής δοσολογίας τριπλή
αντιθρομβωτική αγωγή που χρησιμοποιήθηκε στην
ATLAS ACS 2-TIMI-51 με την παραδοσιακή αγωγή με
τη βαρφαρίνη και τον συνδυασμό της ριβαροξαμπάνης με έναν P2Y12 ανταγωνιστή χωρίς την ασπιρίνη.
Επιπλέον, αναμένεται να αναδείξει το πόσο ασφαλής
είναι η συγχορήγηση ριβαροξαμπάνης με τα δραστικότερα από την κλοπιδογρέλη φάρμακα, πρασουγρέλη ή τικαγρελόρη.
Συμπερασματικά, η παρατεταμένη παραγωγή θρομβίνης μετά από ένα ΟΣΣ συμβάλλει σημαντικά στο
σχετικά μεγάλο ποσοστό υπολειπόμενου κινδύνου υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων παρά τη χρήση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και την είσοδο
στην κλινική πράξη των ισχυρότερων από την κλοπιδογρέλη αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων πρασουγρέλη και τικαγρελόρη. Η μελέτη ATLAS ACS 2–TIMI 51
απέδειξε ότι συγχορήγηση σε μικρή δόση ενός νεότερου αντιπηκτικού αποτελεί μια αρκετά υποσχόμενη
προσέγγιση στη μείωση του υπολειπόμενου κινδύνου
υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων στα ΟΣΣ, η
οποία θα πρέπει να τεκμηριωθεί με επιπλέον κλινικές
μελέτες. Με βάση τα μέχρι σήμερα δεδομένα, η χρή-
103
ση μικρής δόσης ριβαροξαμπάνης επιπρόσθετα της
διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας για τη δευτερογενή πρόληψη ισχαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς
με ΟΣΣ, ίσως αποτελεί μια εναλλακτική θεραπευτική
στρατηγική η οποία θα μπορούσε να εφαρμόζεται
μόνο σε κατάλληλα επιλεγμένες ομάδες ασθενών
που δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί ακριβώς αλλά
θα περιελάμβανε τους διαβητικούς ασθενείς ή τους
ασθενείς χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου. Τέλος, είναι γνωστό ότι τα αιμορραγικά επεισόδια επηρεάζουν
την πρόγνωση των ασθενών μετά από ΟΣΣ, καθώς
αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου κυρίως στις 30 ημέρες
αλλά και στους επόμενους μήνες μετά το συμβάν. Η
ενεργοποίηση της αιμόστασης μετά την αιμορραγία,
η ανάγκη διακοπής των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων και οι συνέπειες της μετάγγισης είναι ίσως μόνο
κάποιοι από τους παράγοντες στους οποίους οφείλεται η δυσμενέστερη πρόγνωση για τους ασθενείς
με αιμορραγία μετά από ένα ΟΣΣ.43 Αυτός ίσως είναι
o σημαντικότερος λόγος για τον οποίον η προσθήκη
ενός επιπλέον αντιθρομβωτικού φαρμάκου προκαλεί
επιφυλάξεις ως προς τη συνολική αποτελεσματικότητα τής στρατηγικής αυτής.
Βιβλιογραφία
1. Γουδέβενος ΙΑ, Καλαντζή Κ, Αλεξόπουλος Δ και συν.
Κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής
νόσου. Ελλην Καρδιολ Επιθεώρ 2012:8–56
2. Van de Werf F, Bax J, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment
elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment
Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society
of Cardiology. Eur Heart J 2008, 29:2909–2945
3. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D et al. Guidelines for the
diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute
coronary syndromes. Eur Heart J 2007, 28:1598–1660
4. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction-executive summary. A report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1999
guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004, 44:671–719
5. Anderson JL, Adams CD, Antman EM et al. ACC/AHA 2007
guidelines for the management of patients with unstable angina/
non-ST-Elevation myocardial infarction: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002
Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/
Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
104
Μ.Ε. Τσουμάνη και συν
Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and
the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American
Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and
the Society for Academic Emergency Medicine. J Am Coll Cardiol
2007, 50:e1–e157
21. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral
thrombin inhibitor. Circulation 2011, 123:1436–1450
6. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ et al. Prediction of risk of
death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational
observational study (GRACE). BMJ 2006, 333:1091
23. Lip GY, Rasmussen LH, Olsson SB et al. Oral direct thrombin
inhibitor AZD0837 for the prevention of stroke and systemic
embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: a
randomized dose-guiding, safety, and tolerability study of four
doses of AZD0837 vs vitamin K antagonists. Eur Heart J 2009,
30:2897–2907
7. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Effects of clopidogrel in addition
to aspirin in patients with acute coronary syndromes without
ST-segment elevation. N Engl J Med 2001, 345:494–502
8. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
2009, 361:1045–1057
9. Merlini PA, Bauer KA, Oltrona L et al. Persistent activation of
coagulation mechanism in unstable angina and myocardial
infarction. Circulation 1994, 90:61–68
10. Brass LF. Thrombin and platelet activation. Chest 2003, 124:
18S–25S
11. Smid M, Dielis AW, Winkens M et al. Thrombin generation
in patients with a first acute myocardial infarction. J Thromb
Haemost 2011, 9:450–456
12. Ardissino D, Merlini PA, Bauer KA et al. Coagulation activation
and long-term outcome in acute coronary syndromes. Blood
2003, 102:2731–2735
22. Eikelboom JW, Weitz JI. Another oral thrombin inhibitor for
stroke prevention in atrial fibrillation? Thromb Haemost 2010,
103:481–483
24. Olsson SB, Rasmussen LH, Tveit A et al. Safety and tolerability
of an immediate-release formulation of theoral direct thrombin inhibitor AZD0837 in the prevention of stroke and systemic
embolism in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost
2010, 103:604–612
25. Lip GY, Rasmussen LH, Olsson SB et al. Oral direct thrombin
inhibitor AZD0837 for the prevention of stroke and systemic
embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: a
Phase II study of AZD0837 in patients who are appropriate for
but unable or unwilling to take vitamin K antagonist therapy.
Thromb Res 2011, 127:91–99
26. Artang R, Rome E, Nielsen JD et al. Meta-analysis of randomized
controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of
oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013, 112:1973–
1979
13. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al. A comparison of
low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin
for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of
Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events
Study Group. N Engl J Med 1997, 337:447–452
27. Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur
Heart J 2008, 29:155–165
14. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S et al. Comparison of fondaparinux
and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006,
354:1464–1476
29. Camm AJ, Bounameaux H. Edoxaban: a new oral direct factor xa
inhibitor. Drugs 2011, 71:1503–1526
15. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA et al. Bivalirudin for patients
with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006, 355:2203–
2216
16. Hurlen M, Smith P, Arnesen H. Effects of warfarin, aspirin and
the two combined, on mortality and thromboembolic morbidity
after myocardial infarction. The WARIS-II (Warfarin-Aspirin
Reinfarction Study) design. Scand Cardiovasc J 2000, 34:168–
171
17. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation
in addition to aspirin in unstable angina. The Organization to
Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators.
J Am Coll Cardiol 2001, 37:475–484
18. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD, Lawler E, Cook JR. Warfarin
plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary
syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann
Intern Med 2005, 143:241–250
28. Kubitza D, Becka M, Roth A et al. Dose-escalation study of the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in
healthy elderly subjects. Curr Med Res Opin 2008, 24:2757–2765
30. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M et al. Clinical safety,
tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the
novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin
Pharmacol 2010, 50:743–753
31. Palladino M, Merli G, Thomson L. Evaluation of the oral direct
factor Xa inhibitor - betrixaban. Expert Opin Investig Drugs
2013, 22:1465–1472
32. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD et al. Oral ximelagatran for
secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM
randomised controlled trial. Lancet 2003, 362:789–797
33. Oldgren J, Budaj A, Granger CB et al. Dabigatran vs placebo
in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet
therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J
2011, 32:2781–2789
19. Ahrens I, Lip GY, Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2010, 104:49–60
34. Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL et al. Apixaban, an oral,
direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the
Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events
(APPRAISE) trial. Circulation 2009, 119:2877–2885
20. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines. 8th ed. Chest 2008, 133:234S–256S
35. Steg PG, Mehta SR, Jukema JW et al. RUBY-1: a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150)
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΤΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΑ ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ
following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011, 32:2541–
2554
36. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS
ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial.
Lancet 2009, 374:29–38
37. Alexander JH, Lopes RD, James S et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011,
365:699–708
38. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in patients
with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012,
366:9–19
39. Gibson CM, Chakrabarti AK, Mega J et al. Reduction of stent
thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated
with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51. J Am Coll Cardiol
2013, 62:286–290
40. Missing data lead FDA panel to vote against rivaroxaban for ACS.
(Accessed at http://www.theheart.org/article/1405663.do.)
105
41. Obonska K, Navarese EP, Lansky A et al. Low-dose of oral factor
Xa inhibitors in patients with a recent acute coronary syndrome:
A systematic review and meta-analysis of randomized trials.
Atherosclerosis 2013, 229:482–488
42. Oldgren J, Wallentin L, Alexander JH et al. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an
acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2013, 34:1670–1680
43. Steg PG, Huber K, Andreotti F et al. Bleeding in acute coronary
syndromes and percutaneous coronary interventions: position
paper by the Working Group on Thrombosis of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2011, 32:1854–1864
Ημερομηνία Υποβολής 30/05/2014
Ημερομηνία Έγκρισης 10/06/2014
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2):106–115
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2):106–115
Οι φιμπράτες Current
στη σύγχρονη role of fibrates
αντιμετώπιση in the treatment
των δυσλιπιδαιμιών of dyslipidemia
Α. Κεή, Μ. Ελισάφ
A. Kei, M. Elisaf
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι φιμπράτες αποτελούν ομάδα φαρμάκων χρήσιμων για την αντιμετώπιση τής σημαντικού βαθμού υπερτριγλυκεριδαιμίας, καθώς και για
την αντιμετώπιση τής αθηρωγόνου μικτής δυσλιπιδαιμίας (κυρίως σε συνδυασμό με στατίνες). Καθώς
τελευταία γίνεται μεγάλη συζήτηση στη βιβλιογραφία για τη μείωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου καθώς και για τα επιθυμητά επίπεδα
των τριγλυκεριδίων (TRG) και της χοληστερόλης
των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C), οι
φιμπράτες (και κυρίως η φαινοφιμπράτη) βρίσκονται
στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος, αφού αποτελούν
την πιο αποτελεσματική διαθέσιμη υπολιπιδαιμική
αγωγή για την αύξηση των επιπέδων της HDL-C και
τη μείωση των TRG. Επιπρόσθετα η φαινοφιμπράτη
είναι καλά ανεκτή είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με στατίνη, ενώ η χορήγησή της έχει συσχετισθεί με την επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και της εξέλιξης της
χρόνιας νεφρικής νόσου.
ABSTRACT: As the focus of cardiovascular risk
management is extending beyond statins and low
density lipoprotein cholesterol (LDL-C) management, a number of therapeutic options has been proposed for low high density lipoprotein cholesterol
(HDL-C) and high triglycerides levels. Fibrates have
been shown to substantially reduce triglycerides
and increase HDL-C levels, comprising a reasonable second-line treatment for mixed dyslipidemia.
Moreover, fenofibrate combined with a standard statin dose is a well tolerated therapy, while data supporting the fenofibrate-associated reduction of diabetic retinopathy exist. The benefits of fenofibrate
regarding cardiovascular disease and its potential
role in combination therapy require further confirmation.
Λέξεις ευρετηρίου: Φαινοφιμπράτη, μικτή δυσλιπιδαιμία,
υπερτριγλυκεριδαιμία, διαβητική δυσλιπιδαιμία.
Key words: Fenofibrate, mixed dyslipidemia, hypertriglyceridemia, diabetic dyslipidemia.
Ελισάφ Μωυσής, MD, FACA, FRSH
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Τηλ: 2651 0 07509, Fax: 2651 0 07516
e-mail: egepi@cc.uoi.gr
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Elisaf Moses, MD, FACA, FRSH
Department of Internal Medicine, Μedical School,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 2651 0 97509, Fax: (+30) 2651 0 97016
e-mail: egepi@cc.uoi.gr
107
ΟΙ ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ ΣΤΗ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ
1. Εισαγωγή
Οι φιμπράτες αποτελούν ομάδα φαρμάκων χρήσιμων
για την αντιμετώπιση της σημαντικού βαθμού υπερτριγλυκεριδαιμίας, καθώς και για την αντιμετώπιση της
αθηρωγόνου μικτής δυσλιπιδαιμίας (κυρίως σε συνδυασμό με στατίνες).1,2 Από τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας χρησιμοποιείται περισσότερο η φαινοφιμπράτη
για την οποία υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μεγάλες
προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες και φαρμακοκινητικά δεδομένα που δείχνουν ότι δεν υπάρχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (και κυρίως
με τις στατίνες) σε αντίθεση με τη γεμφιμπροζίλη που
αλληλεπιδρά σε σημαντικό βαθμό με τις στατίνες, με
αποτέλεσμα ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
ραβδομυόλυσης.1–4
2. Μηχανισμός δράσης
Οι φιμπράτες ενεργοποιούν τους ειδικούς πυρηνικούς υποδοχείς peroxisome proliferators-activated
receptor-a (PPARa) οι οποίοι τροποποιούν την έκφραση
ενζύμων που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των λιπιδίων.5 Συγκεκριμένα, οι φιμπράτες
διεγείρουν τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων στα ηπατοκύτταρα με αποτέλεσμα μειωμένη διαθεσιμότητα
λιπαρών οξέων για τη σύνθεση τριγλυκεριδίων (TRG),
ενεργοποιούν τη λιποπρωτεϊνική λιπάση (που επιταχύνει τον καταβολισμό των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών) και μειώνουν την ηπατική σύνθεση της apoCIII
(που επιβραδύνει με πολλούς μηχανισμούς τον καταβολισμό των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών) με τελικό
αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων των TRG νηστείας
αλλά και της μεταγευματικής λιπαιμίας.6 Η μείωση της
συγκέντρωσης των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών
ευθύνεται, τουλάχιστον σε έναν βαθμό, για την αύξηση
των επιπέδων της χοληστερόλης των λιποπρωτεϊνών
υψηλής πυκνότητας (HDL-C) [εξαιτίας αύξησης της σύνθεσης των αρχέγονων pre-beta HDL σωματιδίων κατά
τη διάρκεια του καταβολισμού των πλούσιων σε TRG
λιποπρωτεϊνών και εξαιτίας της μείωσης τής δραστηριότητας τής cholesterol ester transfer protein (CETP),
και επομένως της ετεροανταλλαγής λιπιδίων μεταξύ
των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών και των HDL],
αλλά και τη μείωση της συγκέντρωσης των μικρών
πυκνών LDL σωματιδίων που παρατηρούνται μετά τη
χορήγηση αυτών των φαρμάκων.6 Ωστόσο, πρέπει επίσης να υπογραμμισθεί ότι οι φιμπράτες αυξάνουν (και
πάλι διαμέσου ενεργοποίησης των PPARa υποδοχέων) την έκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν τις
απολιποπρωτεΐνες ΑΙ (apoAI) και ΑΙΙ (apoAII), και έτσι
αυξάνουν τα επίπεδα της HDL-C. Επίσης οι φιμπράτες
αυξάνουν τη δραστηριότητα των ATP-binding cassette
transporter 1 (ABCA1) μεταφορέων αλλά και τη σύνθεση των scavenger receptor B1 (SRB1) υποδοχέων. Αν
και αυτή η αύξηση της σύνθεσης των SRB1 υποδοχέων
οδηγεί σε αυξημένη ηπατική πρόσληψη των εστέρων
χοληστερόλης των HDL από τα ηπατοκύτταρα, η ταυτόχρονη αύξηση της δραστηριότητας των ABCA1 μεταφορέων οδηγεί σε επιτάχυνση του ρυθμού τής ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης από τα περιφερικά
κύτταρα στο ήπαρ.6 Συμπερασματικά η φαινοφιμπράτη
μειώνει τα TRG (κατά 30–50%) και αυξάνει τα επίπεδα
της HDL-C κατά 5–15% (κυρίως τα επίπεδα των μικρών
πυκνών HDL σωματιδίων), ενώ προκαλεί μικρή μείωση
της LDL-C κυρίως σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία
και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία. 2 Όπως ήδη αναφέρθηκε, η φαινοφιμπράτη
μειώνει τη συγκέντρωση των μικρών πυκνών LDL και
τη μεταγευματική λιπαιμία, ενώ ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι μπορεί επίσης να μειώνει και τα επίπεδα της
λιποπρωτεΐνης α [Lp(a)].7,8 Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η ενεργοποίηση των PPARa υποδοχέων στα
εντερικά κύτταρα οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής
της apoA1 και σε μείωση του σχηματισμού και της έκκρισης των χυλομικρών από τον γαστρεντερικό σωλήνα.9 Η μείωση της συγκέντρωσης των χυλομικρών και
των καταλοίπων (remnants) τους που παρατηρείται σε
άτομα με υψηλά επίπεδα TRG νηστείας μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου και
σε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.10
3. Πλειοτροπικές δράσεις και επίδραση
στις μεταβολικές παραμέτρους
Η φαινοφιμπράτη επιπρόσθετα φαίνεται ότι διαθέτει
πολλαπλές πλειοτροπικές ιδιότητες, αφού έχει αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές
δράσεις, ενώ επίσης ασκεί ευνοϊκή επίδραση στην αγγειοκινητική λειτουργία του ενδοθηλίου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν οι δράσεις της φαινοφιμπράτης στις
μεταβολικές παραμέτρους του ορού και συγκεκριμένα:
1. Μειώνει σημαντικά τα επίπεδα του ουρικού οξέος
αυξάνοντας τη νεφρική του απέκκριση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η δράση αυτή αφορά το συγκεκριμένο
φάρμακο και όχι την κατηγορία των φιμπρατών.11–15
2. Μειώνει τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης (ένα εύρημα που παρατηρήθηκε σε λίγες μελέτες και φαίνεται ότι συσχετίζεται με βελτίωση της ενδοθηλιακής
λειτουργίας). Η μείωση της αρτηριακής πίεσης, της
καρδιακής συχνότητας και της νεφρικής αγγειοσύ© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
108
σπασης παρατηρείται κατά κανόνα σε νατριοευαίσθητα άτομα.16
3. Έχει ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων, αν και τα δεδομένα προέρχονται από
λίγες μελέτες και επομένως απαιτείται περισσότερη
έρευνα.17
Α. Κεή και Μ. Ελισάφ
προϊόντων που προέρχονται από την οξείδωση των
λιπιδίων.29,38 πρέπει να αναφερθεί ότι η φαινοφιμπράτη μειώνει τα επίπεδα της ιντερλευκίνης 12 (IL-12), η
αύξηση της οποίας συσχετίζεται με την εμφάνιση κρίσεων σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση.39
4. Μειώνει την αλκαλική φωσφατάση και τη γ-γλουταμυλ-τρανσφεράση (GT) του ορού και πιθανώς επιβραδύνει την εξέλιξη της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας.18
4. Φαρμακοκινητική και αλληλεπιδράσεις
της φαινοφιμπράτης
με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα
5. Αυξάνει τα επίπεδα της κρεατινίνης του ορού (τη μικρότερη αύξηση την προκαλεί η γεμφιμπροζίλη).
Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι. Ανάλυση ωστόσο των αποτελεσμάτων
των κλινικών μελετών και συγκεκριμένα της μελέτης Fenofibrate Intervention and Event Lowering in
Diabetes (FIELD), της μελέτης Diabetes Atherosclerosis
Study (DAIS) και της μελέτης Control Cardiovascular
Risk in Diabetes (ACCORD) έδειξε ότι αν και η φαινοφιμπράτη αυξάνει αρχικά τα επίπεδα της κρεατινίνης
του ορού, η χρόνια χορήγησή της επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης σε διαβητικούς ασθενείς,
ενώ παράλληλα μειώνει την απέκκριση λευκώματος
στα ούρα.19–24
Η φαινοφιμπράτη είναι προφάρμακο που μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της, το φαινοφιμπρικό
οξύ (σκεύασμα φαινοφιμπρικού οξέος έχει ήδη εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και
Φαρμάκων (FDA) και πιθανώς θα είναι σύντομα διαθέσιμο στην αγορά).40 Η φαινοφιμπράτη συνδέεται με
πρωτεΐνες (>90%) και έχει χρόνο ημισείας ζωής περίπου
20 h, ένα εύρημα που επιτρέπει τη χορήγησή της μία
φορά την ημέρα. Συνήθως χορηγείται η micronized
μορφή του φαρμάκου (σε δόση των 200 mg ή 145 mg
ή 167 mg) που εμφανίζει κατά 30% μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από την κλασική μορφή του φαρμάκου.40
6. Παράλληλα, με την αύξηση της κρεατινίνης αυξάνονται και τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης του ορού· η
ακριβής σημασία αυτής της αύξησης δεν είναι επακριβώς γνωστή.25,26
7. Η φαινοφιμπράτη μειώνει τα επίπεδα του ινωδογόνου στο πλάσμα. 27 Η ενεργοποίηση των PPARα υποδοχέων από τη φαινοφιμπράτη μεταβάλλει την
έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι
οποίες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου και συγκεκριμένα στη
φλεγμονή, στην αστάθεια των αθηρωματικών πλακών και στη θρόμβωση.27 Η φαινοφιμπράτη έχει πολλές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, αφού αναστέλλει
την παραγωγή των κυτταροκινών και συγκεκριμένα
της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων α (TNFα). 28,29 Επιπρόσθετα, η θεραπεία με φαινοφιμπράτη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας C αντιδρώσας πρωτεΐνης
οξείας φάσης (hsCRP). 30,31 Επίσης έχουν αναφερθεί
και άλλες αντιφλεγμονώδεις δράσεις του φαρμάκου,
όπως η μείωση των επιπέδων της λιποπρωτεϊνικής
φωσφολιπάσης Α2 (LpPLA2) του πλάσματος, και η
αύξηση της HDL-LpPLA2 και της παραοξονάσης 1 του
ορού (PON1).8,32–37 Η φαινοφιμπράτη επίσης φαίνεται
να έχει αντιοξειδωτικές δράσεις, αφού μειώνει τα επίπεδα του αμυλοειδούς Α, την παραγωγή ελευθέρων
ενεργών ριζών οξυγόνου, καθώς και τη συγκέντρωση
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Η φαινοφιμπράτη απεκκρίνεται στα ούρα (κατά 60%)
και ο βαθμός της απέκκρισής της εξαρτάται από τον
ρυθμό της απορρόφησής της και από την απέκκρισή
της με τα κόπρανα. Η κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής
λειτουργίας. Για αυτόν τον λόγο το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Η φαινοφιμπράτη δεν αλληλεπιδρά με τα περισσότερα
συγχορηγούμενα φάρμακα, αφού δεν αναστέλλει τη
δραστηριότητα του κυτοχρώματος P4503A4. Ωστόσο,
είναι δυνατόν να παρατηρηθεί μια μικρού βαθμού αναστολή της δραστηριότητας του κυτοχρώματος 2C9.41
Πρέπει να επισημανθεί ότι η φαινοφιμπράτη ενισχύει
τη δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών και έτσι αυξάνει τον χρόνο προθρομβίνης. Επειδή η κολεσεβελάμη μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση του φαρμάκου, η φαινοφιμπράτη πρέπει να χορηγείται 1 h πριν ή
4–6 h μετά τη χορήγηση τής κολεσεβελάμης.42 Επίσης,
η φαινοφιμπράτη αλληλεπιδρά με την κυκλοσπορίνη
και για αυτόν τον λόγο απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή
στη συγχορήγησή της με κυκλοσπορίνη.
Όπως ήδη αναφέρθηκε, η φαινοφιμπράτη έχει χρησιμοποιηθεί χωρίς να παρατηρηθεί αυξημένη επίπτωση
ανεπιθύμητων ενεργειών σε συνδυασμό με στατίνες,
και κυρίως με σιμβαστατίνη. 2 Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι ο συνδυασμός φαινοφιμπράτης με σιμβαστατίνη (που αναμένεται σύντομα να κυκλοφορήσει και
ΟΙ ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ ΣΤΗ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ
ως έτοιμος συνδυασμός) μειώνει τα επίπεδα της LDL-C
κατά 21–42%, των τριγλυκεριδίων κατά 25–56%, της
φωσφολιπάσης Α2 κατά 36%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα
της HDL-C κατά 8–36%.43 Αντίθετα, η γεμφιμπροζίλη
αλληλεπιδρά σε σημαντικό βαθμό με τις στατίνες, με
αποτέλεσμα, ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
ραβδομυόλυσης. Συγκεκριμένα, υπάρχουν δεδομένα
που επισημαίνουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης είναι 15 φορές μεγαλύτερος σε περιπτώσεις
συγχορήγησης γεμφιμπροζίλης με στατίνες σε σύγκριση με τη συγχορήγηση στατινών με φαινοφιμπράτη.40
Όπως έχει ήδη αναφερθεί η φαινοφιμπράτη μπορεί
να χορηγηθεί σε συνδυασμό με κολεσεβελάμη ή με εζετιμίμπη σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που δεν
μπορούν να πάρουν αγωγή με στατίνες. Η συγχορήγηση φαινοφιμπράτης (160 mg) με τον έτοιμο συνδυασμό
σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης (20/10 mg) σε ασθενείς με
μικτή δυσλιπιδαιμία έχει συσχετισθεί με μειώσεις των
επιπέδων της LDL-C κατά 46% και των TRG κατά 50%
και αυξήσεις της HDL-C μέχρι 19%.44 Τέλος ο συνδυασμός φαινοφιμπράτης με ω-3 λιπαρά οξέα σε ασθενείς
με σημαντικού βαθμού υπερτριγλυκεριδαιμία έχει ως
αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις των TRG έως και 60–
70%, ενώ η φαινοφιμπράτη μπορεί να συγχορηγηθεί με
ασφάλεια και σε παχύσαρκους ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν ορλιστάτη.8,42,45
Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι σε μία πολύ πρόσφατη post-hoc (εκ των υστέρων) ανάλυση της μελέτης
ACCORD, η συγχορήγηση φαινοφιμπράτης με θειαζολινεδιόνη (γλιταζόνη) συσχετίσθηκε με ιδιαίτερα χαμηλά
επίπεδα HDL-C (<25 mg/dL) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο μαζί με θειαζολινεδιόνη (10,1% vs 4,9%, αντίστοιχα, p<0,001). Αυτή η παράδοξη μείωση των επιπέδων της HDL-C αποδόθηκε σε
ιδιοσυγκρασιακά αίτια.46
5. Ανεπιθύμητες ενέργειες της φαινοφιμπράτης
Σπάνια η χορήγηση φαινοφιμπράτης είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με στατίνη έχει συσχετισθεί
με μυοσίτιδα ή και ραβδομυόλυση. Σε μία μελέτη παρατήρησης στην οποία 584.784 ασθενείς έλαβαν στατίνη ή/και φαινοφιμπράτη, η επίπτωση της ραβδομυόλυσης για την οποία απαιτήθηκε εισαγωγή σε νοσοκομείο
από μονοθεραπεία με στατίνη ήταν 3,30 περιστατικά
ανά 100.000 ασθενείς-έτη, παρόμοια με την επίπτωση σε περιπτώσεις μονοθεραπείας με φαινοφιμπράτη
(2,78 περιστατικά ανά 100.000 ασθενείς-έτη), ενώ η επίπτωση της ραβδομυόλυσης σε περίπτωση χορήγησης
του συνδυασμού στατίνης-φιμπράτης ήταν σημαντικά
109
μεγαλύτερος (15,00 περιστατικά ανά 100.000 ασθενείςέτη.47 Επιπρόσθετα, στη μελέτη FIELD αναφέρθηκαν 3
περιστατικά ραβδομυόλυσης σε σύγκριση με 1 περιστατικό στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.48 Ο κίνδυνος για την εμφάνιση ραβδομυόλυσης φαίνεται ότι
είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη,
νεφρική ανεπάρκεια, υποθυρεοειδισμό, καθώς και σε
ηλικιωμένα άτομα. Ο μηχανισμός της μυοτοξικότητας
που σχετίζεται με τη φαινοφιμπράτη δεν είναι γνωστός, αλλά φαίνεται ότι η γενετική προδιάθεση, η δόση
του φαρμάκου, οι αλληλεπιδράσεις του με άλλα φάρμακα και η φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων
φαρμάκων πιθανώς διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο.
Εικάζεται ότι οι φιμπράτες επιδεινώνουν υποκείμενες
μιτοχονδριακές μυοπάθειες ή επιταχύνουν τις φυσιολογικές μεταβολές που παρατηρούνται στους σκελετικούς μυς με την πάροδο της ηλικίας. Τέλος, οι φιμπράτες μπορεί να έχουν άμεση τοξική δράση στα μυϊκά
κύτταρα ασθενών με μη διαγνωσμένη προδιάθεση για
την εμφάνιση μυοπάθειας.49
Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών η χορήγηση των φιμπρατών συνοδεύεται από μικρή αύξηση των τρανσαμινασών. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί ορισμένα μεμονωμένα περιστατικά ηπατοπάθειας, όπως κίρρωση, ηπατίτιδα, καθώς και ηπατικό αδένωμα μετά τη χορήγηση
φιμπρατών. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση στην οποία συμπεριελήφθησαν 1628 ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν
συνδυασμό φαινοφιμπράτης-στατίνης είχαν τριπλάσια
πιθανότητα να εμφανίσουν επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών 3 φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό
όριο σε σύγκριση με τους ασθενείς που πήραν μονοθεραπεία με στατίνη (3,1% vs 0,2%, P<0,01). Ωστόσο, το
εύρημα αυτό δεν συσχετίσθηκε με ηπατική βλάβη. 50
Επιπρόσθετα, σε μια μελέτη παρατήρησης με 584.784
ασθενείς που λάμβαναν στατίνη ή/και φαινοφιμπράτη,
η χορήγηση φαινοφιμπράτης, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με στατίνη, δεν αύξησε τη συχνότητα
εμφάνισης ηπατικής βλάβης.47
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των φιμπρατών προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα και
περιλαμβάνουν κυρίως δυσπεπτικά ενοχλήματα, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, και κοιλιακό άλγος.51,52
Υπάρχει μεγάλη συζήτηση στη βιβλιογραφία για το
ενδεχόμενο αύξησης της επίπτωσης της χολολιθίασης
κατά τη διάρκεια χορήγησης φιμπρατών. Ο πιθανότερος υποκείμενος μηχανισμός για αυτή την ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ο αυξημένος κορεσμός της χολής με
χοληστερόλη. Σε μια μελέτη 9 ασθενείς με οικογενή
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
110
υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία πήραν
φαινοφιμπράτη για 4 εβδομάδες. Ο ρυθμός ηπατικής έκκρισης χοληστερόλης στη χολή αυξήθηκε από
62 σε 71 mg/ώρα, οδηγώντας σε αύξηση του κορεσμού της χολής με χοληστερόλη από 152% σε 173%.53
Επιπρόσθετα, σε μια άλλη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 16 ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που λάμβαναν φαινοφιμπράτη, η χορήγηση του φαρμάκου είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του δείκτη κορεσμού χοληστερόλης
της χολής (από 1,25 σε 1,80, P<0,01) λόγω της αύξησης
της περιεκτικότητας της χολής σε χοληστερόλη και μείωσης της περιεκτικότητας σε χολικά άλατα. 54 Ωστόσο,
στη μελέτη FIELD και στη μελέτη DAIS η χορήγηση φαινοφιμπράτης δεν συσχετίσθηκε με αύξηση της επίπτωσης των χολοκυστεκτομών.48,55 Αξίζει να σημειωθεί ότι
συχνά οι χολόλιθοι εξαφανίζονται μετά τη διακοπή τής
αγωγής με φιμπράτες.
Επιπροσθέτως, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας
παγκρεατίτιδας μετά τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων. Η παγκρεατίτιδα σε αυτές τις περιπτώσεις πιθανώς
συσχετίζεται με την υποκείμενη χολολιθίαση ή με την
υπερτριγλυκεριδαιμία των ασθενών που παίρνουν φιμπράτες. Στη μελέτη FIELD η χορήγηση φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης
παγκρεατίτιδας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
(0,8% vs 0,5%, P<0,05).48 Σε μια μελέτη παρατήρησης με
584.784 ασθενείς που έπαιρναν στατίνη ή/και φαινοφιμπράτη, η χορήγηση φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με
την εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας (ρυθμός επίπτωσης: 145,2 ανά 100.000 ασθενείς/έτη), ανεξάρτητα από
τη συγχορήγηση στατίνης.47
Έχουν περιγραφεί διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες
της φαινοφιμπράτης από το δέρμα και τον υποδόριο
ιστό, όπως για παράδειγμα φωτοευαισθησία, εξανθήματα, πολύμορφο ερύθημα, αλωπεκία και κνησμός. 56
Η συχνότητά τους διαφέρει από μελέτη σε μελέτη (από
2% μέχρι 22,8%). Πιθανώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το δέρμα να αποτελούν αλλεργικές ή ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις.52
Όπως ήδη συζητήθηκε, η θεραπεία με φαινοφιμπράτη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κρεατινίνης του
ορού. 23,57 Παρά το γεγονός ότι η νεφρική λειτουργία
συνήθως επανέρχεται στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί σπάνια μόνιμες
αυξήσεις των επιπέδων της κρεατινίνης. 29 Επομένως η
φαινοφιμπράτη πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη
προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ιδιαίτερα σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού.
Στις μελέτες FIELD και ACCORD η φαινοφιμπράτη είχε
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α. Κεή και Μ. Ελισάφ
ως αποτέλεσμα μικρή αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης.48,58 Σε μια πρόσφατη ανάλυση της μελέτης
FIELD, στην οποία 9795 διαβητικοί ασθενείς (50–75
ετών) έπειτα από μία περίοδο 6 εβδομάδων στην οποία έλαβαν φαινοφιμπράτη τυχαιοποιήθηκαν σε φαινοφιμπράτη ή εικονικό φάρμακο για 5 έτη, τα επίπεδα
της κρεατινίνης αυξήθηκαν (P<0,001), αλλά γρήγορα
επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μετά την έναρξη χορήγησης του εικονικού φαρμάκου.19 Στην ομάδα της φαινοφιμπράτης η κρεατινίνη παρέμεινε αυξημένη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αλλά η ετήσια αύξησή
της ήταν μικρότερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (κατά 1,62 έναντι 1,89 μmol/L ετησίως, αντίστοιχα,
P=0,01), με αποτέλεσμα μικρότερη ετήσια μείωση του
εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR)
(1,19 έναντι 2,03 mL/min/1,73 m2 ετησίως, P<0,001). Στο
τέλος της μελέτης η συνολική μείωση του GFR σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα ήταν μικρότερη στην ομάδα της φαινοφιμπράτης (1,9 mL/min/1,73 m2), P=0,065)
σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (6,9 mL/min/1,73
m2, P<0,001).19 Επιπρόσθετα, η φαινοφιμπράτη μείωσε τον λόγο αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων κατά 24%
σε σύγκριση με μείωση κατά 11% που παρατηρήθηκε
στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (P<0,001). Πρέπει
ωστόσο να αναφερθεί ότι η επίπτωση της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου ήταν παρόμοια μεταξύ των
2 ομάδων.19 Φαίνεται λοιπόν ότι η φαινοφιμπράτη, παρά την αρχική αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης,
μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της αλβουμινουρίας και την επιδείνωση του GFR σε διαβητικούς ασθενείς. Επιπρόσθετα, από την ανάλυση των δεδομένων
της μελέτης φαίνεται ότι και οι διαβητικοί ασθενείς με
μετρίου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
(GFR=30–59 mL/min/1,73 m2) ωφελούνται από τη χορήγηση της φαινοφιμπράτης όσον αφορά τη μείωση των
καρδιαγγειακών συμβαμάτων, χωρίς να επιβαρύνεται
σημαντικά η νεφρική λειτουργία. 20 Έτσι η αύξηση της
κρεατινίνης μετά τη χορήγηση του φαρμάκου πιθανώς
δεν αντιπροσωπεύει νεφρική βλάβη. Αυτή η αύξηση
μπορεί να οφείλεται στη μείωση της σύνθεσης των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών στον νεφρό εξαιτίας μείωσης της έκφρασης της COX-2.59 Με αυτόν τον
μηχανισμό μειώνεται η αιματική ροή στους νεφρούς,
αφού προκαλείται αγγειοσύσπαση στα νεφρικά αγγεία.
Ωστόσο, στη βιβλιογραφία υπάρχουν κάποια μεμονωμένα περιστατικά νεφροπάθειας που έχουν αποδοθεί
στη θεραπεία με φιμπράτες. Συγκεκριμένα, έχουν καταγραφεί περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας μετά
από μεταμόσχευση νεφρού ή επεμβάσεις στην καρδιά,
111
ΟΙ ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ ΣΤΗ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ
καθώς και διάμεση νεφρίτιδα ή/και νεφρωσικό σύνδρομο.57,60
Όπως ήδη αναφέρθηκε, μια πολύ σπάνια παρενέργεια των φιμπρατών είναι η ραβδομυόλυση, η οποία
μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ραβδομυόλυσης αποτελούν η μεγάλη ηλικία, η υποκείμενη νεφρική
νόσος και ο υποθυρεοειδισμός.
H φαινοφιμπράτη έχει αντιαιμοπεταλιακές δράσεις
και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.61
Επιπρόσθετα, η δόση της αντιπηκτικής αγωγής πρέπει
να προσαρμόζεται ανάλογα όταν χορηγούνται ταυτόχρονα κουμαρινικά αντιπηκτικά με φαινοφιμπράτη
και να προσδιορίζεται συχνά ο χρόνος προθρομβίνης,
αφού η φαινοφιμπράτη ανταγωνίζεται τη βαρφαρίνη
όσον αφορά την πρόσδεσή της στις πρωτεΐνες του πλάσματος.62
Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια από το κεντρικό νευρικό σύστημα είναι η κεφαλαλγία, η οποία όμως
σπάνια οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας, ενώ πρέπει
να υπογραμμισθεί ότι οι παροδικές κεφαλαλγίες είναι
ένα κοινό σύμπτωμα που μπορεί να παρατηρηθεί ανεξάρτητα από τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής.
Άλλες παρενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα
είναι η κόπωση, η ζάλη, η αδυναμία, ο ίλιγγος, η μειωμένη libido-στυτική δυσλειτουργία, και οι διαταραχές
του ύπνου.52
Στη μελέτη FIELD η φαινοφιμπράτη σχετίσθηκε με
αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση πνευμονικής εμβολής (0,7% έναντι 1,1%, P=0,0003) και εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (67 έναντι 48 περιστατικών, P=0,074)
σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν έχει αποσαφηνισθεί εάν ο υποκείμενος μηχανισμός της υπερπηκτικότητας είναι η αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης που παρατηρείται μετά τη χορήγηση των φιμπρατών.1 Εικάζεται όμως ότι η φαινοφιμπράτη διαμέσου
της ενεργοποίησης των PPARα υποδοχέων μειώνει την
ενεργοποίηση της COX-2 στον νεφρό, με αποτέλεσμα
αναστολή της σύνθεσης των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών και μείωση του GFR, επομένως μείωση
και της νεφρικής απέκκρισης της ομοκυστεΐνης. 25,26
Επειδή η ομοκυστεΐνη θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής
νόσου, η αύξηση των επιπέδων της έχει προταθεί ως
ένας πιθανός μηχανισμός που μπορεί να περιορίζει την
αποτελεσματικότητα της θεραπείας με φαινοφιμπράτη στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Πρέπει
να αναφερθεί ότι η χορήγηση βιταμινών (φολλικό οξύ
και βιταμίνες Β6 και Β12) προλαμβάνει την αύξηση της
ομοκυστεΐνης που προκαλείται από τη φαινοφιμπράτη.63 Ωστόσο, η μείωση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης που παρατηρήθηκε με τη χορήγηση βιταμινών του
συμπλέγματος Β και φολλικού οξέος δεν οδήγησε σε
μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε δύο μεγάλες μελέτες. Επομένως, δεν υπάρχει σαφής αιτιολογική
συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων της ομοκυστεΐνης που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση φιμπρατών και του αυξημένου κινδύνου για πνευμονική
εμβολή και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.
6. Κλινικές μελέτες με τη χορήγηση
φαινοφιμπράτης
Στη μελέτη FIELD η χορήγηση φαινοφιμπράτης (200
mg/ημέρα) σε 9725 διαβητικούς ασθενείς για 5 έτη είχε
ως αποτέλεσμα μια μη σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ωστόσο, παρά την πολύ μικρή
αύξηση της HDL-C που παρατηρήθηκε στη συγκεκριμένη μελέτη (κατά 2,9%), η χορήγηση της φαινοφιμπράτης είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση κατά 15% των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (13,9% vs 12,5%, P=0,035)
και των επεμβάσεων επαναγγείωσης κατά 21% (7,1% vs
5,9%, P=0,003).48 Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην
επίπτωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ή
της ολικής θνητότητας μεταξύ των 2 ομάδων (παρατηρήθηκε ωστόσο μια σημαντική αύξηση της στεφανιαίας
νόσου και της ολικής θνητότητας). Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι υπήρχαν αρκετά μεθοδολογικά προβλήματα
στον σχεδιασμό της συγκεκριμένης μελέτης [για παράδειγμα ένα σημαντικό αλλά διαφορετικό στις δύο ομάδες ποσοστό ασθενών έπαιρνε αγωγή με στατίνη (17%
vs 8%)] που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματά της. Ωστόσο, στη μελέτη FIELD παρατηρήθηκε
μια σημαντική ευνοϊκή επίδραση της φαινοφιμπράτης
στην εξέλιξη των μικροαγγειακών επιπλοκών του διαβήτη. Συγκεκριμένα παρατηρήθηκε σημαντική μείωση
της χρήσης LASER για την αντιμετώπιση της διαβητικής
αμφιβληστροειδοπάθειας (5,2% vs 3,6%, P<0,0003) και
σημαντική μείωση της επίπτωσης του οιδήματος της
οπτικής θηλής.64 Παράλληλα παρατηρήθηκε μείωση
της επίπτωσης των μη τραυματικών ακρωτηριασμών
των κάτω άκρων, καθώς και μείωση του κινδύνου εμφάνισης αλβουμινουρίας, της εξέλιξης της αλβουμινουρίας, καθώς και της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης.19 Τα
ευνοϊκά αυτά αποτελέσματα όσον αφορά την επίδραση
του φαρμάκου στις μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη επιβεβαιώθηκαν και από τα δεδομένα της μελέτης ACCORD. 22,65 Οι πιθανοί υποκείμενοι μηχανισμοί
αυτής της ευνοϊκής επίδρασης του φαρμάκου κυρίως
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
112
όσον αφορά την εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας περιλαμβάνουν: (α) την ευνοϊκή επίδραση
του φαρμάκου στον μεταβολισμό των λιπιδίων (μείωση των TRG και των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών,
αύξηση της HDL-C και της ApoA1, επιτάχυνση του καταβολισμού των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών, αύξηση του μεγέθους των LDL σωματιδίων), (β) την άμεση
αντιφλεγμονώδη δράση της, (γ) τις αντιαποπτωτικές της
ιδιότητες, (δ) τις αντιοξειδωτικές δράσεις της, και (ε) τις
νευροπροστατευτικές δράσεις της στην αποδόμηση
(breakdown) του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού
(blood retinol barrier).48,66
Στη μελέτη ACCORD συμμετείχαν 5518 ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη υπό αγωγή με σιμβαστατίνη
που τυχαιοποιήθηκαν σε φαινοφιμπράτη ή εικονικό
φάρμακο για 4,7 έτη. Τα αρχικά επίπεδα της LDL-C ήταν 101 mg/dL, ενώ στο τέλος της μελέτης τα επίπεδα
της LDL-C ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες της μελέτης (81 mg και 80 mg/dL, αντίστοιχα). 58 Η χορήγηση
της φαινοφιμπράτης είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή
όχι όμως στατιστικά σημαντική μείωση του πρωταρχικού καταληκτικού σημείου κατά 8%. 58 Μια προκαθορισμένη ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης
(prespesified subgroup analysis) έδειξε μια αξιοσημείωτη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά
31% (P=0,057) σε άτομα με αθηρωγόνο δυσλιπιδαιμία
(δηλαδή σε ασθενείς με επίπεδα TRG>204 mg/dL και
επίπεδα HDL-C<34 mg/dL). 67 Ιδιαίτερο ενδιαφέρον
έχουν τα αποτελέσματα και αυτής της μελέτης όσον
αφορά την επίδραση της φαινοφιμπράτης στη μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη. Συγκεκριμένα η
χορήγηση της φαινοφιμπράτης είχε ως αποτέλεσμα
τη μείωση κατά 40% της εξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (6,5% vs 10,2%, P=0,006), ενώ
επίσης παρατηρήθηκε ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. 22,68 Πρέπει σε αυτό
το σημείο να υπογραμμισθεί ότι μια μετα-ανάλυση 18
προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι η
χορήγηση φιμπρατών είχε ως αποτέλεσμα μείωση κατά 10% (P=0,048) των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων και μείωση κατά 13% των στεφανιαίων συμβαμάτων (P<0,001).69 Φαίνεται ότι η μείωση αυτή είναι
μεγαλύτερη σε άτομα με υψηλότερα επίπεδα TRG πριν
την έναρξη της αγωγής, καθώς και στα άτομα με τις
μεγαλύτερες μειώσεις των TRG κατά τη διάρκεια της
αγωγής. Επιπρόσθετες μετα-αναλύσεις επιβεβαίωσαν
ότι οι φιμπράτες οδηγούν σε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κυρίως σε άτομα με αθηρωγόνο μικτή δυσλιπιδαιμία (μειώσεις κατά 26–35%).69–71
Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι πολύ πρόσφατα η
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α. Κεή και Μ. Ελισάφ
φαινοφιμπράτη έλαβε νέα ένδειξη χορήγησης για την
πρόληψη της εξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας ανεξάρτητα από το λιπιδαιμικό προφίλ των
ασθενών.72
7. Άλλες φιμπράτες και κλινικές μελέτες
Εκτός από τη φαινοφιμπράτη που αποτελεί την πλέον συχνά συνταγογραφούμενη φαινοφιμπράτη αξίζει
να γίνει αναφορά στη γεμφιμπροζίλη και τη μπεζαφιμπράτη οι οποίες στηρίζονται από έναν αριθμό μελετών. Συγκριτικά με τη φαινοφιμπράτη η χορήγηση
γεμφιμπροζίλης συσχετίζεται με μικρότερη μείωση των
επιπέδων των TRG και της LDL-C, ενώ η χορήγηση μπεζαφιμπράτης έχει συσχετισθεί με μεγαλύτερη αύξηση
στα επίπεδα της HDL-C.73,74 Στη μελέτη Veterans Affairs
High-density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)
2531 άνδρες με στεφανιαία νόσο και χαμηλά επίπεδα
HDL-C (32 mg/dL) τυχαιοποιήθηκαν σε χορήγηση γεμφιμπροζίλης ή εικονικού φαρμάκου για 5 έτη.75 Η χορήγηση γεμφιμπροζίλης μείωσε την επίπτωση των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων.75 Επιπλέον,
στη μελέτη Helsinki Heart Study η χορήγηση γεμφιμπροζίλης για 5 έτη σε 4081 ασυμπτωματικούς άνδρες
μέσης ηλικίας συσχετίσθηκε με μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.76 Αξίζει να σημειωθεί ότι, όπως παρατηρήθηκε και με τη χορήγηση της φαινοφιμπράτης
στη μελέτη FIELD, οι ασθενείς με υψηλά αρχικά επίπεδα TRG ωφελήθηκαν περισσότερο από τη χορήγηση γεμφιμπροζίλης σε σύγκριση με τους υπόλοιπους
συμμετέχοντες.77 Όμοια, η χορήγηση μπεζαφιμπράτης
στη μελέτη Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) που
συμμετείχαν 3090 ασθενείς με στεφανιαία νόσο για 6
χρόνια συσχετίσθηκε με μείωση των καρδιαγγειακών
συμβαμάτων μόνο στην υποομάδα των συμμετεχόντων με υψηλά αρχικά επίπεδα TRG.78 Επιπρόσθετα, η
χορήγηση μπεζαφιμπράτης συσχετίσθηκε με ύφεση
των συμπτωμάτων σε ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα των κάτω άκρων, ενώ σε ασθενείς με μεταβολικό
σύνδρομο συσχετίσθηκε με μείωση της επίπτωσης των
εμφραγμάτων του μυοκαρδίου.79,80
8. Συμπεράσματα
Συνοπτικά η φαινοφιμπράτη αποτελεί ένα αποτελεσματικό και ασφαλές φάρμακο για την αντιμετώπιση
της υπερτριγλυκεριδαιμίας και της μικτής δυσλιπιδαιμίας, ενώ παράλληλα έχει πολλές ευεργετικές πλειοτροπικές και μεταβολικές δράσεις. Επιπρόσθετα, η
φαινοφιμπράτη μειώνει την εξέλιξη της διαβητικής
ΟΙ ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ ΣΤΗ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ
αμφιβληστροειδοπάθειας, ενώ η επίδρασή της στην
καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα χρειάζεται
περαιτέρω διερεύνηση.
Βιβλιογραφία
1. Filippatos T, Milionis HJ. Treatment of hyperlipidaemia with
fenofibrate and related fibrates. Expert Opin Investig Drugs 2008,
17:1599–1614
2. Kei A, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP et al. Comparison of
switch to the highest dose of rosuvastatin vs add-on nicotinic acid
vs add-on fenofibrate for mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract
2013, 67:412–419
3. Agouridis AP, Tsimihodimos V, Filippatos TD et al. The effects of
rosuvastatin alone or in combination with fenofibrate or omega 3
fatty acids on inflammation and oxidative stress in patients with
mixed dyslipidemia. Expert Opin Pharmacother 2011, 12:2605–
2611
4. Filippatos TD. A review of time courses and predictors of lipid
changes with fenofibric acid-statin combination. Cardiovasc
Drugs Ther 2012, 26:245–255
5. Gonzalez FJ, Peters JM, Cattley RC. Mechanism of action of the
nongenotoxic peroxisome proliferators: role of the peroxisome
proliferator-activator receptor alpha. J Natl Cancer Inst 1998,
90:1702–1709
6. Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Roles of PPARs in health and
disease. Nature 2000, 405:421–424
7. Agouridis AP, Kostapanos MS, Tsimihodimos V et al. Effect of
rosuvastatin monotherapy or in combination with fenofibrate or
omega-3 fatty acids on lipoprotein subfraction profile in patients
with mixed dyslipidaemia and metabolic syndrome. Int J Clin
Pract 2012, 66:843–853
8. Filippatos TD, Gazi IF, Liberopoulos EN et al. The effect of orlistat
and fenofibrate, alone or in combination, on small dense LDL and
lipoprotein-associated phospholipase A2 in obese patients with
metabolic syndrome. Atherosclerosis 2007, 193:428–437
9. Pandey NR, Renwick J, Misquith A et al. Linoleic acid-enriched
phospholipids act through peroxisome proliferator-activated
receptors alpha to stimulate hepatic apolipoprotein A-I secretion.
Biochemistry 2008, 47:1579–1587
10. Ikewaki K, Tohyama J, Nakata Y et al. Fenofibrate effectively
reduces remnants, and small dense LDL, and increases HDL particle number in hypertriglyceridemic men - a nuclear magnetic
resonance study. J Atheroscler Thromb 2004, 11:278–285
11. Elisaf M. Effects of fibrates on serum metabolic parameters. Curr
Med Res Opin 2002, 18:269–276
12. Kiortsis DN, Elisaf MS. Serum uric acid levels: a useful but not
absolute marker of compliance with fenofibrate treatment.
Fundam Clin Pharmacol 2001, 15:401–403
13. Milionis HJ, Kakafika AI, Tsouli SG et al. Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J 2004, 148:635–640
14. Kei A, Liberopoulos E, Tellis K et al. Effect of hypolipidemic treatment on emerging risk factors in mixed dyslipidaemia: a randomized pilot trial. Eur J Clin Invest 2013, 43:698–707
15. Elisaf M, Tsimichodimos V, Bairaktari E et al. Effect of micronized fenofibrate and losartan combination on uric acid metabolism in hypertensive patients with hyperuricemia. J Cardiovasc
Pharmacol 1999, 34:60–63
113
16. Gilbert K, Nian H, Yu C et al. Fenofibrate lowers blood pressure
in salt-sensitive but not salt-resistant hypertension. J Hypertens
2013, 31:820–829
17. Kei A, Liberopoulos E, Moses E. Effect of hypolipidemic treatment on glycemic profile in patients with mixed dyslipidemia.
World J Diabetes 2013, 4:365–371
18. Kostapanos MS, Kei A, Elisaf MS. Current role of fenofibrate in
the prevention and management of non-alcoholic fatty liver disease. World J Hepatol 2013, 5:470–478
19. Davis TM, Ting R, Best JD et al. Effects of fenofibrate on renal
function in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate
Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study.
Diabetologia 2011, 54:280–290
20. Ting RD, Keech AC, Drury PL et al. Benefits and safety of longterm fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and renal
impairment: the FIELD Study. Diabetes Care 2012, 35:218–225
21. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S et al. Fenofibrate reduces progression to micro-albuminuria over 3 years in a placebo-controlled
study in type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005, 45:485–493
22. Bonds DE, Craven TE, Buse J et al. Fenofibrate-associated
changes in renal function and relationship to clinical outcomes
among individuals with type 2 diabetes: the Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) experience.
Diabetologia 2012, 55:1641–1650
23. Tsimihodimos V, Bairaktari E, Elisaf M. Fibrate-induced increase
in serum urea and creatinine levels. Nephrol Dial Transplant 2002,
17:682, author reply 682
24. Kostapanos MS, Florentin M, Elisaf MS. Fenofibrate and the kidney: an overview. Eur J Clin Invest 2013, 43:522–531
25. Bissonnette R, Treacy E, Rozen R et al. Fenofibrate raises plasma
homocysteine levels in the fasted and fed states. Atherosclerosis
2001, 155:455–462
26. Milionis HJ, Papakostas J, Kakafika A et al. Comparative effects of
atorvastatin, simvastatin and fenofibrate on serum homocysteine
levels in patients with primary hyperlipidemia. J Clin Pharmacol
2003, 43: 825–830.
27. Kon Koh K, Yeal Ahn J, Hwan Han S et al. Effects of fenofibrate
on lipoproteins, vasomotor function, and serological markers of inflammation, plaque stabilization, and hemostasis.
Atherosclerosis 2004, 174:379–383
28. Dong C, Hu Y, Wang H et al. Inhibitory effects of fenofibrate on
plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2006, 26:192, 193,
198
29. Tsimihodimos V, Liberopoulos E, Elisaf M. Pleiotropic effects of
fenofibrate. Curr Pharm Des 2009, 15:517–528
30. Wang TD, Chen WJ, Lin JW et al. Efficacy of fenofibrate and simvastatin on endothelial function and inflammatory markers in
patients with combined hyperlipidemia: relations with baseline
lipid profiles. Atherosclerosis 2003, 170:315–323
31. Kleemann R, Gervois PP, Verschuren L et al. Fibrates downregulate IL-1-stimulated C-reactive protein gene expression in
hepatocytes by reducing nuclear p50-NFkappa B-C/EBP-beta
complex formation. Blood 2003, 101:545–551
32. Yesilbursa DA, Serdar Y, Saltan et al. The effect of fenofibrate on
serum paraoxonase activity and inflammatory markers in patients
with combined hyperlipidemia. Kardiol Pol 2005, 62:526–530
33. Phuntuwate W, Suthisisang C, Koanantakul B et al. Effect of
fenofibrate therapy on paraoxonase1 status in patients with low
HDL-C levels. Atherosclerosis 2008, 196:122–128
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
114
34. Paragh G, Seres I, Harangi M et al. The effect of micronised fenofibrate on paraoxonase activity in patients with coronary heart
disease. Diabetes Metab 2003, 29:613–618
35. Tsimihodimos V, Kakafika A, Tambaki AP et al. Fenofibrate
induces HDL-associated PAF-AH but attenuates enzyme activity
associated with apoB-containing lipoproteins. J Lipid Res 2003,
44:927–934
36. Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M et al. Differential effect
of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase
A2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27: 2236–2243
37. Rosenson RS. Fenofibrate reduces lipoprotein associated phospholipase A2 mass and oxidative lipids in hypertriglyceridemic
subjects with the metabolic syndrome. Am Heart J 2008, 155:
499–416
38. Beltowski J, Wojcicka G, Mydlarczyk M et al. The effect of peroxisome proliferator-activated receptors alpha (PPARalpha) agonist,
fenofibrate, on lipid peroxidation, total antioxidant capacity, and
plasma paraoxonase 1 (PON 1) activity. J Physiol Pharmacol 2002,
53:463–475
39. Xu J, Racke MK, Drew PD. Peroxisome proliferator-activated
receptor-alpha agonist fenofibrate regulates IL-12 family cytokine
expression in the CNS: relevance to multiple sclerosis. J Neurochem
2007, 103:1801–1810
40. Moutzouri E, Kei A, Elisaf MS et al. Management of dyslipidemias with fibrates, alone and in combination with statins: role
of delayed-release fenofibric acid. Vasc Health Risk Manag 2010,
6:525–539
41. Miller DB, Spence JD. Clinical pharmacokinetics of fibric acid
derivatives (fibrates). Clin Pharmacokinet 1998, 34:155–162
42. Agouridis AP, Filippatos TD, Derdemezis CS et al. Combination
of fenofibrate with non-statin drug regimens. Curr Pharm Des
2010, 16:3401–3416
43. Filippatos TD, Elisaf MS. Fenofibrate plus simvastatin (fixed-dose
combination) for the treatment of dyslipidaemia. Expert Opin
Pharmacother 2011, 12:1945–1958
44. Farnier M, Roth E, Gil-Extremera B et al. Efficacy and safety of
the co-administration of ezetimibe/simvastatin with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. Am Heart J 2007,
153:335,e331–338
45. Filippatos TD, Tsimihodimos V, Kostapanos M et al. Analysis of
6-month effect of orlistat administration, alone or in combination
with fenofibrate, on triglyceride-rich lipoprotein metabolism in
overweight and obese patients with metabolic syndrome. J Clin
Lipidol 2008, 2:279–284
46. Linz PE, Lovato LC, Byington RP et al. Paradoxical Reduction
in HDL-C with Fenofibrate and Thiazolidinedione Therapy In
Type 2 Diabetes: the ACCORD Lipid Trial. Diabetes Care 2013,
37:686–693
47. Enger C, Gately R, Ming EE et al. Pharmacoepidemiology safety
study of fibrate and statin concomitant therapy. Am J Cardiol
2010, 106:1594–1601
48. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate
therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):randomised controlled trial.
Lancet 2005, 366:1849–1861
49. Davidson MH, Armani A, McKenney JM et al. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol 2007, 99:3–18
50. Guo J, Meng F, Ma N et al. Meta-analysis of safety of the coadministration of statin with fenofibrate in patients with combined
hyperlipidemia. Am J Cardiol 2012, 110:1296–1301
51. Davidson MH, Bays H, Rhyne J et al. Efficacy and safety profile
of fenofibrate-coated microgranules 130 mg, with and without
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α. Κεή και Μ. Ελισάφ
food, in patients with hypertriglyceridemia and the metabolic
syndrome: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2005, 27:715–727
52. Blane GF. Comparative toxicity and safety profile of fenofibrate
and other fibric acid derivatives. Am J Med 1987, 83:26–36
53. Leiss O, Meyer-Krahmer K, von Bergmann K. Biliary lipid secretion in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia
and combined hyperlipidemia. Influence of bezafibrate and fenofibrate. J Lipid Res 1986, 27:713–723
54. von Bergmann K, Leiss O. Effect of short-term treatment with
bezafibrate and fenofibrate on biliary lipid metabolism in patients
with hyperlipoproteinaemia. Eur J Clin Invest 1984, 14:150–154
55. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in
type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study,
a randomised study. Lancet 2001, 357:905–910
56. Gardeazabal J, Gonzalez M, Izu R et al. Phenofibrate-induced
lichenoid photodermatitis. Photodermatol Photoimmunol
Photomed 1993, 9:156–158
57. Tsimihodimos V, Kakafika A, Elisaf M. Fibrate treatment can
increase serum creatinine levels. Nephrol Dial Transplant 2001,
16:1301
58. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010,
362:1563–1574
59. Tsimihodimos V, Miltiadous G, Bairaktari E et al. Possible mechanisms of the fibrate-induced increase in serum creatinine. Clin
Nephrol 2002, 57:407–408
60. Broeders N, Knoop C, Antoine M et al. Fibrate-induced increase
in blood urea and creatinine: is gemfibrozil the only innocuous
agent? Nephrol Dial Transplant 2000, 15:1993–1999
61. Ali FY, Armstrong PC, Dhanji AR et al. Antiplatelet actions of
statins and fibrates are mediated by PPARs. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2009, 29:706–711
62. Ascah KJ, Rock GA, Wells PS. Interaction between fenofibrate and
warfarin. Ann Pharmacother 1998, 32:765–768
63. Dierkes J, Westphal S, Kunstmann S et al. Vitamin supplementation can markedly reduce the homocysteine elevation induced by
fenofibrate. Atherosclerosis 2001, 158:161–164
64. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA et al. Effect of fenofibrate
on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD
study): a randomised controlled trial. Lancet 2007, 370:1687–
1697
65. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med
2010, 363:233–244
66. Wong TY, Simo R, Mitchell P. Fenofibrate - a potential systemic
treatment for diabetic retinopathy? Am J Ophthalmol 2012, 154:6–
12
67. Ginsberg HN. The ACCORD (Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes) Lipid trial: what we learn from subgroup analyses. Diabetes Care 2011, 34(Suppl 2):107–108
68. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010,
376:419–430
69. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular
outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010,
375:1875–1884
70. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ et al. Efficacy and safety
of high-density lipoprotein cholesterol-increasing compounds: a
meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol
2005, 45:185–197
ΟΙ ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ ΣΤΗ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ
71. Saha SA, Kizhakepunnur LG, Bahekar A et al. The role of fibrates
in the prevention of cardiovascular disease-a pooled meta-analysis of long-term randomized placebo-controlled clinical trials.
Am Heart J 2007, 154:943–953
72. Koshy J, Koshy JM, Thomas S et al. Should we start all patients
with diabetic retinopathy on fenofibrates? Middle East Afr J
Ophthalmol 2013, 20:309–314
73. Packard KA, Backes JM, Lenz TL et al. Comparison of gemfibrozil
and fenofibrate in patients with dyslipidemic coronary heart disease. Pharmacotherapy 2002, 22:1527–1532
74. Tenenbaum A, Fisman EZ. Fibrates are an essential part of modern
anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia
and residual risk reduction. Cardiovasc Diabetol 2012, 11:125
75. Bloomfield Rubins H, Davenport J, Babikian V et al. Reduction in
stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and
low HDL cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention
Trial (VA-HIT). Circulation 2001, 103:2828–2833
76. Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki Heart Study: primaryprevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslip-
115
idemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence
of coronary heart disease. N Engl J Med 1987, 317:1237–1245
77. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Joint effects of serum
triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study.
Implications for treatment. Circulation 1992, 85:37–45
78. Bezafibrate Infarction Prevention s. Secondary prevention by
raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients
with coronary artery disease. Circulation 2000, 102:21–27
79. Meade T, Zuhrie R, Cook C et al. Bezafibrate in men with lower
extremity arterial disease: randomised controlled trial. BMJ 2002,
325:1139
80. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ et al. Bezafibrate for the
secondary prevention of myocardial infarction in patients with
metabolic syndrome. Arch Intern Med 2005, 165:1154–1160
Ημερομηνία Υποβολής 19/01/2014
Ημερομηνία Έγκρισης 15/04/2014
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2):116–123
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2):116–123
Υπογλυκαιμία Hypoglycemia
και σακχαρώδης and type
διαβήτης τύπου 2 2 diabetes mellitus
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Ι. Παπαγεωργίου,
Δ.Φ. Σφαντού, Σ.Ι. Παππάς
A.K. Papazafiropoulou, I. Papageorgiou,
D.F. Sfadou, S.I. Pappas
Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο,
ΓΝ Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς
3rd Department of Internal Medicine and Center of Diabetes,
General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”, Piraeus, Greece
ABSTRACT: Ηypoglycemia still remains a great challenge to the clinicians. The risk of hypoglycemia is increased in older patients, those with longer diabetes duration and perhaps in the drive for strict glycemic control.
Hypoglycemia has substantial clinical impact, in terms
of mortality, morbidity, and quality of life. Intensive
glucose control invariably increases the risk of hypoglycemia and sometimes the severity of hypoglycemia.
Several epidemiological studies and smaller prospective
studies have linked hypoglycemia to increased cardiovascular risk. Recent large randomized trials looking at
intensive glycemic control have either shown no benefit
or increased all-cause mortality. The cost implications of
severe episodes –both direct hospital costs and indirect
costs– are considerable. Hypoglycemia and fear of hypoglycemia limit the ability of current diabetes medications to achieve and maintain optimal levels of glycemic
control.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η υπογλυκαιμία εξακολουθεί να αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τους κλινικούς ιατρούς. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι αυξημένος σε ηλικιωμένους
ασθενείς, σε άτομα με μεγαλύτερη διάρκεια διαβήτη,
και στα άτομα στα οποία γίνεται προσπάθεια επίτευξης
αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου. Η εντατική θεραπεία
αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και μερικές φορές
και τη σοβαρότητα της υπογλυκαιμίας. Η υπογλυκαιμία έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις όσον αφορά
τη θνησιμότητα, τη νοσηρότητα και την ποιότητα ζωής.
Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες και μικρότερες προοπτικές μελέτες έχουν συνδέσει την υπογλυκαιμία με
αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Πρόσφατες μεγάλες
τυχαιοποιημένες μελέτες, που στόχο είχαν να διερευνήσουν την επίδραση του εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου
στην ολική θνησιμότητα, έδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Οι επιπτώσεις του κόστους των σοβαρών
υπογλυκαιμικών επεισοδίων, τόσο το άμεσο όσο και
το έμμεσο κόστος από τις συνέπειες της υπογλυκαιμίας,
είναι σημαντικές. Η υπογλυκαιμία και ο φόβος της υπογλυκαιμίας περιορίζουν την ικανότητα των σημερινών
αντιδιαβητικών αγωγών να επιτύχουν και να διατηρήσουν γλυκαιμικό έλεγχο.
Λέξεις ευρετηρίου: Yπογλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, καρδιαγγειακός κίνδυνος, κόστος, ποιότητα
ζωής.
Key words: Hypoglycemia, type 2 diabetes, cardiovascular
risk, cost, quality of life.
Αθανασία Παπαζαφειροπούλου, MD PhD
Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο,
ΓΝ Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς
Δ. Μαντούβαλου 3, 184 54 Νίκαια, Πειραιάς
Τηλ.: 213-207 7662, Fax: 213-207 6404
e-mail: pathan@ath.forthnet.gr
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Athanasia Papazafiropoulou, MD PhD
3rd Department of Internal Medicine
and Center of Diabetes, General Hospital of Nikaia
“Ag. Panteleimon”, Piraeus, Greece
3 D. Mantouvalou street, GR-184 54 Nikaia, Piraeus, Greece
Tel.: (+30) 213-207 2662, Fax: (+30) 213-207 6404
e-mail: pathan@ath.forthnet.gr
ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2
1. Εισαγωγή
Στα υγιή άτομα, οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης πλάσματος διατηρούνται μέσα σε ένα πολύ στενό εύρος
τιμών, παρά τις μεγάλες διακυμάνσεις που παρατηρούνται μετά από κάθε γεύμα.1 Τα άτομα με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) χαρακτηρίζονται από αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης καθώς και ανεπαρκή
έκκριση ινσουλίνης ως απάντηση στις υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης πλάσματος, τόσο μεταγευματικά
όσο και σε κατάσταση νηστείας. Η θεραπεία του ΣΔτ2
εστιάζεται στην επίτευξη ευγλυκαιμίας που στοχεύει
στον έλεγχο των διαβητικών συμπτωμάτων και στην
μακροχρόνια ελαχιστοποίηση του κινδύνου αγγειακών
επιπλοκών.1 Ωστόσο, οι υπάρχουσες αντιδιαβητικές αγωγές, ινσουλίνη και ινσουλινοεκκριτικά δισκία, έχουν
ως αποτέλεσμα την πρόκληση υπογλυκαιμίας. Τα υπογλυκαιμικά επεισόδια αποτελούν οδυνηρή κατάσταση
για τα διαβητικά άτομα και συνδέονται με σημαντικό
οικονομικό κόστος, τόσο για το ίδιο το άτομο όσο και
για τις υπηρεσίες υγείας.1
2. Ορισμός της υπογλυκαιμίας
Δεν υπάρχει σαφής ορισμός της υπογλυκαιμίας, και
για τον λόγο αυτόν έχει χρησιμοποιηθεί ποικιλία από
κριτήρια για τον καθορισμό του υπογλυκαιμικού επεισοδίου. Ένα από τα βασικά και πολύ πρακτικό κριτήριο
της παρουσίας υπογλυκαιμίας είναι η παρουσία της τριάδας του Whipple: η μείωση της γλυκόζης του πλάσματος, συμπτώματα και σημεία συμβατά με υπογλυκαιμία,
και ταχεία υποχώρηση των εν λόγω συμπτωμάτων από
τη διόρθωση των χαμηλών τιμών γλυκόζης πλάσματος
(χορήγηση γλυκόζης). Ορισμοί της υπογλυκαιμίας έχουν
δοθεί από την American Diabetes Association (ADA)2
και το European Medicines Agency (EMA)3 σε μια προσπάθεια να καθορισθεί ένα κατώτερο όριο των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος κάτω από το οποίο είναι εμφανή τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας. Το κατώτερο
αυτό όριο των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος για την
εμφάνιση των συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας ποικίλει ανάλογα με τον ορισμό από <70 mg/dL σε <55 mg/
dL. Η μη ύπαρξη ομοφωνίας ως προς το κατώτερο όριο
των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος για την εμφάνιση υπογλυκαιμίας κάνει δύσκολη την ακριβή εκτίμηση της
συχνότητας της υπογλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔτ2.4
Σύμφωνα με την ADA, ως υπογλυκαιμία ορίζεται η
πτώση της συγκέντρωσης γλυκόζης στο πλάσμα <70
mg/dL που συνοδεύεται από μείωση τής ενδογενώς
παραγόμενης ινσουλίνης και αύξηση των επιπέδων της
117
γλυκαγόνης πλάσματος. 2 Εντούτοις, η γλυκόζη πλάσματος είναι δυνατόν να πέσει σε χαμηλότερα από τα
παραπάνω επίπεδα στα υγιή άτομα, ειδικά στις γυναίκες.5 Επιπλέον, τα διαβητικά άτομα με μεγάλη χρονική
διάρκεια της νόσου έχουν χάσει την ικανότητα να μεταβάλλουν τα επίπεδα της ινσουλίνης ή της γλυκαγόνης
πλάσματος ως απάντηση στην υπογλυκαιμία, και εξαρτώνται από την ενεργοποίηση του αυτόνομου νευρικού
συστήματος και την έκκριση αδρεναλίνης για να προστατευθούν από τη σοβαρή υπογλυκαιμία.5 Ο ορισμός
της υπογλυκαιμίας με βάση την τιμή γλυκόζης πλάσματος των <70 mg/dL είναι πιθανό να οδηγήσει σε υπερεκτίμηση της κλινικά σημαντικής υπογλυκαιμίας που
σχετίζεται με τις διάφορες αντιδιαβητικές θεραπείες. Ο
EMA προτείνει την τιμή των <55 mg/dL προκειμένου να
αξιολογηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας από
τα διάφορα θεραπευτικά σχήματα. Κάτω από αυτό το
όριο αρχίζει να εμφανίζεται η διαταραχή των γνωστικών λειτουργιών του εγκεφάλου. 3
Σύμφωνα με μια άλλη θεώρηση της υπογλυκαιμίας,
αυτή ορίζεται με βάση τα συμπτώματα και μόνον, με
αποτέλεσμα να έχουμε τους παρακάτω ορισμούς: ως
σοβαρή υπογλυκαιμία ορίζεται το επεισόδιο στο οποίο
η πνευματική κατάσταση του ασθενούς είναι τόσο διαταραγμένη ώστε να μην είναι σε θέση να αντιμετωπίσει
μόνος του το επεισόδιο αυτό και χρειάζεται για την ανάταξή του τη βοήθεια άλλων ατόμων. Τεκμηριωμένη
ή συμπτωματική υπογλυκαιμία (συμπτώματα και γλυκόζη πλάσματος <70 mg/dL), ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία (γλυκόζη πλάσματος <70 mg/dL χωρίς συμπτώματα είτε διότι οι ασθενείς δεν εμφανίζουν νευρογενή
συμπτώματα είτε, όταν τα εμφανίζουν, έχουν ήδη νευρογλυκοπενία και δεν τα αντιλαμβάνονται), πιθανή υπογλυκαιμία (συμπτώματα χωρίς μέτρηση γλυκόζης
πλάσματος), σχετική υπογλυκαιμία (συμπτώματα και
γλυκόζη πλάσματος >70 mg/dL), αυτόματη υπογλυκαιμία (μη ιατρογενή), έχουμε σε περιπτώσεις ινσουλινωμάτων, ενδοκρινικών νόσων (υποφυσιακή, επινεφριδιακή ανεπάρκεια), υποθυρεοειδισμού και αντιδραστικής
υπογλυκαιμίας μετά τα γεύματα επί γαστρεκτομής,
γασ τροπάρεσης, δυσαπορρόφησης.1–4
Γίνεται κατανοητό, λοιπόν, ότι η υπογλυκαιμία ταξινομείται με βάση την ανάγκη παροχής βοήθειας από άλλο
πρόσωπο, με υποδιαιρέσεις τις περιπτώσεις όπου απαιτείται παρεντερική θεραπεία ή επέρχεται σύγχυση ή
κώμα. Η ήπια υπογλυκαιμία περιλαμβάνει όλα τα άλλα
επεισόδια που αναγνωρίζονται εύκολα από τον ασθενή
και μπορεί να τα αντιμετωπίσει μόνος του. Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι πολλές φορές τα διαβητικά άτομα
αναφέρουν ως σοβαρά επεισόδια υπογλυκαιμίας εκεί© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
118
να που με βάση τους παραπάνω ορισμούς είναι ήπια,
εξαιτίας του φόβου που συνοδεύει τα υπογλυκαιμικά
επεισόδια.1–5
3. Παράγοντες κινδύνου
για την εμφάνιση υπογλυκαιμίας
Η πιο κοινή αιτία της υπογλυκαιμίας στα άτομα με
ΣΔτ2, που έχει ως αποτέλεσμα σημαντική σωματική και
ψυχοκοινωνική νοσηρότητα, είναι ιατρογενής και οφείλεται στη θεραπεία με ινσουλίνη ή εκκριταγωγά αντιδιαβητικά δισκία, με κυριότερο εκπρόσωπο τις σουλφονυλουρίες.6 Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονισθεί
ότι οι ασθενείς που εμφανίζουν υπογλυκαιμία από εκκριταγωγά αντιδιαβητικά δισκία θα πρέπει να νοσηλεύονται για τουλάχιστον 48 ώρες. Αντίθετα, οι ασθενείς
στους οποίους η υπογλυκαιμία οφείλεται σε θεραπεία
με ινσουλίνη συνήθως αντιμετωπίζονται στο τμήμα επειγόντων περιστατικών και δεν χρήζουν νοσηλείας.
Στα αίτια της υπογλυκαιμίας στα διαβητικά άτομα συγκαταλέγεται και η συχνά παρατηρούμενη ανεπάρκεια
των αντισταθμιστικών μηχανισμών διατήρησης των
επιπέδων γλυκόζης πλάσματος, με βασικότερο την ανεπαρκή έκκριση γλυκαγόνης ως απάντηση στην υπογλυκαιμία.7 Η διαταραχή της έκκρισης γλυκαγόνης έχει ως
αποτέλεσμα την εμφάνιση υπογλυκαιμίας σε ορισμένους διαβητικούς ασθενείς σε στρεσογόνες συνθήκες.7
Στους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ΣΔτ2, περιλαμβάνονται και άλλοι
παράγοντες, με πιο γνωστό την παράλειψη γεύματος
ή τα ακατάλληλα γεύματα.8,9 Άλλοι παράγοντες σχετικοί με τον τρόπο ζωής των διαβητικών ασθενών περιλαμβάνουν την κατάχρηση αλκοόλ, την άσκηση όταν
δεν τηρούνται συγκεκριμένες οδηγίες, και λάθη στη
χορηγούμενη αντιδιαβητική αγωγή ως προς τον χρόνο
χορήγησης και τη δοσολογία.6 Άλλοι παράγοντες που
σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας περιλαμβάνουν τη μεγάλη ηλικία, τη μεγάλη διάρκεια του διαβήτη, την παρουσία συνοδών νοσημάτων, τη νεφρική ανεπάρκεια, την ηπατική νόσο, την
απώλεια της εναπομένουσας έκκρισης ινσουλίνης, και
την απώλεια της ευαισθητοποίησης στα συμπτώματα
της υπογλυκαιμίας. Όταν υπάρχει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, οι από του στόματος χορηγούμενοι
υπογλυκαιμικοί παράγοντες (κυρίως οι σουλφονυλουρίες) χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή καθώς ο μεταβολισμός τους μπορεί να επηρεαστεί, με αποτέλεσμα την
εμφάνιση υπογλυκαιμίας. Η χρήση άλλων κατηγοριών
φαρμάκων (βαρφαρίνη, φιμπράτες, διακοπή κορτικοστεροειδών) μπορεί επίσης να αυξήσει τη συχνότητα
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν
εμφάνισης υπογλυκαιμίας, κάτι ιδιαίτερα συχνό στα
διαβητικά άτομα λόγω των ποικίλων παθήσεων που συχνά συνυπάρχουν με τον διαβήτη.10–14 Επίσης, υπογλυκαιμία μπορεί να εμφανιστεί 4–48 ώρες μετά την άσκηση λόγω της αυξημένης ευαισθησίας στην ινσουλίνη
η οποία προκαλείται από την άσκηση που διαρκεί για
αρκετές ώρες. Η πρόληψή της περιλαμβάνει τη λήψη
επαρκούς ποσότητας υδατάνθρακα πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την άσκηση.10–14
Η ηλικία του ασθενούς επηρεάζει επίσης την υποκειμενική αντίληψη της υπογλυκαιμίας. Στους ηλικιωμένους ασθενείς, τα νευρογλυκοπενικά συμπτώματα
που σχετίζονται ειδικά με την άρθρωση της ομιλίας
(δυσαρθρία), τον συντονισμό των κινήσεων (ασυνέργεια), την αστάθεια και τη θολή ή διπλή όραση (θάμβος όρασης και διπλωπία) συχνά ελλείπουν. Η εντατικοποίηση των θεραπευτικών στόχων θεραπείας συνδέεται επίσης με αυξημένη συχνότητα υπογλυκαιμίας,
γεγονός που εξαρτάται από την κατηγορία των αντιδιαβητικών σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται.15 Τα
υπάρχοντα επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι η
επίπτωση της υπογλυκαιμίας είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ΣΔτ2 που λαμβάνουν ινσουλίνη. Η μελέτη
UKPDS έδειξε ότι η συχνότητα της σοβαρής υπογλυκαιμίας αυξήθηκε όταν η διάρκεια του διαβήτη ήταν
μεγαλύτερη από 9 χρόνια.12
Σε δική μας αναδρομική μελέτη επί 2.858 νοσηλευθέντων στο Γ΄ Παθολογικό Τμήμα την τριετία 1996–1999
διαγνώσθηκαν 207 (7,2%) νοσηλείες με σοβαρή υπογλυκαιμία, εκ των οποίων το 70,5% προσήλθε σε κωματώδη κατάσταση. Οι κυριότερες φαρμακευτικές αιτίες
υπογλυκαιμίας ήταν η θεραπεία με ινσουλίνη (35%),
σουλφονυλουρίες (63%) και συνδυασμό ινσουλίνης και
σουλφονυλουριών (3%). Από τις σουλφονυλουρίες στην
πλειοψηφία των περιπτώσεων ευθυνόταν η γλιβενκλαμίδη. Αίτια ήταν η παράλειψη γεύματος (30%), η χρόνια
νεφρική ανεπάρκεια (22%), η άσκηση (11%), η κατανάλωση αλκοόλ (8%), η λάθος δόση (6%) και άγνωστα αίτια σε ποσοστό (23%).9
4. Κλινικές συνέπειες της υπογλυκαιμίας
Οι ήπιας συμπτωματολογίας υπογλυκαιμίες δεν φέρεται να έχουν σοβαρές κλινικές επιπτώσεις, εκτός από
τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας
μετά από συνεχή υπογλυκαιμικά επεισόδια. Παρόλ' αυτά, τα άτομα με διαβήτη φοβούνται την εμφάνιση υπογλυκαιμίας, ακόμη και όταν αυτή έχει ήπια συμπτώματα
και είναι εύκολη η έγκαιρη αντιμετώπισή της.
119
ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2
Η σοβαρή υπογλυκαιμία είναι ιδιαίτερα συχνή στους
ηλικιωμένους διαβητικούς. Σε μια προοπτική μελέτη
σε άτομα με ΣΔτ2 ηλικίας μεγαλύτερης των 80 ετών, με
καλό γλυκαιμικό έλεγχο (μέση τιμή HbA1c 5,1%), βρέθηκε ότι το 25% των εισαγωγών τους σε νοσοκομεία που
σχετίζονται με τον διαβήτη και τις επιπλοκές του οφειλόταν σε σοβαρή υπογλυκαιμία. Οι ασθενείς αυτοί είχαν
σημαντική συννοσηρότητα (καρδιαγγειακές παθήσεις,
άνοια ή επιπλοκές του διαβήτη).16 Σε μια αναδρομική
μελέτη με ηλικιωμένους ασθενείς (μέση ηλικία 78 ετών) που παρουσιάστηκαν σε τμήμα επειγόντων περιστατικών σε νοσοκομείο των ΗΠΑ με υπογλυκαιμία,
σχεδόν όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν νευρογλυκοπενικά
συμπτώματα, ενώ το 49% παρουσίασε απώλεια της συνείδησης. Περίπου 5% των υπογλυκαιμιών σχετίζονταν
με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, τραυματισμό ή
θάνατο, παρόλο που η σχέση αιτίου-αιτιατού δεν ήταν
σαφής.10
Για περιπτώσεις σοβαρής υπογλυκαιμίας που προκαλούνται από τη μονοθεραπεία με σουλφονυλουρία,
το συνολικό ποσοστό θνητότητας εκτιμάται ότι είναι
περίπου 9%. Ελλείμματα στη γνωστική λειτουργία (άνοια) έχουν βρεθεί να εμφανίζονται κατά τη διάρκεια
της υπογλυκαιμίας.17 Σε μια μελέτη πάνω από το 1/5 των
ασθενών με ΣΔτ2 παρουσίασε απώλεια της συνείδησης
κατά τη διάρκεια ενός σοβαρού υπογλυκαιμικού επεισοδίου.18 Μια αναδρομική μελέτη σε 102 ασθενείς (90%
με ΣΔτ2) που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με υπογλυκαιμικό κώμα λόγω της λαμβανόμενης αγωγής αποκάλυψε ποσοστό θνησιμότητας της τάξης του 4,9% (n=5)
(όλοι οι θάνατοι παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΣΔτ2).
Ωστόσο, οι συγγραφείς της μελέτης δεν ήταν δυνατόν
να επιβεβαιώσουν εάν οι θάνατοι οφείλονται στην υπογλυκαιμία, δεδομένου και οι πέντε ασθενείς είχαν σοβαρά συνοδά νοσήματα.19
Στο Ηνωμένο Βασίλειο παρατηρούνται πέντε θανατηφόρα τροχαία ατυχήματα κάθε χρόνο και 45 σοβαρά
περιστατικά κάθε μήνα, ως αποτέλεσμα της υπογλυκαιμίας. Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα δεν κάνουν
διάκριση μεταξύ υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ΣΔτ1 ή
ΣΔτ2, είναι πιθανό ότι το μεγαλύτερο μέρος από αυτά
τα επεισόδια αφορά ασθενείς με ΣΔτ2.20 Η εμφάνιση υπογλυκαιμίας σε άτομα με ΣΔτ2 έχει δυσμενείς συνέπειες στην ποιότητα ζωής τους. Η μελέτη UKPDS έδειξε ότι
ασθενείς με ΣΔτ2 που εμφάνισαν περισσότερα από δύο
υπογλυκαιμικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της μελέτης
παρουσίασαν περισσότερες διαταραχές της διάθεσης
(κούραση, κατάθλιψη και θυμό) σε σύγκριση με εκείνους που δεν ανέφεραν κανένα επεισόδιο υπογλυκαιμί-
ας. 21 Επιπλέον, τα άτομα αυτά εκδήλωναν μεγαλύτερη
ανησυχία για τη ζωή τους και τη ρύθμιση του ΣΔ σε σύγκριση με εκείνα που δεν ανέφεραν κανένα επεισόδιο
υπογλυκαιμίας.22,23
5. Σχέση υπογλυκαιμίας
και καρδιαγγειακής νόσου
Τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με
τη συσχέτιση της υπογλυκαιμίας με την καρδιαγγειακή νόσο είναι αντικρουόμενα. Στη μελέτη Bezafibrate
Infarction Prevention, που διεξήχθη στο Ισραήλ για την
εκτίμηση της αποτελεσματικότητας τής bezafibrate
στη μείωση των στεφανιαίων επεισοδίων σε σύνολο
14.670 ασθενών με στεφανιαία νόσο με μέση παρακολούθηση οκτώ ετών, βρέθηκε ότι η υπογλυκαιμία (<70
mg/dL) ήταν παράγοντας κινδύνου αυξημένης ολικής
θνητότητας (σχετικός κίνδυνος 1,84) αλλά όχι αυξημένης θνητότητας από στεφανιαία νόσο.24 Η μελέτη
Veterans Affairs Cooperative, σε post-hoc ανάλυση των
αποτελεσμάτων της για την εκτίμηση τής συσχέτισης
του γλυκαιμικού ελέγχου και των επιπλοκών του ΣΔτ2,
έδειξε ότι τα περισσότερα καρδιακά συμβάματα παρατηρήθηκαν στην ομάδα των ασθενών με εντατικό γλυκαιμικό έλεγχο έναντι εκείνων που έλαβαν τη συνήθη
αγωγή (32% έναντι 20%). 25 Ωστόσο, στο σημείο αυτό
πρέπει να τονισθεί ότι η παραπάνω διαφορά δεν ήταν
στατιστικά σημαντική, καθώς η μελέτη δεν είχε σχεδιασθεί προκειμένου να απαντήσει στο ερώτημα αυτό.25
Αντίθετα, στη μελέτη BARI 2D (Bypass Angioplasty
Revascularization Investigation 2 Diabetes), παρόλο
που η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας
ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που ελάμβανε ινσουλίνη
(9,2%) σε σχέση με την ομάδα που ελάμβανε ευαισθητοποιητές ινσουλίνης (5,9%), τα μείζονα καρδιαγγειακά
συμβάματα δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο
ομάδων.26
Για να δώσουν απάντηση στο ερώτημα της ύπαρξης
συσχέτισης μεταξύ υπογλυκαιμίας και καρδιαγγειακής
νόσου πραγματοποιήθηκαν μελέτες που χρησιμοποίησαν συνεχή ΗΚΓγραφική παρακολούθηση καθώς και
συνεχή παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος. Οι Desouza et al έδειξαν ότι σε σύνολο 54 επεισοδίων υπογλυκαιμίας τα 10 σχετίζονται με συμπτώματα ή ΗΚΓγραφικά ευρήματα ισχαιμίας, ενώ μόνο ένα
επεισόδιο θωρακικού πόνου συνέβη κατά τη διάρκεια
59 επεισοδίων υπεργλυκαιμίας.27 Λιγότερο μελετημένο
είναι το σύνδρομο "dead-in-bed" στον ΣΔτ1, το οποίο
ορίζεται ως αιφνίδιος θάνατος κατά τη διάρκεια της νύχτας. Σε μια μελέτη εξετάσθηκαν 24 θάνατοι ασθενών
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
120
ηλικίας <50 ετών με ΣΔτ1. 28 Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι δύο ασθενείς είχαν μη αναστρέψιμη
εγκεφαλική βλάβη η οποία αποδόθηκε σε υπογλυκαιμία.29 Οι Gill et al έδειξαν ότι στους ασθενείς με ΣΔτ1 η
βαριά υπογλυκαιμία σχετιζόταν με παράταση του διορθωμένου διαστήματος QT και ότι σε οκτώ από αυτά τα
επεισόδια παρατηρήθηκαν διαταραχές στον καρδιακό
ρυθμό.29
Είναι γνωστό ότι η σοβαρή υπογλυκαιμία προκαλεί
εστιακά νευρολογικά ελλείμματα και παροδικά ισχαιμικά επεισόδια τα οποία είναι αναστρέψιμα με τη διόρθωση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα. Ωστόσο,
το ερώτημα εάν η υπογλυκαιμία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια
και άνοια παραμένει αναπάντητο. Νεότερα ευρήματα
υποστηρίζουν ότι οι συχνές και σοβαρές υπογλυκαιμίες προδιαθέτουν στην εμφάνιση άνοιας. Οι Whitmer et
al διεξήγαγαν μια μελέτη κοόρτης με 16.667 ασθενείς
με ΣΔτ2 προκειμένου να εκτιμήσουν τη σχέση μεταξύ
υπογλυκαιμίας και άνοιας. Στη μελέτη διαπιστώθηκε
ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης άνοιας μεταξύ των
ατόμων με ιστορικό υπογλυκαιμίας ήταν 2,4% το έτος. 30
Μάλιστα, βρέθηκε ότι οι ασθενείς με πολλαπλά επεισόδια υπογλυκαιμίας παρουσίαζαν μεγαλύτερη αύξηση
του κινδύνου εμφάνισης άνοιας.30 Αντιστρόφως, η παρουσία σοβαρής έκπτωσης των νοητικών λειτουργιών
συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. 32
Στη μελέτη Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron Modified Release Controlled
Evaluation (ADVANCE) βρέθηκε ότι η έκπτωση των
νοητικών λειτουργιών αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής
υπογλυκαιμίας (σχετικός κίνδυνος 2,1) σε ασθενείς με
ΣΔτ2. 31 Η μελέτη Fremantle έδειξε ότι η άνοια αποτελεί
παράγοντα κινδύνου για υπογλυκαιμία, χωρίς ωστόσο
η υπογλυκαιμία per se να αυξάνει τον κίνδυνο άνοιας. 32
Μελέτες σε ασθενείς με ΣΔτ1 έδειξαν μεταβολή στην
τοπική εγκεφαλική αιματική ροή σε ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία, η οποία ωστόσο ήταν παροδική και
αναστρέψιμη. 33
Τελευταία δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών που εξέτασαν την
επίδραση του γλυκαιμικού ελέγχου στα καρδιαγγειακά συμβάματα. 34–36 Στη μελέτη Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 10.251 συμμετέχοντες με ιστορικό καρδιαγγειακών συμβαμάτων
ή υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου τυχαιοποιήθηκαν
σε δύο ομάδες γλυκαιμικού ελέγχου, την ομάδα της εντατικής και την ομάδα της συμβατικής θεραπείας. 34
Η μελέτη ACCORD διεκόπη πρόωρα εξαιτίας της σημαντικής αύξησης της συνολικής και της καρδιαγγεια© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν
κής θνητότητας στην ομάδα της εντατικής θεραπείας.
Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα
υπογλυκαιμικών επεισοδίων στην ομάδα της εντατικής παρέμβασης σε σχέση με εκείνη της συμβατικής
(16,2% έναντι 5,1%), καθώς και αύξηση του σωματικού βάρους (3,5% έναντι 0,4%). Ως γνωστόν στην ομάδα της εντατικοποιημένης αγωγής με HbA1c<6,5%
παρουσιάστηκε αυξημένος αριθμός καρδιαγγειακών
θανάτων. Μια ανάλυση που μελέτησε τη σχέση μεταξύ υπογλυκαιμίας και θνησιμότητας με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης ACCORD έδειξε στατιστικά
σημαντική αύξηση κατά 1,22 της ολικής θνησιμότητας
και κατά 0,52 φορές του προσαρμοσμένου ποσοστού
θνησιμότητας στους ασθενείς στο εντατικό σκέλος
της θεραπείας, οι οποίοι παρουσίασαν σοβαρή υπογλυκαιμία. Οι ασθενείς στην εντατική ομάδα θεραπείας παρουσίασαν σημαντική αύξηση του σωματικού
βάρους (ποσοστό 27,8% παρουσίασε αύξηση του σωματικού βάρους >10 kg, με μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 3,5 kg στα 3 χρόνια παρακολούθησης). Αυτή η αύξηση του σωματικού βάρους μπορεί
να αποδοθεί στη θεραπεία με θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη) και ινσουλίνη. Ωστόσο δεν διευκρινίστηκε αν οι ασθενείς με τη μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους παρουσίασαν τα υψηλότερα ποσοστά
κλινικών εκδηλώσεων σε σύγκριση με τους ασθενείς
με τη μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους. 34
Στη μελέτη Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)
συμμετείχαν 1791 ασθενείς με ΣΔτ2 οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της εντατικής θεραπείας και
στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας. 36 Στο τέλος της
μελέτης δεν υπήρχε σημαντική διαφορά όσον αφορά
τα καρδιαγγειακά συμβάματα μεταξύ των δύο ομάδων.
Όπως ήταν αναμενόμενο, παρατηρήθηκε αυξημένη
συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας στην
ομάδα που ακολούθησε την εντατική θεραπεία. Στους
παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση υπογλυκαιμίας
περιλαμβάνονταν η διάρκεια του διαβήτη, η ινσουλινοθεραπεία, ο χαμηλός δείκτης μάζας σώματος, το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και ο υψηλός λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη.
Στη μελέτη ADVANCE συμμετείχαν 11.140 ασθενείς με
ΣΔτ2 οι οποίοι, και εδώ, τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα
της εντατικής θεραπείας και στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας. 35 Παρόλο που παρατηρήθηκε υψηλή
συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στην ομάδα της
εντατικής θεραπείας, δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ
υπογλυκαιμίας και καρδιαγγειακής θνητότητας. 35 Μια
πιθανή ερμηνεία για την παρατηρούμενη αυτή διαφορά σε σχέση με τα ευρήματα της μελέτης ACCORD είναι
121
ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2
ότι στη μελέτη ADVANCE ο αριθμός των ασθενών που
ανέφεραν βαριά υπογλυκαιμία στην ομάδα της εντατικής θεραπείας ήταν μικρός (<3%). Επίσης, οι ασθενείς
στη μελέτη ADVANCE είχαν 2 με 3 χρόνια μικρότερη διάρκεια διαβήτη καθώς και χαμηλότερη τιμή HbA1c από
ό,τι οι ασθενείς στη μελέτη ACCORD. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν ινσουλίνη στην εντατική ομάδα έναντι της συμβατικής ήταν 77% έναντι 55% στη μελέτη
ACCORD, 90% έναντι 74% στη μελέτη VADT και 41% έναντι 24% στη μελέτη ADVANCE, αντίστοιχα. Συνεπώς,
στη μελέτη ADVANCE συμμετείχε μικρότερο ποσοστό
ασθενών υπό ινσουλινοθεραπεία από ό,τι στις μελέτες
ACCORD και VADT, γεγονός που θα μπορούσε εν μέρει
να εξηγήσει το χαμηλό ποσοστό υπογλυκαιμίας στην ομάδα εντατικής θεραπείας της μελέτης ADVANCE (<3%)
έναντι των μελετών ACCORD (16%) και VADT (21%).
Η μελέτη Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) συμπεριέλαβε ασθενείς με ΣΔτ1 υπό ινσουλινοθεραπεία. Σε αντίθεση με τις μελέτες UK Diabetes
Prospective Study, VADT, και ACCORD, η μελέτη DCCT
έδειξε σχετικά μεγάλο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας
(0,19 επεισόδιο/ασθενή/έτος) και τριπλάσιο κίνδυνο
στην ομάδα της εντατικής θεραπείας (0,62 επεισόδιο/
ασθενή/έτος). Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι η αυξημένη συχνότητα σοβαρής υπογλυκαιμίας στην ομάδα
εντατικής θεραπείας δεν συσχετίστηκε με αυξημένη
καρδιαγγειακή θνητότητα.37
6. Επιπτώσεις στο κόστος θεραπείας
Εκτός από τις δυσμενείς επιπτώσεις της υπογλυκαιμίας
στη νοσηρότητα και θνητότητα των διαβητικών ασθενών, εξίσου σημαντικό είναι το οικονομικό κόστος της.
Σε μια βρετανική μελέτη, διάρκειας 6 εβδομάδων, το κόστος της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ήπιας/μέτριας
υπογλυκαιμίας ανερχόταν από 92 £ σε 287,50 £, ανάλογα
με την ιατρική παροχή (αντιμετώπιση από παθολόγο
ή νοσηλεύτρια). Οι αντίστοιχοι αριθμοί για τη σοβαρή
υπογλυκαιμία κυμαίνονταν από 330 £ σε 105,60 £. 24,38
Ωστόσο, σε μια καναδική μελέτη βρέθηκε ότι σε ασθενείς που παρουσιάζουν από ήπια/μέτρια μέχρι σοβαρή
υπογλυκαιμία, το 84,5% και το 83,1%, αντίστοιχα, αντιμετωπίζουν το επεισόδιο μόνοι τους. Μόνο το 3,4% των
ατόμων που ανέφεραν σοβαρή υπογλυκαιμία κάλεσαν
ασθενοφόρο, και μόνο το 5,5% επισκέφθηκαν το τμήμα επειγόντων περιστατικών νοσοκομείου. 39 Δεδομένα
από τη Σκοτία δείχνουν ότι το 7,3% των ασθενών που
έλαβε ινσουλίνη και το 0,8% που έλαβε θεραπεία με
σουλφονυλουρίες παρουσίασαν σοβαρό επεισόδιο υ-
πογλυκαιμίας για το οποίο σε ποσοστό μεγαλύτερο του
80% απαιτήθηκε η κλήση ασθενοφόρου, και σε ποσοστό 66% παραπομπή στο τμήμα επειγόντων περιστατικών.13
Το ετήσιο κόστος της φροντίδας της σοβαρής υπογλυκαιμίας υπολογίζεται σε πέραν των 13.000.000 £
για όλους τους ασθενείς με ΣΔ στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Από τα 244 επεισόδια που αναφέρθηκαν στη μελέτη, το
57% ήταν σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Η εκτίμηση του
κόστους της υπογλυκαιμίας που οφείλονται στον ΣΔ τύπου 2 ανερχόταν σε περίπου 7.400.000 £. Η μελέτη περιελάμβανε το κόστος των ασθενοφόρων, της χρήσης
των υπηρεσιών των επειγόντων περιστατικών και των
θαλάμων νοσηλείας σε 127 £, 89 £ και 218 £ ανά ημέρα,
αντίστοιχα, αλλά δεν συμπεριέλαβε το σχετικό κόστος
από τραυματισμό, αναπηρία ή την απώλεια εργασίας,
που συνδέονται με την υπογλυκαιμία.13
Μια γερμανική μελέτη υπολόγισε ότι το κόστος της
υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ΣΔτ2 ήταν σημαντικά
υψηλότερο σε σχέση με τους ασθενείς με ΣΔτ1 (44.300 $
έναντι 8000 $), γεγονός που αντικατοπτρίζει την παρουσία, λόγω της μεγάλης ηλικίας, της ύπαρξης σημαντικής
συννοσηρότητας και πολυφαρμακίας. Στοιχεία που
προέρχονται από τις βάσεις δεδομένων DARTS-MEMO
δείχνουν ότι το 28% των επεισοδίων σοβαρής υπογλυκαιμίας οδήγησαν σε εισαγωγή στο νοσοκομείο. Η μέση
διάρκεια της νοσηλείας ήταν 4,4 ημέρες, με κόστος 218 £
ανά ημέρα, που αντιστοιχούσε σε μεγαλύτερο κόστος
(959 £ ανά ημέρα) για τη νοσηλεία που οφειλόταν σε
σοβαρή υπογλυκαιμία.40 Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η μέση διάρκεια της νοσηλείας που οφείλεται σε
σοβαρή υπογλυκαιμία ανέρχεται σε 6,6 και 9,5 ημέρες.
Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι τα άτομα με ΣΔτ2
χάνουν κατά μέσον όρο 3 παραγωγικές ημέρες λόγω
σοβαρής υπογλυκαιμίας. Σε μια μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων, η εμφάνιση σοβαρής υπογλυκαιμίας είχε ως
αποτέλεσμα την απώλεια κατά μέσον όρο 8,6 παραγωγικών ημερών σε ασθενείς με ΣΔτ2.41
7. Ο φόβος της υπογλυκαιμίας
και η υπογλυκαιμία ως εμπόδιο
για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου
Η υπογλυκαιμία αποτελεί έναν σημαντικό περιοριστικό παράγοντα στην επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου και
ένα σημαντικό εμπόδιο όσον αφορά τη συμμόρφωση
στη λαμβανόμενη αγωγή. Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι
τα άτομα με ΣΔτ2, ιδίως οι γυναίκες, παρουσιάζουν υψηλά ποσοστά φόβου της υπογλυκαιμίας, γεγονός που
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
122
παρουσιάζει αυξητική τάση ανάλογα με τον αριθμό των
επεισοδίων ήπιας ή σοβαρής υπογλυκαιμίας.42 Ο φόβος
της υπογλυκαιμίας μπορεί να αποτελέσει σημαντικό
περιοριστικό παράγοντα στην επιθετική προσπάθεια επίτευξης γλυκαιμικού ελέγχου, με απώτερες επιπτώσεις
όσον αφορά τις μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές
του διαβήτη. Σε μια μελέτη, άτομα με ΣΔτ2 και τιμές
HbA1c<8,0% που έλαβαν γλιβενκλαμίδη, παρουσίασαν
έως και 4,8 φορές συχνότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας
σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν HbA1c >8,0%.43
Στη μελέτη UKPDS η ομάδα της εντατικής θεραπείας
παρουσίασε μεγαλύτερη συχνότητα υπογλυκαιμίας σε
σχέση με την ομάδα της συμβατικής θεραπείας.12
Ο φόβος της υπογλυκαιμίας αποτελεί τροχοπέδη και
για τους ιατρούς, προκειμένου να εφαρμόσουν επιθετική θεραπευτική αγωγή σε πρώιμα σταδία του διαβήτη.44 Επίσης, συχνά παρατηρείται το φαινόμενο οι
ιατροί να μην ενημερώνουν τους ασθενείς τους σχετικά με τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας καθώς και
για τις αγωγές που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο
πρόκλησης υπογλυκαιμίας στις αρχικές επισκέψεις. Σε
έρευνα που πραγματοποιήθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο
οι ασθενείς ανέφεραν ότι έλαβαν ελλιπή πληροφόρηση
και καθοδήγηση από τους ιατρούς τους σχετικά με τις
δυσμενείς επιπτώσεις της υπογλυκαιμίας. Μόνο το 5%
από τους 165 ασθενείς με ΣΔτ2 που συμμετείχαν στη
μελέτη ήταν σε θέση να δώσουν τις σωστές απαντήσεις
σε ερωτήσεις σχετικά με τις αρνητικές επιπτώσεις της
θεραπείας με σουλφονυλουρίες, και μόνο το 10% των
ατόμων που ελάμβαναν σουλφονυλουρίες γνώριζαν ότι
θα μπορούσαν να υποστούν ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας.45
8. Συμπεράσματα
Ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας είναι αυξημένος σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε όσους η διάρκεια του διαβήτη
είναι μεγαλύτερη, έχουν λιγότερα αποθέματα ινσουλίνης και άλλες συννοσηρές καταστάσεις, περιλαμβανομένων της νεφρικής βλάβης και του υποθυρεοειδισμού.
Ο κίνδυνος ίσως είναι μεγαλύτερος στην προσπάθεια
για εντατική θεραπεία και για αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο. Η υπογλυκαιμία έχει σημαντική κλινική επίδραση από άποψη θνητότητας, νοσηρότητας και ποιότητας
ζωής. Οι επιπτώσεις του κόστους των σοβαρών επεισοδίων, το άμεσο νοσοκομειακό κόστος και το έμμεσο κόστος λόγω ανικανότητας για εργασία, είναι σημαντικά.
Ίσως το σημαντικότερο είναι ότι η υπογλυκαιμία και ο
φόβος της υπογλυκαιμίας περιορίζουν την ικανότητα
των σύγχρονων διαβητικών φαρμάκων να επιτύχουν
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν
και να διατηρήσουν τον βαθμό του γλυκαιμικού ελέγχου που προβλέπεται για την πρόληψη του αυξημένου
κινδύνου διαβητικών επιπλοκών.
Βιβλιογραφία
1. Amiel SA, Dixon T, Mann R et al. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med 2008, 25:245–254
2. American Diabetes Association (ADA) Workgroup on Hypoglycaemia. Defining and reporting hypoglycaemia in diabetes.
Diabetes Care 2005, 28:1245–1249
3. European Agency for Evaluation of Medicinal Products (EMEA).
Note for guidance on clinical investigation of medicinal products
in the treatment of diabetes mellitus. 2006. Available at http://
www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/108000en.pdf Last accessed
1 December 2013
4. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Clinical characterization of
severe hypoglycaemia—a prospective population based study.
Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003, 111:364–369
5. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycaemia in diabetes.
Diabetes Care 2003, 26: 1902–1912.
6. Banarer S, Cryer PE. Hypoglycemia in type 2 diabetes. Med Clin
North Am 2004, 88:1107–1116
7. Segal SA, Paramore DS, Cryer PE. Hypoglycemia-associated
autonomic failure in advanced type 2 diabetes. Diabetes 2002,
51:724–733
8. Nattrass M, Lauritzen T. Review of prandial glucose regulation
with repaglinide: a solution to the problem of hypoglycemia in
the treatment of type 2 diabetes? Int J Obesity 2000, 24(Suppl 3):
S21–S31
9. Sotiropoulos A, Skliros EA, Tountas C et al. Risk factors for severe
hypoglycemia in type 2 diabetic patients admitted to hospital in
Piraeus, Greece. East Mediterr Health J 2005, 11:485–489
10. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR et al. Incidence and risk factors
for serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. Arch Intern Med 1997, 157:1681–1686
11. van Staa T, Abenhaim L, Monette J. Rates of hypoglycemia in users
of sulphonylureas. J Clin Epidemiol 1997, 50:735–741
12. UKPDS 33. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352:837–
853
13. Leese GP, Wang J, Broomhall J et al. For the DARTS/MEMO
Collaboration. Frequency of severe hypoglycemia requiring
emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care
2003, 26:1176–1180
14. Henderson JN, Allen KV, Deary IJ et al. Hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired
awareness. Diabet Med 2003, 20:1016–1021
15. Matyka K, Evans M, Lomas J et al. Altered hierarchy of protective
responses against severe hypoglycemia in normal aging in healthy
men. Diabetes Care 1997, 20:135–141
16. Greco D, Angileri G. Drug induced severe hypoglycemia in type
2 diabetic patients aged 80 years or older. Diab Nutr Metab 2004,
17:23–26
17. Campbell IW. Metformin and the sulphonylureas: the comparative risk. Horm Metab Res Suppl 1985, 15: 105–111
18. Maran A, Lomas J, Macdonald IA et al. Lack of preservation
of higher brain function during hypoglycaemia in patients
with intensively treated insulin dependent diabetes mellitus.
Diabetologia 1995, 38:1412–1418
ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2
19. Ben-Ami H, Nagachandran P, Mendelson A et al. Drug-induced
hypoglycemic coma in 102 diabetic patients. Arch Intern Med
1999, 159:281–284
20. Hitchen L. Doctors are failing to tell diabetic people about UK
driving rules. BMJ 2006, 332:812
21. Lundkvist J, Berne C, Bolinder B et al. The economic and quality
of life impact of hypoglycemia. EurJ Health Econ 2005, 50:197–
202
22. Davis RE, Morrissey M, Peters JR et al. Impact of hypoglycaemia
on quality of life and productivity in type 1 and type 2 diabetes.
Curr Med Res Opin 2005, 21:1477–1483
23. UKPDS 37. Quality of life in type 2 diabetic patients is affected by
complications not by intensive policies to improve blood glucose
or blood pressure control. Diabetes Care 1999, 22:1125–1136
24. Fisman EZ, Motro M, Tenenbaum A et al. Is hypoglycaemia a
marker for increased long-term mortality risk in patients with
coronary artery disease? An 8-year follow-up. Eur J Cardiovasc
Prev Rehabil 2004, 11:135–143
25. Abraira C, Colwell J, Nuttall F et al. Cardiovascular events and
correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial.
Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and
Complications in Type II Diabetes. Arch Intern Med 1997,
157:181–188
26. BARI 2D Study Group, Frye RL, August P, Brooks MM et al. A
randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary
artery disease. N Engl J Med 2009, 360:2503–2515
27. Desouza C, Salazar H, Cheong B et al. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. Diabet Care 2003, 26:1485–1489
28. Tattersall RB, Gill GV. Unexplained deaths of type 1 diabetic
patients. Diabet Med 1991, 8:49–58
29. Gill GV, Woodward A, Casson IF et al. Cardiac arrhythmia and
nocturnal hy poglycaemia in type 1 diabetes: the ‘dead in bed’
syndrome revisited. Diabetologia 2009, 52:42–45
30. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K et al. Hypoglycemic episodes and
risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus.
JAMA 2009, 301:1565–1572
31. de Galan BE, Zoungas S, Chalmers J et al. Cognitive function and
risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients
with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation
(ADVANCE) trial. Diabetologia 2009, 52:2328–2336
32. Bruce DG, Davis WA, Casey GP et al. Severe hypoglycaemia
and cognitive impairment in older patients with diabetes: the
Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2009, 52:1808–1815
123
33. MacLeod KM, Hepburn DA, Deary IJ et al. Regional cerebral
blood flow in IDDM patients: effects of diabetes and of recurrent
severe hypoglycaemia. Diabetologia 1994, 37:257–263
34. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group,
Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive
glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2545–
2559
35. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers
J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358:2560–2572
36. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. VADT Investigators.
Glucose control and vascular complications in veterans with type
2 diabetes. N Engl J Med 2009, 360:129–139
37. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
Diabetes 1997, 46:271–286
38. Curtis L, Netten A. Unit Costs of Health and Social Care. Canterbury: PSSRU University of Kent, 2006
39. Leiter LA, Yale J-F, Chiasson J-L et al. Assessment of the impact
of fear of hypoglycemic episodes on glycemic and hypoglycemic
management. Can J Diabetes 2005, 29:186–192
40. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Incidence and costs of severe
hypoglycemia. Diabetes Care 2002, 25:2109
41. Allicar M, Megas F, Houzard S et al. Frequency and costs of hospital stays for hypoglycemia in France in 1995. Presse Med 2000,
29:657–661
42. Cox DJ, Irvine A, Gonder-Frederick L et al. Fear of hypoglycemia: quantification, validation and utilization. Diabet Care 1987,
10:617–621
43. Garber A, Marre M, Blonde L et al. Influence of initial hyperglycemia, weight and age on the blood glucose lowering efficacy and
incidence of hypoglycaemic symptoms with a single-tablet metformin-glibenclamide therapy (Glucovance) in type 2 diabetes.
Diabetes Obes Metab 2003, 5:171–179
44. Ritholz MD, Jacobson AM. Living with hypoglycemia. J Gen
Intern Med 1998, 13:799–804
45. Browne D, Avery L, Turner BC et al. What do patients with diabetes know about their tablets? Diabet Med 2000, 17:528–531
Ημερομηνία Υποβολής 23/02/2014
Ημερομηνία Έγκρισης 24/04/2014
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2):124–130
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2):124–130
Αντιφλεγμονώδεις δράσεις
της άσκησης στις αρτηρίες
Anti-inflammatory effects
of exercise on arteries
Μηχανισμοί προστασίας
έναντι της αθηροσκλήρωσης
και των επιπλοκών της
Mechanisms of protection
against atherosclerosis
and its complications
Π. Σωτηρίου,1 M. Ανυφαντή,1 E. Γεωργιανού,2
Eυ. Κουϊδή,1 Α. Καραγιάννης2
P. Sotiriou,1 M. Anifanti,1 E. Georgianou,2
Ev. Kouidi,1 A. Karagiannis2
1
1
Εργαστήριο Αθλητιατρικής, Tμήμα Επιστήμης
Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού, ΑΠΘ,
2
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ,
«Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
Sports Medicine Laboratory, Department of Physical
Education and Sports, Aristotle University of Thessaloniki
2
2nd Propedeutic Department of Internal Medicine, "Hippokration"
Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η άσκηση αποτελεί έναν από τους πιο
σημαντικούς συμμάχους στην προσπάθεια διασφάλισης
της σωματικής και της ψυχικής υγείας. Ανάμεσα στην
πληθώρα των ευεργετικών επιδράσεών της διακρίνεται
η αντιφλεγμονώδης δράση της στις αρτηρίες. Στόχος
του παρόντος άρθρου ανασκόπησης είναι η παρουσίαση και η ανάλυση των επιδράσεων αυτών σύμφωνα με
τα έως τώρα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα. Η γνώση
πάνω στους ασκησιογενείς αντιφλεγμονώδεις μηχανισμούς διαρκώς εξελίσσεται, με κοινό παρονομαστή την
προστασία ως προς τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης και τις επιπλοκές της.
ΑΒSTRACT: Exercise plays an important role in obtaining and preserving physical and emotional health.
Among many benefits of exercise, its anti-inflammatory effects on arteries are distinguished, as they protect against atherosclerosis and its consequences. The
goal of this paper is the presentation and analysis of
these effects, by reviewing current international bibliographical data. Knowledge on exercise-induced antiinflammatory mechanisms is constantly growing.
Λέξεις ευρετηρίου: Άσκηση, αρτηρίες, αντιφλεγμονώδης δράση, αθηροσκλήρωση.
Key words: Exercise, arteries, inflammation, atherosclerosis.
1. Eισαγωγή
πνευματική ευεξία. Είναι επιτακτική η ανάγκη υιοθέτησης της άσκησης στα πλαίσια της καθημερινής ζωής
στα χρόνια που διανύουμε, καθώς ο γενικός τρόπος
διαβίωσης τείνει να δημιουργεί πολλαπλές παθογόνες
καταστάσεις για τον σύγχρονο άνθρωπο, με συνέπεια
ποικίλες παθήσεις. Ιδιαίτερα διαδεδομένες είναι αυτές
των αρτηριών, που εκδηλώνονται συχνά με τη μορφή
στεφανιαίας νόσου, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδί-
Η άσκηση αποτελεί μια ευχάριστη και προσιτή ενασχόληση, με πληθώρα ευεργετικών επιδράσεων για τον
άνθρωπο. Είναι ένα μέσο διασφάλισης και προαγωγής
της υγείας, όπως αυτή ορίζεται από τον Παγκόσμιο
Οργανισμό Υγείας,1 τόσο σε αμιγώς σωματικό επίπεδο, ως απουσία ασθένειας, αλλά και ως κοινωνική και
Παναγιώτα Σωτηρίου
Μεγ. Αλεξάνδρου 47, 546 43 Θεσσαλονίκη
Tηλ: 6977-037 288 365, Fax: 2311-247 787
e-mail: psotirio@phed.auth.gr
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Panagiota Sotiriou
47 Meg. Alexandrou street, GR-546 43 Thessaloniki, Greece
Tel.: (+30) 6977-037 288, Fax: (+30) 2311-247 787
e-mail: psotirio@phed.auth.gr
125
ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
ων και περιφερικής αρτηριοπάθειας. Δυστυχώς, ο ηλικιακός μέσος όρος των πασχόντων έχει διαρκώς φθίνουσα πορεία.
Πολλαπλές μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί για τη
διαλεύκανση της παθογένειας των αγγειακών βλαβών,
που κυρίως αποδίδονται στην αθηροσκλήρωση, έχοντας πλέον εδραιώσει τη θεωρία της χρόνιας φλεγμονής ως μηχανισμού αθηρογένεσης. 2–4 Η συστηματική
άσκηση αποτελεί ένα ισχυρό όπλο, τόσο στον τομέα
της πρόληψης όσο και σε αυτόν της αντιμετώπισής της.
Στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι η παρουσίαση
των ευνοϊκών αντιφλεγμονωδών και αθηροπροστατευτικών δράσεων της άσκησης στις αρτηρίες.
2. Φλεγμονώδεις διαδικασίες στις αρτηρίες
και αθηροσκλήρωση
Η διαδικασία της χρόνιας φλεγμονής θεωρείται ως ο
κύριος μηχανισμός δημιουργίας, συντήρησης και επέκτασης των αθηρωματικών πλακών στις αρτηρίες. Οι
πρώτες απόψεις σχετικά με την παθογένεια της αθηρωμάτωσης τοποθετούνται χρονικά στον 19ο αιώνα, όταν
ο Virchow υποστήριζε πως η φλεγμονή αποτελεί πρωταρχικό αθηρογόνο μηχανισμό, σε αντίθεση με τον συνάδελφό του von Rokitansky, ο οποίος πίστευε πως οι
φλεγμονώδεις διαδικασίες έπαιζαν δευτερεύοντα ρόλο. 5 Στις μέρες μας είναι γνωστό πως θεμελιώδη ρόλο
παίζει η βλάβη και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου.6,7
Στα σημεία των αθηρωματικών πλακών, οι πρώτες από
τις οποίες μπορούν να αναπτυχθούν σε γραμμοειδείς
σχηματισμούς από τα πρώτα χρόνια της ζωής μέσω της
εναπόθεσης της χοληστερόλης και των εστέρων της,8
διαπιστώθηκε πως κάποια αρχική ενδοθηλιακή βλάβη
έχει ως αποτέλεσμα την προσέλκυση λευκών αιμοσφαιρίων. Αυτά προσδένονται σε ειδικά προσκολλητικά μόρια, όπως είναι τα VCAM-1, τα ICAM-1 και οι σελεκτίνες
P και E. 3 H ενεργοποίηση των μορίων αυτών συνήθως
αποτελεί απάντηση στην πρόσληψη χοληστερόλης
στις περιοχές ενδοθηλιακού τραυματισμού.9 Τα λευκά
αιμοσφαίρια, που προσκολλώνται στο τραυματισμένο
ενδοθήλιο, είναι στην πλειονότητά τους μονοπύρηνα
και μετακινούνται στον έσω χιτώνα του αγγείου. Η
εγκατάσταση των μονοπύρηνων εκεί έχει ως επακόλουθο τη μετατροπή τους σε μακροφάγα κύτταρα και
την ενεργοποίηση ειδικών υποδοχέων, που συνδέονται
με τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες. Η τροποποποίηση
των λιποπρωτεϊνών συνίσταται σε οξείδωση ή σπανιότερα σε γλυκοζυλίωσή τους. Αυτές ενώνονται με μακροφάγα κύτταρα, μετατρέποντάς τα στα θεμελιώδη
κύτταρα της αθηρωματικής πλάκας, τα αφρώδη κύτ-
ταρα. Τα κύτταρα αυτά, αφενός μεν αποτελούν προϊόν
φλεγμονωδών διαδικασιών, αφετέρου δε εκκρίνουν τα
ίδια προφλεγμονώδεις ουσίες, όπως κυτταροκίνες και
αυξητικούς παράγοντες, δημιουργώντας έναν φαύλο
κύκλο εξελισσόμενης φλεγμονής. Εκκρίνονται κυρίως
οι ιντερλευκίνες 1 (IL-1) και 6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNFα). Η φλεγμονή εξελίσσεται καθώς
οι IL-1 και TNFα προάγουν την περαιτέρω έκκριση IL-6
από άλλα κύτταρα του αγγείου, όπως τα λεία μυϊκά και
τα ενδοθηλιακά κύτταρα.10 Τα λεία μυϊκά κύτταρα μεταναστεύουν από τον μέσο στον έσω χιτώνα του εξελισσόμενου αθηρώματος.
Τα λεμφοκύτταρα είναι μία ακόμα κατηγορία κυττάρων που συμβάλλουν στη φλεγμονή, στα πλαίσια της
αθηρωμάτωσης. Τα λεμφοκύτταρα προσλαμβάνονται
από υποδοχείς, όπως οι VCAM-1, και στη συνέχεια εισέρχονται στον έσω χιτώνα των αρτηριών. Τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα μέσα στο αθήρωμα διακρίνονται
στις κατηγορίες 1 και 2. Τα πρώτα εντείνουν τις φλεγμονώδεις διαδικασίες, εκκρίνοντας κυτταροκίνες, ενώ τα
δεύτερα παράγουν αντιφλεγμονώδεις ουσίες, όπως οι
ιντερλευκίνες 4 και 10 (IL-4, IL-10). Έχοντας διασαφηνίσει
σε αρκετά μεγάλο βαθμό τη συμβολή της φλεγμονής
στην αθηροσκλήρωση, δείκτες φλεγμονής χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση ασθενών, αλλά και
για προγνωστικούς σκοπούς, αποσκοπώντας στην
πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων και στον εντοπισμό ομάδων υψηλού κινδύνου. O πλέον χρησιμοποιημένος και ευρέως αποδεκτός δείκτης είναι η Cαντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP).11–12
Η πρωτεΐνη αυτή εκκρίνεται κατά πρώτο λόγο από το
ήπαρ και κατά δεύτερο λόγο από λεία μυϊκά κύτταρα
φυσιολογικών στεφανιαίων αρτηριών, από νεκρωμένα
μοσχεύματα αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, καθώς
και από ενδοθηλιακά κύτταρα στεφανιαίων αρτηριών.
Το γεγονός αυτός εξηγεί εν μέρει και πιθανές τοπικές
δράσεις της CRP στα αγγεία.13
3. Μηχανισμοί θρόμβωσης
και αθηροσκλήρωση
Οι αθηρωματικές πλάκες, που αποτελούν το προϊόν
των αθηρογόνων διαδικασιών, είναι δυνατόν να υποστούν ρήξη προκαλώντας θρομβωτικά φαινόμενα στις
αρτηρίες. Το υγιές ενδοθήλιο διατηρεί μια εντυπωσιακή ισορροπία ανάμεσα σε αντιθρομβωτικούς και
προθρομβωτικούς παράγοντες, ενώ έχει τη μοναδική
ικανότητα να έρχεται σε επαφή με το αίμα και να διατηρεί το δεύτερο την υγρή του μορφή, χωρίς μεταβολές στη σύστασή του. Χαρακτηριστικά, στο αγγειακό
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
126
Π. Σωτηρίου και συν
ενδοθήλιο απαντώνται ουσίες με αντιθρομβωτική
δράση, όπως ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου, και
άλλες με προθρομβωτική δράση, όπως είναι ο ιστικός
παράγοντας και ο αναστολέας του ενεργοποιητή του
πλασμινογόνου.14 Η αθηροσκλήρωση μετατοπίζει την
ισορροπία αυτή προς όφελος των προθρομβωτικών
παραγόντων. Οι πιθανοί μηχανισμοί ρήξης των αθηρωματικών πλακών περιλαμβάνουν επιφανειακούς μικροτραυματισμούς των ενδοθηλιακών κυττάρων, ρήξη μικροαγγειακών σχηματισμών μέσα στην αθηρωματική
πλάκα, και ρήξη της ινώδους κάψας της. 3 Ο τελευταίος
μηχανισμός είναι και ο συχνότερος. Η ρήξη της κάψας
έχει ως αποτέλεσμα την επαφή του αίματος με προθρομβωτικούς παράγοντες, όπως ο ιστικός παράγοντας,
ο οποίος αποτελεί την κύρια προθρομβωτική ουσία του
πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας.15 Τα μικροαγγεία, τα
οποία με τη ρήξη τους προάγουν επίσης τη δημιουργία
θρόμβου, είναι πιθανότατα προϊόντα νεοαγγειογένεσης
μέσα στα όρια της πλάκας. Αποτελούν απάντηση στην
ιστική υποξία και στην εναπόθεση χοληστερόλης, ενώ
παρουσιάζουν ενδοθήλιο με προβληματική μορφολογία.16 Η αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας και η τάση
της για ρήξη και δημιουργία θρομβώσεων προάγεται
από τα μακροφάγα κύτταρα. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω
της έκκρισης μεταλλοπρωτεϊνασών, οι οποίες καταβολίζουν το κολλαγόνο, που σταθεροποιεί την κάψα της
αθηρωματικής πλάκας. 3
4. Αντιφλεγμονώδης και αντιθρομβωτική
δράση της άσκησης στις αρτηρίες
Τα τελευταία χρόνια η άσκηση έχει εδραιωθεί ως ένα
αποτελεσματικό και αναντικατάστατο όπλο στην πρόληψη και στην αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης και
των συνεπειών της στα αγγεία, ενώ αποτελεί ένα θαυμάσιο ερευνητικό πεδίο στο οποίο η γνώση διαρκώς
εξελίσσεται (πίνακας 1). Οι ευεργετικές της δράσεις συνίστανται, μεταξύ άλλων, στην πρόληψη και τον περιο-
Πίνακας 1. Πρόσφατες μελέτες σχετικά με τις αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές δράσεις της άσκησης στις αρτηρίες.
Έτος
Συγγραφείς
Τύπος
μελέτης
2013
Cimenti et al47
2012
Hamer et al30
Σύγχρονη
μελέτη
Σύγχρονη
μελέτη
2011
Munk et al33
2011
Arikawa et al32
2011
Lara Fernandes
et al24
2010
Schlager et al42
Σύγχρονη
μελέτη
40 πάσχοντες
από περιφερική
αγγειοπάθεια
2009
Autenrieth
et al31
Σύγχρονη
μελέτη
796 άνδρες και
γυναίκες
2009
Ranković et al25
Σύγχρονη
μελέτη
29 άνδρες και
23 γυναίκες
με σταθερή
στηθάγχη
Σύγχρονη
μελέτη
Σύγχρονη
μελέτη
Σύγχρονη
μελέτη
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Συμμετέχοντες
Τύπος/Χρονική
διάρκεια παρέμβασης
Αποτελέσματα
56 αθλούμενοι και
98 μη αθλούμενοι
4289 άνδρες και
γυναίκες (10ετής
παρακολούθηση)
40 ασθενείς μετά
από PCI
319 νέες γυναίκες
(–)
Χαμηλότερο δυναμικό θρομβίνης στους αθλούμενους
Αρνητική συσχέτιση CRP, IL-6
και φυσικής δραστηριότητας
34 ασθενείς με
στεφανιαία νόσο
(–)
6 μήνες διαλειμματικής
άσκησης υψηλής έντασης
16 εβδομάδες αερόβιας
άσκησης
50 min έντονης άσκησης,
κατόπιν εφαρμογή 4μηνου
προγράμματος άσκησης
σε 15 ασθενείς
6μηνο πρόγραμμα βάδισης
διάρκειας 35 έως 50
λεπτών, με προθέρμανση
5 έως 10 λεπτών
(–)
3 εβδομάδες αερόβιας
άσκησης σε κέντρο
αποκατάστασης,
και 3 εβδομάδες
άσκησης στο σπίτι
Μείωση IL-6, IL-8, CRP, αύξηση
IL-10
Μείωση CRP στην ομάδα που
εφαρμόστηκε το πρόγραμμα
Αύξηση CRP και VCAM μετά τη
συνεδρία των 50 λεπτών.
Σαφής μείωση της φλεγμονώδους απάντησης στην έντονη
άσκηση στην ομάδα των
ασκούμενων (μείωση CRP)
Αύξηση ενδοθηλιακών
προγονικών κυττάρων
Αρνητική συσχέτιση τιμών
ινωδογόνου, IL-6 και CRP
με την καθημερινή φυσική
δραστηριότητα
Μείωση τιμών CRP και VCAM-1
στην ομάδα που ασκήθηκε
ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
ρισμό, έως έναν βαθμό, των φλεγμονωδών διαδικασιών
που πραγματοποιούνται κατά την αθηρογένεση, αλλά
και στην προστατευτική δράση έναντι της ρήξης των
αθηρωματικών πλακών και των επακόλουθων θρομβωτικών φαινομένων.
Είναι από ετών διαπιστωμένο πως η άσκηση συμβάλλει τα μέγιστα στη μείωση των τιμών των τριγλυκεριδίων και των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών
(low density lipoproteins, LDL) αλλά και στη βελτίωση
της ποιότητας των δεύτερων με τον περιορισμό της οξείδωσής τους,17 ενώ αυξάνει τις τιμές των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (high density lipoproteins,
HDL).18 H χοληστερόλη που περιέχεται στα σωματίδια
των LDL, και ειδικότερα στα οξειδωμένα και γλυκοζυλιωμένα, αποτελεί βασικό συστατικό των αφρωδών
κυττάρων, που είναι οι κύριοι παραγωγείς κυτταροκινών.14 Συνεπώς, εμμέσως, καταστέλλοντας την παραγωγή των συγκεκριμένων μορίων, περιορίζεται και η
αθηρογόνος διαδικασία. Επίσης, μελέτες έχουν καταδείξει πως η φυσική δραστηριότητα προάγει την παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως χαρακτηριστικά είναι η IL-10, που εκκρίνεται από τα βοηθητικά
Τ-λεμφοκύτταρα τύπου 2.19,20 Επιπλέον, η αντιφλεγμονώδης δράση συνίσταται στην ανασταλτική επίδραση
πάνω στην έκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών,
και χαρακτηριστικά της IL-6. Η κυτταροκίνη αυτή είναι
η πρώτη που εκκρίνεται κατά τη διάρκεια της άσκησης,
και της οποίας τα επίπεδα αυξάνονται σε μεγαλύτερο
βαθμό συγκριτικά με τις υπόλοιπες. Έχει προαναφερθεί πως η συγκεκριμένη κυτταροκίνη παίζει προφλεγμονώδη ρόλο στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης.
Παρατηρήθηκε όμως πως ο ρόλος της είναι πιθανώς
διττός, καθώς έχει και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, ασκώντας ανασταλτική δράση στους προφλεγμονώδεις
παράγοντες ΤΝF-α και IL-1. 21 Ταυτόχρονα ενισχύει την
παραγωγή της IL-10, η οποία επιδρά αρνητικά σε αυτή
των παραγόντων ΤΝF-α και IL-1. Η άσκηση αναστέλλει
επίσης την παραγωγή ενεργοποιητών των μονοκυττάρων, των μακροφάγων και των λεμφοκυττάρων, που
συμμετέχουν στην αθηρωματική διαδικασία, όπως των
IL-Iα, IL-1β, IL-8 και της πρωτεΐνης-α.22 Σε γενικές γραμμές, τα παραπάνω αποτελέσματα ισχύουν τόσο για την
έντονη, μικρής διάρκειας προσπάθεια, όσο και για τη
συστηματική εκγύμναση. Είναι δυνατόν μικρές διαφορές να σχετίζονται με τα χαρακτηριστικά των ασκούμενων, τον τύπο και την ένταση της άσκησης.23
Η αντιφλεγμονώδης δράση της άσκησης εστιάζεται επίσης στα ειδικά προσκολλητικά μόρια του ενδοθηλίου, όπως τα VCAM-1 και οι σελεκτίνες P και Ε.
Διαπιστώθηκε από μελέτες σε υγιή άτομα, καθώς και
127
σε πάσχοντες από στεφανιαία νόσο, πως η συστηματική φυσική δραστηριότητα ελαττώνει τα επίπεδα των
προσκολλητικών αυτών μορίων στο αίμα, μειώνοντας
έτσι και τη δυνατότητα προσκόλλησης λευκοκυττάρων
και λεμφοκυττάρων στις περιοχές βλάβης του ενδοθηλίου.24–27
Επιπροσθέτως, περίτρανη απόδειξη της κατασταλτικής δράσης που ασκεί η συστηματική άσκηση στη
φλεγμονή αποτελούν τα χαμηλά επίπεδα της CRP στο
αίμα ατόμων που ασκούνται. Η αθηροσκλήρωση, όπως
προαναφέρθηκε, ως φλεγμονώδης διαδικασία προκαλεί αύξηση της παραγωγής CRP. Αν και η αρχική εφαρμογή προγράμματος έντονης άσκησης προκαλεί μια
παροδική αύξηση της CRP, είναι διαπιστωμένο πως η
υιοθέτηση φυσικής δραστηριότητας σε συστηματικό
επίπεδο επιτυγχάνει τη διατήρηση της CRP σε χαμηλά
επίπεδα. Το ευεργετικό αυτό αποτέλεσμα είναι δυνατόν
να επιτευχθεί σε οποιαδήποτε χρονική φάση της ζωής
ξεκινήσει κανείς να αθλείται. 28 Είναι χαρακτηριστικό
πως άτομα που προηγουμένως δεν ασκούνταν και κατόπιν υιοθέτησαν τη συστηματική φυσική δραστηριότητα στη ζωή τους, αποκτούν επίπεδα CRP αντίστοιχα
με εκείνα ατόμων που ασκούνταν, έστω και σε μικρό
βαθμό. Αντίθετα, άτομα που σταμάτησαν να αθλούνται εξισώνονται με αυτά που ήταν φυσικώς αδρανή,
ως προς τα επίπεδα της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. 29
Σε δύο πρόσφατες μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν
4289 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 35 έως 55 ετών από
τη Μεγάλη Βρετανία, στην πρώτη,30 και 796 άνδρες και
γυναίκες ηλικίας 35 έως 74 ετών από τη Γερμανία στη
δεύτερη, 31 διαπιστώθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ
των τιμών της CRP και της IL-6 από τη μία, και της αυτοαναφερόμενης φυσικής δραστηριότητας από την άλλη. Ανάλογα αποτελέσματα έχουν καταγραφεί σε έρευνες που εφάρμοσαν προγράμματα άσκησης σε υγιή
άτομα32 και σε καρδιοπαθείς.24,25,33 Η φυσική δραστηριότητα φαίνεται πως ασκεί την πιο ευνοϊκή της επίδραση
πάνω στη CRP, συγκριτικά με τους υπόλοιπους δείκτες,
η οποία λαμβάνει μικρότερες τιμές σε ασκούμενους σε
σύγκριση με άτομα που απέχουν από τη φυσική δραστηριότητα. 34 Πιθανοί ασκησιογενείς μηχανισμοί μείωσης των επιπέδων CRP είναι η αναστολή παραγωγής
προφλεγμονωδών κυτταροκινών, η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, καθώς και η αντιοξειδωτική
δράση.
Η αντιοξειδωτική δράση αποτελεί μια κομβική αντιφλεγμονώδη ιδιότητα της χρόνιας άσκησης. Μελέτες
έχουν καταδείξει πως η έντονη άσκηση προκαλεί αυξημένο οξειδωτικό στρες, αυξάνοντας τις ελεύθερες ρίζες
οξυγόνου παροδικά. 35 Θεωρητικά το γεγονός αυτό θα
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
128
μπορούσε να οδηγήσει σε παραγωγή οξειδωμένης LDL,
που αποτελεί βασική ουσία στον μηχανισμό της αθηροσκλήρωσης. Διαπιστώθηκε ωστόσο πως το οξειδωτικό
περιβάλλον που δημιουργείται στους ιστούς κατά τη
διάρκεια και αμέσως μετά από μια συνεδρία έντονης
άσκησης, δεν προάγει την παραγωγή οξειδωμένης
μορφής LDL, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να
προστατεύει από τη φλεγμονώδη αθηρωματική διαδικασία, προκαλώντας έντονη αντιοξειδωτική απάντηση
των αρτηριών. 36 Σε αντίθεση με την έντονη άσκηση, η
χρόνια και συστηματική εκγύμναση αναμφίβολα μειώνει το οξειδωτικό στρες, με βασικό μηχανισμό την αύξηση παραγωγής και δράσης του eNOS, της ενδοθηλιακής συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ).10
Δευτερεύοντες μηχανισμοί είναι η αύξηση της διατμητικής τάσης στο αρτηριακό ενδοθήλιο, καθώς και η μείωση στην αποδόμηση του ΝΟ.10 Το ΝΟ παίζει βασικό
αντιφλεγμονώδη ρόλο στα αγγεία, αναστέλλοντας τη
δράση παραγόντων που προάγουν την έκφραση προφλεγμονωδών γονιδίων που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση. Ταυτόχρονα, αναστέλλει την προσκόλληση
λευκοκυττάρων στα προσκολλητικά μόρια του τραυματισμένου ενδοθηλίου, καθώς και τη χημειοταξία.23 Κατά
δεύτερο λόγο, το ΝΟ είναι σημαντικός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Επίσης, παρουσιάζει σημαντικές αντιθρομβωτικές δράσεις, καθώς περιορίζει την ενεργοποίηση, συγκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων.37
Ταυτόχρονα, πιθανώς αναστέλλει προθρομβωτικές
πρωτεΐνες, όπως τον αναστολέα του ενεργοποιητή του
πλασμινογόνου. 38 Τα παραπάνω χαρακτηριστικά είναι
άκρως σημαντικά για τις ήδη υπάρχουσες αθηρωματικές βλάβες, καθώς οι αθηρωματικές περιοχές παρουσιάζουν ανωμαλίες τόσο στην παραγωγή του ΝΟ όσο και
στη δράση του, με ποικίλους πιθανούς μηχανισμούς, οι
οποίοι προλαμβάνονται ή αναιρούνται ώς έναν βαθμό
από τη συστηματική άσκηση. 39 Η αύξηση της απελευθέρωσης του ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και από
τα αιμοπετάλια συνεπάγεται επίσης μείωση της σύνδεσης των προσκολλητικών μορίων με τα αιμοπετάλια,
μειώνοντας έτσι την ενεργοποίηση των δεύτερων.40
Τέλος, η άσκηση θεωρείται πως επιδρά ευεργετικά στη
σταθεροποίηση του ενδοθηλίου και στην αναγέννησή
του, μέσω της αύξησης των ενδοθηλιακών προγονικών
κυττάρων.41 Τα κύτταρα αυτά παράγονται στον μυελό
των οστών, και σε περίπτωση ανάγκης κινητοποιούνται από την πηγή παραγωγής τους, εισέρχονται στην
κυκλοφορία και μετατρέπονται σε ώριμα ενδοθηλιακά
κύτταρα.10 Η άσκηση αυξάνει τον αριθμό των κυκλοφορούντων προγονικών ενδοθηλιακών κυττάρων, τόσο
σε υγιή άτομα όσο σε καρδιοπαθείς και πάσχοντες από
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Π. Σωτηρίου και συν
περιφερική αγγειοπάθεια.42–44 Η αύξηση του ΝΟ κατά
τη συστηματική άσκηση πιθανόν να συμβάλλει στη διέγερση του μυελού των οστών και στην ενίσχυση της
παραγωγής των συγκεκριμένων κυττάρων, ενώ ταυτόχρονα η μείωση των επιπέδων της CRP πιθανώς ευνοεί
έμμεσα την παραγωγή και ενεργοποίησή τους.45 Επίσης,
υπάρχουν ενδείξεις ότι η φυσική δραστηριότητα μειώνει
και τον βαθμό απόπτωσής τους.44 Προφανώς, η βελτίωση του ενδοθηλίου το καθιστά ακέραιο, πιο αποτελεσματικό στις λειτουργίες του και λιγότερο επιρρεπές σε
τραυματισμούς και αλλοιώσεις της επιφάνειάς του, μειώνοντας με τον τρόπο αυτόν την τάση για προσκόλληση
φλεγμονωδών κυττάρων και την έναρξη του καταρράκτη των διαδικασιών της αθηρωμάτωσης.
Οι αντιφλεγμονώδεις αθηροπροστατευτικές δράσεις
της άσκησης συνδυάζονται και με βασικούς αντιθρομβωτικούς μηχανισμούς ανεξάρτητους από το ΝΟ, όπως
είναι η μείωση στο πλάσμα της δράσης του αναστολέα
του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, όπως διαπιστώθηκε από παλαιότερες μελέτες σε ομάδες πληθυσμών
που συμμετείχαν σε προγράμματα συστηματικής εκγύμνασης.46 Ταυτόχρονα, η αερόβια κυρίως άσκηση
αυξάνει την ινωδολυτική δραστηριότητα στο πλάσμα,
ευνοώντας την απελευθέρωση του ενεργοποιητή του
ιστικού πλασμινογόνου από τα ενδοθηλιακά κύτταρα
των αγγείων και την παραγωγή πλασμίνης. Νεότερα δεδομένα συμπληρώνουν τις ευεργετικές επιδράσεις της
άσκησης στο συγκεκριμένο πεδίο, διαπιστώνοντας πως
αθλούμενα άτομα παρουσιάζουν χαμηλότερο φορτίο
θρομβίνης συγκριτικά με μη αθλούμενα.47
5. Συστάσεις για ασφαλή άσκηση
Θα πρέπει να τονιστεί πως τα καλύτερα αποτελέσματα, όσον αφορά τα οφέλη της άσκησης, προκύπτουν
από την υιοθέτηση συστηματικής αερόβιας άσκησης
μέτριας έντασης, ενώ η έντονη, ειδικά σε αγγειακούς
ασθενείς, είναι κάποιες φορές αιτία θρόμβωσης, λόγω
ρήξης αθηρωματικών πλακών. Επίσης, η έντονη απότομη άσκηση είναι δυνατόν να προκαλέσει αύξηση της
απελευθέρωσης των αιμοπεταλίων από τα σημεία παραγωγής τους,40 ενώ αυτά ενεργοποιούνται από τους
αναπτυσσόμενους μηχανισμούς διατμητικής τάσης σε
στενωμένες αρτηρίες.48 Συνδυαστικά, οι αυξημένες συγκεντρώσεις αδρεναλίνης που εκλύονται διαπιστώθηκε
ότι προάγουν την εναπόθεση αιμοπεταλίων σε τραυματισμένα αγγειακά τοιχώματα.49 Συνεπώς, είναι θεμελιώδους σημασίας να τηρούνται όλες οι απαραίτητες
προϋποθέσεις ασφαλούς άσκησης των καρδιαγγειακών
ασθενών. Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία προτεί-
ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
νει για τους ασθενείς αυτούς προγράμματα άσκησης,
κυρίως αερόβιας, διάρκειας 30 έως 60 min, μέτριας
έντασης, τουλάχιστον 3 φορές την εβδομάδα, προκειμένου να επιτυγχάνεται κατανάλωση 1500 kcal εβδομαδιαίως.50 Προτείνεται επίσης ο συνδυασμός με ήπια
στατικού χαρακτήρα άσκηση μία φορά εβδομαδιαίως.
Κρίνεται απαραίτητο να γίνεται διαβάθμιση του ασκησιογενούς κινδύνου στους ασθενείς, ώστε να εφαρμόζεται το ενδεδειγμένο πρόγραμμα.
6. Συμπεράσματα-Επίλογος
Είναι φανερό πως η υιοθέτηση συστηματικής φυσικής
δραστηριότητας μπορεί να προλάβει ή να περιορίσει
φλεγμονώδεις και θρομβωτικές διαδικασίες στα αγγεία.
Συνεπώς αποτελεί ένα ισχυρό όπλο ενάντια στην αθηροσκλήρωση και επακόλουθα σοβαρά αγγειακά συμβάματα, τα οποία μπορούν να επιφέρουν τον θάνατο ή να προκαλέσουν σημαντικού βαθμού μείωση των κινητικών και
γνωστικών ικανοτήτων του ατόμου, υποβιβάζοντας την
ποιότητα της ζωής του. Είναι σημαντικό να ακολουθούνται προγράμματα άσκησης προσαρμοσμένα στις ανάγκες και τις δυνατότητες κάθε ασκούμενου, ούτως ώστε
αυτός να γίνεται δέκτης των θετικών επιδράσεων και να
αποφεύγονται πιθανές δυσάρεστες καταστάσεις.
Βιβλιογραφία
1. Preamble to the Constitution of the World Health Organization as
adopted by the International Health Conference, New York, 19–22
June, 1946; signed on 22 July 1946 by the representatives of 61
States (Official Records of the World Health Organization, no. 2,
p. 100) and entered into force on 7 April 1948
129
10. Ribeiro F, Alves AJ, Duarte JA et al. Is exercise training an effective therapy targeting endothelial dysfunction and vascular wall
inflammation? Int J Cardiol 2010, 141:214–221
11. Libby P, Crea F. Clinical implications of inflammation for cardiovascular primary prevention. Eur Heart J 2010, 31: 777–783
12. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and
Public Health Practice: A Statement for Healthcare Professionals
From the Centers for Disease Control and Prevention and the
American Heart Association. Circulation 2003, 107:499–511
13. Packard R, Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem
2008, 54:24–38
14. Libby P. Η Αγγειακή Βιολογία της Αθηροσκλήρωσης. Στο:
Braunwald «Καρδιολογία». 7η έκδοση. Mendor, Αθήνα, 2005:
923–926
15. Libby P, Ridker PM. Inflammation and Atherothrombosis: From
Population Biology and Bench to clinical practice. J Am Coll
Cardiοl 2006, 48:33–46
16. Sanz J, Moreno PR, Fuster V. The year in atherothrombosis. J Am
Coll Cardiol 2010, 55:1487–1498
17. Vasankari TJ, Kujala UM, Vasankari TM et al. Reduced oxidized
LDL levels after a 10-month exercise program. Med Sci Sport Exer
1998, 30:1496–1501
18. Stefanick M, Mackey S, Sheehan M et al. Effects of diet and exercise
in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol. NEJM 1998, 339:12–20
19. Balen S, Vukelic-Damijani N, Persic V et al. Anti-inflammatory
effects of exercise training in the early period after myocardial
infarction. Coll Anthropol 2008, 32:285–291
20. Goldhammer E, Tanchilevitch A, Maor I et al. Exercise training
modulates cytokines activity in coronary heart disease patients.
Int J Cardiol 2005, 100:93–99
21. Petersen AMW and Pedersen BK. The role of IL-6 in mediating the
anti-inflammatory effects of exercise. J Physiol Pharmacol 2006,
57(Suppl 10):43–51
2. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery
disease. NEJM 2005, 352:1685–1695
22. Petersen AMW, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of
exercise. J Appl Physiol 2005, 98:1154–1162
3 Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420: 868–874
23. Wilund K. Is the anti-inflammatory effect of regular exercise
responsible for reduced cardiovascular risk? Clin Sci 2007, 112:
543–555
4. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. NEJM 1999,
340:115–126
5. Mayerl C, Lukasser M, Sedivy R et al. Atherosclerosis research
from past to present-on the track of two pathologists with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow. Virchows
Arch 2006, 449:96–103
6. Grover-Páez F and Zavalza-Gomez AB. Endothelial dysfunction
and cardiovascular risk factors. Diabetes Res Clin Pr 2009, 84: 1–10
7. Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial Function: A
Critical Determinant in Atherosclerosis? Circulation 2004, 109:
II-27-II-33
8. McGill HC Jr, McMahan AC, Herderick EE et al. Origin of atherosclerosis in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr 2000,
72(Suppl):1307S–1315S
9. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a
mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis.
Science 1991, 251:788–791
24. Lara Fernandes J, Serrano CV Jr, Toledo F et al. Acute and chronic
effects of exercise on inflammatory markers and B-type natriuretic peptide in patients with coronary artery disease. Clin Res
Cardiol 2011, 100:77–84
25. Ranković G, Milicić B, Savić T et al. Effects of physical exercise
on inflammatory parameters and risk for repeated acute coronary
syndrome in patients with ischemic heart disease. Vojnosanit Pregl
2009, 66:44–48
26. Bjornstad HH, Bruvik J, Bjornstad AB et al. Exercise training
decreases plasma levels of soluble CD40 ligand and P-selectin in
patients with chronic heart failure. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2008, 15:43–48
27. Wegge JK, Roberts CK, Ngo TH et al. Effect of diet and exercise
intervention on inflammatory and adhesion molecules in postmenopausal women on hormone replacement therapy and at risk
for coronary artery disease. Metabolism 2004, 53:377–381
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
130
28. Kasapis C, Thompson P. The effects of physical activity on serum
C-Reactive protein and inflammatory markers. J Am Coll Cardiol
2005, 45:1563–1569
29. Wannamethee SG, Lowe GD, Whincup PH et al. Physical activity and hemostatic and inflammatory variables in elderly men.
Circulation 2002, 105:1785–1790
30. Hamer Μ, Sabia S, Batty D et al. Physical Activity and Inflammatory
Markers Over 10 Years Follow-Up in Men and Women From the
Whitehall II Cohort Study. Circulation 2012, 126:928–933
31. Autenrieth C, Schneider A, Döring A et al. Association between
different domains of physical activity and markers of inflammation. Med Sci Sports Exerc 2009, 41:1706–1713
32. Arikawa AY, Thomas W, Schmitz KH et al. Sixteen weeks of exercise reduces C-reactive protein levels in young women. Med Sci
Sports Exerc 2011, 43:1002–1009
33. Munk PS, Breland UM, Aukrust P et al. High intensity interval
training reduces systemic inflammation in post-PCI patients. Eur
J Cardiovasc Prev Rehabil 2011, 18:850–857
34. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. The associations between leisure-time physical activity and inflammatory
and coagulation markers related to cardiovascular disease: the
ATTICA Study. Prev Med 2005, 40:432–437
35. Powers SK, Nelson WB, Hudson MB. Exercise-induced oxidative
stress in humans: cause and consequences. Free Radic Biol Med
2011, 51:942–950
36. Meilhac O, Ramachandran S, Chiang K et al. Role of arterial wall
antioxidant defense in beneficial effects of exercise on atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:1681–1688
37. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation and arterial thrombosis. Circ Res 2001, 88: 756–762
38. Bouch JL, Hansen H, Feener EP. Natriuretic factors and nitric
oxide suppress plasminogen activator inhibitor-1 expression in
vascular smooth muscle cells. Role of cGMP in the regulation of
the plasminogen system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998, 18:
1771–1779
39. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitr Oxid
2001, 5:88–97
40. Wang JS. Exercise prescription and thrombogenesis. J Biomed Sci
2006, 13:753–761
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Π. Σωτηρίου και συν
41. Leon A. Biological mechanisms for cardioprotective effects of
aerobic exercise. Am J Lifestyle Med 2009, 3:32S–34S
42. Schlager O, Giurgea A, Schuhfried O et al. Exercise training
increases endothelial progenitor cells and decreases asymmetric
dimethylarginine in peripheral arterial disease: a randomized
controlled trial. Atherosclerosis 2011, 217:240–248
43. Steiner S, Niessner A, Ziegler S et al. Endurance training increases
the number of endothelial progenitor cells in patients with cardiovascular risk and coronary artery disease. Atherosclerosis 2005,
181:305–310
44. Laufs U, Werner N, Link A et al. Physical training increases
endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and
enhances angiogenesis. Circulation 2004, 109:220–226
45. Aicher A, Heeschen C, Mildner-RihmC et al. Essential role of
endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and
progenitor cells. Nat Med 2003, 9:1370–1376
46. Ponjee GAE, Janssen JWJ, van Wersch. Effect of long-endurance
exercise on fibrinolytic markers. Fibrinolysis 1993, 7:397–400
47. Cimenti C, Schlagenhauf A, Leschnik B et al. Low endogenous
thrombin potential in trained subjects. Thromb Res 2013, 131:
281–285
48. Holme PA, Orvim U, Hamers MJ et al. Shear-induced platelet activation and platelet microparticle formation at blood flow conditions as in arteries with severe stenosis. Arterioscler Thromb Vasc.
Biol 1997, 17:646–653
49. Badimon L, Martinez-Gonzalez J, Royo T et al. A sudden increase
in plasma epinephrine levels transiently enhances platelet deposition on severely damaged arterial wall. Studies in a porcine model.
Thromb Haemost 1999, 82:1736–1742
50. Piepoli MF, Corra U, Benzer W et al. Secondary prevention
through cardiac rehabilitation: from knowledge to implementation. A position paper from the Cardiac Rehabilitation Section
of the European Association of Cardiovascular Prevention and
Rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010, 17:1–17
Ημερομηνία Υποβολής 25/11/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 29/01/2014
O R I G I N A L
P A P E R
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2):131–138
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2):131–138
Effect of nebivolol
or nebivolol/
hydrochlorothiazide
plus atorvastatin
on glycemic profile
in patients
with hypertension
and dyslipidemia
E. Moutzouri, A. Kei,
E. Liberopoulos, M. Elisaf
Σύγκριση της επίδρασης
χορήγησης νεμπιβολόλης
ή νεμπιβολόλης/
υδροχλωροθειαζίδης
μαζί με ατορβαστατίνη
στο γλυκαιμικό προφίλ
ασθενών με αρτηριακή
υπέρταση
και δυσλιπιδαιμία
Ε. Μουτζούρη, Α. Κεή,
Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
AIM: A potentially diabetogenic role for statins has been
suggested. Similarly, first and second generation betablockers and hydrochlorothiazide (HCTZ) have negative effects on glucose homeostasis. Nebivolol is a third
generation beta-blocker which may beneficially affect
carbohydrate metabolism. The effect of combined treatment with nebivolol, HCTZ and atorvastatin is unknown.
MATERIAL-METHODS: This is a prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE) study.
Drug-naive patients with hypertension and dyslipidemia
were recruited. All patients received atorvastatin (10
mg). In addition, patients with stage 1 hypertension received nebivolol (5 mg, AN group), while patients with
stage 2 hypertension received nebivolol/HCTZ (5/12.5
mg, AN/H-12.5 group or 5/25 mg, AN/H-25 group).
ΣΚΟΠΟΣ: Τελευταία γίνεται μεγάλη συζήτηση σχετικά
με την αρνητική επίδραση που ενδεχομένως ασκούν οι
στατίνες και τα αντιυπερτασικά φάρμακα στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Συγκεκριμένα, τόσο η ατορβαστατίνη όσο και τα θειαζιδικά διουρητικά και οι βαποκλειστές ασκούν δυσμενή επίδραση στο γλυκαιμικό
προφίλ. Η νεμπιβολόλη, σε αντίθεση με τους κλασικούς
β-αποκλειστές, έχει συσχετισθεί με βελτίωση της ομοιοστασίας των υδατανθράκων. Ωστόσο, η επίδραση της
συγχορήγησης ατορβαστατίνης-νεμπιβολόλης με ή χωρίς υδροχλωροθειαζίδη στον μεταβολισμό των υδατανθράκων παραμένει άγνωστη.
ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Στρατολογήθηκαν ασθενείς με
αρτηριακή υπέρταση και δυσλιπιδαιμία που δεν είχαν
λάβει καμία αντιυπερτασική ή υπολιπιδαιμική αγωγή
Η παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε με υποτροφία
από την Ελληνική Εταιρεία Μελέτης της Υπέρτασης
Evangelos N. Liberopoulos
Department of Internal Medicine, Μedical School,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 2651 0 07502, Fax: (+30) 2651 0 07016
e-mail: vaglimp@yahoo.com
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ευάγγελος Ν. Λυμπερόπουλος
Tομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Τηλ: 2651 0 07502, Fax: 2651 0 07016
e-mail: vaglimp@yahoo.com
132
The primary efficacy endpoint was the between group
mean change from baseline in homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index at 12
weeks. RESULTS: Seventy-eight patients completed
the study. In both AN and AN/H-12.5 group HOMA-IR
levels did not significantly change [from 1.6 (1.4–2.1)
to 1.5 (1.4–2.0, P=NS) compared with baseline and
from 1.6 (1.3–2.2) to 1.7 (1.7–2.4), P=0.07 compared
with baseline), respectively]. In contrast, the HOMA-IR
significantly increased by 10% in the AN/H-25 group
[from 1.7 (1.3–2.3) to 1.9 (1.4–2.4), P=0.02 compared
with baseline and P<0.01 for the comparison with the
other 2 groups]. CONCLUSIONS: Administration of
nebivolol may counterbalance the negative effects on
HOMA-IR of atorvastatin with or without HCTZ 12.5
mg but not that of atorvastatin plus HCTZ 25 mg.
E. Moutzouri et al
για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από τη συμμετοχή
τους στη μελέτη. Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ατορβαστατίνη (10 mg) και επιπρόσθετα οι ασθενείς με υπέρταση σταδίου 1 έλαβαν νεμπιβολόλη (5 mg, ομάδα
ΑΝ), ενώ οι ασθενείς με υπέρταση σταδίου 2 έλαβαν
συνδυασμό νεμπιβολόλης/υδροχλωροθειαζίδης (5/12,5
mg, ομάδα ΑΝ/Υ-12,5 ή 5/25 mg, ομάδα ΑΝ/Υ-25). Το
πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του
δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη HOMA-IR 3 μήνες
μετά την έναρξη της θεραπείας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:
Εβδομήντα οκτώ ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη.
Τόσο στην ομάδα ΑΝ όσο και στην ομάδα ΑΝ/Υ-12,5
δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή των επιπέδων
του HOMA-IR [από 1,6 (1,4–2,1) σε 1,5 (1,4–2,0) και
από 1,6 (1,3–2,2) σε 1,7 (1,7–2,4), αντίστοιχα, P=NS
σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα], ενώ στην ομάδα
ΑΝ/Υ-25 που παρατηρήθηκε αύξηση κατά 10% [από
1,7 (1,3–2,3) σε 1,9 (1,4–2,4), P=0,02 σε σύγκριση με
τα αρχικά επίπεδα και P<0,01 για όλες τις συγκρίσεις
μεταξύ των ομάδων]. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η χορήγηση
νεμπιβολόλης φαίνεται να αντιρροπεί τη δυσμενή επίδραση της ατορβαστατίνης με ή χωρίς 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης στα επίπεδα του HOMA-IR αλλά όχι και της
ατορβαστατίνης με 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Key words: Atorvastatin, glucose, HOMA-IR, insulin,
nebivolol, hydrochlorothiazide.
Λέξεις ευρετηρίου: Aτορβαστατίνη, γλυκόζη, HOMA-IR,
ινσουλίνη, νεμπιβολόλη, υδροχλωροθειαζίδη.
1. Introduction
has been associated with a beneficial effect on glucose
metabolism and may ameliorate the negative effect of
HCTZ in hypertensive patients.10 The possible effects of
combined treatment with atorvastatin plus nebivolol
with or without HCTZ on carbohydrate metabolism remain unknown.
Diabetes is a worldwide health problem with epidemic proportions which may lead to functional disability, vascular complications and premature death.
Thus, the prevention or delay of diabetes development is of major clinical importance.1,2 Hypertension is
considered as a risk factor for new onset diabetes and
hypertensive patients usually receive a statin in addition to antihypertensive drugs. 3 However, a possible
diabetogenic role for statins has been suggested both
from large trials and meta-analyses.4 Several statins
have been shown to increase insulin resistance indices,
glucose levels and glycosylated hemoglobin (HbA1c). 5,6
Moreover, both first and second generation betablockers and hydrochlorothiazide (HCTZ), the most
commonly used diuretic, have been associated with
negative effects on glucose profile.7,8 The combination
of a beta-blocker plus HCTZ is associated with the most
pronounced increase in new diabetes.9 On the contrary,
nebivolol, a third generation b1 selective beta-blocker,
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
The aim of the present study was to evaluate the effect of nebivolol or nebivolol/HCTZ plus atorvastatin
on glycemic profile in patients with hypertension and
dyslipidemia. The primary endpoint was the between
group difference in mean change from baseline in
HOMA-IR index at 12 weeks.
2. Patients-method
This was a prospective, randomized, open-label,
blinded endpoint (PROBE) study. Consecutive subjects
with dyslipidemia and hypertension attending the
Outpatient Lipid and Obesity Clinic of the University
Hospital of Ioannina, Ioannina, Greece were recruited.
133
NEBIVOLOL ΑΝD INSULIN RESISTANCE
Eligible patients were hypertensive drug-naive subjects
with low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels
above those recommended by the European Society of
Cardiology and the European Atherosclerosis Society
(ESC/EAS) based on each patient risk score.11 Diagnosis
of hypertension was based on abnormally high blood
pressure (BP) measurements of ≥2 properly measured,
seated blood pressure (BP) readings on each of 2 or
more outpatient visits.
Subjects with: (i) history of ischemic heart disease
or any other vascular disease, (ii) impaired hepatic
function [aspartate and/alanine aminotransferase
(AST and/or ALT) >2x the upper normal limit and/or
history of chronic liver disease, such as cirrhosis], (iii)
alcohol abuse, (iv) impaired renal function (serum
creatinine >1.6 mg/dL), (v) diabetes [present if a subject was treated for diabetes or by 2 separate fasting plasma glucose (FPG) measurements ≥126 mg/
dL], (vi) severe hypertriglyceridemia [triglyceride (TG)
levels >500 mg/dL], (vii) thyroid dysfunction [thyroid
stimulating hormone (TSH) levels >5.0 μU/L], and
(viii) patients who received hypolipidemic or antihypertensive drugs in the last 3 months prior to recruitment were excluded.
All patients were given atorvastatin 10 mg/day. In
addition, patients with stage 1 hypertension were prescribed nebivolol 5 mg/day (AN group), while patients
with stage 2 hypertension were randomized to fixed
combination of nebivolol 5 mg/day plus HCTZ 12.5
mg/day (AN-H/12.5 group) or nebivolol 5 mg/day plus
HCTZ 25 mg/day (AN-H/25).
The primary endpoint was the between group difference in mean change from baseline in HOMA-IR index
at 12 weeks. Secondary efficacy endpoints included
changes in FPG and HbA1c levels, blood pressure, heart
rate and lipid profile.
All patients were given similar dietary advice. Compliance with treatment and lifestyle habits was assessed by questionnaire and tablet count. All study participants gave their written informed consent prior to
enrolment, and the Ethics Committee of the University
Hospital of Ioannina approved the study protocol.
3. Laboratory measurements
Visits took place at baseline and 12 weeks after the
start of treatment. At each visit, BP was measured in
triplicate in the right arm after patients had rested
for 10 minutes in a sitting position. Measurements
were performed by trained clinicians using an electronic sphygmomanometer (WatchBP Office, Microlife
WatchBP AG,Widnau, Switzerland). Blood samples for
laboratory tests were obtained after a 12 h overnight
fast. Serum levels of FPG, total cholesterol (TC), high
density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and TG were
determined enzymatically in the laboratory of the
University Hospital of Ioannina using an Olympus AU
600 analyzer (Olympus Diagnostica GmbH, Hamburg,
Germany). Intra-assay and total coefficient variations
for glucose assay were 0.7% and 1.6%, respectively.
LDL-C was calculated using the Friedewald equation
[provided that TGs were <350 mg/dL (3.95 mmol/L)].
The determination of HbA1c (expressed as percentage of the total hemoglobin concentration) was based
on a latex agglutination inhibition assay (Randox
Laboratories Ltd., Crumlin, United Kingdom). HbA1c
values are expressed as percentage of the total hemoglobin concentration. The sensitivity of the assay
is 0.25 g/dL of HbA1c and the within -and betweenrun precision is <6.67% and <4.82%, respectively.
Fasting serum insulin was measured by an AxSYM insulin assay microparticle enzyme immunoassay on an
AzSYM analyzer (Abbott Diagnostics, Illinois, United
States). Intra-assay and total coefficient variations for
insulin assay were 4.1% and 5.3%, respectively. The
HOMA-IR index was calculated as follows: HOMA-IR
index=fasting insulin (mU/L)×FPG (mg/dL)/405. All laboratory determinations were performed blindly with
regard to treatment allocation.
4. Statistics
We calculated that a sample size of 75 will give a 90%
power to detect a significant difference in HOMA-IR
change between groups. Values are given as mean±SD
and median (range) for parametric and non-parametric
data, respectively. Continuous variables were tested
for lack of normality by the Kolmogorov-Smirnov test,
and logarithmic transformations were accordingly performed for nonparametric variables. The paired-sample
t-test was used for assessing the effect of treatment in
each group. Analysis of covariance (ANCOVA), adjusted
for baseline values, was used for comparisons between
groups. All reported p values are based on two-sided
tests with a significance level of 0.05. Analyses were
performed using the Statistical Package for the SPSS
15.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
134
5. Results
Recruitment took place from September 2012 to
October 2013 and follow up ended in January 2014.
Seventy-eight (42 men, 59±11 years) patients were
enrolled and completed the study (n=32, 26 and 20
in the AN, AN/H-12.5 and AN/H-25 group, respectively). Except for BP values, no significant differences
in baseline data were found across groups regarding
demographic characteristics and serum metabolic
parameters (table 1). Compliance rate was >80% in
all participants. No changes in body weight, dietary
habits (including salt intake), or medications were reported during the follow up.
6. Effect on glycemic profile
In both AN and AN/H-12.5 group HOMA-IR levels did
not significantly change, while in the AN/H-25 HOMAIR increased by 10% (P=0.02 compared with baseline
and P<0.01 for comparisons with the other 2 groups).
FPG levels did not significantly change in the AN group
and in the AN/H-12.5 group, while they increased by 7%
in the AN/H-25 group (P=0.01 compared with baseline
and P<0.01 for comparisons with the other 2 groups).
Both AN and AN/H-12.5 groups were not associated
with significant changes in HbA1c levels, while in the
AN/H-25 group HbA1c levels increased by 0.3% (P=0.03
E. Moutzouri et al
compared with baseline and P=0.01 compared with the
other 2 groups) (table 2).
7. Effect on lipid profile
Total cholesterol and LDL-C levels decreased similarly
in all treatment groups (P<0.01 compared with baseline
in all groups). Triglyceride and HDL-C levels did not significantly change in any group (table 3).
8. Effect on BP levels and heart rate
Systolic BP decreased by 7 mmHg in the AN group
(P<0.01 compared with baseline), while a greater reduction was reported in the AN/H-12.5 and AN/H-25 groups
(by 11 and 12 mmHg, respectively, P<0.01 compared
with baseline). Diastolic BP decreased by 7, 10 and 12
mmHg in the AN, AN/H-12.5 and AN/H-25 groups, respectively (P<0.01 compared with baseline). Heart rate
decreased similarly in all treatment groups (by 6%, 5%
and 5% in the AN, AN/H-12.5 and AN/H-25, respectively,
P<0.01 compared with baseline) (table 3).
9. Discussion
To our best of knowledge this is the first study
evaluating the effect of combined administration of a
statin plus beta blocker with or without a diuretic on
Table 1. Baseline characteristics of patients who completed the study* (N = 78)
AN
AN/H-12.5
N (males/females)
32 (17/15)
26 (14/12)
Age, years
61±10
58±14
SBP, mmHg
148±5
165±5
DBP, mmHg
96±3
103±3
HR, bpm
80±4
79±5
Metabolic syndrome (%)
17 (53)
15 (58)
Smoking (%)
10 (31)
9 (35)
HOMA-IR
1.6 (1.4–2.1)
1.6 (1.3–2.2)
FPG, mg/dL (mmol/L)
94±7 (5.2±0.4)
95±7 (5.3±0.4)
HbA1c (%)
5.4±0.5
5.5±0.4
29.1±2.5
29.1±3.1
BMI, kg/m2
TC, mg/dL (mmol/L)
224±22 (5.8±0.6)
220±17 (5.7±0.4)
Triglycerides, mg/dL [mmol/L]
117 (89–159) [1.3 (1.0–1.8)] 123 (88–160) [1.4 (0.9–1.8)]
HDL-C, mg/dL (mmol/L)
48±5 (1.2±0.1)
49±7 (1.3±0.2)
LDL-C, mg/dL (mmol/L)
153±12 (3.9±0.3)
146±15 (3.8±0.4)
AN/H-25
20 (11/9)
59±12
167±5
105±4
82±3
11 (55)
7 (35)
1.7 (1.3–2.3)
94±6 (5.2±0.3)
5.3±0.5
28.8±3.2
225±21 (5.8±0.5)
118 (90–150) [1.3 (1.0–1.7)]
47±6 (1.2±0.2)
154±14 (3.9±0.4)
P
NS
NS
0.01
0.01
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
AN: atorvastatin-nebivolol group, AN/H-12.5: atorvastatin-nebivolol-hydrochlorothiazide 12.5 mg group, AN/H-25: atorvastatin-nebivolol-hydrochlorothiazide 25 mg group, NS: non-significant, BMI: body mass index, HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance index, FPG:
fasting plasma glucose, HbA1c: glycosylated hemoglobin, TC: total cholesterol, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C: low-density
lipoprotein cholesterol, SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, HR: heart rate
*Values are expressed as mean ± standard deviation [except for triglycerides which are expressed as median (range)]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
135
NEBIVOLOL ΑΝD INSULIN RESISTANCE
Table 2. Glycemic profile at baseline and 3 months after treatment.*
HOMA-IR
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
FPG, mg/dL (mmol/L)
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
HbA1c (%)
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
Baseline
3 months
Percentage change (%)
1.6 (1.4–2.1)
1.6 (1.3–2.2)
1.7 (1.3–2.3)
1.5 (1.4–2.0)
1.7 (1.7–2.4)
1.9 (1.4–2.4)
–6
+6
+10i–iii
94±7 (5.2±0.4)
95±7 (5.3±0.4)
94±6 (5.2±0.3)
95±6 (5.3±0.3)
99±7 (5.5±0.4)
101±7 (5.6±0.4)
+1
+4
+7i–iii
5.4±0.5
5.5±0.4
5.3±0.5
5.5±0.4
5.6±0.3
5.6±0.4
+0.1
+0.1
+0.3i–iii
HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance index, FPG: fasting plasma glucose, AN: atorvastatin-nebivolol group, AN/H-12.5:
atorvastatin-nebivolol-hydrochlorothiazide 12.5 mg group, AN/H-25: atorvastatin-nebivolol-hydrochlorothiazide 25 mg group, HbA1c: glycosylated hemoglobin
*Values are expressed as mean ± standard deviation [except for HOMA-IR index which is expressed as median (range)]
(i) p<0.05 versus baseline, (ii) p<0.05 versus AN, (iii) p <0.05 versus AN/H-12.5 group
Table 3. Lipid profile, blood pressure and heart rate at baseline and 3 months after treatment.*
Baseline value
3 months
change (%)
224±22 (5.8±0.6)
220±17 (5.7±0.4)
225±21 (5.8±0.5)
160±15 (4.1±0.4)
162±18 (4.2±0.5)
160±19 (4.1±0.5)
–29i
–26i
–29i
117 (89–159) [1.3 (1.0–1.8)]
123 (88–160) [1.4 (0.9–1.8)]
118 (90–150) [1.3 (1.0–1.7)]
107 (83–148) [1.2 (0.9–1.7)]
115 (80–150) [1.30 (0.9–1.7)]
110 (85–145) [1.2 (1.0–1.6)]
–9
–7
–7
HDL-C, mg/L (mmol/L)
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
48±5 (1.2±0.1)
49±7 (1.3±0.2)
47±6 (1.2±0.2)
50±6 (1.3±0.2)
50±4 (1.3±0.1)
46±5 (1.2±0.1)
+4
+2
–2
LDL-C, mg/L (mmol/L)
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
153±12 (3.9±0.3)
146±15 (3.8±0.4)
154±14 (3.9±0.4)
95±13 (2.5±0.3)
89±14 (2.3±0.4)
92±15 (2.4±0.4)
–38i
–39i
–40i
SBP, mmHg
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
148±5
165±5
167±5
138±6
149±5
147±7
–7i
–11i,ii
–12i,ii
DBP, mmHg
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
96±3
103±3
105±4
89±4
93±3
92±5
–7i
–10i,ii
–12i,ii
HR, bpm
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
80±4
79±5
82±3
75±3
75±4
78±4
–6i
–5i
–5i
TC, mg/L (mmol/L)
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
Triglycerides, mg/L [mmol/L]
AN
AN/H-12.5
AN/H-25
TC: total cholesterol, AN: atorvastatin-nebivolol group, AN/H-12.5: atorvastatin-nebivolol-hydrochlorothiazide 12.5 mg group, AN/H-25: atorvastatin-nebivolol-hydrochlorothiazide 25 mg group, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol, SBP:
systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, HR: heart rate
*Values are expressed as mean±standard deviation [except for triglycerides which are expressed as median (range)].
(i) P<0.05 versus baseline, (ii) P<0.05 versus AN
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
136
glycemic profile in patients with dyslipidemia and hypertension. Both AN and AN/H-12.5 groups were not
associated with significant HOMA-IR index change,
while HOMA-IR significantly increased in AN/H-25
group. Similarly, HbA1c and FPG level increased in
AN/H-25 group, while it did not change in the other 2
treatment groups.
In the reanalysis of data from Nateglinide and
Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes
Research (NAVIGATOR) trial diuretics and statins were
associated with increased risk of new onset diabetes,
whereas the effect beta-blockers was non-significant
in patients with impaired glucose tolerance and other
cardiovascular risk factors.12 Atorvastatin has been
associated with increased insulin resistance, HOMAIR index and HbA1c levels in both diabetic and nondiabetic patients.13–15 Similarly, HCTZ has been associated with negative effects on glycemic profile. 8
Contrary to the first and second generation betablockers, nebivolol has been associated with beneficial effects on glucose metabolism in a number of
studies.16–19 In a previous study nebivolol (5 mg/day)
lacked detrimental metabolic effect, while metoprolol
(100 mg/day) decreased insulin sensitivity in patients
with metabolic syndrome.16 In another study, nebivolol (5 mg/day), in contrast to metoprolol (100 mg/day),
improved oxidative stress and insulin sensitivity in
hypertensive patients.18 In hypertensive patients with
impaired glucose tolerance insulin sensitivity was
not modified by nebivolol (2.5–5 mg/day), while atenolol (50–100 mg/day) reduced insulin sensitivity.17
In another study, hypertensive patients first received
nebivolol and after 1 month, in those patients whose
BP was not normalized HCTZ was added.10 Nebivolol
(5 mg/day) reduced HOMA-IR index but the adjunct
of HCTZ (both at 12.5 and 25 mg/day) blunted this reduction.10
Nebivolol has been shown to increase the bioavailability of endogenous nitric oxide (NO).19 As NO improves insulin sensitivity and muscle glucose uptake,
this may contribute to the favorable effect of nebivolol on insulin sensitivity. 20 Moreover, nebivolol has
been associated with increased adiponectin levels
in hypertensive patients.18 Of note, adiponectin has
been associated with novel insulin-sensitizing properties. 21 The mechanism traditionally associated with
this increased risk of diuretic-associated diabetes
mellitus is a reduction in serum potassium. A metaanalysis of 59 studies found a significant correlation
between the degree of diuretic-induced hypokalemia
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Moutzouri et al
and an increase in plasma glucose. 22 Moreover, there is
evidence that prevention of hypokalemia with potassium supplementation or potassium-sparing agents
lessens the degree to which FPG is increased. 22 The
mechanisms by which statins may adversely affect
glucose homeostasis are not fully understood. Statins
by inhibiting mevalonate pathway block the synthesis not only of cholesterol, but also of several mevalonate products known as isoprenoids.4 Isoprenoids,
including farsenyl pyrophosphate, geranylgeranyl pyrophosphate and ubiquinone, are known to enhance
glucose uptake by upregulating the membrane transporter protein glucose transporter 4, which plays a
key role in glucose uptake by adipocytes.4 Therefore,
statin-induced inhibition of isoprenoid synthesis may
increase insulin resistance in the adipose tissue and
induce hyperinsulinemia. Most potent statins in terms
of inhibiting mevalonate pathway, such as atorvastatin, as well as higher doses of statin treatment may
exert a more profound impact on insulin resistance
compared with conventional statins at low dosage
regimens. Last, statins may exert a deleterious effect
on insulin secretion by pancreatic islets.4
As in treated hypertensive subjects, the occurrence
of new diabetes portends a risk for subsequent cardiovascular disease similar to that of previously known
diabetes, the raising critical question is whether our
study’s results translate into reduced new-onset diabetes and cardiovascular disease incidence. 23 Insulin
resistance, HOMA-IR and FPG levels are independent
predictors of incident diabetes. 24 Moreover, in both
non diabetic and diabetic subjects, HOMA-IR index
is an independent predictor of cardiovascular disease. 25–26 Thus, insulin resistance might be regarded
as an accomplice in the pathogenesis of cardiovascular disease. Nevertheless, it is interesting to establish
whether HOMA-IR reduction decreases cardiovascular
disease risk. This information would be of great clinical value, because it might strongly justify and encourage the use of drugs capable of improving insulin
sensitivity, such as nebivolol, with the aim of reducing
cardiovascular risk. In this context, it is important to
remember that physical activity, which improves insulin sensitivity, was shown to prevent cardiovascular
disease in patients with type 2 diabetes. 27 Moreover,
administration of metformin, a drug that effectively
reduces HOMA-IR index, was the only therapeutic approach associated with reduced incidence of myocardial infarction in the UK Prospective Diabetes Study. 28
Specifically designed studies should address the treat-
NEBIVOLOL ΑΝD INSULIN RESISTANCE
ment-induced HOMA-IR index modulation in terms of
cardiovascular risk.
It has to be underlined that the BP lowering effects
of both add-on 12.5 and 25 mg of HCTZ were almost
identical, but only the higher dose adversely affected
glucose metabolism compared with nebivolol monotherapy. Thus, as it is stated in the recent guidelines,
the administration of 12.5 mg of HCTZ may be recommended. 3 What is more, contrary to previous studies,
the addition of HCTZ did not adversely affect lipid profile, regardless of the dose.8
10. Study limitations and strengths
A major limitation of our study is the open-label design and the lack of monotherapy groups. However, it
was considered unethical to leave these high-risk patients without combined antihypertensive and hypolipidemic treatment.
On the other hand, it was an adequately powered
randomized study with all laboratory determinations
being performed blindly to treatment allocation. Also,
study design is relevant to everyday clinical practice.
11. Conclusions
Administration of nebivolol may ameliorate the possible negative effects of atorvastatin with or without
HCTZ 12.5 mg but not that of atorvastatin plus dose of
HCTZ 25 mg on glucose metabolism.
References
1. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2
diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000,
321:405–412
2. Liberopoulos EN, Tsouli S, Mikhailidis DP et al. Preventing type 2
diabetes in high risk patients: an overview of lifestyle and pharmacological measures. Curr Drug Targets 2006, 7:211–228
3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force
for the Management of Arterial Hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of
Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013, 34:2159–2219
4. Kostapanos MS, Liamis GL, Milionis HJ et al. Do statins beneficially or adversely affect glucose homeostasis? Curr Vasc
Pharmacol 2010, 8:612–631
5. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent
vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008, 359:2195–207
137
6. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J et al. Statin therapy and
risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabet Care
2009, 32:1924–1929
7. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus.
Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000,
342:905–912
8. Price AL, Lingvay I, Szczepaniak EW et al. The metabolic cost
of lowering blood pressure with hydrochlorothiazide. Diabetol
Metab Syndr 2013, 5:35
9. Mason JM, Dickinson HO, Nicolson DJ et al. The diabetogenic
potential of thiazide-type diuretic and beta-blocker combinations
in patients with hypertension. J Hypertens 2005, 23:1777–1781
10. Μarazzi G, Volterrani M, Caminiti G et al. Effectiveness of nebivolol and hydrochlorothiazide association on blood pressure, glucose, and lipid metabolism in hypertensive patients. Adv Ther
2010, 27:655–664
11. Task Force for the management of dyslipidaemias of the European
Society of C, the European Atherosclerosis S, Catapano AL et al.
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the
Task Force for the management of dyslipidaemias of the European
Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis
Society (EAS). Atherosclerosis 2011, 217(Suppl 1):1–44
12. Shen L, Shah BR, Reyes EM et al. Role of diuretics, beta blockers, and statins in increasing the risk of diabetes in patients
with impaired glucose tolerance: reanalysis of data from the
NAVIGATOR study. BMJ 2013, 347:6745
13. Anagnostis P, Selalmatzidou D, Polyzos SA et al. Comparative
effects of rosuvastatin and atorvastatin on glucose metabolism
and adipokine levels in non-diabetic patients with dyslipidaemia:
a prospective randomised open-label study. Int J Clin Pract 2011,
65:679–683
14. Her AY, Kim JY, Kang SM et al. Effects of atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg, and atorvastatin/ezetimibe 5 mg/5 mg on lipoproteins and glucose metabolism. J Cardiovasc Pharmacol Ther
2010, 15:167–174
15. Zhou Y, Yuan Y, Cai RR et al. Statin therapy on glycaemic control in
type 2 diabetes: a meta-analysis. Expert Opin Pharmacother 2013,
14:1575–1584
16. Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension 2012,
59:893–898
17. Poirier L, Cleroux J, Nadeau A et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive
patients. J Hypertens 2001, 19:1429–1435
18. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H et al. Comparative effects of
nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance,
plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive
patients. J Hypertens 2006, 24:591–596
19. Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC et al. Nebivolol: a
third-generation beta-blocker that augments vascular nitric
oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor-mediated
nitric oxide production. Circulation 2000, 102:677–684
20. Kim JA, Montagnani M, Koh KK et al. Reciprocal relationships
between insulin resistance and endothelial dysfunction: mole© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
138
cular and pathophysiological mechanisms. Circulation 2006,
113:1888–1904
21. Murakami H, Ura N, Furuhashi M et al. Role of adiponectin in
insulin-resistant hypertension and atherosclerosis. Hypertens Res
2003, 26:705–710
22. Zillich AJ, Garg J, Basu S et al. Thiazide diuretics, potassium, and
the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension
2006, 48:219–224
23. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Adverse prognostic
significance of new diabetes in treated hypertensive subjects.
Hypertension 2004, 43:963–969
24. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al. Population-based incidence
rates and risk factors for type 2 diabetes in white individuals: the
Bruneck study. Diabetes 2004, 53:1782–1789
25. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al. Insulin resistance as estimated
by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic
cardiovascular disease in caucasian subjects from the general
population: the Bruneck study. Diabet Care 2007, 30:318–324
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Moutzouri et al
26. Bonora E, Formentini G, Calcaterra F et al. HOMA-estimated
insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects: prospective data from
the Verona Diabetes Complications Study. Diabet Care 2002,
25:1135–1141
27. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ et al. Diet, lifestyle, and the risk
of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001, 345:790–
797
28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of
intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998,
352:854–865
Submited date 20/02/2014
Accepted date 28/02/2014
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη
θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού
δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές
θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι
κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της
αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια
και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
139
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται
από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται επίσης
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς. Επίσης
ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες
πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις
συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν
πρέπει να υπερβαίνουν τις 1500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1000
λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτη© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
140
ση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές
και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη
μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η
έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα
να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση
ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές
ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την
κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά
τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά
κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα
αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες,
δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση
με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά
συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει
να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με
τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η
εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα
υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις
και τους στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται (e.g. Inflammation is an independent risk factor for atherosclerosis.1).
Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον
είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες
οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να
υπάρχουν στον βιβλιογραφικό κατάλογο (e.g. 1. Libby P, Ridker PM, Maseri
A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002, 105:1135–1143). Ο
αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν
πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές
απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα
γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628–629. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του
συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart
Journal 1996, 54(Suppl 1):26–27. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών
πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2)
ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την
καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στον βιβλιογραφικό κατάλογο,
αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος,
ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο
τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η
βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει
γραφεί από άλλο συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN.
Toll-like receptors. In: (Στο): Lee WA (Ed) (ή Eds ή Συντ.) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δεν
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή των
όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο Σύγχρονων Ελληνοαγγλικών Λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν
τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δεν γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρεία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(2)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
141
stantinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry,
University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 2651008326, Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: hjathero@uoi.gr). All manuscripts must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author
responsible for correspondence. The cover letter should include a statement,
indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding author should also submit to the journal the copywrite transfer
agreement form signed by all authors. In case of submission of an original
paper been already published in a foreign journal, it must be clearly stated
that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed
to be republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least
3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,
the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures
and the figure legends.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in
a PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Con-
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
142
by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. (e.g. Inflammation is an independent risk factor for atherosclerosis.1). If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. (e.g. 1. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation
and atherosclerosis. Circulation 2002, 105:1135–1143). The number of references must be limited to those absolutely necessary. Reviews must have no
more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or
monographs considered by the author to be necessary for complete information on the subject, and letters to the Editor up to 5 references. The reference
section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text. Cite the surnames and initials of all authors up
to 3 (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation
of journal title, the year, volume, first and last page of the publication; e.g.
You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In case that no author name is given, cite
Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial).
Br Med J 1981, 283:628–629. References of papers published in supplements,
must also note the number of supplement in parenthesis after the volume,
e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26–27. The abbreviations of journal
titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after
author acronyms and journal abbreviations. For books or monographs, list
the surnames and initials of the authors, the title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year and the pages cited. For
chapter in a book, the reference must be written as follows: Papathanasiou IB.
Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic drugs in atherosclerosis. BETA,
Athens, 1983:67–113. If the reference consists of chapter in a book written
by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like
receptors. In: Lee WA (Ed) or (Eds) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(2)
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published may be included. In this last case after the journal title abbreviation
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

Τεύχος 222

Φεβρουάριος 2013

isoplus - PharmaNews

Δείτε/ Ανοίξτε

PDF - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Medical Express

Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα

Νοέμβριος 2013

Book 1.indb - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης