Colorectal Cancer in a young patient with Partial Androgen Insensitivity Syndrome (PAIS) Stefano Signoroni Unit of Hereditary Digestive Tract Tumours, Department of Preventive and Predictive Medicine, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italy; XII Congresso Nazionale AIFEG Varese, 1616-17 Ottobre 2014 INT Sindrome da Insensibilità Parziale agli Androgeni (PAIS) • La PAIS è una condizione clinica causata da un difetto a carico del recettore degli Androgeni (Androgen Receptor, AR) che determina una ridotta risposta cellulare all’azione degli ormoni androgeni. • Il gene AR codifica per un fattore di trascrizione nucleare che comprende tre domini funzionali. Le mutazioni sono distribuite lungo tutto il gene e a seconda di dove cadono possono determinare da una parziale fino a una totale insensibilità agli androgeni. • Le caratteristiche cliniche sono variabili e strettamente dipendenti dal grado di attività residua del recettore. • La diagnosi di PAIS nell’infanzia è difficile e, attualmente, si basa sull’ identificazione di mutazioni a carico del gene AR. • Trasmissione recessiva legata al cromosoma X (AR mappa sul braccio corto del cromosoma X) e il fenotipo si manifesta nei soggetti 46,XY. • L'incidenza è stimata tra 1/20.000 e 1/99.000 maschi nati vivi (Orpha.net) • Nella PAIS sono descritti diversi tipi di cancro (es. testicoli, vie urinarie, prostata). • NON sono descritti in letteratura casi di CRC in soggetti PAIS. mut gene AR -32 anni -PAIS (mut gene AR) -NO terapia Testosterone mut gene AR -9 anni -PAIS (mut gene AR) mut gene AR -2 anni -? -33 anni -PAIS (mut gene AR) -CRC (sigma) 27 anni -Secondo CRC primitivo (retto) a 30 anni (ripresa di malattia dopo 1 anno) -Terapia Testosterone dai 3 anni di età fino alla diagnosi del primo tumore -fumatore Probando: - NO storia familiare di CRC; - I due CRC primitivi sono risultati essere STABILI e con NORMALE espressione delle proteine MMR; ARAR-; ERER-. - TEST GENETICO: GENETICO MLH1, MSH2, MSH6, APC, MUTYH, p53 : NESSUNA MUTAZIONE IDENTIFICATA - Avviata un’ indagine per identificare varianti genetiche costituzionali potenzialmente responsabili dell’insorgenza in giovane età di CRC nel probando. - Whole ExomeExome-Sequencing and High Resolution SNP Array (sul DNA costitutivo del probando e dei parenti (genitori, cugino, zia). PROBAND WHOLE EXOME (SOLiD 5500xl WF) CANDIDATE GENE APPROACH (20 SNPs and 25 known CRC genes) 1 CRC related gene SNP rs1503185 on PTPRJ gene, associated to CRC risk SNP ARRAY (Cytoscan HD array (Affymetrix) Analisi in WHOLE corso EXOME 3 SNPs calling tools ANALYSIS against (5627 filtered dbSNP138 database** variants) **MAF (frequency of minor allele) <0.05 (varianti meno frequenti) 265 variants 10 Cancer related genes WHOLE EXOME ANALYSIS GENE NAME VARIANT TYPE PROBAND MOTHER FATHER COUSIN AUNT CASP12 Stop 1/1 1/1 1/1 ? ? GGT6 Stop 1/1* No No No No FUT2 Stop 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 USP29 Stop 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 CLDN5 Stop 1/1* No No No No BHMT Missense 0/1 0/1 1/1 1/1 0/1 PON1 Missense 0/1 0/1 0/1 No 0/1 GPAM Missense 1/1 0/1 1/1 No 0/1 ATP2B4 Missense 0/1 No No No No CYP2F1 Missense 0/1 0/1 No 0/1 0/1 I dati devono essere confermati. Sanger sequencing in corso. 0/1 = Het 1/1 = Hom CONCLUSIONI - I soggetti affetti da PAIS hanno predisposizione a sviluppare cancri ma nessun caso di CRC è riportato in letteratura; -L’analisi WES ha permesso di identificare varianti genetiche di significato clinico non noto che insieme potrebbero determinare l’insorgenza del CRC; -I dati sono parziali e in fase di studio (SNP-array e analisi di validazione in corso). Unit of Hereditary Digestive Tract Tumours Lucio Bertario Paola Sala Stefano Signoroni Mariangela Diceglie Ornella Galuppo Functional Genomics and Bioinformatics, Department of Experimental Oncology and Molecular Medicine Silvana Canevari Loris De Cecco Vittoria Disciglio Department of Pathology Massimo Milione Department of Endoscopy Gabriele Del Conte stefano.signoroni@istitutotumori.mi.it vittoria.disciglio@istitutotumori.mi.it INT
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