●特集「植込型補助人工心臓の時代を迎えて」 植込型補助人工心臓治療の社会基盤 東京大学重症心不全治療開発講座 / 東京都健康長寿医療センター 許 俊鋭,西村 隆,小野 稔 Shunei KYO, Takashi NISHIMURA, Minoru ONO 1. 第一世代植込型 LVAD はほぼ姿を消した。1990 年代に始 緒 言 まった植込型 LVAD の BTT 長期治療成績が向上する中で, 1960 年代に米国でスタートした人工心臓プロジェクト TAH よりも植込型 LVAD による DT の展望が開けてきた 4) 。 は,まさに究極の心臓移植代替治療(destination therapy: HeartMate® VE LVADと内科治療との DT 症例を対象とした DT)としての完全埋め込み(totally implantable)可能な完 無作為比較試験(REMATCH study)の結果 5),2002 年に 全置換型人工心臓(total artificial heart: TAH)の完成を目 Hear tMate ® VE LVAD の DT 使 用 が 米 国 食 品 医 薬 品 局 指したもので,2001 年の AbioCor ® の完成まで 30 年以上を (FDA)により承認され,保険償還された。2009 年に報告さ 要した(図 1 ⑥)1) が,長期耐久性の問題で臨床試験は現在 れた第一世代 Hear tMate ® XVE と第二世代 Hear tMateⅡ® 停止している。1982 年に臨床使用された Jar vik 7 TAH の の DT 症例を対象とした無作為比較試験(Hear tMate Ⅱ® 後継機が SynCardia Systems TAH(図 1 ⑤)である。補助人 Destination Therapy Trial) の 結 果 6),2010 年 に は 工心臓(ventricular assist device: VAD)の開発も 1960 年代 Hear tMate Ⅱ® の DT が承認され,以後欧米で DT 使用が急 に始まるが,初期の VAD の臨床適応は開心術後心不全(体 速に普及している。 外循環離脱困難および術後早期の心不全)であり,主とし てニプロ(東洋紡)VAD やゼオン VAD のような体外設置型 VAD(図 1 ①〜④)が用いられてきた。日本でも 1980 年に 東大型 VAD の臨床使用が始まり 2),1982 年に Jarvik 7 TAH 2. 日本における植込型 LVAD の臨床導入への産官学 の取り組み(表 1) 1) 補助人工心臓治療関連学会協議会の設立 (図 1 ⑤)を 用 い た destination therapy が始まった。2005 年 本邦では,1980 年に補助人工心臓の臨床が始まり,2010 には第二世代定常流植込型 LVAD(EVAHEAR T ™)の臨床 年まで総数 1,200 例の臨床例が報告され,最近では年間 が開始された 3) 。 100 例程度の VAD 治療が行われている 7) 。しかし,その 1980 年代になって心臓移植が普及する中で,心臓移植ブ 90%が体外設置型 VAD であり,著しいデバイスラグのため リッジ使用(BTT)が始まった。その中で第一世代植込型 に植込型 LVAD の本邦臨床導入は遅れた。2004 年にようや LVADと し て 活 躍 し た の が 拍 動 流 型 の Novacor LVAD, く第一世代拍動流型の Novacor LVAD が BTT 適応で導入さ Hear tMate ® IP,VE および XVE LVAD である(図 1 ⑦⑧) 。 2000 年 前 後 に 長 期 耐 久 性 が 優 れ た 遠 心 ポ ン プ (EVAHEAR T ™,DuraHear t ®)や軸流ポンプ(Jar vik 2000, Hear tMateⅡ®)などの小型の第二世代・第三世代の植込型 定常流 LVAD(図 1 ⑨〜⑫)が臨床導入され,2010 年に至り れたが,2 年で撤退した 8) 。撤退の理由として, ① 承認されたモデルが古く,バッテリーをはじめ消耗品 の供給が不可能となったこと ② 極端な実施施設制限のために市場が全く形成されな かったこと ③ 6ヶ月という BTT 期間を想定し,91 日目以後在宅管理 ■著者連絡先 東京都健康長寿医療センター (〒 173-0015 東京都板橋区栄町 35-2) E-mail. kyo-stm@umin.ac.jp 64 費として 1ヶ月 6 万円しか支払われず,バッテリーな どの消耗品の購入にも赤字が出るのみならず,在宅安 全管理のための人件費の手当ての必要性が全く認識 人工臓器 41 巻 1 号 2012 年 ①∼④体外設置型補助人工心臓 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥完全埋め込み完全置換型人工心臓 ⑦ ⑧第一世代植込型補助人工心臓 ⑤ ⑦ ⑥ ⑧ ⑨∼⑫第二・第三世代定常流植込型補助人工心臓 ⑨ ⑩ ⑪ ⑫ 図 1 主な人工心臓 ①ニプロ(東洋紡)VAD(国循センター型),②ゼオン VAD(東大型),③ BVS 5000(ABIOMED 社),④ AB5000 (ABIOMED 社) ,⑤ SynCardia Systems TAH(SynCardia Systems 社) ,⑥ AbioCor® TAH(ABIOMED 社) ,⑦ Novacor LVAD(WorldHeart 社) ,⑧ HeartMate® XVE LVAD(Thoratec 社) ,⑨ Jarvik 2000(Jarvik Heart 社) ,⑩ HeartMate Ⅱ® (Thoratec 社),⑪ EVAHEART ™(サンメディカル技術研究所),⑫ DuraHeart®(テルモ社)。 表 1 植込型 LVAD 臨床導入と社会基盤構築 治験推進 ・開発・審査ガイドライン(2005,2006) 製造販売承認促進 ・ニーズの高い医療機器申請・認定(2007) 在宅安全管理体制の構築 ・植込型 LVAD 基準案策定・提言(2008) ・人工心臓管理技術認定士認定(2009 ∼) ・補助人工心臓治療ガイドライン(2011 ∼) 補助人工心臓治療普及推進 ・VAD 研修コースの開催(2009 ∼,東大・東京女子医 大・国循・阪大) ・学会主導の実施施設認定(2011 ∼) 社会基盤の確立 ・「早期承認と在宅安全治療体制構築」陳情(2009 ∼) ・J-MACS レジストリーの構築(2010,PMDA) LVAD: left ventricular assist decvice, J-MACS: Japanese registr y for Mechanically Assisted Circulatory Support, PMDA: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. 盤の確立に積極的な働きかけを行う必要性を痛感した。 2005 年に日本胸部外科学会を中心に植込型 LVAD 基準案 策定委員会が設けられ,この組織が母体となり,2008 年に 関連 6 学会・2 研究会で構成される補助人工心臓治療関連 学会協議会が設立した。補助人工心臓治療関連学会協議会 設立の大きな目的の一つが,産官学の協力の下に日本にお ける植込型 LVAD の早期導入と在宅治療の社会的基盤を確 立することであった。 2) 医療機器臨床試験実施基準(医療機器 GCP)の制定 と医薬品医療機器総合機構(PMDA)の設立 植込型 LVAD 臨床導入促進を目的として日本人工臓器学 会は 2000 年に植込型 LVAD の臨床治験を促進する委員会 (妙中委員会)を設け,製造販売承認に必要な最小限の臨床 治験症例数についての検討を始めた。その中で「良好な治 験成績が達成されるならば 6 ∼ 10 例程度の症例数でもデ バイスの安全性・有効性を証明することができる」という されていなかったこと 検討結果は,日本人工臓器学会厚生労働科学研究費報告書 などが挙げられる。 に記載したのみにとどまり一般的には発表していない。学 この Novacor LVAD 撤退が大きな動機となり,関連学会 会内で提案という形にとどまっている。また 2002 年から は第二・第三世代の植込型 LVAD の早期臨床導入と社会基 医療機器の GCP に関する薬事法改正が厚生労働省で検討 人工臓器 41 巻 1 号 2012 年 65 図 2 日本における補助人工心臓の保険償還価格 デバイス価格と VAD 手術管理費(体外設置型:K603-1, 2, 3) (定常流植込型 K604-1,2,3,4)の合算した保険償還価格で,検査 費・薬剤費・その他の材料費など・管理費は除く。 東洋紡 VAD は,平均年 2 回のポンプ交換+手術管理費(K603-1, 2, 3)として計算。DuraHeart® は,デバイスコスト+手術管理 費(K604-1, 2, 3, 4)として計算。EVAHEART ™は DuraHeart® の価格にクールシールユニット価格(100 万円)が加算される。 され,2005 年に「医療機器の臨床試験の実施の基準」に関 の植込型 LVAD 治療成績を担保するために,① 2008 年に植 する省令が出された。それに先立ち 2004 年に PMDA が設 込型 LVAD 治療体制の基本骨格を示す適応基準をはじめと 立され, 「より有効で,より安全な医薬品・医療機器をより する「植込型 LVAD 基準案」を厚生労働省に提言,② 2009 早く医療現場に届けることにより,患者にとっての希望の 年に在宅安全管理を担う人工心臓管理技術認定士の認定を 架け橋となる」という崇高な理念のもと, 「国際調和を推進 開始,③ 2011 年より日本心臓血管外科学会 / 日本循環器学 し,積極的に世界に向かって期待される役割を果たす」と 会が「植込型補助人工心臓治療ガイドライン」の策定作業 してドラッグラグ,デバイスラグを解消し,国際水準並み を進めている。 の医薬品・医療機器の迅速な臨床導入を推進する役割を自 4) 関連学会主導の VAD 治療普及推進と行政の保険償還 措置 ら担うことを宣言した。 3) 植込型 LVAD:開発・審査のガイドラインとニーズ の高い医療機器認定 これまで植込型 LVAD 実施施設は大都市に偏在する心臓 移植実施施設に限られていたが,近い将来,全ての国民が 2006 年に Novacor が本邦市場から撤退した後は,体外設 植込型 LVAD 治療を受けることが可能になるように,厚生 置型ニプロ(東洋紡)VAD 以外に保険で使える BTT デバイ 労働省は 2011 年の EVAHEART ™,DuraHeart ® の保険償還 スがなくなった。VAD ブリッジ症例は 2 年以上の長期にわ にあたって「学会が責任をもって植込型 LVAD 実施施設・ たる入院加療を強いられる状況が続いた。このような状況 実施医認定を行う」方針をとった。関連学会により定めら を改善する目的で,関連学会と厚生労働省,経済産業省は れた実施施設認定基準・実施医認定基準を満たせば心臓移 日本における第二・第三世代植込型 LVAD の治験推進を目 植施設でなくとも植込型 LVAD 治療が可能になり,2012 年 的として 2005,2006 年に開発・審査のガイドラインを作 1 月 ま で に 23 施 設 が 植 込 型 LVAD 実 施 施 設 に 認 定 さ れ 成した 9) 。このガイドラインは,先の日本人工臓器学会提 た 10) 。 案を基礎に日本の優れた VAD 臨床成績を根拠として,欧米 それと協調する形で,2009 年より東京大学・東京女子医 で製造販売承認されたデバイスは治験症例 6 例,日本発の 科大学・国立循環器病センター・大阪大学などが中心と デバイスはその 3 倍程度の治験症例数(pilot study 5 例程度 なって全国的な VAD 研修コースを定期的に開催し,チーム + pivotal study 15 例程度)で十分に植込型 LVAD の有効 医療としての VAD 治療の教育普及に努めた。さらに関連 性・安全性を担保できるとし,企業の臨床治験推進のモチ 学会は,在宅治療の推進を目的として植込型 LVAD の早期 ベーションを高揚させた。さらに関連学会は 2007 年に 承認とともにその社会基盤の確立の必要性を 7 万人の署名 4 種 の 植 込 型 LVAD(Hear t Mate ® XVE,EVAHEAR T ™, を 持 っ て 国 会 な ら び に 行 政 に 訴 え た。2011 年 4 月 の DuraHeart®,Jarvik 2000)の「医療ニーズの高い医療機器」 EVAHEAR T ™と DuraHear t ® の保険償還において植込型 として認定を求め,速やかな製造販売承認を後押しした。 LVAD の在宅安全管理を重視した保険償還システムが確立 前述したように,関連学会は補助人工心臓治療関連学会協 され,さらに 2012 年度の改定で長期在宅安全管理のため 議会を構築し,日本において欧米と同等あるいはそれ以上 の費用が引き上げられた。薬剤費や検査費を含まないデバ 66 人工臓器 41 巻 1 号 2012 年 には関連学会が協力して問題解決にあたるシステムも構築 した。 3. 日本の補助人工心臓治療の今後の課題 EVAHEAR T ™,DuraHeart® は BTT 適応で保険償還され たため,60 歳以上の重症心不全症例に対しては保険償還さ れない。心臓移植の年齢制限を国際水準と同じく 65 歳に 定常流植込型LVAD:20例 体外設置型ニプロVAD:54例 改正するとともに,植込型 LVAD の DT 適応の保険償還に ついてもが真剣に議論される必要がある 12) 。 図 3 東京大学における補助人工心臓(VAD)治療成績 体外設置型ニプロ VAD 54 例と定常流植込型 LVAD 20 例の 4 年生存率の比較。 ニプロ VAD は心原性ショック症例にも用いられるため,手術死亡を含み 1 年 で約 30%の症例を失ったが,VAD 装着 1 年以降も毎年 10 ∼ 15%の症例を主 に感染症・脳出血で失った。一方,定常流植込型 LVAD では手術死亡を除き, 安定期に入ってからは 4 年まで失った症例はない。 イスと VAD 治療管理費(K603-1, 2, 3 および K604-1, 2, 3, 4)として 3 年間で 3,500 万円程度が保険償還されることに なり,患者の長期生存により病院も製造販売企業も多少の 利益が出るようになった(図 2)。それでも 3 年間という BTT 期間を想定するならば,植込型 LVAD のデバイスおよ び管理費は体外設置型 VAD の半額程度である。植込型 LVAD では 1 年以後の遠隔期に感染症や脳出血で失う確率 が有意に軽減され,長期の安全な移植待機が可能となるこ とが当教室の成績(図 3)でも明らかであり,植込型 LVAD の導入により VAD 治療の費用対効果は大きく改善するも のと予測される。 5) J-MACS の設立 2011 年度の植込型 LVAD の保険償還に際しては,関連学 会の認定による植込型 LVAD 実施施設認定が認められ,植 込 型 LVAD 在 宅 治 療 を 推 進 す る 保 険 償 還 措 置 が と ら れ た 11) 。この背景に,日本の各施設が欧米先進国に勝ると も劣らない植込型 LVAD を含む VAD 治療成績をあげてきた ことがある。植込型 LVAD 在宅治療の健全な育成のために は,これまでの治療成績を維持・向上させていくことが要 請されている。PMDA 指導の下に関連企業と学会が協力 して植込型 LVAD 治療全例登録による成績調査のために Japanese registr y for Mechanically Assisted Circulator y Suppor ( t J-MACS)レジストリーを構築した。適切な適応 の下に所定の植込型 LVAD 治療成績が確保されていること を常に学会と行政・関連企業が確認し担保し,さらに,植 文 献 1) Dowling RD, Gray LA Jr, Etoch SW, et al: Initial experience with the AbioCor implantable replacement heart system. J Thorac Cardiovasc Surg 127: 131-41, 2004 2) 古田昭一,鰐渕康彦,井野隆史,他:補助人工心臓の臨床. 人工臓器 10: 657-60, 1981 3) Yamazaki K, Saito S, Kihara S, et al: Completely pulsatile high flow circulator y suppor t with a constant-speed centrifugal blood pump: mechanisms and early clinical obser vations. Gen Thorac Cardiovasc Surg 55: 158-62, 2007 4) Catanese KA, Goldstein DJ, Williams DL, et al: Outpatient left ventricular assist device support: a destination rather than a bridge. Ann Thorac Surg 62: 646-52, 1996 5) Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, et al; Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Hear t Failure (REMATCH) Study Group: Long-ter m use of a left ventricular assist device for end-stage heart failure. N Engl J Med 345: 1435-43, 2001 6) Slaughter MS, Rogers JG, Milano CA, et al; HeartMate II Investigators: Advanced hear t failur e tr eated with continuous-flow left ventricular assist device. N Engl J Med 361: 2241-51, 2009 7) 日本臨床補助人工心臓研究会(JACVAS):2010 年度補助 人工心臓レジストリー . A v a i l a b l e f r o m : http://www. jacvas.com/VAS_registry2010.pdf 8) 許 俊鋭:埋め込み型 LVAS の臨床導入:ノバコア保険償 還 の 経 緯 と 今 後 の 課 題.Cardiovascular Med-Surg 7: 279-83, 2005 9) Yamane T, Kyo S, Matsuda H, et al: Japanese guidance for ventricular assist devices/total artificial hearts. Artif Organs 34: 699-702, 2010 10) 日本臨床補助人工心臓研究会:植込み型補助人工心臓実 施 施 設・ 実 施 医 認 定 の 申 請 要 項. A v a i l a b l e f r o m : http://www.jacvas.com/20110826topic.html 11) 医薬品医療機器総合機構:日本における補助人工心臓に 関連した市販後のデータ収集(J-MACS)事業について. A v a i l a b l e f r o m : http://www.info.pmda.go.jp/kyoten_ kiki/track.html 12) Kyo S, Minami T, Nishimura T, et al: New era for therapeutic strategy for hear t failure: Destination therapy by left ventricular assist device. J Cardiol 59: 101-9, 2012 込型 LVAD 治療を実施するうえで重大な支障が生じたとき 人工臓器 41 巻 1 号 2012 年 67
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