Juvenil miyelomonositik lösemi

TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. Hale Ören
Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
e-posta: hale.oren@deu.edu.tr
Tel: 0232 416 36 01
Anahtar Sözcükler
Juvenil miyelomonositik lösemi, genetik mutasyonlar,
çocukluk çağı, kemoterapi, kök hücre nakli
JUVEN‹L M‹YELOMONOS‹T‹K LÖSEM‹
ÖZET
Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen,
çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin aşırı
proliferasyonu ile karakterize habis bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü’nün
hematolojik habis sınıflamasında miyelodisplatik, miyeloproliferatif hastalıklar arasında yer almaktadır. Çocuklar, ateş, solukluk, infeksiyon, kanama
veya organomegali bulguları ile doktora getirilebilir. JMML’de kemik iliği
bulgularından çok periferik kan yayma bulguları çok daha tanısal öneme
sahiptir. Kesin tanı için belirlenmiş klinik ve laboratuvar ölçütleri vardır.
Günümüzde olguların %85-%90’ında moleküler patoloji (PTPN11, RAS, NF1,
CBL mutasyonları) ortaya çıkarılabilir. Bazı moleküler genetik özellikler
spontan remisyon açısından önemlidir. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2
yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik
faktörlerdir. Kök hücre nakli ile olguların yaklaşık %50’si yaşamaktadır.
Hedefe yönelik tedaviler henüz rutin klinik kullanım için önerilmemektedir.
G‹R‹
Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen,
çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök
hücrenin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin
diferensiasyonda duraklama olmadan aşırı proliferasyonu ile karakterize
maliyn bir hastalıktır (1). Yıllık insidansı bir milyon çocukta 1,2’dir (2).
123
HematoLog
124
2012: 2● 1
Ortanca tanı yaşı 2 yaştır, olguların neredeyse tamamı 6 yaşından küçüktür. Erkeklerde kızlara göre (2:1) daha fazla görülür (2,3).
KL‹N‹K VE LABORATUVAR BULGULARI
Çocuklar, ateş, solukluk, infeksiyon, kanama veya organomegali bulguları ile doktora getirilebilir. Hepatosplenomegali, lenfadenopati, akciğer
ve cilt tutulumları tipiktir. Splenomegali olguların çoğunda tanı sırasında
vardır; %7’sinde saptanmayabilir, haftalar aylar sonra gelişebilir (3). Bazı
olgularda ksantomlar, ekzema, tekrarlayan eritematöz/makulopapular raş
ve akciğer tutulumuna bağlı kuru öksürük ve taşipne bulunabilir. Cilt tutulumu pleomorfiktir, deri biyopsisinde miyelomonositik infiltrasyon vardır.
JMML’de santral sinir sistem tutulumu nadirdir; kanlı gayta ve gelişme
geriliği saptanabilir (4).
Periferik kanda anemi, trombositopeni, beyaz küre yüksekliği ve monositoz dikkat çekicidir. Olguların %30’unda beyaz küre sayısı >50x109/L,
%7’sinde >100x109/L’dir (ortanca beyaz küre sayısı 33x109/L). Mutlak
monosit sayısı >1x109/L’dir. Periferik kan yaymasında monositler immatür ve displastiktir, az sayıda miyeloid öncül hücreler ve normoblastlar
izlenebilir (4). Periferik kanda ortalama blast sayısı %2’dir; %10 - %15’i
nadiren geçer (5,6).
Kemik iliği incelemesinde blast sayısı %0 - %20 arasındadır. Kemik iliği
hipersellülerdir, farklı derecelerde anormal miyelopoez veya megakaryopoez bulguları saptanabilir (3,4). JMML tanısı için kemik iliği aspirasyon
değerlendirmesinde blast sayısı <%20 olmalı, BCR/ABL1 translokasyonu
negatif bulunmalıdır (7).
Tüm bu bulgular viral veya bakteriyel infeksiyonlar seyrinde de ortaya
çıkabilen non-spesifik bulgulardır. Miyeloid öncül hücrelerin granülositmakrofaj koloni stimüle edici faktöre (GM-CSF) hipersensitivitesi JMML için
spesifik olsa da bazı viral infeksiyonlarda da görülebileceğinden kesin tanı
sağlamaz (5,6).
Olguların %50 kadarında Hb F değerleri yaşa göre düzeltilmiş değerlerin
üzerindedir (7). Karyotipik anomali olarak yaklaşık %25 olguda monozomi
7 pozitif bulunur; bu olgularda Hb F değeri normal sınırlardadır, beyaz
küre sayısı <10x109/L’dir. %5 - %10 olguda diğer karyotipik değişiklikler
(ağırlıklı olarak 3. ve 8. kromozomlarda) izlenebilir (4,8).
TANI ÖLÇÜTLER‹
Dünya Sağlık Örgütü’nün hematolojik maliyniteler sınıflamasında JMML
miyelodisplatik, miyeloproliferatif hastalıklar arasında yer almakta, son
yapılan güncellemelerle üç kategoriye ayrılmaktadır (9,10):
JUVEN‹L M‹YELOMONOS‹T‹K LÖSEM‹
I- Kategori 1 (Tümü bulunmalıdır)
-
BCR/ABL1 füzyon geni negatif
-
Kemik iliğinde <%20 blast
-
-
Periferik kanda mutlak monosit sayısı >1x109/L
Splenomegali (%7 olguda tanıda bulunmayabilir; zaman içinde gelişir)
II-Kategori 2 (En az biri bulunmalıdır)
- RAS veya PTPN11 somatik mutasyonu
- NF1 klinik tanısı veya NF1 genetik mutasyonu
- Monozomi 7
III-Kategori 3 (Kategori 2’deki ölçütlerden hiçbiri yoksa en az 2 tanesi
bulunmalıdır)
- Beyaz küre sayısı >10x109/L
- Periferik kanda miyeloid öncüller
- Yaşa göre HbF düzeyinde artış
- Monozomi 7 dışında klonal sitogenetik anomali
- GM-CSF hipersensitivitesi
Belirli kalıtsal sendromu bulunan hastalarda JMML veya süt çocukluğu
döneminde geçici miyeloproliferatif hastalık gelişme riskinin yüksek olduğu saptanmış ve bu sendromlarla ilişkili genlerin incelenmesi ile JMML’in
patogenezi daha iyi anlaşılabilmiştir. Son yıllarda JMML tanısında %85-90
olguda moleküler tanı konulabilmektedir (Şekil 1) (3,7,11,12).
PATOGENEZ
JMML’li bir hastanın kemik iliği veya periferik kanından mononükleer hücreler izole edilip in vitro semisolid ortama bırakıldığında granülosit makrofaj koloni oluşturan ünitelerin spontan prolifere olduğu izlenir. Bu proliferasyon, otokrin veya aşırı sitokin salınımına bağlı parakrin bir çoğalma
değildir (5). Günümüzde GM-CSF sinyal ileti yolundaki bazı proteinlerin
genetik mutasyonlarının gösterilmesiyle bu duyarlılığın nedeni daha iyi
bir biçimde açıklanabilmiştir. GM-CSF sinyallerinin reseptörden hücre
çekirdeğine iletilmesi RAS sinyal ileti yolunda yer alan bazı hücre proteinlerinin fosforilasyonu ile gerçekleşmektedir (Şekil 1) (3,7,11,12). RAS,
aktif durumda iken guanozin trifosfat (RAS-GTP), inaktif durumdayken
guanozin difosfata (RAS-GDP) bağlıdır. RAS aktifken bazı effektör yollarla
(RAS-RAF-MEK-ERK ve RAS, P13K, AKT gibi) çekirdeğe ileti gönderir ve
proliferasyon, diferensiasyon ve apoptoz indüklenir (12). Nörofibromatozis (NF) 1 gen ürünü olan GTPaz aktive edici proteinler (GAP), örneğin
nörofibromin, aktif RAS sinyal iletisini durdurur ve RAS’ın inaktive olmasını
125
HematoLog
126
2012: 2● 1
Büyüme
Faktörü
Hücre Membranı
Noonan Sendromu
Tirozin Kinaz
Reseptörü
SHC
SHP-2
GRB2
SOS1
Costello Sendromu
AKTİF
RAS
RAS
GAB2
NF1
JMML
RAF
Noonan Sendromu
NF1
Leopard Sendromu
JMML
Multipl dev hücre
lezyonu sendromu
JMML
Kardiyafasiyokutanöz
Sendrom
Noonan Sendromu
Kardiya-fasiyo-kutanöz
Sendrom
MEK
Diğer Effektörler
Noonan Sendromu
Kardiya-fasiyo-kutanöz
Sendrom
ERK
ekil 1 ■ RAS sinyal ileti yolu ve bazı kalıtsal genetik sendromlarla juvenil miyelomonositik lösemi patogenezinde yer alan proteinlerin şematik görünümü.
sağlar (13). JMML’de %20-%25 olguda RAS proto-onkogenlerinden NRAS
ve KRAS somatik mutasyonları saptanabilmektedir (12,14,15). NRAS ve
KRAS somatik mutasyonu GTP hidrolizini etkilemekte, RAS’ın GTP’ye bağlı
aktif formda birikmesine neden olmaktadır (16).
JMML’li olguların %11’inin NF tip 1 ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (14).
NF tip 1’li olgularda JMML gelişme riski 200 kattan fazla artmıştır. NF tip
1’li hastalarda JMML hücrelerinde normal NF1 allelin kaybı sonucu RAS
sinyal iletiminin bozulduğu ve in vitro hematopoetik progenitör klonların
aberran çoğalmasına neden olduğu saptanmıştır (17,18). Bu olgularda
germline olarak allellerden biri normal, diğeri kayıptır. Kayıp allel kalıtsal
veya de novo mutasyon sonucu oluşur (15). Normal NF1 allelin somatik
inaktivasyonu sonucu lösemik klondaki NF1’in homozigot inaktivasyonu
da bazı JMML ve NF tip 1’li çocuklarda gösterilmiştir (19). NF1 lokusunda
somatik heterozigosite kaybı olan 8 çocuktan 7’sinde kromozom 17’nin
uzun kolunun neredeyse tamamının etkilendiği, sadece NF1 allelin delesyonu olmadığı, ikinci kopyanın 17q koluna eklendiği saptanmış; bu verilerin NF tip 1’li çocuklarda JMML gelişmesinde (erken hematopoetik progenitör hücrelerde vahşi tip NF1 allelinde) somatik ikinci bir vuruş teorisini
desteklediği bildirilmiştir (15).
JMML’li olguların %35 kadarında tirozin fosfotaz SHP2 proteinini şifreleyen
PTPN11 mutasyonlarının varlığı rapor edilmiştir (20). Bu mutasyonların
saptanması JMML benzeri miyeloproliferatif hastalık gelişen Noonan sendromlu çocuklar aracılığıyla olmuştur. Spesifik PTPN11 germline mutasyonları Noonan sendromlu çocukların yaklaşık yarısında bulunmakta, mutasyonlar enzimin src homoloji 2 ve tirozin fosfotaz domainleri arasında
inhibitör etkisini bozmakta ve fosfotaz aktivitesini arttırmaktadır (20,21).
JMML’li hastalarda saptanan somatik PTPN11 mutasyonları Noonan send-
JUVEN‹L M‹YELOMONOS‹T‹K LÖSEM‹
romu ve JMML gelişen olgularınkinden farklıdır (22). Sporadik JMML’de en
sık görülen mutasyon E76K substitusyonu iken, bu mutasyona Noonan
sendromlu olgularda rastlanmamıştır (3,22).
Son yıllarda olguların %10-15’inde homozigot E3 ubikitin ligaz CBL mutasyonları tanımlanmış, bu mutasyonların RAS yolunda patolojiye neden
olduğu ve CBL mutasyonu olan JMML’li çocuklarda spontan düzelmelerin
yüksek oranda izlendiği bildirilmiştir (23,24). Spontan düzelme gösteren 5
olgunun 4’ünün izleminde ikinci dekatta ağır vaskülopati bulguları (optik
atrofi, hipertansiyon, kardiyomiyopati veya arterit) gelişmiştir (23). Büyüme
ve gelişme geriliği ve kriptorşidizim bu olgularda diğer fenotipik özellikleri
oluşturmaktadır.
JMML’de ASXL1 ve FLT3 mutasyonları nadir olarak saptanmış, CpG ada
hipermetilasyonunun (BMP4, CALCA, CDKN2B, RARB) JMML’de kötü prognostik faktör olduğu gösterilmiş, germline NRAS ve somatik KRAS mutasyonlarının otoimmün bulgularla seyredebileceği bildirilmiştir (3,25-27).
KL‹N‹K G‹D‹ VE PROGNOST‹K FAKTÖRLER
JMML tedavi edilmezse birçok olguda fatal seyreder. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz
prognostik faktörlerdir (4,7,28). Kök hücre transplantasyonu yapılmamış
olgularda trombosit sayısı <33x109/L olanlarda tanıdan sonraki ilk yılda
mortalite %100 dolayındadır (4). Olguların çoğu lösemik infiltrasyona bağlı
organ yetmezliği ile kaybedilirler.
Olgularda monozomi 7 prognozu olumsuz etkilememekte, hatta normal
karyotipe sahip olanlara göre daha yüksek sağkalım şansı gözlenmektedir
(28,29). Noonan sendromlu olgularda JMML-benzeri miyeloproliferasyon
spontan olarak ilk yaştan sonra düzelirken, NF1, somatik PTPN11, RAS
mutasyonları ve AML-tip gen ekspresyonu gösteren hastalarda yaşam
sansı daha düşüktür (3,30,31).
AYIRICI TANI
JMML monositoz ve organomegali ile seyredebilen infeksiyonlar, kalıtsal
metabolik hastalıklar ve immün yetmezliklerle karışabilir. Özellikle süt
çocuklarında bir süre izlem gerekebilir. JMML şüphesi varsa moleküler
genetik çalışmaların yapılması önerilmektedir. JMML’de kemik iliği bulgularından çok periferik kan yayma bulguları çok daha tanısal öneme sahiptir
(32).
TEDAV‹
JMML’li olguların doğal seyri kötüdür; olguların %80 kadarı ilk 3 yılda sıklıkla solunum yetmezliği ve organ yetmezliği ile kaybedilir. Blast krizine
progresyon nadirdir (15).
127
128
HematoLog
2012: 2● 1
Germline PTPN11 veya RAS mutasyonu olan olgularda ön planda sitoredüktif tedavi önerilirken, germline NF1, somatik PTPN11 veya RAS mutasyonu olan olgularda kök hücre nakli önerilmektedir. CBL mutasyonu olan
olgularda spontan remisyonlar gelişebildiğinden kök hücre naklinin yeri
tartışmalıdır (EWOG-MDS Grubu sonuçları) (33).
Kök hücre tedavisinden önce önerilen standart bir kemoterapi rejimi yoktur. Düşük doz veya yoğun kemoterapi protokolü uygulanan olgularda kök
hücre nakli sonrası nüks insidansında farklılık saptanmamıştır (8). COGAAML0122 faz II çalışmasında kök hücre nakli öncesinde farnezil transferaz inhibitörü+cis-retinoik asid+sitarabin/fludarabin tedavisi uygulanmış,
ortanca 4 yıllık hastalıksız sağkalım %40, genel sağkalım %55 bulunmuş;
farnezil transferaz inhibitörü uygulamanın bir üstünlüğü olmadığı sonucuna varılmıştır (3). EWOG-MDS/EBMT Grubu kök hücre nakli öncesinde
hiç tedavi vermeme/düşük doz kemoterapi verilmesi ile yüksek doz akut
miyeloid lösemi benzeri kemoterapi rejimi uygulamasını kıyasladığında,
benzer hastalıksız sağkalım (%52 vs %50) ve tedaviye bağlı mortalite (%13 vs
%13) saptamışlardır (29). Kök hücre nakli öncesi splenektomi endikasyonu
da tartışmalıdır. EWOG-MDS/EBMT Grubu sonuçlarında transplantasyon
öncesi splenektomi yapılması bir yarar sağlamamıştır (29). Semptomların
değerlendirilmesi ve klinik endikasyon olması durumunda splenektomi
veya yoğun kemoterapi protokolü uygulanması önerilmektedir (3,7,15).
Yüksek beyaz küre sayısı, pulmoner sorunlar ve/veya belirgin organomegalisi olan olgularda 6-merkaptopürin (50 mg/m2 gün)± cis-retinoik asid
(100 mg/m2 gün) verilebilir. Ağır klinik tabloda düşük doz ARA-C (40 mg/
m2 gün x 5 gün) uygulanabilir. Bu yetersiz kalırsa ARA-C yüksek dozda
(2 g/m2 gün x 5 gün)+ fludarabin (30 mg/m2 gün x 5 gün) tedavisine
geçilebilir (<12 kg altında olan hastalara doz ayarlaması yapılır), genellikle
iyi tolere edilir (3). Otoimmun semptomu olan olgularda kortikosteroid
tedavisi verilebilir (26,27).
Kök hücre naklinde hazırlık rejiminde busulfan, siklofosfamid ve melfalan
önerilmektedir (29). Total vücut ışınlaması gerekirse ikinci transplantasyona bırakılmalıdır. Graft-versus-lösemi etkisini artırmak için immun
supresyon kısa sürede sonlandırılmalıdır. Kimerizm iyi takip edilmelidir.
Donör lenfosit infüzyonunun yeri tartışmalıdır, çoğunlukla başarısızlık
söz konusudur. Kök hücre nakli sonrasında nüks gelişen olgularda ikinci
transplantasyonun benzer veya alternatif donörden yapılması önerilmektedir; ikinci transplantasyon sonrası bu olguların %50’si kurtarılabilmektedir (3,34). Nüks ortanca 2-4 ayda, sıklıkla ilk yıl içinde gelişmektedir.
Aktive Ras’ın inhibisyonuna yönelik hedef tedaviler henüz rutin klinik kullanım için önerilmemektedir (Tipifarnib, Sorafenib, AZD6244, Rapamycin,
Exelixis, TargeGen, AZD1480, vb).
JUVEN‹L M‹YELOMONOS‹T‹K LÖSEM‹
SONUÇ
Sonuç olarak, JMML erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı
lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal
bozukluğu sonucu gelişen bir hastalıktır. Tanı için belirlenmiş ölçütler
vardır. Günümüzde olguların %85-%90’ında moleküler patoloji ortaya
çıkarılabilir. Bazı moleküler genetik özellikler spontan remisyon açısından
önemlidir. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik
iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir. Kök hücre
nakli ile olguların yaklaşık %50’si yaşamaktadır.
Kaynaklar
1. Arico M, Biondi A, Pui CH. Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 1997;90:47988.
2. Hasle H, Wadsworth LD, Massing BG, et al. A population based study of childhood myelodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J Haematol
1999;106:1027-32.
3. Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Br. J Haematol 2011;152:677-87.
4. Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in
childhood: a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89:3534-43.
5. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP et al. Selective hypersensitivity to GM-CSF
by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood
1991;77:925-9.
6. Loh ML. Childhood myelodysplastic syndrome: faces on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology 2010;35762.
7. Niemeyer CM, Kratz CP. Pediatric myelodysplastic syndromes and juvenile
myelomonocytic leukemia: molecular classification and treatment options. Br J
Haematol 2008;140:610-24.
8. Bergstraesser E, Halse H, Rogge T, et al. Non- hematopoeitic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis
and definiton of response criteria. Pediatric Blood and Cancer 2007;49:629-33.
9. Baumann I, Bennett JM, Niemeyer CM, Thiele J, Shannon K. Juveline chronic myelomonocytic leukemia in: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC);
2008. Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele
J., Vardiman J.W. (Eds) pp 82-84.
10.Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al. JMML: a report from the 2nd International Juvenile Myelomonocytic Leukemia Symposium. Leukemia Research 2009;33:33562.
11.Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al. Mutations in CBL ocur frequently in juvenile
myelomonocytic leukemia. Blood 2009;114:1859-63.
12.Emanuel PD. Ras pathway mutations in juvenile myelomonocytic leukemia. Acta
Haematol 2008;119:207-11.
129
130
HematoLog
2012: 2● 1
13.Donovan S, Shannon KM, Bollag G. GTPase activating proteins: critical regulators
of intracellular signaling. Biochim Biophya Acta 2002;1602:23-45.
14.Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, et al. Ras mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia
1999;13:32-7.
15.Flotho C, Kratz CP, Niemeyer CM. How a rare pediatric neoplasia can give important insights into biological concepts: a perspective on juvenile myelomonocytic
leukemia. Haematologica 2007;92:1441-6.
16.Lauchle JO, Braun BS, Loh ML, et al. Inherited predispositions and hyperactive
Ras in myeloid leukemogenesis. Pediatric Blood Cancer 2006;46:579-85.
17.Shannon KM, O’ Connell P, Martin GA, et al. Loss of the normal NF1 allele from
the bone narrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant myeloid disorders. New Engl J Med 1994;330:597-601.
18.Bollag G, Clapp DW, Shih S, et al. Loss of NF1 results in activation of the Ras
signaling pathway and leads to aberrant growth in haematopoietic cells. Nature
Genetics 1996;12:144-8.
19.Side L, Taylor B, Caouette M, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in
bone narrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant
myeloid disorders. N Engl J Med 1997;336:1713-20.
20.Tartaglia M, Niemeyer CM, Song X. Somatic PTPN 11 mutations in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia.
Nat Genet 2003;34:148-50.
21.Niihari T, Aoki Y, Ohashi H, et al. Functional analysis of PTPN 11/ SHP-2
mutants identified in Noonan syndrome and childhood leukemia. J Hum Genet
2005;50:192-202.
22.Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al. The mutational spectrum of PTPN
11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/ myeloproliferative disease. Blood 2005;106:2183-5.
23.Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia.
Nature Genetics 2010;42:794-800.
24.Perez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al. Germline mutations of the CBL gene
define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic
leukemia. J Medical Genet 2010;47:686-91.
25.Olk- Batz C, Poestsch AR, Nöllke p, et al. Aberrant DNA methylation characterizes
juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 2011;117:487180.
26.Oliveira JB, Bidère N, Niemela JE, et al. NRAS mutation causes a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. PNAS 2007;104:8953-8.
27.Niemela JE, Lu L, Fleisher TA, et al. Somatic KRAS mutations associated with
a human nonmalignant syndrome of autoimmunity and abnormal leukocyte
homeostasis. Blood 2011;117:2883-6.
28.Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia in the UK: a population-based study
of incidence and survival. Br J Haematol 2003;121:758-67.
JUVEN‹L M‹YELOMONOS‹T‹K LÖSEM‹
29.Locatelli F, Nollke P, zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation
in children with juvenile myelomonocytic leukemia: results of the EWOG-MDS/
EBMT trial. Blood 2005;105:410-90.
30.Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al. Gene expression-based classification as an
independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia.
J Clin Oncol 2010;28:1919-27.
31.Yoshida N, Yogasaki H, Xu Y, et al. Correlation of clinical features with the mutational status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Research 2009;65:334-40.
32.Karow A, Baumann I, Niemeyer CM. Morphologic differantial diagnosis of juvenile
myelomonocytic leukemia - pitfalls apart from viral infection. J Pediatr Hematol
Oncol 2009;31:380.
33.Niemeyer CM. Pediatrik Hematoloji Kongresi Sunumu, Adana, 2011.
34.Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al. Second allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for
patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007;21:556-60.
131

Download Report