HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Günhan Gürman
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-posta: gurman@ankara.edu.tr
Anahtar Sözcükler
Tüylü hücreli lösemi, Tüylü hücreli lösemi varyantı, Akış sitometri
Tüylü Hücrelİ Lösemİ
Tanım
Tüylü hücreli lösemi (THL), kemik iliği ve periferik kanda bulunan çevresel
sitoplazmik uzantılı tipik hücrelerin varlığı ile karakterize, splenomegali
ve sitopenilerin eşlik edebildiği bir B hücreli lenfoproliferatif hastalıktır.
Güncel tedavilerle normal bir ömür beklentisi olabilse de, karışabildiği diğer
hastalıkların önemli bölümünde yaşam beklentisinin kısalığından ötürü
doğru tanısı hassasiyet gerektirir (1).
Sıklık
Yetişkin lösemilerinin %2’sini oluşturur. Tanı için ortanca yaş 52 olup,
erkeklerde 4 kat fazla görülür. İlginç olarak Japon’larda nadirdir. Ayrıca bazı
ailesel THL vakaları bildirilmiş olsa da genetik eğilim gösterilememiştir (2).
Morfolojİk ve İmmünofenotİpİk Özellİkler
Hastalığa adını veren hücreler, küçük lenfositlerin iki katına kadar değişen
büyüklükte olabilirler (Resim 1). Çekirdek santral veya eksantrik yerleşimli ve
genellikle yuvarlak olup, oval veya nadiren kıvrıntılıdır. Kromatin yapısı retiküler
veya ağsı olup nukleolus belirsizdir. Sitoplazma soluk mavi-gri renktedir.
Sitoplazmadan çevreye doğru düzensiz, ince, tüy benzeri uzantılar görülür.
Tartrat-rezistan asit fosfat (TRAP) aktivitesi, pozitif hücre oranları değişse
de her hastada immünohistokimyasal olarak gösterilebilir. Ancak THL için
spesifik bir bulgu olmayıp, prolenfositik lösemi, Sézary sendromu ve yetişkin
T hücreli lösemi/lenfomada da pozitif olabilir. Hastalığın karakteristiği olan
çevresel sitoplazmik uzantılı hücrelerin benzerleri, seyirleri farklı olan başka
279
280
HematoLog
2013:3•2
hastalıklarda da görülebilir.
Örneğin THL varyantı (THL-v)
daha agresif ve nadir (
tüm lenfoid malinitelerin
%0,4’ü) bir antite olup,
benzer sitoplazmik uzantılı
hücreler, belirgin nukleolus
ve bazofilik sitoplazma ile
ayrılırlar. Splenik marjinal
zon lenfomada da (SMZL)
benzer klinik bulgular ve
hücreler görülebilir.
Multiparametreli
akış
sitometri
(ASM)
ile
Resim 1. Periferik kan yaymalarında sitoplazmik
immünofenotipik inceleme
çıkıntıları ile daha kolay ayırt edilebilen THL
tanı için şart olup, THL
hücrelerinin kemik iliği aspirasyonlarında
hücrelerini %0,01 seviyesinde
sitoplazmik çıkıntılarını seçmek daha zordur.
tespit edecek hassasiyettedir
Ancak bu hücrelerin çekirdeklerinde katlantıların
(1). Bu yöntemle THL’de;
bulunması da karakteristik özellikler arasında
CD20
(parlak),
CD22
akılda bulundurulmalıdır. Bu fotoğrafta ortada
(parlak), CD11c (parlak),
bu şekilde katlantılı çekirdeğe sahip sitoplazmik
CD25, CD103 ve CD123
çıkıntıları da kısmen seçilen bir THL hücresi
ekspresyonu
görülür.
CD103, CD25, CD10 ve
izlenmektedir (x100).
CD23’de
varyasyonlar
görülebilir. THL-v özellikleri;
CD20, CD22, CD11c (parlak), CD103 için pozitif, CD25 ve CD123 için
negatiftir. SMZL hücreleri nonspesifik özellikler gösterir (CD5, CD10, CD23
veya CD103 için negatif).
NIH ve NCI bünyesinde yapılan ve 169 THL, 35 THL-v ve 9 SMZL’lı toplam
213 hastanın morfolojik ve immünofenotipik özelliklerinin incelendiği
bir çalışmada; CD19+, parlak CD20+, parlak CD22+, CD103+, CD25+,
parlak CD11c+ ve parlak CD123+ olarak; THL-v ise CD19+, parlak CD20+,
parlak CD22+, CD103+, CD25-, CD11c+ , CD123- veya zayıf + şeklinde
tanımlanmıştır (1). Bu çalışma sonrası bu hastalıklarda standart ASM için
4 THL/THL-v antijeni (CD11c, CD25, CD103, CD123) ile ortak B hücre
antijenleri (CD19, CD20, CD22) bir arada çalışılması önerilmiştir.
Kemik iliğinde retikülin artışı görülür. Kemik iliğinin aspire edilememesi sık
karşılaşılan bir durumdur. THL’de kemik iliği infiltrasyonu, THL-v’a göre
belirgin şekilde daha fazla görülürken, her iki grubun da üçte birinde kemik
iliği hiposellüler bulunmuştur. THL’de TRAP %95 hastada pozitif iken, THLv’de bu oran %38’dir. Her hasta için ayrı olan IGHV mutasyonel durumunun
moleküler analizi önemli olup, nüks ve prognozla ilgili bilgi verir. Annexin
A1 ve BRAF V600E mutasyonu THL’de yaklaşık %75 oranında bulunurken,
THL-v’de tespit edilememiştir.
Klİnİk Özellİkler
Hastaların yaklaşık dörtte biri tanı sırasında asemptomatiktir. Genellikle,
tanı sırasında hastaların yarısında görülen pansitopeni ile ilişkili semptomlar
ortaya çıkar. Başlangıçta genellikle iyi durumda olan hastaların yaklaşık
dörtte birinde halsizlik görülürken, infeksiyon veya splenomegalinin ve
anormal kan sayımının varlığı ile hastalar yakalanabilir. Sitopeninin tipine
Tüylü Hücrelİ Lösemİ
Tedavİ
Asemptomatik hastalarda tedavi uygulanmaz. Sistemik semptom ve
bulguların fazlalığı veya derecesi ile tedavi kararı verilebilir. Kilo kaybı,
tekrarlayan infeksiyonlar, masif splenomegali sorun yaratabilir. Semptom
olmasa da; Hb<10 g/dL, trombosit < 100x109/L ve nötrofil < 1,0 x 109/L
olması tedaviye başlamayı gerektirir (4,5). Tedavi endikasyonu olmayan
hasta üç aylık sıklıkla takibe alınır.
Tedavi kararı verildiğinde öncelikle infeksiyon varsa iyileşmesi sağlanmalıdır.
Tedavi seçenekleri değerlendirilirken, diğer düşük dereceli lenfoproliferatif
hastalıklar gibi THL’de de kür sağlanamadığı akılda tutulmalıdır. İlk tercih
kladribindir. Güvenlik ve etkinlik profili iyice test edilmiş olup, tam remisyon
olasılığı %85, 4 yıl için nüks etme olasılığı %30’tur. Bir sentetik pürin nükleozidi
olan kladribin, aynı gruptan olup THL tedavisinde kullanılabilen pentostatin
gibi intraselüler fosforilasyon ile lenfotoksisite oluşturur. Pentostatinin
aksine adenozin deaminaza dirençlidir. Farklı yol ve dozlarda verilebilse de,
kladribinin tercih edilen verilişi 0,1 mg/kg dozunda, 7 gün sürekli intravenöz
infüzyon şeklindedir. Pentostatin ise 4 mg/m2 haftada bir iv bolus şeklinde,
4-15 doz verilir. Uygulama kolaylığı, iyi tolere edilmesi ve uzun süreli
güvenlik verileri kladribinin birinci sırada tercih edilme sebepleridir.
Kür sağlanamasa da; Hb>12 g/dL, trombosit> 100 x 109/L, nötrofil> 1.5
x 109/L olması, THL hücrelerinin periferik kan ve kemik iliğinde morfolojik
olarak tespit edilememesi, fizik muayenede organomegalinin ortadan
kalkışı ve semptomların bulunmaması ile tam remisyon elde edilmiş olur.
Bu durumda takip sıklığı yine aynı olup, tedavi endikasyonu yeniden
oluştuğunda, diğer bir deyişle nüks görüldüğünde tedaviden sonra 12 aydan
fazla zaman geçmişse aynı pürin analoğunun uygulanması önerilir. İki ajan
arasında çapraz reaktivite gösterilemediğinden, değiştirilerek de verilebilir.
Tarihsel uygulamalardan splenektomi veya interferon alfaya az ölçüde de
olsa başvurulabilmektedir. İnterferonun antiviral özelliği ve başta eradike
edilemeyen özellikle kronik tabanlı infeksiyonların ve aynı anda THL tedavi
endikasyonunun kuvvetle varlığı durumları tercih edilmesini sağlayabilir.
Yanıtın yeterli olmaması veya nüksün 12 aydan önce ortaya çıkması
durumunda (bazen da nüks olasılığının yüksek olduğunun düşünüldüğü
durumlarda) alterne pürin analoğunun tek başına veya rituksimabla beraber
uygulanması, tek başına rituksimab verilmesi, interferon verilmesi veya klinik
araştırmalara yönlendirme yapılabilir (5).
Özellikle kladribin uygulaması sonrası hastaların %30-40’ında görülebilen
ciddi nötropeni için nötrofil uyarıcı faktörler kullanılabilir. Önceden
hayatı tehdit eden infeksiyonları veya halen bunları geliştirme riski olan
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
bağlı olarak çabuk morarma ve diğer mukokutanöz bulgular ortaya çıkabilir.
Hastaların %80’inde splenomegali mevcut olup, hepatomegali %20, periferik
lenfadenopati ise %10’dan az oranda görülür (2). THL çok nadiren izole kitle
(lenfomatöz form) ile ortaya çıkabilir (3).
Granülosit, monosit, dendritik hücre ve antijen sunan hücrelerin sayısında
azalma ve T hücre fonksiyon bozukluğu sonucu; gram+ ve gram- bakteriyel
infeksiyonlara, atipik mikobakteriyel infeksiyonlara, invazif fungal
infeksiyonlara ve diğer fırsatçı infeksiyonlara eğilim vardır.
THL seyri sırasında immünolojik bozukluklar da oluşabilir. Polimiyozit,
sikleroderma, poliarteritis nodosa veya faktör VIII antikorları ile koagülopati
görülebilir. Dermatolojik bulgular ve osteolitik lezyonlar da ortaya çıkabilir.
281
282
HematoLog
2013:3•2
hastaların dışında, proflaktik antibiyotik, antifungal veya antiviral kullanımı
önerilmemektedir.
Hastalığı oluşturan hücrelerin antijenik özellikleri hedefe yönelik tedavilerin
yararlı olabileceğini düşündürmektedir (6). Rituksimab uygulanacaksa
hepatit B testleri, gerekirse viral yük tespiti mutlaka yapılmalıdır. Rituksimab
375 mg/m2/hafta iv; 4-8 hafta olacak şekilde uygulanır. Purin analogları
ardından görülen miyelosüpresyon veya immünosüpresyonu tolere edemeyen
hastalara monoterapi olarak verilebilir.
CD20 dışında, CD25 veya CD22’yi hedefleyen rekombinant immünotoksinlerin
geliştirilmesine çalışılmaktadır (6,7). Moksetumomab pasudotoks bunlardan
birisi olup, Pseudomonas eksotoksini ile konjuge anti-CD22 monoklonal
antikorudur . Nüks etmiş veya refrakter hastalıklı 28 hastada gerçekleştirilen
faz I çalışmada %86’lık yanıt oranı elde edilmiş, %46 hastada tam remisyon
görülmüştür (8). Bu uygulamada doz sınırlayıcı toksisiteye rastlanılmamıştır.
THL tedavisi için belirlenen hedefler arasında olan BRAF V600E mutasyonu
için de inhibitörler denenmektedir.
Allojeneik kök hücre nakli çok sayıda nüksü olan veya refrakter/agresif seyirli
THL vakaları için ancak anektodal mahiyettedir (9). Bu durumdaki hastaların
azlığı, ayrıca hastalığın nadir ve ileri yaşta görülmesi bu konuda bir öneri
oluşturmayı zorlaştırmaktadır.
Prognoz
Geniş çaplı retrospektif analizler, ileri yaş ve siyahi ırkı azalan yaşam süresi
ile ilgili demografik özellikler olarak belirlemiştir (10). IGHV mutasyonel
analizleri ile tespit edilen IGHV4-34 pozitifliğinin de kötü prognoz göstergesi
olduğu bildirilmiştir (6). Bu durumun THL-v’a atfedilen kötü prognozun da
sebebi olduğu düşünülmektedir.
Kaynaklar
1. Shao H, Calvo KR, Grönborg M, Tembhare PR, Kreitman RJ, Stetler-Stevenson M,
Yuan CM. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia:
Development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res 2013;37:401-409.
2. Zakarija A, Peterson LC, Tallman MS. Hairy Cell Leukemia. in: Hoffman R.
Hematology, Basic Principles and Practice. Churchill-Livingstone-Elsevier; 2009
3. Osman H, Roth T, Zhou J. Hairy cell lymphoma: a unique presentation of hairy cell
leukemia. Br J Haematol 2013;162:294.
4. Naik RR, Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc
2012;87:67-76.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Guidelines for Treatment of Cancer
by Site. Version 2.2013. Hairy Cell Leukemia.
6. Kreitman RJ. Immunoconjugates and new molecular targets in hairy cell leukemia.
Hematology 2012:660-666.
7. Park JH, Levine RL. Targeted immunotherapy for hairy cell leukemia. J Clin Oncol.
2012;30:1888-1990.
8. Kreitman RJ, Tallman MS, Robak T, Coutre S, Wilson WH, Stetler-Stevenson
M, Fitzgerald DJ, Lechleider R, Pastan I. Phase I trial of anti-CD22 recombinant
immunotoxin moxetumomab pasudotox (CAT-8015 or HA22) in patients with
hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2012;30:1822-1828.
9. Zinzani PL, Bonifazi F, Pellegrini C, Casadei B, Argnani L, Motta MR, Dan E, Stanzani
M, Arpinati M, Bandini G. Hairy cell leukemia: allogeneic transplantation could be an
optimal option in selected patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012;12:287-289.
10.Chandran R, Gardiner SK, Smith SD, Spurgeon SE. Improved survival in hairy cell
leukaemia over three decades: a SEER database analysis in prognostic factors. Br J
Haematol 2013:1-3.

Download Report