Original Article (Clinical Haemophilia ) ‒ Full Translation 血友病患者に対する欧州心臓病学会急性冠症候群管理ガイドラインの適用可能性̶ADVANCE ワーキンググループによる評価 Applicability of the European Society of Cardiology guidelines on management of acute coronary syndromes to people with haemophilia ‒ an assessment by the ADVANCE Working Group P. Staritz, P. De Moerloose, R. Schutgens, and G Dolan on behalf of the ADVANCE Working Group Department of Internal Medicine, Hemophilia Care Centre Heidelberg, SRH Kurpfalzkrankenhaus, Heidelberg, Germany; Hemostasis Unit, University Hospitals and Faculty of Medicine of Geneva, Geneva, Switzerland; Department of Hematology, Van Creveldkliniek, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Haematology, Queens Medical Centre, Nottingham University Hospitals, Nottingham, UK 要約：急性冠症候群（ ACS ）を併発した血友病患えで可及的速やかに実施しなければならない，（ 4 ）者（ PWH ）における抗血栓治療について，エビデン薬剤溶出性ステントよりも金属ステントが好ましスに基づいたガイドラインは公表されていない。本い，（ 5 ）PWH に対する抗凝固薬の使用は補充療法試験の目的は，現在の欧州心臓病学会のガイドラ後に限るべきである，（ 6 ）PWH に 2 剤併用抗血小インを見直し，PWH に対してどのように適用する板療法を実施する場合，最低トラフ値が 5 ∼ 15% のが最善なのかを検討することにあった。デルファを下回らないように維持すべきである，（ 7 ）ACS イ方式に倣った構造的コミュニケーション法を用発症および PCI 後の 2 剤併用抗血小板療法の期間いて，臨床管理の重要な側面について専門家の合は，なるべく短期間にとどめなければならない，（8）意を得た。主な最終ステートメントは以下の通り医を含む集学的チームによって迅速に管理される GPIIb-IIIa 阻害薬の使用は，特別な場合を除いて PWH には推奨されない，（ 9 ）線溶療法は，PWH では一次的 PCI（ 90 分以内）が実施できない場合にべきである，（ 2 ）成人 PWH 向けの各包括治療センは凝固系を十分管理したうえで使用してもよい。本ターは，経皮的冠動脈インターベンション（ PCI ）アセスメントの発議が PWH における ACS の最適を 24 時間体制で実施可能な救急部門を持つ心臓病な管理の助けとなることが望まれる。センターとの間に正規の紹介ルートがなければな Key words：急性冠症候群，抗凝固薬，抗血小板薬，らない，（ 3 ）PCI は，凝固因子を十分補充したう抗血栓療法，血友病，心筋梗塞緒言なってきている。その結果，先進国では血友病患者である。（ 1 ）ACS と心筋血行再建は，血友病専門（ PWH ）の平均余命が延び，いまや一般集団の平均近年，先天性血友病患者に対し，安全で有効に近づいている（ 1 ）。これを受けて包括治療センターな補充療法を包括的ケア施設で実施できるようにの医療従事者が受け持つ PWH が以前より高齢化し Correspondence: Peter Staritz, Department of Internal Medicine, Hemophilia Care Centre Heidelberg, SRH Kurpfalzkrankenhaus, Bonhoefferstr. 5, 69123 Heidelberg, Germany. Tel.: +4962218849088; fax: 496221884087; e-mail: Peter.Staritz@KKH.srh.de Haemophilia (2013), 19, 833–840 ©2013 John Wiley & Sons Ltd 18 ており，このような患者には心血管系疾患をはじめとする加齢による合併症が認められる（ 2 ∼ 4 ）。一般集団と同じように，PWH でも加齢と共に心血管系疾患（ CVD ）の危険因子を持つようになることが認識されている（ 5,6 ）。中には PWH の方が高血血友病患者に対する欧州心臓病学会急性冠症候群管理ガイドラインの適用可能性̶ADVANCE ワーキンググループによる評価圧を発症しやすい可能性を示唆した研究グループ（7）。重症血友病では心筋梗塞に幾分罹患しもある（ 8-12 ）概要を説明した後，血友病専門医によるサマリー・レビューが行われた。進行役付きの議論を通じて，，動脈硬化過程やガイドラインにおける PWH の管理では一般集団と CVD だけではなく，狭心症に対しても保護作用は異なる可能性がある側面について，ADVANCE グ認められず，特に集中的補充治療期間と関連してループメンバーが重要な質問事項 35 項目とステー PWH の方が急性心血管イベントの発症が多い可能トメントを作成した。続いて，匿名性を保ち，ほかにくいと考えられているが（ 13,14 ）。の委員から圧力を受けることなく意見を述べるこ一般集団では，急性心血管イベントは血友病にとができるように，グループの全委員に質問票を e 性も示唆されている関するトレーニングや経験に乏しい専門医によっメールで送付し，2 週間以内に回答することとした。て対処されることが多い。欧州心臓病学会（ ESC ）全回答を集計し，参加者にフィードバックした。スは急性冠症候群（ ACS ）患者の管理に関するガイドテートメントに関して合意が得られたり，大多数がラインに加えて，ST 上昇型急性心筋梗塞（ STEMI ）合意（ 80% 以上の同意）した場合は次の段階に進んの管理と心筋血行再建に関するガイドラインを公だ。合意が 80% に至らなかった場合，中心的な専（ 15 ∼ 17 ）。これらは出血性疾患患者を除外門家のサブグループでさらに議論を重ね，グループした無作為化対照試験から得たエビデンスに基づ全体の選択とコメントの評価に基づいて「解釈」しくものである。そのため，特に血友病を基礎疾患とて 1 つのステートメントにするか，新たな質問にする場合のこのような合併症の管理法についてはして初回アンケート参加者に再度 e メールを送付しほとんど知られておらず，これまで血友病専門医た。最終段階として，グループの回答は議論で持ちによる施設内ガイドラインを頼りに管理されてき上がった全コメントを考慮に入れた一連の合意ス表している（ 18,19 ）。本稿は，PWH に対する専門家ガイドライたンの適用可能性について，ヨーロッパの主要血友病テートメントとした。そしてこれを全参加者が承認した。センター所属の医師間での合意を記載したものである。特別な試験は実施されていないことから，グ結果レード化した推奨は作成しなかった。方法一般的管理 ACS を併発した PWH の一般的管理に関する主な質問の結果を Table 1 にまとめた。ACS を発症した試験デザインおよび手順本グループは ESC ガイドラインステートメント患者の多くが，救急医療を利用すると考えられ，のレビューを手引きとしてデルファイ方式を採用しられた。理想としては患者が識別されやすいカードた。デルファイ法は，エビデンスの定性的評価を通やマークを常に携帯し，治療にあたる医師に出血性して定量的推測を引き出すことを目的とするもので疾患の存在を知らせるようにすべきである。PWH （ 20 ） ACS に対する緊急治療の必要性には広く同意が得。公表されているエビデンスが乏しい状況は出血リスクが高い患者と考えなければならず，ででは，この方法により，同等の背景から得た別のデーきるだけ迅速に血友病専門医に診察してもらうべタに基づく専門家の推論に頼らざるを得ない。きである。ある ADVANCE グループのメンバーから，高齢血友病患者の管理に関心があってヨーロッパの血友病センターを代表する血友病の専門家 15 名を選出し，血行再建および線溶療法欧州心臓病学会のガイドラインでは，急性 ACS 委員会を結成した。2011 年 3 月の初回対面会議に患者に対する最適な治療法として早期機械的血行先んじて，関連ガイドラインのコピーを各委員に送再建を推奨している。参加者の大半が経皮的冠動付した。会議では循環器専門医がガイドラインの脈インターベンション（ PCI ）による血行再建に先 19 Full Translation: P. Staritz, et al. 立って補充療法を実施することが望ましく，凝固因 PWH に PCI を実施する場合，主に内皮化に要す子ピーク値が 80% を超えるのが理想的であるとしる時間が短く，ステント血栓症のリスクが高い期間。すぐに凝固因子が投与できない場合た（ Table 2 ）が短いことに加えて，2 剤併用抗血小板療法が必要に，未投与のまま侵襲的手技を実施することの受容な期間が短いため，金属ステントが薬剤溶出性ステ可能性を完全に変えてしまう，不安定狭心症からントよりも好まれる。しかし，再狭窄の既往がある STEMI までの治療法を含む問題に関しては質問の患者や糖尿病のために再狭窄のリスクが高い患者中では特記されていなかった。これらの点は質問票には薬剤溶出性ステントを考慮する必要がある。新への回答においてではなく，むしろ実際の議論の中世代薬剤溶出性ステントでは，2 剤併用抗血小板療で提起された。法を要する期間が短く，将来的に PWH に対する適大腿動脈よりも橈骨動脈を用いる方が圧迫しや応が広がる可能性がある。すく，出血リスクを下げられるため，一般的に好参加者間では冠動脈バイパス術（ CABG ）よりもまれている。重症血友病に対しては，凝固因子ピー VIII 因子を初回用量 30 ∼ 50 IU/kg 投与する必要 PCI の方が一般的に望ましいとの合意が得られたが，複雑性冠動脈疾患によって PCI が実施できない PWH には CABG を検討してもよいことも受けがあることで合意が得られた。しかしながら，冠動入れられた。これには三枝病変，左主幹部狭窄，あ脈に血栓が形成されている状況で，凝固因子値をこるいは左前下行枝近位部の狭窄が挙げられる。ク値 80% 以上を達成するため，シース抜去前に第こまで上昇させることについて懸念も寄せられた。 20 ESC は機械的血行再建を勧めているが，90 分血友病患者に対する欧州心臓病学会急性冠症候群管理ガイドラインの適用可能性̶ADVANCE ワーキンググループによる評価以内の早期 PCI ができない場合に線溶療法は選択抗血小板療法肢の 1 つであるという見解を示している。出血性高リスクでない ACS に対しては，グリコプロテ疾患患者には禁忌であるが，委員会の委員は初期イン IIb/IIIa 阻害薬を使用すると出血リスクが高ま PCI が実施できない場合，凝固因子投与下で凝固り，有益性がわずかでしかないことから，ESC は因子値を連続的に測定できる設備が利用できれば，選択的 PCI および PCI 下の虚血リスクが高い非 ST PWH に対して線溶療法を実施してもよいという点上昇性 ACS 患者での緊急離脱に限ってその使用をで合意した。達成すべき凝固因子値に関する合意推奨している。PWH では既に出血リスクが高いこは不十分であるものの，書面による回答の解析でとから，委員会の委員はこのような薬剤は補充療法は，専門家の大半がトラフ値 50% 以上およびピー後，リスクが高い状況で使用される場合に限ってク値 80% 以上を目指していることが示唆された。妥当であるとした（ Table 4 ）。この質問は参加者の凝固因子値を測定し，線溶療法後できるだけ早く大半にこのように解釈され，症例を選んで使用し，補正すべきであるという点では委員全員に異論はルーチンに使用するものではないということで比なかった。較的同意が得られた。出血性疾患のない患者では，PCI やステント挿入抗凝固薬に先立って 2 剤併用抗血小板療法を実施しても効参加者の大半が，凝固因子補充療法実施後でな果は小さい。それどころか出血のリスクが高くな。ければ抗凝固療法は推奨できないとした（ Table 3 ）り，PCI ではなく緊急 CABG が適応となる場合に ACS では様々な抗凝固薬の使用に関してエビデンスが存在し，いずれも PWH にも適用できるとは考は特に有害であると考えられる。クロピドグレルえられるが，議論では作用時間が比較的短く，出血画ヘパリン（ UFH ）が好まれていた。短時間作用型 mg 投与後 2 時間以内に奏効する。PWH に，凝固因子製剤を完全に補充した後，PCI に先立ってクロピドグレルを初回投与する 2 剤併用抗血小板療法抗凝固薬であればどれも理論的には有効であるが，を実施する標準レジメンが有効である可能性があ各カテーテルチームの精通度や手順と均衡をとるるが，凝固因子製剤が完全に補充されていない場合必要があろう。特に補充療法を実施していない場合では出血のリスクの方が期待される有効性を上回は，標準的手技よりも低用量の抗凝固薬投与の方がることがある。が起きても元に戻せると考えられることから未分好まれていた。の抗血小板作用は，プラスグレルよりも早く，600 最長 1 年に及ぶ 2 剤併用抗血小板療法は，冠動脈 21 Full Translation: P. Staritz, et al. ステント挿入後の標準レジメンであり，ステント血でのステント血栓症のリスクや，アスピリンにクロ栓症予防にはビタミン K 拮抗薬よりも優れている。ピドグレルやプラスグレルを併用するリスクやベしかし凝固因子の基礎値が低く抗血小板薬を投与しネフィットについては全く明らかにされていない。てないかアスピリン単独療法を実施している PWH 明確なエビデンスに乏しい中，PWH に対して 22 血友病患者に対する欧州心臓病学会急性冠症候群管理ガイドラインの適用可能性̶ADVANCE ワーキンググループによる評価 2 剤併用抗血小板療法を検討できることが専門家にトに対する除外基準，および血栓溶解療法の禁忌と受け入れられ，急性期に遅滞なくこのような薬剤をして推奨事項中に特記されている。投与することに合意が得られた。出血リスクが高いため，凝固因子を一定値以上にする必要があるこ考察とに異論はなかったが，凝固因子補充療法の最適用。長期抗血量に関しては意見が分かれた（ Table 4 ） ACS の標準的管理法は，無作為化臨床試験で検証小板療法中の PWH では，アスピリン単独療法にはされてきた治療やインターベンションによるもの凝固因子トラフ値 1% 以上であればよいが，2 剤である。出血性疾患を持つ患者は試験から除外され併用抗血小板療法中は凝固因子が 5 ∼ 15% を下回るのが一般的であり，実際このような治療の多くはるべきではないと考えられた。侵襲的手技の 24 時出血リスク上昇と関連するため，本患者群には禁忌間以内はトラフ値を 50% 超までとしなければならである。このことから PWH に標準的管理法を適用ない。するのは臨床的に困難である。当然のことながら，回答では，一般的に 2 剤併用抗血小板療法はでき PWH が ACS を発症すると，多くの場合救急医療をるだけ短期間とし，胃粘膜保護剤を併用し，多くの利用し，恐らく出血性疾患に対するリスクや個々の場合，定期補充療法を併用すべきとした。患者固有のリスクと有益性に疎い循環器科医が治療非血友病 ACS 患者で PCI を実施しない場合は，することになろう。この場合，標準ガイドラインに最大 12 ヵ月間の 2 剤併用抗血小板療法が推奨され沿って治療される可能性が高いことから，血友病専ており，これは若干有効であると考えられている。門医の間で PWH にどのようにこのガイドラインをこの問題に関する質問では，参加者の大半の出血リ適用すべきであるか合意を得る必要がある。今回，スクが高くなく臨床的に適応である場合には選択本稿ではこのような合意を得ることを目的とした 1 肢となるが，ルーチンに使用するものではないとつの方法としてデルファイ方式に基づいて，まとめ考えられていた。軽症血友病患者では，特に再発ている。このプロセスの限界は，質問 35 項目とさ性 ACS の場合には有用である可能性があるが，残らに細分化した質問からなるアンケートが妥当性存凝固因子活性が低い場合や出血傾向が強い場合を確認したツールではなく，各重症度の血友病 A には出血のリスクが高く，考えられる有益性をしのおよび B についてインヒビターの有無別に ACS のぐ場合がある。必要とされる最低トラフ値を考慮す全サブタイプ（不安定狭心症から致命的な STEMI ると，高額でありながら期待できる有益性がわずかまで）を網羅するほど正確ではなかったことであである予防は，中等症ないし重症血友病患者には妥る。その結果，意見が大幅に分かれ，往々にして初（ 21 ）当ではない。心房細動に関するガイドラインで ESC は，抗凝固療法の確固たる適応のある患者には，可能であれば金属ステントを使用し，2 剤併用抗血小板療法は選択的手技では 2 ∼ 4 週間，ACS では 4 週間にまで短縮して単一の抗血小板薬をその後最大で 12 ヵ月間投与するよう記載しており，回の議決ではカバーされていなかった合意ステートメントを最終段階で作成する必要に迫られた。この合意ステートメントは議論後，最終的に参加者から 100% の承認を受けた。我々は，このような意見の分かれ方は，最も高い出血リスクと最も重い血栓発生リスクの間でバランスをとる臨床的意思決定中等症ないし重症血友病患者ではこれに沿うことに際して有用な背景因子となりうると考えている。が合理的であると考えられる。また，軽症血友病患インヒビター保有患者についてはデルファイ法者や出血傾向が弱い患者には標準レジメンに沿っで検査しなかった。今回我々はインヒビターを保有て治療する。このことは質問票で「出血リスクが高しない PWH に焦点を絞った。バイパス止血製剤をい患者に対する ESC の推奨に従うか」という設問使用していると，抗凝固薬と凝固因子補充療法のリで取り上げ，100% 受け入れられた。これらは，ビスクとベネフィットとのバランスをとることが極タミン K 拮抗薬投与中の患者，薬剤溶出性ステンめて困難になる可能性がある。 23 Full Translation: P. Staritz, et al. もう 1 つデルファイ法で対処しなかったのは，に至ったものの，軽症血友病患者で抗血小板療法中重症血友病患者の ACS の多くが（集中的）凝固因の出血性合併症が認められており，安全性はきわ子補充療法中に発症していると報告されているこめて不確かである。このように不確実であるため，（ 22 ）との検証である。既に補充された患者や補充が過剰であった可能性がある患者では，他の手技の実施に先立つ補充療法が遅れることは問題ではなく， 2 剤併用抗血小板療法の実施はできるだけ短期間にとどめるべきであるとの合意が得られた。大切なのは，成人 PWH の治療を担当する医師全出血や手術，外傷など以前の補充療法の理由（単に員が協力し，院内の循環器科医や救急医と密接に連予防的投与でなければ）が，特に血栓溶解療法のみ携することである。これは，凝固因子補充療法や通ならず抗凝固療法や抗血小板療法の禁忌になる可常 PWH には禁忌とされている治療の実施の意思決能性がある。定においてそれぞれの専門家の意見が聞けるよう ESC ガイドラインの一般的原則（特に ACS の緊急管理に遅滞は許されない点）は PWH にも容易ににするためである。適用可能であるという点は血友病専門医に疑いなの安全な実施には凝固因子値がある程度以上必要く受け入れられている。救急循環器ケアでは，「時である点で血友病専門医の同意を得られたものの，は心筋なり」という格言が広く受容されている。その一方で達成すべき最適値に関しては様々な意 STEMI でも高リスクの非 ST 上昇型心筋梗塞でも，見があがった。具体的な凝固因子値に関する考え方血行再建が少しでも遅れると死に至ったり重度のが大きく分かれたことは，この領域における治療指心筋損傷を招いたりすることになりかねない。血液針を作るべくデザインされた臨床試験による確固科医の間ではこれは出血リスクがやや高くなることした知見の創出が不足していることを示していとを正当化するものとして受け入れられているが，る。これは本来取り組むべきであったものである。血栓溶解療法であれ PCI であれ血行再建の遅れは，このような試験が実施されない限り，診療はエビデ凝固因子補充療法実施まで，最小限度にとどめなけンスではなく経験に基づくものであり続ける。この ADVANCE 発議では，インターベンションればならないと考えられている。その血友病患者の既発表文献には，数多くの単施設症例報告（ 23 ∼ 32 ）凝固因子値のベースラインが予め分かっていればと PWH の ACS 管理および心筋血行再建を詳述し救急医療の場で改めて測定する必要がなく，ACS たレビュー（ 22,33 ）がある。また，ACS を発症したに対する治療と並行して補充療法を実施するのが PWH の管理について，経験に基づいたアルゴリズムが 2 施設から発表されている（ 18,34 ）。これは主に，理想的である。他の薬物療法に関しては，血友病専門医の大半が凝固因子値を正常化してから標準ガイドラインに中等症ないし重症 PWH には補充療法をせずに抗凝沿った治療を実施することの重要性を強調したもの固剤を使うことは避けるべきだと考えている。ヘパである。リンやさらには bivalirudin などの直接トロンビン ACS に対してインターベンションを要する PWH 阻害薬を使用すると第 VIII 因子値の過小評価につの多くが，初診で循環器科医か救急医による診察をながり，補充療法の監視に問題をきたす恐れがある。受ける可能性が高く，最初に治療を担当する医師が侵襲的治療の 24 時間以内は，トラフ値を 50% その患者の出血性疾患に確実に気づくようにする前後に保たなければならない。2 剤併用抗血小板療手順を構築することが重要である。あらゆる血友病法には胃粘膜保護を併用し，多くの場合定期補充療センターや患者団体が PWH になんらかの注意喚起法を併用すべきである。短期的には出血リスクは受文書を持ち歩くよう促すのが理想である。容できると考えられるが，長期的抗血小板療法の安この発議で得られた結果が，高齢 PWH の治療全性は，現時点では未だ評価されていない。2 剤併にあたる医師全員に対して院内の循環器科医や救用抗血小板療法を実施している PWH ではトラフ値急医と密接な関係を築くよう促し，PWH におけるが 5 ∼ 15% を下回ってはならないという点で合意 ACS 発症に備えて，できるだけ早い段階で血友病 24 血友病患者に対する欧州心臓病学会急性冠症候群管理ガイドラインの適用可能性̶ADVANCE ワーキンググループによる評価専門医に意見を求めるようになることが望まれる。ドイツ ; Annarita Tagliaferri, イタリア ; Campbell また，医師が一般開業医と連携し，高脂血症や高クリーニングプログラムで出血性疾患患者を見逃 Tait, イギリス ; George Theodossiades, ギリシャ ; Jerzy Windyga, ポーランド）。また，北アイルランド・ベルファストの Jennifer Adgey 教授に深謝申さないようにする必要がある。PWH は動脈硬化をし上げる。血圧，糖尿病など従来の CVD 危険因子に対するス発症する可能性があり，ACS のリスクもあるため，このような危険因子が検出されたら適宜管理すべきである。資金提供 ADVANCE ワーキンググループはバイエルヘル無作為化試験や厳密な方法を用いた試験はこのスケア社から資金提供を受けている。資金提供者は場合実施できないであろうが，この方法の妥当性を初回会議に臨席したが，ステートメントに対する検証するため，詳細な臨床データを収集すること議決やデータ解析，データの解釈，報告書執筆にはが現在の経験に基づく医療とエビデンスに基づく関わっていない。本稿の編集にあたり，Driftwood 推奨の間隙を埋める最初の一歩となることが望ま Publishing Ltd. の Michael Holland 氏にご助力いたれる。だいた。謝辞著者の貢献参加していただいた ADVANCE ワーキンググ全著者がともに本プロジェクトおよびアンケーループの委員 15 名全員に感謝申し上げたい（ Erik トのデザインやデータ解析に貢献した。Peter Berntorp, スウェーデン ; Philippe de Moerloose, スイス ; Gerry Dolan, イギリス ; Cedric Hermans, ベルギー ; Pål Andre Holme, ノルウェー ; Aharon Lubetsky, イスラエル ; Ramiro Núñez, スペイン ; Johannes Oldenburg, ドイツ ; Roger Schutgens, オランダ ; Simona Maria Siboni, イタリア ; Peter Staritz, Staritz が本稿の初稿を執筆した。全著者が原稿を References 1 Darby SC, Kan SW, Spooner RJ et al. 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