鉄の多様な作用と毒性 : 見落とされてきた生体に必須な微量金属

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t R
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i e w
鉄の多様な作用 と毒性
見落 とされて きた生体 に必須 な微 量金属
Various
function
and
toxicity
of iron
坂 田 真 一 ・岩 井 一 宏
鉄 はすべ ての細胞 に必 須な微 量金 属 である と同 時 に,過 剰 の鉄 はフ リー ラジカル の産生 源 とな り毒性 を もつため,
その代 謝 は厳 密 に制 御され ている.ま た,鉄 は微 生物 に対 する生体 防御機 構 に関与す るのみな らず,そ の代謝 異常
が神 経変 性疾患 の病態 形成 や,C型 肝 炎 ウイル スによる発癌 に も関与 して お り,臨 床 的 にも注 目を集 め ている.近
年,細 胞 レベルのみ な らず個 体 レベルの鉄 代謝調 節機構 が明 らかにな りつ つあ り,種 々の疾 患 における鉄 の役 割 を
論 じる分子基 盤 が整 って きた.本 稿 では,鉄 代 謝研 究の現状 を概説 し,今 後 の展望 について も述 べてみ たい.
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Key words
●鉄 代謝 ●酸 化 ス トレス ●ヘプシ ジン ●IRP
は じめ に:生 体 に お け る 鉄 の 役 割 と そ の 重 要 性
生 命科 学 ・医 学 の 分 野 の研 究者 の多 くは,鉄 を栄養 素 と
して認 識 して い る ので は ない だ ろ うか?実
酸 素 は 生 命 体 に とっ て非 常 に効 率 の よい エ ネ ルギ ー 源 で
あ る一 方 で,鉄
との反 応 性 に富 ん でお り毒 性 を もつ.過 剰
量 の鉄 存 在 下 で は酸 素 か らフ リー ラ ジカル の産 生 が亢 進 し,
際 に,わ が 国
核 酸 や蛋 白 質 な どの生 体 に と って 重 要 な細 胞 構 成 成 分 を傷
は先 進 諸 国 の な か で も っ と も若 年 女 性 の鉄 欠 乏性 貧血 が多
害 す る.す なわ ち,過 剰 の 鉄 は酸 化 ス トレス をひ き起 こす.
い.し か し,鉄 はヘ モ グ ロ ビ ンに よ る酸 素 運 搬 ばか りで な
そ れ ゆ え,鉄 は"両 刃 の剣"と 表 現 され る こ とが 多 々 あ り,
く,数 多 くの機 能 を担 っ て お り,生 体 に と って必 要 不 可 欠
生 物 は鉄 代 謝 を厳 密 に制 御 す る システ ム を も ってい る.
な微 量 金 属 で あ る.
生 物 は酸 化 的 リ ン酸 化 に よ って 効 率 よ くエ ネ ル ギー を産
生体の鉄代謝制御機構
I
生 して お り,鉄 は ミ トコ ン ドリ アに お い て酸 化 還 元 反 応 を
行 な うシ トク ロ ム に含 まれ,酸 素 との反 応 中心 と して エ ネ
ル ギ ー 産 生 の 中核 的 な役 割 を担 って い る.そ れ 以 外 に も,
1.個
体 レベ ル で の 鉄 代 謝
健 常 な成 人 は通 常3∼4gの
鉄 を体 内 に もってお り,そ の
鉄 は さま ざ ま な生体 分 子 の 生 合 成 に必 須 な多 くの酵 素 群 の
約2/3が
活 性 中 心 と して の役 割 を担 っ て い る.な か で も特 筆 すべ き
てお り,30%程
は,リ ボ ヌ ク レオチ ド還 元 酵 素 で あ る.こ の酵 素 はデ オ キ
お もに肝 臓 に存 在 す る.そ の ほ か,少 量 が ミオ グ ロ ビ ン鉄
シ リボ核 酸 の合 成 に必 須 な酵 素 で あ る.す な わ ち,ヒ
や含 鉄 酵 素 として(組 織 鉄),ま
どの細 胞 も,鉄 な しで はDNAを
合 成 で きない ので あ る.こ
の よ うな多 彩 な鉄 の機 能 は,鉄 が 中性pH環
Fe2+とFe3+を
トの
境 下 で容 易 に
遷 移 して電 子 を受 け渡 す,す なわ ち,酸 化 還
ヘ モ グ ロ ビ ン鉄 と して 赤 血 球 ・造 血 系 で利 用 され
度 が フ ェ リチ ン(後述)内 部 に貯 蔵 鉄 と して,
た,搬 送担 鉄 蛋 白 質 で あ る
トラ ンス フ ェ リ ン(transferrin)に
鉄),存
在 して い る(図1a).骨
結 合 し血 清 中 に(血 清
髄 で 日々 行 な わ れ る新 た な
造 血 や含 鉄 酵 素 な どの産 生 には1日 あ た り約20∼25mgの
元 反 応 を促 進 す る酵 素 の活 性 中 心 と して最 適 の性 質 を も っ
鉄 が必 要 とな る が,そ の大 半 は 古 くな っ た赤 血 球 をマ ク ロ
て い る こ とに よ る1).
フ ァー ジが 破 壊 す る こ とで 生 じた 鉄 を再 利 用 して い る.ヒ
トに は積 極 的 な鉄 排 泄 機 構 は存 在 せ ず,消 化 管 や 皮 膚 の上
Shin-ichi Sakata,Kazuhiro 皮 細 胞 の脱 落 に よ り失 われ る鉄(1日 に約1mg)を
Iwai
大 阪 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 分 子 制 御 分 野
E-mail:ssakata@med.osaka-cu.ac.jp
食 物 中 に含 まれ る鉄 は,十 二 指 腸 お よび小 腸 上 部 の上 皮
URL:http://www.med.osaka-cu.ac.jp/mcb/
に存 在 す る鉄 還 元 酵 素 で あ るDcytbに
982
蛋白質 核酸 酵素
Vol.52 食餌 か ら
補 充 して い る1).
No.9 (2007)
よってFe3+か らFe2+
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へ 還 元 さ れ た の ち,divalent metal transporter 1(DMT-1/
Nramp2)と
よ ば れ る2価
通 して 吸 収 さ れ る.吸
金 属 に特 異 的 な イ オ ン チ ャ ネ ル を
収 さ れ た 鉄 は 基 底 膜 側 に存 在 す る 鉄
放 出 蛋 白 質ferroportinl(FPN1/IREG1/MTP1)を
血 漿 中 に 放 出 さ れ,ヘ
通 して
フ ァス チ ン(hephaestin)の
キ シ ダ ー ゼ 活 性 に よ りFe2+か
らFe3+に
フ ェ ロオ
変 換 さ れ て,ト
ス フ ェ リ ン と結 合 し て 各 組 織 に 運 搬 さ れ る(図1b).前
よ う に,ヒ
ラン
述 の
トに は 積 極 的 な 鉄 排 泄 機 構 が 存 在 し な い た め,
体 内 の 鉄 貯 蔵 ・需 要 に 応 じ て 腸 管 か らの 鉄 吸 収 を調 節 す る
こ と で,個
体 レベ ル の 鉄 代 謝 は 制 御 さ れ て い る.個
ル で の 鉄 代 謝 制 御 メ カ ニ ズ ム は,貯
体 レベ
蔵 鉄 を感 知 し て 肝 臓 か
ら分 泌 され 腸 か らの 鉄 吸 収 を抑 制 す るヘ プ シジ ン(hepcidin)
と よ ば れ る ホ ル モ ン の 同 定 に よ り,大
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る23).ヘ
プ シ ジ ン は 十 二 指 腸 上 皮 か ら の 鉄 の 吸 収 を抑 制 す
る だ け で は な く,老
FPN1に
きな進 展 をみせ て い
廃 赤 血 球 を貧 食 した マ ク ロ フ ァー ジの
も作 用 して 鉄 の 再 利 用 を 抑 制 し,血
減 少 させ る 作 用 が あ る.さ
ら に,ヘ
中の 鉄 濃 度 を
プ シ ジ ンは全 身 の鉄 蓄
積 を 主 症 状 と す る 原 発 性 ヘ モ ク ロ マ トー シ ス と の 病 態 と も
深 く関 連 し て い る(後 述).さ
ら に 驚 くべ き こ と に,ヘ
ジ ン は 鉄 放 出 蛋 白 質 で あ るFPN1と
結 合 し,FPN1の
プシ
内在
化 と 分 解 を 導 く こ と で そ の 作 用 を 発 揮 す る こ とが 示 さ れ,
従 来 の ホ ル モ ン と は ま っ た く作 用 発 現 機 構 が 異 な る こ とが
明 らか に な っ て い る3)(図2).
2.細
胞 レベ ル で の 鉄 代 謝
2分 子 のFe3+と
結 合 した トラ ンス フ ェ リ ン は,そ
で あ る ト ラ ンス フ ェ リ ン 受 容 体1(transferrin TfR1)を
介 し て細 胞 内 に取 り込 まれ る.鉄
の受 容 体
receptor 1;
は エ ン ドソ ー ム 中
で トラ ン ス フ ェ リ ンか ら遊 離 して 細 胞 内 に供 給 さ れ,ミ
トコ
ン ド リア で ヘ ム な どの 鉄 補 欠 分 子 族 に 組 み 込 ま れ る.過
剰な
図1
生体 における鉄利用(a)と 十 二指腸上 皮細胞 での鉄吸収 に
かかわる分子群(b)
(a)体 内の 鉄 の 大 半 はヘ モ グ ロ ビン鉄 で,造 血 系 に存 在 す る.ま た,鉄
の 場 で ある 肝臓 にも 多 くの鉄 が 存 在 す る.1日
鉄 は,貯
蔵 蛋 白 質 で あ る フ ェ リ チ ン(ferritin)に
態 で 細 胞 質 に 貯 蔵 さ れ る(図3a).フ
結合 した状
ェ リチ ンには重 鎖 と軽
鎖 の2種 類 の サ ブユ ニ ッ トが 存 在 し,24個
の サ ブ ユ ニ ッ トか
あ た り20∼25mgの
貯蔵
鉄 が新 た
な造 血 や 含鉄 蛋 白質 の 産 生 に必 要 とな る が,そ の 大部 分 は寿 命 が きた 赤 血 球
をマ クロ フ ァージ が貧 食 し再 利 用 した鉄 によ って まかな わ れて いる.腸
て食 物 か ら吸収 す る鉄 は微 量 で,1日
に おい
に喪 失 する鉄 とほ ぼ同 量 であ る.吸 収 ・
再 利 用 さ れた 鉄 は トラ ン ス フェ リ ン(Tf)と 結合 して 血 液 中 に存 在 し,体 内 を
らな る殻 を 形 成 して,内
て貯 蔵 で きる.哺
リ ン受 容 体1や
部 に は4500個
乳 類 細 胞 は,鉄
し
濃 度 に 応 じ て トラ ンス フ ェ
フ ェ リチ ン の 発 現 レ ベ ル を調 節 す る こ と に よ
り鉄 代 謝 を 制 御 して い る.鉄
は,mRNAレ
の 鉄 原 子 をFe3+と
に よ る こ れ らの 分 子 の 発 現 調 節
ベ ル で 制 御 さ れ る も っ と も よ く研 究 され た 転
写 後 調 節 系 で あ り,"Molecular (b)食 物 中 の 鉄 はほ と ん どがFe3+と
管 腔 側 に存 在 す るDcytbに
内 に取 り込 まれ る.体
してFe2+と
して 存 在 してお り,十 二 指 腸 上 皮 粘 膜 の
よ りFe2+に 還 元 され たの ち,DMT-1を
介 して 細 胞
内 に取 り込 まれ る鉄 は基 底 膜 側 に存 在 す るFPN1を
して 放 出 され,ヘ
介
フ ァス チ ン によ って 酸化 され てFe3+と な り トラ
ンス フ ェ リン(Tf)と 結 合 す る.
Biology of the Cell"な ど の
世 界 的 な 教 科 書 に も記 載 され て い る シ ス テ ム で あ る.ト
ス フ ェ リ ン受 容 体1や
循 環 す る.
フ ェ リ チ ン な ど のmRNA上
る ス テ ム ル ー プ 構 造 を も っ た 特 異 的 なRNA配
ラン
に存 在 す
列 で あ るIRE
(iron responsive IRP(iron element)に,鉄
regulatory protein)と
が 結 合 す る こ と に よっ て,制
濃 度 が低 い 場 合 にの み
よ ば れ るIRE結
合 蛋 白質
御 下 にある 因子 の発 現 量 を調 節
蛋白質 核酸 酵素
Vol.52 No.9 (2007)
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して い る4,5)(図3b).ト
は,3'非
翻 訳 領 域 に存 在 す る5つ のIREにIRPが
と でmRNAの
IRE結
ラ ン ス フ ェ リ ン 受 容 体1のmRNA
結合 す る こ
エ ン ドヌ ク レ ア ー ゼ に よ る 分 解 が 抑 制 さ れ
mRNAが
安 定 化 す る た め,そ
フ ェ リチ ン のmRNAの5'非
の 発 現 量 が 亢 進 す る.ま
た,
翻 訳 領 域 に1つ 存 在 す るIREに
IRPが
結 合 す る と,mRNAの
リボ ソー ムへ の 結合 が 阻害 さ
れ,フ
ェ リチ ン の発 現 量 が 減 少 す る.上
述 の よ う に,IRPは
細 胞 内 の 鉄 濃 度 が 低 い 場 合 に の みIREと
らい て い るの に対 し6),IRP2は
高 い鉄 濃 度 下 にお い て選 択
的 に分 解 され る こ とで活 性 が 制 御 されて い る7,8).筆 者 らは,
IRP2の 鉄 依 存 性 分 解 機 構 の解 析 を進 め,IRP2が
ヘ ム濃 度
の 変 化 と して 鉄 濃 度 の 変化 を感 知 し,ヘ ム と酸 素 に よっ て
酸 化 され たIRP2が
選 択 的 にHOIL-1ユ
ビキ チ ン リガー ゼ に
よ り識 別 され て プロ テア ソー ムで分解 され る こ とを明 らか に
結 合 す る こ とに よ
し,細 胞 に はヘ ム を介 して鉄 濃 度 の 変化 を感 知 す る系 が存
り,ト
ラ ンス フ ェ リ ン受 容 体1に
よ る 鉄 の 取 り込 み を 亢 進 さ
在 す る こ とを明 らか に した9,10).ヘ ムが ミ トコ ン ドリアで産
せ,フ
ェ リ チ ン に よ る 鉄 の 貯 蔵 を抑 制 して 細 胞 内 の鉄 イ オ ン
生 され る こ と を考 えあ わせ る と,細 胞 外 か ら取 り込 まれ た
鉄 が ミ トコ ン ドリア でヘ ム に組 み 込 まれ たの ち,IRP2に
濃 度 を 高 め る よ う に 作 用 す る.
IRPに
は 高 い 相 同 性 を も つIRPlとIRP2の2種
が 存 在 し,い
ず れ も 鉄 欠 乏 時 に の みIREと
の 制 御 メ カ ニ ズ ム は 異 な っ て い る.IRPIは
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合 活 性 を消 失 して細 胞 質 ア コニ ター ゼ*2と して は た
あ り,高
類 の分 子
結 合 す る が,そ
感
知 さ れ る と い う,こ れ まで 想 定 され て い な か っ た代 謝 経 路
の存 在 が 明 確 にな っ た10).
安 定 な蛋 白 質 で
い 鉄 濃 度 下 に お い て 鉄-硫 黄 ク ラ ス タ ー*1を
も ち,
II 感染防御 と鉄
鉄 は病 原 性 バ クテ リア に とっ て も必須 の微 量 金 属 であ り,
バ ク テ リ ア は効 率 的 な鉄 取 り込 み 様 式 を もっ て い る.十 二
指 腸 か らの鉄 取 り込 み,マ ク ロ フ ァー ジか らの鉄 再 利用 を
抑 制 す る ホ ル モ ンで あ るヘ プ シ ジ ンは,抗 菌 ペ プチ ドと し
て発 見 され た.ヘ プ シ ジ ン は感 染 に よる炎 症 時 に も発 現 が
亢 進 し,体 液 中 の鉄 を減 少 させ る こ とで 病 原 微 生 物 に よ る
鉄 吸 収 を抑 制 しそ の増 殖 を阻 害 す る感 染 防 御 機構 の 一 翼 を
担 っ て い る と考 え られ て い る2,3).バ ク テ リア は シデ ロ フ ォ
ア とよば れ るFe3+と 特 異 的 に結 合 す る小 分 子 を分 泌 し,シ
デ ロ フ ォア-Fe3+複 合体 を取 り込 む こ とによ り鉄 を吸収 す る.
肝臓 か ら分 泌 され る リポ カ リン2(lipocalin 2/NGal)は,シ
デ ロ フ ォア-Fe3+複 合 体 と選択 的 に結 合 し,バ クテ リア に よ
る 鉄 取 り込 み を阻 害 しそ の増 殖 を抑 制 す る11).す なわ ち,
鉄 取 り込 み の 阻害 は"兵 糧 攻 め"に よる生 体 防 御 系 で あ る と
い え る.さ
らに,後 述 のヘ モ ク ロマ トー シス の 原 因 遺 伝 子
の産 物 で あ るHFE(HLA-H)は
主要 組 織 適 合性 抗 原(MHC)
ク ラスI様 遺 伝 子 産物 で あ り,β2-ミ ク ロ グロ ブ リン と結 合
して細 胞 表 面 に発 現 す る.β2-ミ クロ グ ロブ リ ンの ノ ック ア
ウ トマ ウ ス が鉄 代 謝 異 常 を呈 す る こ と も知 られ て お り12),
図2
鉄代謝 を制御 するホル モン,ヘ プシジン
(a)鉄 欠 乏 時 には,十
つ 細胞 に存 在 す る鉄 放 出蛋 白質FPN1よ
(b)鉄 過 剰 時 には,肝
モ ジュベ リン,ト ラ
ど が関 与 して いる と考 え られて い る),ヘ
プ シジ ン はFPN1に
定 され て い る よ りも深 く関
連 して い る のか も しれ ない.
り血 中 に鉄 が 供 給 され る.
臓 は貯 蔵 鉄 の量 を感 知 し(HFE,ヘ
ンス フ ェ リン受 容 体2な
分 泌 す る.ヘ
鉄 代 謝 と免 疫 系 とは,現 在,想
二 指 腸 上 皮 細 胞 や マ クロ フ ァー ジ な どの 鉄 放 出 能 を も
プ シジ ン を
III 鉄代謝調節機構の破綻と疾患
結 合 しそ の 内 在 化 と分 解 を導 く.従 来 の ホ
ル モ ンは レセ プ ター に結 合 してそ の下 流 にシ グナ ル を伝達 する が,レ セ プタ ー
で あ るFPN1を
直 接分 解 に導 くヘ プ シ ジンは,そ
れ らとは ま った く異 なる 作 用
蛋 白質 核酸 酵素
欠 乏 の いず れ もが疾 患 に 関与 して い る こ とが
知 られ て い る.
機 序 を も つホ ル モン であ る.
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鉄 過 剰,鉄
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図3
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細 胞 の 鉄 代 謝 機 構(a)とIRE/IRP
シ ス テ ム(b)
(a)ト ラ ンス フ ェ リン(Tf)と 結 合 した鉄(●)は,
トラン スフ ェ リン受 容 体1を 介 して 細胞 内 に取 り
込 まれ,エ
ン ドソー ム に移 行 す る.エ ン ドソー ム
内 の酸 性 環 境 下 で トラ ンス フ ェリン よ り遊離 した
鉄 は,DMT-1を
介 して 細 胞 質 に放 出 され る.細
胞 質 内で の鉄 の 挙 動 は まだ明 らか にな って いな い
が,す
ぐに利 用 さ れな い余 分 の 鉄 はフ ェ リチ ン内
に貯 蔵 さ れ る.
(b)ト ラ ンス フ ェ リン 受容 体1や
フ ェ リチ ンの 発
現量 は転 写後 調 節 によ り制 御 さ れて いる.そ の 制
御 因子 で あ るIRPに
はIRP1とIRP2の2種
類が
あ り,ど ち らも鉄 濃 度 が低 い 場 合 には トラ ンス フ
ェ リ ン受 容 体1や
フ ェ リチ ン な どのmRNA上
存 在 す る配 列IREに
受 容 体1のmRNAは,3'非
にIRPが
翻 訳 領 域 に あ るIRE
結 合 す る ことで エ ン ドヌ ク レア ー ゼ によ
る分 解 が抑 制 さ れ て安 定 化 し,発
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る.フ
に
結 合 す る.ト ラ ンス フェ リン
ェ リチンmRNAの5'非
るIREにIRPが
現 量 が亢 進 す
翻 訳 領 域 に存 在 す
結 合 する と,リ ボ ソーム への 結合
が阻 害 され 発現 量 が 減少 す る.そ の結 果,ト
ラン
スフ ェ リン受 容 体1に よ る鉄 の 取 り込 み を亢 進 さ
せ,フ
ェ リチ ンに よる鉄 の 貯蔵 を抑 制 して,細 胞
内の 鉄 イオ ン濃 度 は上 昇 す る.逆
高 い 場 合 に は,IRP1は
こ とでIRE結
に,鉄 濃 度 が
鉄-硫 黄 クラ スタ ー をも つ
合 活 性 を消 失 し,IRP2は
ユ ビキ チ
ン化 を受 けて分 解 され る.す る と,ト ラン スフ ェ
リン受 容 体1mRNAは
不 安 定 とな り発現 量 が 減少
し,フ ェ リチ ンmRNAは
リボ ソー ム と 結 合 して
発 現 量 が亢 進 す る.そ の 結 果,鉄
抑 制,貯
蔵 は 亢 進 さ れ,細
の 取 り込 み は
胞 内 の 鉄 イ オ ン濃 度
は低 下 す る.
1.鉄
た,鉄 欠 乏 を呈 す る遺伝 性 疾 患 も存 在 す る.先 天性 無 トラ
欠 乏 に よ る病 態
ンス フェ リ ン血 症 で は,吸 収 され た鉄 を体 内 の諸 臓 器 に運
鉄 欠 乏 に よっ て生 じる もっ と も代 表 的 な疾 患 は,鉄 欠 乏
性 貧 血 で あ る.鉄 の摂 取 不足,吸
搬 す る はた ら きを もつ トラ ンス フ ェ リ ンが 存 在 しない た め,
収 不 良,成 長 期 や 妊 娠 ・
骨 髄 に存在 す る赤 芽 球 が 鉄 を取 り込 め ず に極 度 の鉄 欠 乏 性
授 乳 な ど に よる鉄 需 要 の 増 大,慢 性 出 血 や 血 管 内 溶 血 な ど
貧 血 を呈 す る.こ の よ うに,鉄 の 欠 乏 は生 体 にお け る鉄 利
に よ る過 剰 な鉄 喪 失 に よ り,生 体 にお け る鉄 の 需 要 と供 給
用 の2/3を 占 め るヘ モ グ ロ ビ ン合 成,赤
のバ ラ ンス が崩 れ る と,ま ず貯 蔵 鉄 が 減 少 す る,さ
らに欠
影 響 す る.そ れ 以外 に も,寄 生 虫 感 染 な どで鉄 欠 乏 を呈 す
乏 が 進 行 す る と,ヘ モ グ ロ ビ ン合 成 に必 要 な 鉄 が 不 足 し,
る こ と も知 られ てい る.さ ら に,膠 原 病 な どの慢 性 炎 症 性
鉄 欠 乏 性 貧 血 をひ き起 こす.さ
らに鉄 欠 乏 が 進 行 した場 合
疾 患 の鉄 不 応 性 貧 血 は造 血 系 が鉄 を利 用 で きない こ とに よ
に は組 織 鉄 の 減 少 もひ き起 こ され,種 々 の 代 謝 に障 害 を き
る と考 え られ て い るが,前 述 の よ うに,炎 症 に よっ て肝 臓
た し,爪 の 変 形 や 粘膜 の萎 縮 な どの組 織 障 害 が 生 じる.ま
か らのヘ プ シジ ンの産 生 が亢 進 す る こ とに よる こ とも明 らか
*1
鉄-硫 黄 クラ ス ター:ミ
トコ ン ドリアで 合 成 され る鉄 原 子 と硫 黄 原 子 か ら構 成 される構 造 モ チ ー フであ り,鉄 が 蛋 白質 に 結 合 す る際 の主 要 な結 合 様 式(補 欠
分 子 族)の ひ とつで,鉄-硫
を もつ.
*2
ア コニ ター ゼ:ミ
血 球 合 成 に大 き く
黄酵 素 の 活 性 中 心 と して作 用 す る.鉄 原 子 と硫 黄 原 子 の個 数 に よ り4Fe-4S,2Fe-2Sな
どの 型 に 分類 され,IRP1は4Fe-4S型
トコ ン ドリア型 と細 胞 質 型 が存 在 し,い ず れ も クエ ン酸 か らcis-ア コニ ッ ト酸 を経 て イソ クエ ン酸 へ の変 換 反 応 を触 媒 す る酵 素 で あ る.ミ
トコ ン ドリア型 は クエ ン酸 回路 を形 成 す る酵 素 の ひ とつ で あ る.細 胞 質型 は鉄-硫 黄 クラ ス ター を配位 した フ ォー ムのIRP1で
と ア コニ ター ゼ の2つ の 機 能 を もつ 蛋 白質 で あ る.
蛋白質 核酸 酵素
Vol.52 あ り,IRP1はIRE結
No.9 (2007)
合活性
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常 の重 要 性 は広 く認 知 され るに至 って い る.し か しなが ら,
に さ れ て い る13).
2.鉄
瀉 血 は ウイ ル ス感 染 血 を扱 う こ とに な るた め,C型
過 剰 に よ る病 態
炎 の鉄 蓄積 メ カ ニ ズ ムの 解 明 と鉄 代 謝 を制 御 す る こ とに よ
過 剰 な鉄 は フ リー ラ ジ カル の 産 生 源 とな るた め種 々 の疾
患 に関 与 してい る.本 稿 で は,遺 伝 性 疾 患 で あ るヘ モ クロ
マ トー シス とC型 慢 性 肝 炎,神 経 変性 疾 患 につ い て論 じる.
A.ヘ
モ ク ロ マ トー シ ス
原 発 性 ヘ モ ク ロマ トー シス は,十 二 指 腸 か らの 鉄 の 吸 収
量 が増 加 す る と全 身 に通 常 の10倍
変,糖 尿 病,心
もの 鉄 が 蓄 積 し,肝 硬
不 全 な どの各 種 臓 器 障 害 に陥 る,常 染 色 体
るC型 肝 炎 治 療 薬 の 開発 が 望 まれ て い る.
C.神
経 変性 疾 患
脳 は 鉄 を 多 く必 要 とす る 組 織 で あ る.鉄
は脳 の 活 発 な エ
ネ ル ギ ー 産 生 に 必 要 で あ る の み な ら ず,ド
ーパ ミンや セ ロ
トニ ン な ど 神 経 伝 達 物 質 の 生 合 成 に 必 要 な チ ロ シ ン水 酸 化
酵 素 や ト リ プ トフ ァ ン 水 酸 化 酵 素 な ど の 活 性 中 心 と して 機
能 し て い る か ら で あ る.中
枢 神 経 系 に お け る 鉄 の 取 り込 み
劣 性 遺 伝 疾 患 で あ る.浸 透 率 が低 い疾 患 で はあ るが,欧 米
は 血 液 や 脳 脊 髄 液 を介 し て 行 な わ れ る が,毛
白 人 の約1/300に
胞 の タ イ トジ ャ ン ク シ ョ ンや,脈
発 症 リス クが あ る こ とか ら精 力 的 に研 究
が 進 め られ,そ の 原 因がMHCク
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慢性 肝
ラスI様 分 子 を コー ドす
るHFE遺
伝 子 の変 異 であ る こ とが 明 らか に な った.そ のの
ち,HFE遺
伝 子 以 外 に も,ヘ モ ジュベ リ ン(hemojuvelin)
細血 管内皮細
絡叢 上 皮 細胞 に存 在 す る脳
血 管 と脳 と の あ い だ の 機 能 的 関 門 で あ る血 液 脳 関 門(blood
brain barrier ; BBB),血
れ て い る.血
液 脳 脊 髄 液 関 門 に よっ て制 限 さ
管 内 皮 細 胞 や 脈 絡 叢 の 細 胞 に は トラ ン ス フ ェ
コー ド
リ ン 受 容 体1が
発 現 し て お り,脳
内 へ の 鉄 の 取 り込 み を 担
す る遺 伝 子 も原 因 遺 伝 子 と して 同 定 され て い る.こ れ らの
当 し て い る.脳
内 の 部 位 で は,皮
質,線
原 因 遺 伝 子 群 は鉄 の貯 蔵 臓 器 で あ る肝 臓 に 選 択 的 に発 現,
ニ ュ ー ロ ン に トラ ン ス フ ェ リ ン受 容 体1の
あ る い は,強
る.一
や ヘ プ シ ジ ン,ト ラ ンス フ ェ リ ン受 容 体2(TfR2)を
く発 現 して い る.現 在 で は,原 発 性 ヘ モ ク ロ
マ トー シス は体 内 の鉄 貯 蔵 量 に応 じて ヘ プ シ ジ ンを発 現 で
きな い こ とに よ り生 じる病 態 で あ る と考 え られ て お り,ホ
方,フ
イ ト,ニ
条 体,海
馬 な どの
発 現 が 多 くみ られ
ェ リ チ ン は ミ ク ロ グ リ ア や オ リ ゴ デ ン ドロ サ
ュ ー ロ ン に もそ の 発 現 が 認 め ら れ る.
中 枢 神 経 系 にお け る鉄代 謝 の異 常 が直 接 的 に疾 患 の原 因
ル モ ン産 生 異 常 症 の ひ とつ と位 置 づ けで きる14)(図2).ヘ
と な っ て い る 例 が 存 在 す る.フ
モ クロ マ トー シス の 原 因 遺伝 子 群 は体 内 の 鉄 貯 蔵 量 を感 知
つ 銅 結 合 蛋 白 質 で あ る セ ル ロ プ ラス ミ ンの機 能 欠 損 に よ る
して 肝 細 胞 か らのヘ プ シ ジ ン分 泌 の制 御 にか か わ る と考 え
無 セ ル ロ プ ラ ス ミ ン血 症(aceruloplasminemia)で
られて お り,ヘ プ シ ジ ンの発 見 とヘ モ クロマ トー シスの研 究
か らFe3+へ
の 進 展 は,肝 臓 が鉄 貯 蔵 臓 器 で あ るの み な らず,個 体 レベ
積,変
ル で の鉄 代 謝 調 節 に お いて 中 心 的 な役 割 を は た して い る こ
障 害,嚥
と を明 確 に した.ヘ モ ク ロマ トー シス 原 因 遺 伝 子 産物 の機
ン-シ ュ パ ッ ツ病(Hallervorden-Spatz 能 解 析 が 進 め ば,個 体 レベ ルの鉄 代 謝 調 節 機 構 の み な らず,
蓄 積 を 特 徴 とす る.そ
後 述 のC型 肝 炎 ウイ ルス 感 染 に よ る鉄 蓄積 機構 の解 明 に も
酵 素 で あ る パ ン トテ ン酸 キ ナ ー ゼ を コ ー ドす る 遺 伝 子 が 同
つ なが る もの と期 待 されて い る.
定 さ れ て い る が,明
B.C型
フ リ ー ドラ イ ヒ 運 動 失 調 症(Friedreich 慢性 肝 炎
C型 慢 性 肝 炎 患 者 の 肝臓 で は,肝 細 胞 や ク ッパ ー 細 胞,
ェ ロオ キ シ ダ ーゼ 活 性 を も
の 変 換 不 全 の 結 果,網
性 が 生 じる16).ま
た,筋
膜,基
は,Fe2+
底 核 へ の 鉄 の蓄
緊 張 異 常 や 異 常 運 動,歩
下 障 害 な ど の 神 経 症 状 を 呈 す るハ ー ラ ー フ ォ ル デ
disease)は
の 原 因 遺 伝 子 と してCoA生
著 明 な鉄
合 成系 の
確 な 鉄 蓄 積 機 構 は 明 ら か で は な い16).
ataxia)で
は,フ
り返 し変 異 に よ り,フ
活 動 性 お よび肝 細 胞癌 の発 症 に関 連 す る と考 え られ てい る
ホ モ ロ グ の 解 析 か ら,フ
が,そ
る 鉄 シ ャ ペ ロ ンで あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て お り,ミ
シ ス で は鉄 蓄 積 量 と肝 障 害 が 相 関 す る の に対 し,C型
慢性
肝 炎 で は鉄 蓄 積 量 と肝 障 害 とは相 関 しない と考 え られ てい
る.1994年,林
らは,瀉 血 に よっ て体 内 の鉄 蓄積 量 を減 ら
ド リ ア 鉄 の 増 加,機
ラ タ キ シ ン の 発 現 が 減 弱 す る.酵
能 障 害 の 結 果,脊
そ の ほ か,孤
disease)で
986
蛋白質 核酸 酵素
Vol.52 No.9 (2007)
髄 ニ ュー ロ ンを傷 害
発 性 の 神 経 変 性 疾 患 に お い て も鉄 代 謝 の 異
性 が低 下 す る こ と を報 告 した15).2006年4月
慢 性 肝 炎 に お け る鉄 代 謝 異
トコ ン
し て い る と 考 え られ て い る21).
常 を と も な う疾 患 は 数 多 い.ア
法 は保 険 収 載 さ れて お り,C型
母
ラ タ キ シ ン は ミ トコ ン ド リ ア に お け
し肝 臓 で の鉄 蓄積 を抑 制 す る こ と に よ り,慢 性 肝 炎 の活 動
よ り,こ の療
ラ
タ キ シ ン遺 伝 子 中 の イ ン トロ ン で の トリ プ レ ッ トの 異 常 く
血 管 内皮 細 胞 に鉄 陽性 顆 粒 の蓄 積 が認 め られ,慢 性 肝 炎 の
の 鉄 蓄 積 の 原 因 は明 らか で は な い.ヘ モ ク ロマ トー
行
は,病
ル ツハ イ マ ー 病(Alzheimer's
巣 で の 鉄 の 異 常 蓄 積 や,そ
れ に と もな う
酸 化 ス ト レ ス に よ る ダ メ ー ジ が 確 認 さ れ て い る17,18).ま た,
S h o r t R e v i e
IRP2の
蓄 積 も 認 め ら れ て い る19).パ
(Parkinson's disease)で
は,病
ー キ ン ソ ン病
本 稿 で はC型 慢 性 肝 炎 と神 経 変 性 疾 患 を取 り上 げ た が,
態 形 成 の環 境 要 因 と して酸
鉄 代 謝 異 常 は フ リー ラ ジカ ルの過 剰 産生 を介 して多 くの臓
化 ス ト レス の 関 与 が 知 ら れ て い る の み な らず,黒
小 体 で 鉄 の 蓄 積 が み られ,そ
質 や レ ビー
器 障 害 に関 与 して い る可 能 性 が想 定 され る.筆 者 らの神 経
の 酸 化 ス ト レス が 神 経 細 胞 の 退
変性 疾 患 にお け る鉄 代 謝 異 常 の役 割 の解 析 の 結 果 は,鉄 の
縮 に 関 与 し て い る と考 え ら れ る20).そ
症(multiple system atrophy),遅
dive dyskinesia),多
の ほ か,多
系 統萎縮
発 性 ジ ス キ ネ ジ ー(tar-
発 性 硬 化 症(multiple sclerosis)な
ど
で も脳 内 に 鉄 の 沈 着 が 認 め られ て い る.
現 在 ま で の と こ ろ,神
IRP2ト
者 ら は,
ロ モ ー タ ー を 用 い て ニ ュ ー ロ ンにIRP2を
させ る と,脳
内 のIRP2蛋
め ら れ な い が,ト
Database Center for Life Science Online Service
近,筆
ラ ンス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の 解 析 か ら興 味 深 い 知 見 を
得 た.NSEプ
むFe2+の
発現
白質 や鉄 の総 量 に大 きな変 化 は認
後 の鉄 代 謝 異 常 の疾 患 へ の 関与 を考 える うえ で新 た な視 点
して い え ば,鉄 代 謝 異 常 は従 来 考 え られ て い た よ りも重 要
な役 割 を はた して い る可 能性 を考 えてお り,IRP2ト
ラ ンス
ジ ェ ニ ックマ ウス と遺 伝 的疾 患 モ デ ルマ ウス との交 配 な ど
を進 め,神 経 変 性 疾 患 に お け る鉄 の役 割 を追 求 して い きた
い と考 え て い る.
ラ ンス ジ ェニ ッ クマ ウ ス で は反 応 性 に富
蓄 積 を生 じ,酸
化 ス ト レス の 増 大 か ら神 経 細 胞 死
を ひ き 起 こ す こ と が 明 らか に な っ た の で あ る.こ
蓄 積 を生 じ,そ
す 可 能 性 を示 唆 し,さ
の ス トレ ス で も神 経 障 害 を 起 こ
ら に,こ
の ト ラ ンス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ
ス は 実 験 的 パ ー キ ン ソ ニ ズ ム 誘 導 に 用 い ら れ るMPTPに
感 受 性 を 示 す こ と か ら,鉄
文
献
の 結 果 は,
鉄 の 取 り込 み と貯 蔵 の 微 妙 な ア ンバ ラ ン ス に よ り反 応 性 に
富 むFe2+の
積 が種 々の疾 患 に重 要 で あ る可 能性 を示 す もので あ り,今
を提 供 した ので はな い か と考 えて い る.神 経 変 性 疾 患 に 関
経 変 性 疾 患 の 病 態 形 成 と鉄 蓄 積 と
の 因 果 関 係 に は 不 明 確 な も の が 多 い.最
蓄積 そ の ものが 重 要 なの で は な く,反 応 性 に富 ん だ鉄 の蓄
高
が 神 経 変 性 疾 患 の増 悪 因 子 と し
て 作 用 す る 可 能 性 を 示 唆 し て い る.
1) Hentze, M. W. et al: Cell, 117, 285-297 (2004)
2) Ganz, T.: Blood, 102, 783-788 (2003)
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お わ りに
9) Yamanaka, K. et al: Nature Cell Biol.,5, 336-340 (2003)
近 年,十 二 指 腸 上 皮 細 胞 か らの鉄 吸 収 機 構 の解 明 や,鉄
10) Ishikawa, H. et al.: Mol Cell, 19, 171-181 (2005)
体 レベ ル で の鉄 代 謝 制 御 機 構 は大 きな進 展 を とげ た.ヘ プ
11) Flo, T. H. et al.: Nature, 432, 917-921 (2004)
12) Rothenberg, B. E. et al.: Proc. Natl Acad. Sci. USA, 93, 15291534 (1996)
シ ジ ンは体 内 の貯 蔵 鉄 に応 じて 肝 臓 か ら分泌 され て強 い鉄
13) Andrews, N. C. et al.:J. Clin. Invest., 113, 1251-1253 (2004)
代 謝 調 節 活 性 を示 す が,失 血 な どに よ る造 血 に よ り鉄 需 要
14) Beutler, E. et al.: Annu. Rev. Med., 57, 331-347 (2005)
が 増 大 す る 際 に もヘ プ シ ジ ンが重 要 な役 割 をは た してい る
15) Hayashi, H. et al.: Am. J. Gastroenterol., 89, 986-988 (1994)
16) Miyajima, H. et al: Neurology, 51, 1188-1190(1998)
か ど うか は不 明 で あ る.そ れ ゆ え,ヘ プ シ ジ ン制 御 機構 の
17) Zhou, B. et al: Nature Genet., 28, 345-349 (2001)
み な らず,造
18) Rotig, A. et al: Nature Genet., 17, 215-217 (1997)
貯 蔵 に応 じて 分 泌 され る ヘ プ シ ジ ンの発 見 な どに よ り,個
血 を反 映 す る液 性 因 子 が 存 在 す る の か な ど,
今 後 の解 析 が待 た れ る.
細 胞 レベ ル で の鉄 代 謝 制 御 に関 して も,鉄 代 謝 制御 因子
で あ るIRP1が
鉄-硫 黄 ク ラス ター を介 して,IRP2が
ヘムを
介 して,鉄 濃 度 の変 化 を感 知 す る.鉄-硫 黄 ク ラス ター とヘ
19) Connor, J. R. et al: J. Neurosci. Res., 31, 75-83 (1992)
20) Smith, M. A. et al: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9866-9868
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21) Smith, M. A. et al: Brain Res., 788, 232-236 (1998)
22) Castelliani, R. J. et al: Acta Neuropathol, 100, 111-114 (2000)
ム は鉄 の蛋 白質 へ の お もな結 合 様 式(補 欠 分 子 族)で あ り,
いず れ もミ トコ ン ドリアで生成 され る.細 胞 内 の鉄 キ ャリア
のみ な らず,鉄 補 欠 分 子 族 の細 胞 内 動 態,た
とえ ば,ヘ ム
を ミ トコ ン ドリアか ら輸 送 す る トラ ンス ポー ター,ヘ ムキ ャ
リア蛋 白質 な どは ほ とん ど解 明 され て い ない な ど,鉄 代 謝
には 未解 明 な 問題 が まだ まだ 山積 してい るの が現 状 であ る.
坂 田真 一
略歴:2003年 京都 大学 大 学院理 学研 究 科 修 了,同 年 大阪 市立
大学 大学 院 医学研 究 科 博 士研 究 員.
研 究 テ ーマ:モ デルマ ウス を用 いて鉄代 謝異 常 と神経 変性 疾患 の
病 態 との 因果 関係 を解析 してい る.
蛋白質 核酸 酵素
Vol.52 No.9 (2007)
987
w