平成 21 年度研究主体教員研究活動報告書 所 属 ・ 職 氏 名 電 話 番 号 Ｅ−ｍａｉｌ 研究活動期間 山口大学大学院 医学系研究科 山本 健 0836-22-2248 kenyama@yamaguchi-u.ac.jp 平成１９年８月６日 ∼ 平成２１年３月３１日 1．研究の展開（研究成果のまとめ） 【研究主体教員（分類Ⅱ）は、本学において、独創的・萌芽的な研究を推進しており、将来大きな研究成果が得ら れることが期待される（若手研究者）ことに鑑み、研究主体教員の申請時に提出のあった申請書の「研究主体教員と して臨む研究テーマとその概要及び期待される成果」に記された内容に沿って、研究活動期間内にチャレンジした研 究内容の進捗状況について記入】 ［目標］ 筋小胞体カルシウム放出チャネル（リアノジン受容体）安定化による心不全の新しい治療を確立する ため、リアノジン受容体の安定化の分子内機構を研究し、リアノジン受容体の安定化に重要なドメイ ンを同定する。さらにはそのドメインが分子内で他のどのドメインと連関しているのかを解明する。 ［進捗状況］ リアノジン受容体安定化機構を解明し、19 年度はアメリカ心臓協会(AHA)の 2007 年次集会(2007/11, Orlando, FL)において研究成果を発表(oral presentation)した。また日本循環器学会総会(2008/03, 福 岡)においても研究成果を発表した。20 年度はアメリカ心臓協会(AHA)の Circulation 誌において研究 成果を論文として発表(Yamamoto T, Yano M, Xu X, Uchinoumi H, Tateishi H, Mochizuki M, Oda T, Kobayashi S, Ikemoto N, Matsuzaki M.Identification of target domains of the cardiac ryanodine receptor to correct channel disorder in failing hearts.Circulation. 2008 Feb 12;117(6):762-772)し た。またこの安定化ドメインの構造の詳細についても Basic Cardiovascular Sciences Annual Conference 2008 (2008/7 Keystone)にて発表を行った。さらにこの RyR 分子内安定化機構をヒト CPVT 型 knock-in mouse に応用した結果 CPVT 型 KI mouse の Ca2+ spark を抑制できることをアメ リ カ 心 臓 協 会 (AHA) の 2008 年 次 集 会 (2008/11, NewOrleans) に お い て 研 究 成 果 を 発 表 (oral presentation)した。また日本循環器学会総会(2009/03, 大阪)においても研究成果(poster & oral presentation)を発表した。21 年度は Basic Cardiovascular Sciences Annual Conference 2009 (2009/7 Lake LasVegas)にて発表を行った。アメリカ心臓協会(AHA)の 2009 年次集会(2009/11, Orlando, FL)において研究成果を発表(oral presentation)した。また日本循環器学会総会(2010/03, 京 都)においても研究成果を発表した。 ［到達点］ 研究は予定通り進行しリアノジン受容体の安定化に重要なドメインを同定できた。また同定した安定 化ドメインが心不全のみならず致死的不整脈の治療にも有用であることがわかった。さらに同定した ドメインがリアノジン受容体内のどの部分と連関しているかについてほぼ同定できた。 ２．研究業績 【研究論文、著書・総説、主要な国際会議・全国大会での発表、特許等について記入】 【研究論文】 Dantrolene, a Therapeutic Agent for Malignant Hyperthermia, Markedly Improves the Function of Failing Cardiomyocytes by Stabilizing Interdomain Interactions Within the Ryanodine Receptor Kobayashi S, Yano M, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Mochizuki M, Xu XJ, Uchinoumi H, Okuda S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction. Xu X, Yano M, Uchinoumi H, Hino A, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ikemoto N, Matsuzaki M. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Mar 10 Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Is Caused by Mutation-Linked Defective Conformational Regulation of the Ryanodine Receptor. Uchinoumi H, Yano M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Ikemoto N, Matsuzaki M. Circ Res. 2010 Mar 11. [Epub ahead of print] 【国際会議】 Scientific Sessions 2009 of American Heart Association、Orlando FL、2009.11 Low-dose of beta Blocker Improves Cardiac Function in Patients With Acute Heart Failure Partly by Inhibiting Ca2+ Leak Through the Ryanodine Receptor Kobayashi S, Tanaka T, Susa T, Ono M, Uchinoumi H, Okuda S, Doi M, Kawamura S, Yamamoto T, Yano M, Matsuzaki M Decreased Affinity of Calmodulin to RyR2 May Be a Sauce Mechanism of Leaky Channel in CPVT-associated Mutation Xu XJ, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ohkusa T, Matsuzaki M Mutation-linked Channel Disorder in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) is Caused by Abnormally Tight Domain-Domain Interaction in RyR2 Suetomi T, Yano M, Hino A, Ono M, Xu XJ, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Matsuzaki M Is Diastolic Dyssynchrony More Important Determinant Than Systolic Dyssynchrony for the Cardiac Resynchronization Therapy (CRT)? A Study Using Gated Myocardial Perfusion SPECT Ando M, Yamamoto T, Saiki Y, Hino A, Matsuzaki M Correction of Defective Inter-domain Interaction Within the Cardiac Ryanodine Receptor as a New Therapeutic Strategy Against Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) Uchinoumi H, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Xu XJ, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Matsuzaki M Basic Cardiovascular Sciences Annual Conference 2009 Lake LasVegas, 2009. 7 Role of Domain(2114-2149) Within RyR2 for Channel Stabilization in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) Yamamoto T, Yano M, Suetomi T, Xu XJ, Ohno M, Uchinomi H, Kobayashi S, Okuda S, Doi M, Matsuzaki M Dantrolene Improves Cardiac Function by Correcting Intracellular Ca2+ Handling in Failing Hearts Uchinoumi H, Yano M, Suetomi T, Xu XJ, Ono M, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Matsuzaki M 【全国学会】 第 74 会日本循環器学会総会・学術集会 京都 2010. 3 Interruption of Novel Inter-domain Interaction within RyR2 as a Common Therapeutic Target for Channel Stabilization in Heart Failure and CPVT Yamamoto T, Yano M, Hino A, Suetomi T, Xu XJ, Ono M, Uchinomi H, Kobayashi S, Okuda S, Doi M, Matsuzaki M ３．プロジェクト活動(外部資金獲得) 【共同研究、科学研究費プロジェクト、研究推進体での活動、その他プロジェクト活動等について記入】 ●2008 年度、2009 年度、2010 年度科学研究費 基盤研究Ｃ リアノジン受容体分子内特定ドメインを ターゲットとした致死的不整脈の新しい治療 確定予算額 2008 年度:170 万円、2009 年度:100 万円、2010 年度:80 万円 代表 ４．その他アピールする点 【上記の項目以外、特にアピールすることがあれば記入】
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