Istraživanje i razvoj 2013. godina 5,5 milijardi tableta PLIVA GODIŠNJE PROIZVEDE 30 milijuna injekcija 10 milijuna tuba krema i masti POŠTOVANE ČITATELJICE, POŠTOVANI ČITATELJI, Mali je broj kompanija u Hrvatskoj i svijetu koje se mogu pohvaliti dugogodišnjom tradicijom istraživanja i razvoja kakva krasi PLIVU. S istraživanjem i razvojem novih proizvoda PLIVA je započela prije punih 75 godina: prvi organizirani istraživački projekti zabilježeni su 1936. godine kao rezultat suradnje s profesorom Vladimirom Prelogom sa zagrebačkog Sveučilišta, kasnije dobitnikom Nobelove nagrade za kemiju. Tim vrijednih istraživača postigao je tada zavidne znanstvene rezultate u području sulfonamida i razvio proizvodne postupke za više proizvoda, što je PLIVI omogućilo da postane predvodnik suvremene proizvodnje lijekova na ovim prostorima. Od te davne 1936. godine, pa do današnjih dana, Istraživanje i razvoj bilo je i ostalo glavni pokretač razvoja novih proizvoda te primjene novih tehnologija. Otkriće azitromicina u PLIVINIM laboratorijima značajan je događaj ne samo u povijesti PLIVE već i farmaceutske industrije u cjelini. PLIVA se ovim otkrićem svrstala među malobrojne farmaceutske kompanije koje imaju svoj originalan lijek, a Hrvatska među malobrojne zemlje u svijetu koje imaju originalan lijek. Svoje dosadašnje uspjehe i status PLIVA u velikoj mjeri zahvaljuje vlastitom istraživanju i razvoju. Objedinjavanjem informacija o razvojnim projektima na globalnoj razini te optimalnim korištenjem znanja i opreme, osiguravaju se preduvjeti za podržavanje poslovnih ciljeva i strategije u godinama koje dolaze. Zagreb je jedan od najvažnijih istraživačkih i razvojnih centara unutar Teva grupe. Razvojni projekti za cilj imaju razvoj novih putova kemijske sinteze, novih postupaka priprave aktivnih farmaceutskih supstancija i razvoj novih lijekova primjenom raznih tehnologija temeljenim na znanstvenim principima. U 2011. godini na razini Teva grupe izdvajanja za istraživanje i razvoj iznosila su oko 7 posto, što je gotovo milijarda dolara. Slični postoci odnose se i na PLIVINA ulaganja u istraživanje i razvoj. Tijekom povijesti kroz PLIVIN je Istraživački institut prošlo više od tisuću znanstvenika od kojih su mnogi u njemu proveli cijeli svoj radni vijek. Nerijetko su postajali sveučilišni profesori ili akademici, među njima je i jedan nobelovac; mnogi su nastavili karijeru na uglednim svjetskim sveučilištima. Duga tradicija suradnje PLIVE sa znanstvenom zajednicom u Hrvatskoj i inozemstvu intenzivna je i danas te se očituje kroz brojne zajedničke projekte s domaćim i svjetskim sveučilištima i znanstvenim institucijama. Danas u PLIVINOM Istraživanju i razvoju radi dvjestotinjak znanstvenika i istraživača različitih profila, među kojima je četrdesetak magistara i doktora znanosti. Njihov je posao, na razini Teva grupe, razvoj novih proizvoda: aktivnih farmaceutskih supstancija i gotovih lijekova za tržišta cijeloga svijeta. S obzirom da je PLIVA jedina farmaceutska kompanija Od 2008. PLIVA u Hrvatskoj s vertikalno integriranom proizvodnjom, posluje u sastavu Teve, uloga Istraživanja i razvoja jedne od najvećih za ukupno poslovanje farmaceutskih kompanije od neprocjenjive kompanija u svijetu, je važnosti. Rezultati tih a Zagreb je jedna od aktivnosti su da se godišnje strateških proizvodnih završi dvadesetak projekata za ciljana tržišta EU, SAD-a i lokacija Teva grupe Hrvatske. PLIVA HRVATSKA KLJUČNE GODINE POČINJU SE PROIZVODITI SLOŽENIJI OBLICI POPUT INJEKCIJA, SIRUPA I TABLETA ZAGREBAČKI ISIS I BUDIMPEŠTANSKI CHINOIN OSNOVALI SU U KARLOVCU KAŠTEL D.D., PRETHODNIKA DANAŠNJE PLIVE. U TVORNICI KAŠTEL U KARLOVCU POČINJE PROIZVODNJA EKSTRAKATA IZ DOMAĆEGA BILJA 1921. 1965. 04 STRANICA /// JUČER, DANAS, SUTRA PLIVIN POGON ZA PROIZVODNJU OKSITETRACIKLINA DOBIVA ODOBRENJE AMERIČKE AGENCIJE ZA HRANU I LIJEKOVE (FDA), PRVO U NIZU VIŠE OD 30 TAKVIH ODOBRENJA DOSJEA ZA AKTIVNU SUPSTANCIJU (DMF) 1971. POČINJE PROIZVODNJA U NOVOM POGONU GOTOVIH LIJEKOVA. RADE SE 132 NOVA LIJEKA, OD KOJIH 58 PO IZVORNIM RECEPTURAMA 1923. 1980. PATENTIRAN I ZAŠTIĆEN PLIVIN VLASTITI ORIGINALNI MAKROLIDNI ANTIBIOTIK – AZITROMICIN PROIZVODNJA SELI NA DANAŠNJU LOKACIJU U ZAGREBU, GDJE SE ZAPOŠLJAVA OKO 60 RADNIKA, OD KOJIH 10 S VISOKOM STRUČNOM SPREMOM 1927. 1988. 1991. AZITROMICIN UVEDEN NA TRŽIŠTE POD ZAŠTIĆENIM IMENOM SUMAMED AZITROMICIN UVEDEN NA TRŽIŠTE SAD-A I ZAPADNE EUROPE POD ZAŠTIĆENIM IMENOM ZITHROMAX – TVRTKE PFIZER DR. VLADIMIR PRELOG, (DOBITNIK NOBELOVE NAGRADE ZA KEMIJU 1975. GODINE) PRIKLJUČUJE SE KOMPANIJI I ZAPOČINJE ISTRAŽIVANJE U KAŠTELU D.D. KAŠTEL D.D. POSTAJE JEDAN OD PRVIH PROIZVOĐAČA SULFONAMIDA U SVIJETU. STREPTAZOL JE PATENTNO ZAŠTIĆEN POD BROJEM 13726. OD TADA DO DANAS PLIVA JE PRIJAVILA VIŠE OD 400 PATENATA U VIŠE OD 40 ZEMALJA SVIJETA STREPTAZOL SE POJAVIO U OBLIKU TABLETA I INJEKCIJA TE JE POSTIGAO GOLEMI TRŽIŠNI USPJEH. PLIVA DOBIVA DANAŠNJE IME (DRŽAVNI ZAVOD ZA PROIZVODNJU LIJEKOVA I VAKCINA). U RAZDOBLJU NAKON 1945. JAČA PROIZVODNJA, POVEĆAVA SE BROJ ZAPOSLENIH, OSNIVA SE KONTROLNO-ANALITIČKI SEKTOR OSNOVAN ISTRAŽIVAČKI INSTITUT PLIVE ZAPOČELA JE PROIZVODNJA VITAMINA C, PREMA VLASTITOJ PATENTIRANOJ TEHNOLOGIJI ZAPOČINJE PROIZVODNJA OKSITETRACIKLINA I VITAMINA B6 1935. 2001. POČINJE PROIZVODNJA U NOVOM POGONU ZA PROIZVODNJU SUHIH ORALNIH OBLIKA 1936. 2001. - 2010. VIŠE REKONSTRUKCIJA POSTOJEĆIH POGONA ZA PROIZVODNJU INJEKCIJA I KREMA 1937. 2002. OTVOREN NOVI ISTRAŽIVAČKI INSTITUT 1941. 2008. PLIVA JE POSTALA ČLANICA TEVA GRUPE, JEDNE OD NAJVEĆIH SVJETSKIH FARMACEUTSKIH KOMPANIJA 1952. 1953. 1959. 2011. NOVI INVESTICIJSKI CIKLUS, JEDAN OD NAJVEĆIH U POVIJESTI KOMPANIJE. U SLJEDEĆIH NEKOLIKO GODINA IZGRADIT ĆE SE NOVI PROIZVODNI POGON ZA PROIZVODNJU AKTIVNIH FARMACEUTSKIH SUPSTANCIJA NA PLIVINOJ PROIZVODNOJ LOKACIJI U SAVSKOM MAROFU, A U TIJEKU JE PROŠIRENJE KAPACITETA ZA PROIZVODNJU SUHIH ORALNIH OBLIKA I PROIZVODNJU INJEKCIJA TE UVOĐENJE NOVIH TEHNOLOGIJA U PROIZVODNJI I OPREMANJU GOTOVIH OBLIKA LIJEKOVA NA LOKACIJI ZAGREB 2012. U OKVIRU PLIVE OSNIVA SE CENTAR FINANCIJSKIH AKTIVNOSTI ZAGREB ZA TEVINE EUROPSKE LOKACIJE O PLIVI S više od 90 godina uspješnog farmaceutskog poslovanja, PLIVA je danas najveća farmaceutska kompanija u Hrvatskoj, i jedna od vodećih u regiji Jugoistočna Europa. Uz to što je s oko 1700 zaposlenih među većim gospodarskim subjektima u Hrvatskoj, PLIVA je i jedan od vodećih izvoznika. PLIVINO poslovanje obuhvaća proizvodnju gotovih li- Jedan od najsnažnijih izvora PLIVINE konkurentske jekova i aktivnih farmaceutskih supstancija, komercijal- snage na tržištu rada su kvalitetni, obrazovani i moti- no poslovanje u Hrvatskoj i regiji, te istraživanje i razvoj virani zaposlenici. Stvarana kolektivno tijekom duljeg generičkih lijekova i aktivnih farmaceutskih supstancija. vremena, kompanijska kultura predstavlja osobnost PLIVE i kao takva je ključan faktor ostvarivanja strateš- 06 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Zahvaljujući odobrenjima američke Agencije za hra- kih ciljeva i uspješnosti te bitan preduvjet bržeg prila- nu i lijekove (FDA), europske Agencije za medicinske gođavanja stalnim promjenama. proizvode (EMA), britanske Agencije za lijekove i medicinske proizvode (MHRA) te ostalih relevantnih eu- PLIVA ima vodeću poziciju na hrvatskom tržištu u seg- ropskih agencija, PLIVA je svrstana među proizvođače mentu lijekova koji se izdaju na recept: u 2011. godini koji ispunjavaju svjetske standarde kvalitete potrebne na listi Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje za globalno tržište. nalazi se registrirano gotovo 200 molekula u više od 290 oblika, a u planu su registracije većeg broja novih proizvoda. VEĆ 1936 . KAŠTEL PLASIRA NA TRŽIŠTE SULFANILAMID (AKTIVNA LJEKOVITA SUPSTANCIJA BAKTERIOSTATSKOG DJELOVANJA), POD IMENOM STREPTAZOL POGLED U PROŠLOST Više od 90 godina uspješnog farmaceutskog poslovanja U PLIVINOJ preteči, tvrtki Kaštel, ubrzo nakon osnutka Beč i Pariz, a nakon njihova povratka u Kaštel osniva 1921. godine, mala skupina zanesenjaka vođena ljubav- se znanstveni odjel s tri laboratorija: kemijskim, farma- lju prema znanosti započinje s radom na istraživanju kološkim i bakteriološkim. i razvoju novih lijekova. Prvi organizirani istraživački projekti zabilježeni su 1936. godine kao rezultat surad- Poslijeratna PLIVA zadržava istraživačko-razvojnu ori- nje s profesorom Vladimirom Prelogom sa zagrebač- jentaciju i 1952. godine utemeljuje vlastiti Istraživački kog Sveučilišta, kasnije dobitnikom Nobelove nagrade institut gdje su se razvijali vlastiti laboratorijski i teh- za kemiju. Tim vrijednih istraživača postigao je zavidne nološki postupci za mnoge farmaceutske proizvode. znanstvene rezultate u području sulfonamida i razvio Ubrzo počinje proizvodnja sulfonamida druge i treće proizvodne postupke za više proizvoda. generacije, zatim vitamina C, pa vitamina B6, a vrlo brzo i oksitetraciklina, antibiotika čija se proizvodnja Od 1936. pa do II. svjetskog rata u tom radu sudjeluju temelji na biotehnologiji. Nastavljaju se istraživanja u brojni zaposlenici Kaštela, prije svega inženjeri kemi- području metaciklina, beta-laktamskih antibiotika, de- je. Kako bi se osposobili ne samo za sintezu, već i za rivata eritromicina i prijavljuju prvi patenti u tom po- ispitivanje novih spojeva, odlaze na specijalizaciju u dručju. Sustavan rad na razvoju postupaka i njihovo 07 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ 1952. GODINE PLIVA ZADRŽAVA ISTRAŽIVAČKORAZVOJNU ORIJENTACIJU I UTEMELJUJE VLASTITI ISTRAŽIVAČKI INSTITUT GDJE SU SE RAZVIJALI VLASTITI LABORATORIJSKI I TEHNOLOŠKI POSTUPCI ZA MNOGE FARMACEUTSKE PROIZVODE prenošenje u proizvodnju rezultirali su jačanjem PLIVE lo se na sulfonamidima te proizvodima koji djeluju na koja je vrlo brzo počela izvoziti svoje proizvode na za- živčani sustav, posebno barbituratima. Po postupcima padno, prvenstveno američko tržište. razrađenim u PLIVI u proizvodnju je uveden niz farmaceutskih sirovina iz grupe spazmolitika, antihistamini- PRVI INSTITUT OTVOREN JE 1952. GODINE. ka, hipertonika, diuretika te vitamin C. U Istraživački institut pedesetih se godina uključuju 08 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ sve istraživačko-razvojne grupe i laboratoriji koji su Kao prirodni slijed istraživanja ljekovitih supstancija već postojali uz proizvodnju. Novi institut ima anor- razvilo se područje istraživanja i razvoja gotovih lije- ganski, organski, farmakološki, analitički (kasnije fizi- kova koje uključuje razvoj formulacija, uvođenje novih kalni), mikrobiološki, kemijsko-tehnološki i farmaceut- tehnologija i pakirnih materijala, primjenu raznorod- sko-tehnološki odjel. nih analitičkih tehnika, praćenje stabilnosti proizvoda. Kroz ove laboratorije prošli su gotovo svi lijekovi za Područje organske sinteze bilo je okosnica istraživač- humanu primjenu koji se proizvode u PLIVI. koga rada. U početku je kratkoročni program rada bio usmjeren na razradu postupaka za proizvodnju već Područje rada farmakologije stalno se njegovalo, kako poznatih unosnih lijekova, dok je dugoročan program za pretklinička ispitivanja novih aktivnih farmaceutskih obuhvaćao sintezu novih, biološki aktivnih spojeva od supstancija, uključivo farmakodinamiku i farmakokine- kojih se očekivalo povoljno ljekovito djelovanje. Radi- tiku tako i za toksikologiju. To se osobito odnosi na DEVEDESETIH JE NA VRHUNCU INVESTICIJSKI CIKLUS: OTVORENI SU NOVI POGONI ZA PROIZVODNJU AZITROMICINA U SAVSKOM MAROFU I SUHIH ORALNIH OBLIKA LIJEKOVA TE NOVI ISTRAŽIVAČKI INSTITUT antiinfektivni, protuupalni, imunomodulatorni i antidi- antibakterijskim spektrom djelovanja i izuzetnim svoj- jabetički učinak te bioraspoloživost lijekova. stvima u liječenju bakterijskih infekcija. Prve polu-in- Zahvaljujući izvrsnim rezultatima i vrijednim dometi- dustrijske količine azitromicina proizvedene su 1986. ma znanstvenoga rada PLIVINIH istraživača, kompa- godine, a iste je godine potpisan i ugovor s američkom nija je prolazila kroz razdoblja sulfonamida, vitamina, tvrtkom Pfizer o zajedničkom razvoju i komercijaliza- polusintetskih te betalaktamskih antibiotika, a svako ciji gotovoga proizvoda diljem svijeta. Proizvodnja od njih karakteriziraju razrađeni vlastiti postupci i pa- gotovoga lijeka, poznatoga kao Sumamed, započela tenti te velika količina akumuliranoga znanja i iskustva. je 1988. godine, a prodaja u Sjedinjenim Američkim Državama, pod imenom Zithromax, 1991. godine. Azi- OTKRIĆE AZITROMICINA tromicin je postao “zlatni standard” za makrolidne Tijekom sedamdesetih i osamdesetih godina istraži- antibiotike, a cijela je klasa spojeva kasnije nazvana vačke djelatnosti na području kemijskih transformacija azalidima. tetraciklina i eritromicina te sinteze novih azalida rezultirale su 1981. godine patentnom prijavom za azi- Zahvaljujući azitromicinu PLIVA je postala renomira- tromicin. Otkriće novog antibiotika zasluga je autor- na svjetska kompanija i svrstala se među malobrojne skog tima PLIVINIH znanstvenika Gabrijele Kobrehel, kompanije u svijetu koje su razvile vlastiti lijek. Za ot- Gorjane Radobolja-Lazarevski, Zrinke Tamburašev i kriće azitromicina Američko društvo kemičara progla- Slobodana Đokića. Azitromicin je antibiotik sa širokim silo je PLIVINE znanstvenike Herojima kemije 2000. 09 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ STRATEGIJA ISTRAŽIVANJA I RAZVOJA U OVOM TRENUTKU VIŠE JE OD STOTINU PROJEKATA U RAZLIČITIM FAZAMA RAZVOJA NAMIJENJENIH ZA EUROPSKU UNIJU, SAD, HRVATSKU, REGIJU JUGOISTOČNE EUROPE, AFRIKU, AZIJU, KANADU ITD. Svoje dosadašnje uspjehe i današnji status, PLIVA u velikoj mjeri zahvaljuje vlastitom istraživanju i razvoju. Objedinjavanjem informacija o razvojnim projektima na globalnoj razini te optimalnim korištenjem znanja i opreme, osiguravaju se preduvjeti za podržavanje poslovnih ciljeva i strategije u godinama koje dolaze. Jasno zacrtani procesi istraživanja i razvoja novih proizvoda te vođenja projekata, fokusiranje na ciljana područja, korištenje vrhunskih tehnologija i znanstvenih 010 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ metoda te sustavna zaštita intelektualnog vlasništva temeljne su odrednice PLIVINE strategije Istraživanja i razvoja. U organizacijskom pogledu, istraživanje i razvoj slije- tablete, kapsule, sirupi, kreme, masti, injekcije i drugo, di raznolikost i kompleksnost farmaceutske industrije. a druga grana proizvodnje temelji se na pripravi ak- Unutar kompanije postoje dvije glavne grane na koji- tivnih farmaceutskih supstancija. Da se podupru dvije ma se temelji proizvodnja: jedna je proizvodnja goto- spomenute grane proizvodnje u PLIVI istraživanje i ra- vih lijekova (ljekovitih pripravaka) u raznim oblicima: zvoj je organizirano također u dvije grane. AKTIVNO PRAĆENJE I USVAJANJE NOVIH ZNANSTVENIH SPOZNAJA I TEHNOLOGIJA OMOGUĆUJE NAM ANALITIČKU TRANSFORMACIJU PREMA NOVIM TEHNOLOGIJAMA PROIZVODNJE ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ GENERIČKIH LIJEKOVA SAD, Hrvatsku, regiju Jugoistočne Europe, Afriku, Azi- Danas je strategija Istraživanja i razvoja usmjerena na ju, Kanadu te zemlje Latinske Amerike. Proizvodi razvi- razvoj generičkih lijekova, a Zagreb je jedan od važni- jeni u Zagrebu, ovisno o ljekovitom obliku i karakte- jih istraživačkih centara i centar izvrsnosti unutar Teva ristikama ugrađene aktivne farmaceutske supstancije, grupe. Pri tome je cilj razvoj novih gotovih lijekova proizvode se jednako u Zagrebu kao i na drugim loka- primjenom raznih tehnologija temeljenim na znan- cijama unutar Teva grupe. stvenim principima struke, te ujedno povećati nivo znanstvene i stručne ekspertize u području primjene U laboratorijima PLIVINOG Istraživanja i razvoja zapo- novih tehnoloških postupaka u razvoju novog lijeka činje razvoj generičkih lijekova. Cilj razvoja svakog ge- kao i uvođenje novih analitičkih tehnika za evaluaciju neričkog lijeka je osigurati kvalitetan, učinkovit, siguran tih lijekova. i stabilan ljekoviti proizvod, uz poštivanje svih regulatornih i marketinških zahtjeva ciljanih tržišta. Naravno, U Istraživanju i razvoju na najkvalitetnijoj i najsuvreme- taj cilj ne bi bio ostvariv bez kvalitetne suradnje s goto- nijoj opremi radi više od sto i dvadeset visoko educi- vo svim odjelima unutar PLIVE, kao i brojnim odjelima ranih stručnjaka koji rješavaju i najsloženije izazove te Teva grupe. svoja znanja ugrađuju u kvalitetu novih proizvoda. U ovom trenutku imamo više od stotinu projekata u ra- Stručnjaci u Istraživanju i razvoju razvijaju različite lje- zličitim fazama razvoja namijenjenih za Europsku uniju, kovite oblike od čvrstih, tekućih i polučvrstih, uključu- 011 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ TVARI KOJE IMAJU DJELATNU ULOGU PREDSTAVLJAJU OKOSNICU ISTRAŽIVANJA I RAZVOJA U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI PA TAKO I U PLIVI. jući razne vrste tableta i kapsula do injekcija, infuzija, Pomoćne supstancija kao nosioci različitih i speci- otopina i suspenzija, te krema, gelova i masti. Uspje- jaliziranih farmaceutskih funkcija, oblikuju (otapaju, šan i složen proces razvoja uključuje razvoj formulacije suspendiraju, ugušćuju, razrjeđuju, emulgiraju, stabili- (definiranje kvalitativnog i kvantitativnog sastava) te ziraju, konzerviraju, boje, aromatiziraju) ljekovitu sup- odabir odgovarajućeg tehnološkog postupka izrade i stanciju u učinkovit i prikladan dozirni oblik. prikladnog pakiranja. Odabir odgovarajuće tehnologije za ugradnju aktivne 012 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Početnu fazu razvoja svakog dozirnog oblika pred- farmaceutske supstancije u ljekoviti oblik jedan je od stavljaju opširna pretformulacijska ispitivanja u kojima ključnih čimbenika kvalitetnog proizvoda. Na temelju se koriste najnoviji znanstveni principi karakterizacije karakteristika aktivne farmaceutske supstancije i spe- aktivne farmaceutske supstancije i gotovoga lijeka. cifičnosti pojedinog dozirnog oblika, odabire se naj- Provedena ispitivanja predstavljaju bazu za razvoj for- prikladniji tehnološki postupak. U Istraživanju i razvoju mulacije – odabir prikladne kvalitete i količine pomoć- na raspolaganju se nalaze brojne konvencionalne kao i nih supstancija čime se definira sastav formulacije, te najnovije tehnologije izrade dozirnih oblika. upotrebu najprikladnije tehnologije za izradu dozirnog oblika. Kod razvoja čvrstih dozirnih oblika, uobičajeno korištene tehnologije su direktno komprimiranje, vlažna i suha granulacija. Postupcima vlažne granulacije (vlažna granulacija gnječenjem i zračno-vrtložna gra- dozirnih oblika s produljenim i odgođenim oslobađa- nulacija) obrađuju se tehnološki zahtjevne aktivne njem aktivne supstancije. Za modifikaciju oslobađanja farmaceutske supstancije, čime se omogućava daljnja aktivne supstancije, formiranjem čvrstih disperzija ko- manipulacija praškastih materijala i njihovo oblikovanje risti se novo uvedena tehnologija u Istraživanje i razvoj u tablete i kapsule. generičkih proizvoda - ekstruzija taljenjem. U Istraživanju i razvoju sve se češće susrećemo s izni- Kod tekućih dozirnih oblika - oralnih i sterilnih otopina i mno osjetljivim aktivnim supstancija koje su uz to i suspenzija - koriste se različite tehnologije suspendira- tehnološki vrlo zahtjevne. U tom slučaju koristi se teh- nja i otapanja. Uz vrlo zahtjevan aseptički postupak, za nologija suhe granulacije (kompakcija rolanjem i brike- pripremu sterilnih ljekovitih oblika koriste se postupci tiranje), koja podrazumijeva obradu materijala, ali bez sterilizacije te tehnologija liofilizacije kojom se omogu- izlaganja vlazi i povećanoj temperaturi, čime se sma- ćuje oblikovanje osjetljivih aktivnih supstancija u ljeko- njuje mogućnost promjene strukture aktivne farmace- viti oblik za parenteralnu primjenu. utske supstancije. Poseban izazov u razvoju predstavljaju sterilni oblici s Uz obradu tehnološki zahtjevnih praškastih materija- produljenim oslobađanjem te suspenzije pri čijem se la, tehnologije granulacije koriste se i za modifikaciju razvoju koristi i jedna od novouvedenih tehnologija - oslobađanja aktivne supstancije pri izradi vrlo složenih homogenizacija pod visokim pritiskom. 013 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Kod razvoja polučvrstih dozirnih oblika koriste se razli- proizvoda, koji započinje karakterizacijom i odabirom čiti postupci homogenizacije koji omogućuju suspendi- odgovarajućih aktivnih i pomoćnih supstancija, proi- ranje, otapanje i emulgiranje jedne ili više aktivnih sup- zvodnja i ispitivanje stabilnosti proizvoda u cilju defi- stancija u vrlo složenom, višekomponentom sustavu s niranja roka valjanosti i uvjeta uskladištenja. Analitičke ciljem dobivanja homogenih gelova, krema i masti. metode kojima se prati kvaliteta proizvoda obuhvaćaju niz analitičkih tehnika prvenstveno iz područja kro- 014 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Uz definiranje formulacije i tehnologije izrade za kva- matografije i spektroskopije kao i velik broj fizikalno- litetu proizvoda vrlo je važan pravilan izbor pakirnog kemijskih metoda. materijala, na temelju karakteristika aktivne farmaceutske supstancije (osjetljivost na vlagu, svjetlost, ki- Aktivno praćenje i usvajanje novih znanstvenih spo- sik) i specifičnosti dozirnog oblika, pri čemu pakiranje znaja i tehnologija omogućuje analitičku transforma- čuva integritet dozirnog oblika tijekom skladištenja, ciju prema novim tehnologijama proizvodnje aktivne distribucije i primjene. farmaceutske supstancije i gotovog lijeka te zahtjevima globalnoga tržišta. Neizostavan dio razvoja generičkog lijeka predstavlja razvoj prikladnih analitičkih metoda. Korištenjem Kompjuterizirani kromatografski sustavi, specifični ana- najsuvremenijih analitičkih tehnika, prati se razvoj litički detektori i tehnike omogućuju brže i bolje pozna- vanje sastava lijeka koji uz ugrađenu kvalitetu proizvo- ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ AKTIVNIH da (QbD) u konačnici daje konkurentan proizvod. FARMACEUTSKIH SUPSTANCIJA U istraživanju i razvoju aktivnih farmaceutskih sup- Za uspjeh cijeloga procesa neophodno je poznavanje stancija u tijeku je rad na dvadesetak projekata u ra- i razumijevanje farmakokinetskih i farmakodinamskih zličitim fazama, a glavni izazovi su učvrstiti položaj svojstava ljekovitih supstancija te kemijskih i fizikalnih centra izvrsnosti u području izvođenja složenih sin- kao i biofarmaceutskih svojstva aktivnih farmaceut- tetskih putova, katalitičkih pretvorbi, kristalizacije i skih supstancija, ali i pomoćnih supstancija koje ulaze dobivanja metastabilnih formi čvrstoga stanja, ana- u sastav ljekovitoga proizvoda, uključujući i svojstva litičke kemije, posebice analize tragova organskih i ambalažnih jedinica koje su u kontaktu s proizvodom. anorganskih specija (tragova otapala, srodnih spojeva i raznovrsnih metala) te razvoja procesa temelje- PLIVINI se znanstvenici svakodnevno susreću s izazo- nog na računalnim postupcima i statističkim alatima. vima brojnih tehnologija izrade ljekovitoga proizvoda, a velik prošlogodišnji iskorak predstavljaju nove teh- Cilj je skratiti istraživačke i razvojne faze projekata te nologije oblaganja čestica i maskiranja gorkog okusa unaprijediti procese na postojećim proizvodima kako aktivne supstancije, te razvoj mikroemulzije za primje- bi oni ostali konkurentni unutar i izvan Teva grupe. nu na koži. Sve te aktivnosti odvijaju se uz kontinuirano uvođe- 015 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ U PLIVI SE PRIDAJE VELIKA VAŽNOST PRIMJENI RAZLIČITIH KATALIZATORA JER DAJU MOGUĆNOST DA SE ODREĐENE KEMIJSKE PROMJENE IZVEDU TAKO DA DAJU ŠTO BOLJE PRINOSE I UZ ŠTO MANJE SRODNIH SPOJEVA. nje novih znanja i tehnologija, podizanje znanstvene pri čemu tvari koji imaju djelatnu ulogu predstavljaju i stručne ekspertize u području organske sinteze, ka- okosnicu istraživanja i razvoja u farmaceutskoj indu- talitičkih pretvorbi, analitičke kemije uz naglasak na striji pa tako i u PLIVI. Većina djelatnih tvari po svojem specifične analitičke tehnike i analizu tragova, fizi- sastavu organske su molekule te je njihova priprema, kalne karakterizacije, pronalaska novih i istraživanja tj. organska sinteza osnova na kojoj se zasniva razvoj postojećih formi čvrstoga stanja, razvoju i uvećanju aktivnih farmaceutskih supstancija u PLIVI. procesa potpomognutih računalnim postupcima, pri- 016 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ kupljanju podataka u realnom vremenu, te unapre- Činjenica da postoji više od 50 milijuna kemijskih spoje- đenju postojećih procesa temeljenih na elementima va te tisuće kemijskih pretvorbi pruža mogućnost da se “zelene kemije” i visokih standarda sigurnosti. određeni kemijski spoj može prirediti na različite načine. Odabir spojeva (molekula) koji sudjeluju u kemijskih Farmaceutska industrija ima vrlo jednostavnu, a s dru- pretvorbama i način na koji se pretvorbe provode de- ge strane vrlo plemenitu ulogu. Pronaći nove lijekove i finiraju se sintetskim putem. Premda postoji mnoštvo osigurati da poznati lijekovi budu dostupniji što širem načina na koji se djelatna tvar može pripremiti svega je krugu ljudi, s ciljem izlječenja bolesti i unaprjeđenja nekoliko pogodnih za primjenu u industriji. kvalitete života. Ljekoviti pripravci koji se u tu svrhu pripremaju i šalju pacijentima, sadrže mnogo sastojka Odabrani sintetski put se tijekom razvoja nadograđuje GLAVNI IZAZOV FARMACEUTSKE INDUSTRIJE JE OD VRLO REAKTIVNIH I PONEKAD OPASNIH SUPSTANCIJA PROIZVESTI SUPSTANCIJE KOJE IMAJU LJEKOVITA SVOJSTVA. i unaprjeđuje razumijevanjem kinetičkih, termodina- nerijetko u tonskim količinama. Velik utjecaj na proce- mičkih i tehnološko-procesnih aspekata kako bi u ko- se tijekom kemijske promjene ima primjena različitih načnici rezultirao procesom koji se može provesti na katalizatora, tj. homogene i heterogene katalize, tvari siguran ekonomski i ekološki prihvatljiv način. koje daju mogućnost da se određene kemijske promjene izvedu tako da daju što bolje prinose i uz što Razvoj takvoga procesa nužno zahtijeva interdiscipli- manje srodnih spojeva. Svjesni da je ovo područje koje narni pristup koji uključuje stručnjake iz područja or- daje mnoštvo prednosti, u PLIVI ovom području se ganske sinteze, kemijske tehnologije i analitičke kemi- pridaje velika važnost. je. Potrebno je odabrati spojeve čijom se kemijskom Do sada je katalitička pretvorba primijenjena na neko- pretvorbom u više stupnjeva dobiva željena djelatna liko proizvoda unutar proizvodnih pogona što omo- tvar, a da pri tome nastane što manje sporednih spoje- gućuje da se kataliza koja je istraživana u laboratoriju va. Važno je sagledati i odabrati kemijske pretvorbe da uspješno primijeni u industrijskom mjerilu. se utroši što manje energije uz što bolji prinos. Osim same sinteze aktivnih supstancija od velike važTijekom ove faze istraživanja i razvoja pokusi se pro- nosti su i fizikalno-kemijska svojstva pripravljenih tvari. vode na miligramskoj ili gramskoj skali uz virtualnu Naime, većina spojeva izoliraju se u obliku kristala ili kao projekciju izvedivosti postupka u industrijskom mjerilu neuređeni (amorfni) sustavi čvrstog stanja postupcima 017 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ PRIMJENA ZNANSTVENIH ISTRAŽIVANJA U PLIVI NE PRESTAJE TRENUTKOM KADA SE PROIZVOD IZ ZNANSTVENIH LABORATORIJA TRANSFERIRA U PROIZVODNJU. kristalizacije ili precipitacije. Svojstva čvrstoga stanja U slučaju da nastaju veliki kristali moguće je dodatno kri- koje proizlaze iz pravilnog unutarnjeg ustroja (kod kri- stale usitniti različitim načinima mljevenja ili mikronizaci- stala) ili izostanaka takvog ustroja moraju se u potpuno- je. Također, ukoliko je djelatna tvar slabo topiva moguće sti istražiti. Kada se prikupe podatci, i uspostave odnosi je smanjenjem veličine čestica povećati brzinu otapanja između strukture i svojstva, otvara se niz mogućnosti za i time utjecati na svojstva ljekovitoga pripravka. ciljane promjene. Za osiguravanje kvalitete proizvoda kao i za usmjera- 018 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Promjene je moguće kontrolirati i usmjeravati tijekom vanje kemijskih procesa u željenom smjeru, nužna je procesa kristalizacije. Upravo radi toga, razumijevanje izvrsnost u razvoju i primjeni analitičkih metoda koje kristalizacije, jednako u temeljnom kao i praktičnom omogućavaju praćenje i kontrolu reaktanata, produ- aspektu, neizostavno je u ovom području. Jednom iz- kata, produkata paralelnih reakcija, kao i spojeva koji dvojena djelatna tvar putem kristalizacije dodatno se nastaju razgradnjom produkata. istražuje, a cilj je opisati oblik i veličinu kristala. Cilj je osmisliti postupak koji će dati kristale jednakih oblika i Zahtjevi su do te mjere pooštreni da je sastav dobi- istovjetne veličine. venih tvari potrebno kontrolirati do nivoa da se spozna sastav u dijelu jedan na deset tisuća, a u nekim slučajevima i jedan na milijun. U praksi to znači da je potrebno poznavati sve spojeve koji mogu nastati tije- svoje proizvode na testiranje i provjeru. U zadnjim eta- kom procesa priprave ili su produkti raspada. pama istraživanja slijedi potvrđivanje svih relevantnih parametara koji su ispitivani tijekom razvoja procesa. Nerijetko, to je više od dvadesetak spojeva koje vrijedi istražiti, a nekoliko od njih i kontrolirati tijekom proce- Od velikog broja parametara (ponekad se u ispitivanje sa priprave jer njihova koncentracija izravno govori o uključuje nekoliko desetaka) odabiru se kritični. Ti pa- atributima kvalitete dobivenoga proizvoda. Pri tome rametri tj. njihova varijabilnost ima najviše utjecaja na potrebno je koristiti niz analitičkih tehnika iz područ- atribute kvalitete proizvedene djelatne tvari. ja kromatografije, različitih spektroskopija, postupaka određivanja molekulske strukture, metoda za određi- Pored kvalitete proizvoda procesni parametri mora- vanje fizikalnih konstanti. ju biti odabrani na način da vođenje procesa unutar odabranih vrijednosti omogućuje izvedbu procesa u Slobodno se može reći da većina novih instrumena- industrijskim razmjerima. Isto tako važan je element ta upravo preko farmaceutske industrije pokazuje sagledavanja obrade i recikliranja tvari koja zaostaje mogućnosti i nalazi primjenu i u ostalim područjima. u procesu. Upravo radi toga proizvođači instrumenata i opreme ostvaruju suradnju s istraživačima iz PLIVE i rado daju 019 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Cilj je u industrijskom mjerilu primijeniti proces koji je dan dan proces izgledati na tonskoj skali. U ovoj fazi usklađen s principima zelene kemije. U ovom dijelu istraživanja pristup je suprotan, provodi se priprema istraživanja i razvoja vrijedi još jednom provjeriti je li u kilogramskim količinama (ponekad i više stotina kila u potpunosti istražen eksperimentalni prostor, u čemu u jednom pokusu) pri čemu se razumijevanje nastoji pomažu metode statističkoga planiranja pokusa te povezati sa svojstvima supstancija na molekularnom drugi postupci matematičkoga modeliranja. nivou. Važno je naglasiti, u bilo kojem mjerilu se provodi kemijska pretvorba i sintetizira supstancija, uvijek na 020 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ U tom segmentu istraživanja sudjeluju znanstvenici umu treba imati svojstva molekula koje u tome sudje- i suradnici koji rade u pilot postrojenjima istraživanja luju. Naravno, svaki segment istraživanja zahtijeva dru- i razvoja, te se time postiže sinergija kemijskog inže- gačiji pristup i čimbenici koji određuju rezultat mogu njerstva, organske i analitičke kemije te razumijevanja biti drugačiji, ponekad i oprečni. svojstva materijala korištenjem raznorodnih fizičkokemijskih metoda i postupaka. U tome je ljepota i izazov farmaceutske industrije, od vrlo reaktivnih i ponekad opasnih supstancija proizve- U prvim fazama rada, u trenutku kada se provode pokusi pripreme farmaceutski aktivnih supstancija na miligramskoj fazi, istraživači stvaraju viziju kako će je- sti supstancije koje imaju ljekovita svojstva. PLIVA I HRVATSKA ZNANSTVENA ZAJEDNICA PLIVINI znanstvenici doprinose i razvoju hrvatske znanstvene zajednice kroz sudjelovanje i organizaciju znanstvenih i stručnih skupova, u radu strukovnih druPrimjena znanstvenih istraživanja u PLIVI ne štava te kroz značajnu publicističku dje- prestaje trenutkom kada se proizvod iz znan- latnost. Također, dijelom sudjeluju i u or- stvenih laboratorija i pilot postrojenja transferi- ganizaciji i izvođenju sveučilišne nastave ra u proizvodnju. Kroz čitav životni ciklus pro- kao gostujući nastavnici i suradnici te kao izvoda nastoje se primijeniti nova saznanja do mentori diplomskih i doktorskih radova kojih su došli istraživači u PLIVI ili ona koja su koji se dijelom izvode u PLIVINIM labo- objavljena u znanstvenoj literaturi. Najbolji pri- ratorijima. Svake godine u istraživačkim mjer koji podupire taj koncept je azitromicin, laboratorijima PLIVE u području istraživa- molekula koja se proizvodi u PLIVI već više od nja i razvoja aktivnih farmaceutskih sup- dvadeset godina i koja nudi mogućnost stalnog stancija i gotovih lijekova boravi dvade- istraživanja i unapređenja procesa proizvodnje i setak studenata zagrebačkog Sveučilišta primjenu novih tehnologija što se u praksi pro- tijekom izrade stručne prakse. vodi u proizvodnji te istraživanju i razvoju djelatnih tvari. Brojne skupine učenika i studenata dobrodošli su gosti u PLIVU gdje za njih postoje prilagođeni programi posjete što im daje mogućnost da shvate izazove i ljepotu rada u farmaceutskoj industriji. 021 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ R&D DANI Dani istraživanja i razvoja unutar PLIVE već se tradicionalno održavaju jednom godišnje kada PLIVINI istraživači pokazuju sve dosege do kojih su došli, kao i izazovi koji su pred njima u svakodnevnome radu. Preuzevši koncept znanstvenih konNAGRADA ZA ORGANSKU KEMIJU ferencija, pri čemu se svi rezultati mogu “DR. VLADIMIR PRELOG” prikazati i diskutirati, u PLIVI je nastao je- Kao svojevrstan hommage nobelovcu dan jedinstveni način dijeljenja znanja i ši- dr. Vladimiru Prelogu PLIVA i Hrvatsko renja spoznaja. Nebrojeno puta na znan- kemijsko društvo utemeljili su još 1996. stvenim i stručnim konferencijama koje se godine Nagradu za organsku kemiju “Dr. održavaju izvan kompanije sudionik osta- Vladimir Prelog”. je uskraćen za detalje koji su povezani s intelektualnim vlasništvom predavača. 022 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ Od tada Nagrada se dodjeljuje kao poticaj mladim hrvatskim znanstvenicima za U PLIVINOM konceptu R&D dana istraži- znanstveni rad u području organske kemi- vači mogu saznati sve pojedinosti i deta- je. Neposredni povod njezina utemeljenja lje, što omogućava da se stvori potpuna bilo je obilježavanje 90. obljetnice rođenja slika o problemu i rješenju. Nema boljeg toga velikana hrvatske znanosti i nobe- i motivacijom dopunjenog načina učenja lovca. Ovo je još jedan način kojim PLIVA i širenja znanja nego taj u kojem najno- iskazuje svoje opredjeljenje prema znan- vije znanstvene dosege, koji su na fronti stvenoj izvrsnosti i pružanju podrške mla- znanstvenih spoznaja i novih tehnologija, dim znanstvenicima u Republici Hrvatskoj. iznose kolege i znanstvenici iz PLIVE. RAD U MULTINACIONALNIM I MULTIKULTURALNIM TIMOVIMA Za uspješnost vrlo zahtjevnih i kompleksnih istraživač- Pored razmjene znanja, postoji mogućnost i za kori- kih i razvojnih aktivnosti koje provodi PLIVA Istraživa- štenja različite znanstvene opreme. U takvom okruže- nje i razvoj od neprocjenjivog značaja su istraživači i nju prilika da se testira neka nova tehnologija ostvaruje suradnici. Sinergija koja proizlazi iz različitog obrazo- se vrlo jednostavno. Pri tome je mobilnost tehnologije vanja omogućava stvaranje timova u kojima različiti i instrumentacije svakodnevan model rada, a i najbrže pogledi na isti problem dovode do rješenja i najslo- se dolazi do novih spoznaja i primjene određenih rje- ženijih problema te je rezultat njihovog rada više od šenja u industrijskoj proizvodnji. stotinu molekula i nekoliko stotina gotovih ljekovitih pripravaka na tržištu. Suradnja sa znanstvenicima i stručnjacima iz znanstvenih ustanova u zemlji i inozemstvu važna je spona PLIVA je uvijek gajila i poticala otvorenost i suradnju u primjeni novih znanja i tehnologija te povezivanju između timova unutar vlastite organizacije. Ulaskom u industrije i znanosti. Primjerice, ističemo PLIVINU su- sastav Teva grupe, PLIVINIM istraživačima otvorile su radnju sa Sveučilištem u Zagrebu, Institutom Ruđera se nove prilike za proširenje međunarodne i multikul- Boškovića, Institutom za fiziku, slovenskim Nacional- turalne suradnje te mogućnosti učenja i napredovanja nim kemijskim institutom i Farmaceutskim fakultetom, koja se temelje na iskustvu i znanjima istraživača iz ra- Institutom Max Planck, Sveučilištem u Cambridgeu, zličitih zemalja. Sveučilištem u Jeruzalemu te atenskim Sveučilištem. 023 STRANICA /// ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10000 Zagreb, Hrvatska tel.: + 385 1 37 20 000 faks: + 385 1 37 20 111 www.pliva.hr
© Copyright 2024 Paperzz
